FR3103375A1

FR3103375A1 - Composition comprenant du charbon actif et des fructanes pour prévenir, réguler et/ou traiter les troubles fonctionnels intestinaux

Info

Publication number: FR3103375A1
Application number: FR1913272A
Authority: FR
Inventors: Jean-Luc Pougnas
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2019-11-26
Filing date: 2019-11-26
Publication date: 2021-05-28
Anticipated expiration: 2039-11-26
Also published as: WO2021105634A1; EP4065130A1; FR3103375B1

Abstract

Composition comprenant, en quantités efficaces, du charbon actif et des fructanes, formes galéniques la comprenant et utilisations de ladite composition.

Description

Composition comprenant du charbon actif et des fructanes pour prévenir, réguler et/ou traiter les troubles fonctionnels intestinaux

La présente invention concerne le domaine des compositions visant à prévenir, réguler et/ou traiter les troubles fonctionnels intestinaux chez un individu humain ou animal, et en particulier les ballonnements intestinaux (météorisme), à améliorer le confort digestif, et/ou à favoriser l’élimination de résidus métaboliques dans l’appareil digestif chez un individu humain ou animal, par exemple lors d’épisode(s) de jeûne thérapeutique.

Etat de la technique

Les troubles fonctionnels digestifs font partie des troubles sans lésion avérée, mais qui constituent une source de fonctionnement gênant pour l’appareil digestif. En effet, si ces troubles fonctionnels digestifs s’avèrent généralement bénins, ils altèrent pourtant significativement la qualité de vie des individus qui en souffrent, et ce d'autant que, dans la moitié des cas, des symptômes autres que des symptômes digestifs sont associés, comme les douleurs musculaires et squelettiques diffuses, une fatigue chronique, du stress et de l'anxiété etc.

Ces troubles digestifs fonctionnels sont très fréquents dans la population, jusqu'à 40 % des adultes, avec une prédominance féminine.

On connaît plusieurs types de troubles digestifs fonctionnels, parmi lesquels figurent les troubles de l’estomac (perte d’appétit, nausées, brûlures gastriques, éructations, ballonnements) et les troubles fonctionnels intestinaux, lesquels correspondent à des signes cliniques ayant pour substratum des troubles de la motricité du tube digestif, en particulier du côlon, mais surtout des troubles de la sensibilité viscérale notamment la distension, sans lésion anatomopathologique identifiable (équivalent : syndrome de l’intestin irritable). Cette pathologie fonctionnelle est très répandue. Sa prévalence est estimée à 15-30% de la population, 10 à 15 % seulement consultant assez régulièrement.

Parmi les troubles fonctionnels intestinaux, les ballonnements (parfois désignés «météorisme abdominal») s’avèrent particulièrement incommodants. Parfois appelés flatulences ou aérophagie, ces ballonnements consistent en un gonflement du ventre dû à une accumulation de gaz dans l’intestin; l’accumulation de gaz provoquant une tension de l’intestin et, ainsi, un gonflement de l’abdomen. De ce fait, les individus ballonnés reconnaissent souvent avoir une sensation de « ventre gonflé », ce qui, à tout le moins, génère une sensation d’inconfort chez ces individus, voire affecte grandement leur vie au quotidien et leurs relations sociales.

Le charbon végétal, également dénommé «charbon actif» ou encore «charbon activé» («activated charcoal», en langue anglaise), est une poudre noire obtenue par la calcination à haute température de matières végétales telles que du bois, de coques de noix de coco ou de noyaux d’olives. Cette carbonisation a pour but de purifier la matière végétale et d’augmenter sa porosité, car ces pores ont la faculté de contenir des gaz. Le charbon végétal ainsi activé possède donc de nombreuses vertus thérapeutiques sur le système digestif, et en particulier au niveau de l’intestin. Il peut, entre autres, absorber jusqu'à 100 fois son volume en gaz, et, ainsi, réguler et/ou éliminer les gaz induisant les ballonnements intestinaux, ce qui permet d’améliorer le confort digestif des patients/sujets présentant des troubles fonctionnels intestinaux de ce type.

Ainsi, le charbon actif est utilisé traditionnellement dans des préparations pharmaceutiques ou des compléments alimentaires afin d’améliorer le confort digestif. L’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA; «European Food Safety Authority», en langue anglaise) a d’ailleurs émis un avis favorable permettant aux laboratoires de communiquer sur les effets du charbon actif notamment pour sa capacité à contribuer à réduire les ballonnements (flatulences) après un repas en réduisant l’accumulation excessive de gaz intestinaux (cf.[1]). Il est toutefois important de noter que cet avis est conditionné à l’ingestion de quantités significatives de charbon actif, de l’ordre de 1 gramme administré à distance des repas, c’est-à-dire 30 minutes avant et après chaque repas (afin d’éviter d’interférer avec l’absorption de certains nutriments et de médicaments), dans le but d’obtenir un effet positif sur la réduction de l’accumulation excessive des gaz intestinaux et les ballonnements dus à cette accumulation de gaz. Même si cette solution apparaît théoriquement satisfaisante, administrer des doses reconnues efficaces par l’EFSA se révèle, en pratique, nettement plus problématique. En effet, un premier inconvénient concerne le risque de constipation, la prise réitérée des quantités importantes de charbon actif approuvées par l’EFSA (de l’ordre de plusieurs grammes par jour) étant susceptible d’exposer les patients/sujets à un risque de constipation. Outre les problématiques de confort - voire de santé - posées par ce risque de constipation, ceci pose également un problème important dans la mesure où cela peut conduire certains patients/sujets à ne pas suivre la recommandation de l’EFSA ou, de manière plus problématique, à abandonner purement et simplement le traitement ou la cure (problèmes d’observance du traitement ou de la cure). De toute évidence, ce risque de constipation est susceptible d’affecter - de manière significative - voire très significative - l’efficacité du traitement ou de la cure en matière de prévention et/ou de réduction de l’accumulation excessive des gaz intestinaux et des ballonnements correspondants.

Un deuxième inconvénient tient au fait que la majorité des produits à base de charbon actif commercialisés sur le marché sont généralement des formes galéniques solides unitaires (gélules ou capsules) délivrant des doses unitaires très inférieures à la dose recommandée par l’EFSA; en effet, la faible densité du charbon actif ne permet généralement pas de préparer des doses unitaires de charbon actif supérieures à 200 mg, sauf à envisager des formes galéniques solides volumineuses, susceptibles d’induire des problèmes de déglutition lors de l’administrationperos de celles-ci (de surcroît chez les personnes atteintes de dysphagie, ce qui représente tout de même environ 35% des personnes dans la tranche d’âge moyen de la population). A l’heure actuelle, le patient ou le sujet désireux de suivre les recommandations de l’EFSA en matière de quantité de charbon actif à ingérer avant et après chaque repas, se voit contraint d’ingérer une pluralité de gélules ou de capsules avant et après chaque repas pour obtenir l’effet reconnu par l’EFSA, soit, si l’on considère par exemple une gélule contenant 200 mg de charbon actif, cinq gélules avant chaque repas et cinq gélules après chaque repas, représentant un total de dix gélules par repas (soit trente gélules par jour, sur une base de trois repas par jour). Tout comme le risque de constipation (cf. supra), le grand nombre de formes galéniques solides devant être ingérées avant et après chaque repas accroît très significativement les risques de mauvaise observance du traitement ou de la cure, voire de leur arrêt prématuré.

Dans un souci d’exhaustivité, les principales formes galéniques solides à base de charbon actif commercialisées sur le territoire français avec le statut de médicament ou de complément alimentaire sont présentées dans le [Table 1] infra:

PRODUIT	PRESENTATION	DOSAGE	STATUT
ACTICARBINE^®	Comprimé	70 mg	Médicament
CARBACTIVE^®	Gélule	120 mg	Médicament
CHARBON DE BELLOC	Capsule Molle	125 mg	Médicament
CHARBON SUPER DIET^®	Gélule	200 mg	Complément Alimentaire
CHARBON SUPERACTIVE	Comprimé	500mg	Complément Alimentaire
CHARBON SUPERACTIVE	Gélule	190 mg	Complément Alimentaire

La plupart des formes solides présentées dans le [Table 1] supra contiennent moins de 200 mg de charbon actif, pour les raisons exposées précédemment. Une seule présentation propose un dosage de 500 mg de charbon actif dans un comprimé volumineux, à savoir la spécialité CHARBON SUPERACTIVE. En pratique, il est toutefois peu probable qu’un individu accepte d’ingérer, de façon répétée, un nombre aussi important de prises unitaires aussi volumineuses. En d’autres termes, l’ingestion répétée de formes solides volumineuses est un frein à la bonne administration du produit, en particulier chez les patients/sujets atteints de dysphagie, tel qu’expliqué précédemment.

Concernant les formes solides multi-doses à base de charbon actif, celles-ci sont peu nombreuses, dans la mesure où, compte tenu de la faible densité du charbon actif, il est peu pratique de l’utiliser sous forme de poudre. A la connaissance de l’inventeur, une forme solide multi-doses à base de charbon actif est actuellement commercialisée en tant que médicament sur le territoire français sous la dénomination FORMOCARBINE^®(granulés vrac dosés à 15% de charbon actif, en sachet multi-doses). La posologie recommandée est de 1 à 2 cuillères à café (soit environ 5 à 10 g de granulés comprenant près de 85% de saccharose et 15% de charbon actif, soit 750 mg à 1500 mg de charbon actif). Toutefois, et tel qu’indiqué précédemment, l’administration de FORMOCARBINE^®chez un individu à de telles doses (et aux doses reconnues efficaces par l’EFSA) induit également un risque de constipation, susceptible de générer de l’inconfort, voire des problèmes sanitaires et de donner lieu à une mauvaise observance - voire à l’abandon - du traitement/de la cure.

Par ailleurs, la spécialité FORMOCARBINE^®présente le désavantage de contenir une quantité très importante de saccharose (estimée à 4,24 g par cuillère à café), ce qui peut représenter un inconvénient notable, notamment en ce quede telles quantités de saccharose représentent un problème majeur pour les patients/sujets devant contrôler leur glycémie, tels que les patients/sujets diabétiques.

Enfin, les granulés de la spécialité FORMOCARBINE^®sont relativement volumineux (taille moyenne significativement supérieure à 2 mm, de l’ordre de 3 à 4 mm) et friables (à savoir présentent une abrasion importante), ce qui entraîne notamment deux conséquences importantes, à savoir :

- la taille significative des granulés nécessite que le patient/sujet mâche lesdits granulés pour réduire leur taille et assurer leur déglutition dans des bonnes conditions, ce qui a pour conséquence de noircir la bouche des patients/sujets et de libérer les particules de charbon actif dans la cavité buccale, ce qui n’est pas le lieu d’action du produit; il y a donc un risque de réduction de l’efficacité du produit du fait que le charbon actif peut absorber de façon non spécifique les composés de la partie haute du tractus gastro-intestinal et, de ce fait, sera moins disponible pour absorber notamment les gaz produits dans la partie basse de l’intestin (et en particulier au niveau du côlon);

- la fragilité significative (abrasion importante) de ces granulés représente un avantage pour mâcher aisément ceux-ci mais constitue également un inconvénient lors de la répartition du produit, dans la mesure où l’abrasion importante de ces granulés génère de très fines particules de charbon actif non seulement à l’origine d’un noircissement de la cavité buccale et d’une dissémination du produit lors de la prise mais également susceptibles de présenter un risque d’inhalation par l’utilisateur, ce qui est bien évidemment à éviter.

Il existe donc un besoin de mettre au point une composition permettant, de manière efficace, de prévenir, réguler et/ou traiter les troubles fonctionnels intestinaux, en particulier les ballonnements intestinaux (météorisme), tout en s’affranchissant de tout ou partie des inconvénients susvisés (avantageusement de l’ensemble des inconvénients susvisés), à savoir ne présentant pas:

de risque de constipation inhérent à la prise réitérée des quantités importantes de charbon actif approuvées par l’EFSA (de l’ordre de plusieurs grammes de charbon actif par jour),
de problèmes d’observance du traitement/de la cure dus à la nécessité d’ingérer des formes galéniques solides trop volumineuses ou à l’ingestion d’un grand nombre de formes galéniques solides avant et après chaque repas,
de problèmes liés à la taille des granulés tels que ceux de la spécialité multi-doses FORMOCARBINE^®, et
d’impact négatif significatif sur la glycémie du patient/sujet due à la présence de quantités significatives de monoholosides ou diholosides (tels que le saccharose, comme cela est le cas en ce qui concerne la spécialité FORMOCARBINE^®; cf. supra) dans le produit ingéré.

Dans le cadre de recherches approfondies, l’inventeur est parvenu à mettre au point une composition répondant à ce besoin.

Ainsi, l’invention a pour objet une composition comprenant du charbon actif et des fructanes. Plus précisément, cette composition comprend, en quantités efficaces, du charbon actif et des fructanes. Selon un mode de réalisation, ladite composition consiste essentiellement en, ou consiste en, du charbon actif et des fructanes, en quantités efficaces.

En effet, l’inventeur a découvert, de manière surprenante, que des compositions (sous forme solide ou liquide) comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en, du charbon actif et des fructanes, permettaient d’administrer des doses importantes - de 1 gramme et plus - de charbon actif tout en évitant les inconvénients i) - iv) mentionnés supra.

En outre, les fructanes, présentent l’avantage d’être solubles ou dispersibles dans l’eau ce qui facilite la mise au point de formes galéniques liquides aqueuses telles que des solutions ou suspensions aqueuses.

D’autre part, les fructanes ne sont pas digérés par les organismes humains et animaux (et en particulier par ceux des mammifères). En revanche, les fructanes sont digérés par des bactéries du microbiome, présentes au niveau de l’intestin (et en particulier au niveau du côlon), connues pour exercer des effets bénéfiques (effets prébiotiques) sur l’organisme telles que des bactéries appartenant aux genresBifidobacteriumetLactobacillus.

De surcroît, la composition selon l’invention permet également d’améliorer le confort digestif en régulant la composition de la flore microbienne au niveau du microbiome intestinal (et en particulier du microbiome colique), en particulier via la production de métabolites de type SCFA («Short Chain Fatty Acid», en langue anglaise), notamment des dérivés de type butyrate à l’origine d’un effet bénéfique en particulier sur le fonctionnement des cellules de la paroi du côlon. En effet, l’étude croissante du microbiote intestinal a révélé l’existence d’interactions entre différentes colonies de bactéries intestinales vis-à-vis de la production et de l’utilisation de dérivés métaboliques intermédiaires. Ce processus est appelé « cross-feeding », en langue anglaise (pouvant se traduire par «alimentation croisée», en langue française). Selon ce processus de «cross-feeding», des molécules résultant du métabolisme d'une espèce ou d’une souche bactérienne sont ainsi utilisées par une autre espèce ou souche bactérienne présente dans le microbiote. En ce qui concerne la présente invention, les produits de fermentation des fructanes par un groupe de bactéries peuvent servir de substrat pour un autre groupe de bactéries présent dans le microbiote. Par exemple, la consommation régulière (et en particulier journalière) de fructanes entraîne indirectement l’augmentation de la production de butyrate (à l’origine d’un effet bénéfique sur la muqueuse intestinale en particulier au niveau du côlon susvisé) par les genres de bactéries tels queBifidobacteriumetLactobacillus. En effet, les bactéries des deux genres susvisées ne produisent pas directement de butyrate à partir des fructanes mais utilisent ceux-ci pour produire des lactates et des acétates. Ces derniers dérivés sont ensuite utilisés comme substrat par d’autres groupes de bactéries produisant du butyrate, telles queEubacterium,Roseburia, andFaecalibacterium.

Par ailleurs, et sans être lié par la théorie, il peut être postulé que, du fait la structure polymérique des molécules de fructane, des complexes se forment entre ces molécules de fructane et les molécules de charbon actif (en particulier lorsque la composition selon l’invention se présente sous une forme galénique solide), vraisemblablement au niveau des pores du charbon actif, par l’intermédiaire de liaisons faibles (liaisons hydrogène et/ou liaisons de van der Waals). L’invention concerne donc également un complexe entre du charbon actif (par exemple au moins une particule de charbon actif) et au moins une molécule de fructane. La formation vraisemblable de ce complexe induit au niveau de l’intestin du patient/du sujet (et en particulier au niveau du côlon), outre l’effet prébiotique bénéfique susvisé dû à la digestion des fructanes par les bactéries des genresBifidobacteriumetLactobacillus, la délivrance des particules de charbon actif spécifiquement (voire de manière privilégiée) sur le site d’action visé. En effet, au fur et à mesure que les fructanes sont digérés par les bactéries intestinales (et en particulier les bactéries des genresBifidobacteriumetLactobacillus), le complexe formé entre le charbon actif et les fructanes est dégradé, ce qui a pour effet de libérer du charbon actif directement au niveau de l’intestin, et en particulier au niveau du côlon (sans risque de dégradation sur les parties hautes du tractus gastro-intestinal); ce charbon actif ainsi libéré étant directement disponible pour capter les composés issus de la fermentation comme les gaz intestinaux et, ce faisant, prévenir, traiter et/ou réguler les troubles fonctionnels intestinaux et en particulier les ballonnements intestinaux (météorisme). En d’autres termes, les fructanes apparaissent exercer également le rôle de transporteur du charbon actif sur le site d’action intestinal souhaité (en l’espèce l’intestin distal et plus particulièrement le côlon) et, par conséquent, permettre une libération privilégiée du charbon actif sur ce site d’action.

Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention est sous une forme adaptée à une administration par voie orale, à un individu humain ou animal.

La composition selon l’invention peut notamment consister en:

la composition finale, adaptée pour être administrée à un patient humain ou animal (de préférence par voie orale, tel qu’indiqué précédemment), ou
un mélange ou pré-mélange, adapté pour permettre l’obtentionin fine(par exemple après au moins une opération de mise en forme) de la susdite composition finale.

De préférence, les fructanes utilisées selon l’invention ont un degré de polymérisation moyen en nombre d’au moins 8, de préférence d’au moins 9, préférablement d’au moins 10, et avantageusement supérieur à 10. En effet, l’inventeur a découvert que les fructanes (et en particulier les inulines) ayant un degré de polymérisation suffisamment important étaient fermentés de façon relativement lente et progressive par les bactéries intestinales telles que celles des genresBifidobacteriumetLactobacillus, ce qui permet:

i) de limiter et/ou réguler (avantageusement les deux) la génération excessive de gaz lors de la fermentation des fibres,

ii) de favoriser le transport et d’optimiser l’action d’adsorption du charbon actif en particulier vis-à-vis des gaz intestinaux à l’origine des ballonnements, et

iii) de favoriser la diversité microbienne intestinale et contribuer ainsi à un meilleur confort digestif.

Ce degré de polymérisation moyen en nombre reflète une certaine répartition entre les fructanes ayant un degré de polymérisation élevé (et donc généralement moins solubles dans l’eau) et les fructanes ayant un faible degré de polymérisation (plus solubles dans l’eau, voire hydrosolubles).

Tel qu’indiqué supra, le degré de polymérisation des fructanes influence le temps de digestion des fibres par les bactéries intestinales (et en particulier coliques). Par exemple des fructo-oligosaccharides à chaîne courte (FOS) (à savoir ayant un degré de polymérisation peu élevé; typiquement inférieur à 8) peuvent être fermentés en quatre heures alors que les longues chaînes de fructanes présentes dans l’inuline native sont fermentées en huit heures environ.

En outre, le degré de polymérisation des fructanes influence également l’endroit et le type de métabolisation (totale ou partielle). En effet, il s’avère que les fructanes ayant un degré de polymérisation peu élevé, tels que les fructo-oligosaccharides à chaîne courte (FOS), sont métabolisées par les bactéries présentent sur la partie proximale du tractus gastro-intestinal (par exemple, au niveau de l’iléum et du côlon ascendant), tandis que les fructanes ayant un degré de polymérisation plus élevé (par exemple l’inuline) peuvent faire l’objet d’une fermentation partielle au niveau du côlon distal où le temps de transit est plus lent et les densités bactériennes plus élevées (ce qui est souhaitable au sens de la présente invention).

En outre, le degré de polymérisation des fructanes a également une influence directe sur la quantité de bactéries du microbiote intestinal susceptibles d’utiliser/fermenter ces fructanes. Par exemple, de nombreuses bactéries intestinales (et en particulier coliques) peuvent utiliser/fermenter des fructo-oligosacharides (FOS), ce qui est susceptible de favoriser la production excessive de gaz intestinaux. A l’inverse, un nombre plus restreint de bactéries intestinales (et en particulier coliques) sont susceptibles de fermenter de longues chaînes de fructanes (à savoir ayant un degré de polymérisation élevé), telles que celles présentes dans l’inuline native.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les susdits fructanes ont un degré de polymérisation moyen en nombre d’au moins 10; lesdits fructanes permettant, de manière optimale, d’administrer des doses importantes - de 1 gramme et plus - de charbon actif tout en évitant les inconvénients i) - iv) mentionnés supra. En outre, et sans être lié par la théorie, il peut être postulé que l’ingestion répétée de compositions selon ce mode de réalisation de l’invention, du fait de leur teneur importante en fructanes ayant un degré de polymérisation moyen en nombre supérieur ou égal à 10, favorise d’une part le transport du charbon actif au niveau du côlon ainsi que, d’autre part, la croissance et la diversité microbienne digestive notamment par le phénomène de «cross-feeding», tel qu’expliqué précédemment, ce qui permet ainsi de réguler la production excessive de gaz intestinaux à l’origine de phénomènes de ballonnements et d’exercer un effet bénéfique sur la muqueuse intestinale par la production, au niveau du côlon, de métabolites tels que les SCFA, en particulier du type butyrate.

A l’inverse, la consommation répétée de quantités significatives d’oligo-fructose (FOS) dont le degré de polymérisation moyen en nombre est inférieur à 10 (ceci est particulièrement vrai en ce qui concerne les FOS dont le degré de polymérisation moyen en nombre est inférieur à 8) pourrait entraîner chez certains patients sensibles une production excessive de gaz dans la partie proximale de l’intestin à l’origine de phénomènes de ballonnements ce qui pourrait être contraire à l’effet recherché .

Selon un mode de réalisation, les fructanes de la composition selon l’invention ont un degré de polymérisation moyen en nombre inférieur ou égal à 100, par exemple inférieur ou égal à 80.

Selon un mode de réalisation préféré, les monomères de fructose desdits fructanes sont liés par des liaisons osidiques β(2→1), de préférence lesdits fructanes consistant en des inulines, avantageusement des inulines ayant un degré de polymérisation moyen en nombre compris entre 10 et 20. Selon un aspect de ce mode de réalisation préféré, lesdits fructanes consistent en des inulines obtenues à partir de racine de chicorée (la racine de chicorée faisant office de source d’inulines), de préférence ayant un degré de polymérisation moyen en nombre compris entre 10 et 20.

Avantageusement, le rapport en masse charbon actif/fructanes est compris entre environ 10/1 et environ 1/10 (par exemple entre 10/1 et 1/10), de préférence entre environ 5/1 et environ 1/5 (par exemple entre 5/1 et 1/5), avantageusement entre environ 2/1 et environ 1/2 (par exemple entre 2/1 et 1/2).

Selon un mode de réalisation, la composition selon l’invention est dépourvue de monoholosides, tels que le glucose, et/ou de diholosides, tels que le saccharose; avantageusement ladite composition étant dépourvue de monoholosides et de diholosides. Ceci permet notamment de s’affranchir des problèmes potentiels majeurs en particulier pour les patients/sujets devant contrôler leur glycémie, tels que les patients/sujets diabétiques.

Selon un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend un ou plusieurs des composés suivants:

au moins un excipient (cf. infra),
au moins un additif, par exemple sélectionné parmi des arômes naturels et/ou des édulcorants d’origine naturelle tels que des sucres ou des polyols d’origine naturelle (par exemple le glycérol, le sorbitol, le xylitol, l’érythritol), ces derniers présentant le double avantage de conférer à la composition un goût plus agréable et d’avoir la capacité de se lier avec l’eau libre contenue dans la composition afin de diminuer l’activité de l’eau (Aw),
au moins un composé permettant de renforcer l’efficacité de la composition selon l’invention tel que, par exemple:

des bactéries appartenant aux genresBifidobacteriumet/ouLactobacillus(connus pour exercer des propriétés probiotiques bénéfiques et pour leur capacité à digérer les fructanes),
au moins un SCFA («Short Chain Fatty Acid», en langue anglaise, «acide gras à courte chaîne», en langue française), ou au moins un de ses précurseurs, en particulier du butyrate ou au moins un de ses précurseurs (afin d’accentuer davantage l’effet post-biotique dû aux SCFA - et en particulier au butyrate - résultant de la fermentation des fructanes par les bactéries du microbiote intestinal; cf. supra), et/ou
des vitamines ou des minéraux comme le calcium qui intervient notamment dans la régulation des enzymes impliqués dans la fonction digestive.

L’invention concerne également une forme galénique solide comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en, la composition selon l’invention, par exemple sous forme de particules (telles que des particules non agglomérées, à savoir de particules n’étant pas agglomérées les unes aux autres; particules « libres » ou « non-cohésives ») ou de granules, de préférence sous forme de granules, avantageusement de granules de taille moyenne inférieure à 2 mm, préférablement comprise entre environ 0,2 mm et environ 1 mm (par exemple entre 0,2 et 1 mm), de préférence entre environ 0,2 mm et environ 0,8 mm (par exemple entre 0,2 et 0,8 mm), et de manière préférée entre environ 0,2 mm et environ 0,6 mm (par exemple entre 0,2 et 0,6 mm). De préférence, cette forme galénique solide est conditionnée dans un conditionnement unidose prêt à l’emploi (tel qu’un stick, de préférence un stick hermétique), afin d’éviter tout problème de contrôle de la dose administrée au patient/sujet; problème que l’on peut rencontrer lorsque l’unité de dosage préconisée est une cuillère à café, que l’on peut plus ou moins remplir, comme dans le cas de la spécialité FORMOCARBINE^®, discutée en préambule de la présente demande de brevet.

Selon un mode de réalisation, l’invention concerne une forme galénique solide comprenant deux types différents de granules, à savoir :

un premier type de granules comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en la composition selon l’invention, de préférence dans laquelle les fructanes ont un degré de polymérisation moyen en nombre d’au moins 20, et
un deuxième type de granules comprenant des fructanes (de préférence ayant un degré de polymérisation moyen en nombre compris entre 10 et 20, préférablement entre 10 et 15, avantageusement entre 10 et 12, et de manière préférée d’environ 10) et, de préférence, au moins un polyol d’origine naturelle tel que l’érythritol ((2R,3S)-butane-1,2,3,4-tetraol; No. CAS: 10030-58-7), par exemple dans un rapport en masse fructanes/érythritol de 1/1).

Les granules du deuxième type (granules à solubilisation rapide dans la salive) permettent non seulement d’accroître la teneur totale en fructanes de la présente forme galénique solide (et donc d’obtenir les effets bénéfiques mentionnés au fil de la présente demande) mais surtout d’obtenir une solubilisation rapide dans la salive, favorisant ainsi la déglutition des granules du premier type (granules à libération retardée). Cette forme galénique présente l’avantage de pouvoir être ingérée très facilement par le patient/sujet du fait de la présence des granules du premier type qui permettent une déglutition plus aisée (facilitée) des granules du premier type, en évitant/limitant le risque que ces derniers (comprenant un mélange charbon actif/fructanes) ne soient croqués dans la cavité buccale (et les inconvénients susceptibles d’en résulter), le tout sans nécessiter d’apport d’eau exogène.

L’invention a également pour objet une forme galénique solide comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en, la composition selon l’invention, ladite forme galénique solide étant une forme galénique solide unitaire telle qu’un comprimé, une capsule, une gélule, une forme solide prête à mâcher, par exemple obtenue par compression, extrusion ou moulage, ladite forme galénique solide unitaire comprenant avantageusement au moins 1 gramme de charbon actif. En effet, et tel qu’indiqué précédemment, l’inventeur a découvert, de manière surprenante, que le fait de combiner charbon actif et fructanes autorisait la mise au point de formes galéniques solides unitaires comprenant des doses importantes - avantageusement de 1 gramme et plus - de charbon actif tout en évitant les inconvénients présentés dans le préambule de la présente demande de brevet.

L’invention a également trait à une forme galénique liquide comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en, la composition selon l’invention, de préférence ladite forme galénique liquide étant sous forme de suspension (par exemple de micro-suspension, en raison de la faible taille de particules de charbon actif en suspension dans la phase liquide comprenant le mélange liquide(s)-fructanes, par exemple le mélange eau- fructanes dans le cas d’une micro-suspension aqueuse), préférablement de suspension aqueuse ; de manière préférée ladite forme galénique liquide ayant une viscosité (viscosité dynamique) supérieure à 100 mPa.s (millipascals-seconde). Ces formes galéniques liquides s’avèrent particulièrement avantageuses notamment en raison de leur facilité de préparation et de leur facilité de prise. Selon un mode de réalisation, ladite viscosité est inférieure ou égale à 10000 mPa.s, par exemple inférieure ou égale à 8000 mPa.s.

L’invention a également pour objet un complément alimentaire (à usage humain ou animal), un dispositif médical (à usage humain ou animal), ou un médicament (à usage humain ou vétérinaire) comprenant la composition selon l’invention.

Un autre objet de l’invention concerne une composition selon l’invention, une forme galénique solide selon l’invention, une forme galénique liquide selon l’invention, pour son utilisation en tant que médicament à usage humain ou vétérinaire.

Encore un autre objet de l’invention concerne une composition selon l’invention, une forme galénique solide selon l’invention, une forme galénique liquide selon l’invention, pour son utilisation dans:

i) la prévention, la régulation et/ou le traitement des troubles fonctionnels intestinaux chez un individu humain ou animal, et en particulier des ballonnements intestinaux,

ii) l’amélioration du confort digestif chez un individu humain ou animal, et/ou

iii) l’élimination de toxines et résidus métaboliques dans l’appareil digestif chez un individu humain ou animal (également dénommée «détoxification»), par exemple lors d’un ou plusieurs épisode(s) de jeûne thérapeutique.

En effet, l’inventeur a découvert, contre toute attente, que la composition selon l’invention était non seulement efficace pour prévenir, réguler et/ou traiter les troubles fonctionnels intestinaux chez un individu humain ou animal (en particulier des ballonnements intestinaux) mais également pour:

améliorer, au sens large, le confort digestif chez un individu humain ou animal, et
favoriser l’élimination de toxines et résidus métaboliques dans l’appareil digestif chez un individu humain ou animal (par exemple des résidus métaboliques du foie transportés par la bile dans le cadre du cycle entéro-hépatique), cette action pouvant être facilitée par exemple lors d’épisode(s) de jeûne thérapeutique.

Définitions

Charbon actif. Le charbon actif, également dénommé « charbon végétal » ou encore « charbon activé » (« activated charcoal », en langue anglaise), est une poudre noire obtenue par la calcination à haute température de matières végétales comme du bois, des noyaux de fruits tels que des noyaux d’olive ou des coques de noix telles que la noix de coco ou de noyaux d’olives. Cette calcination à haute température ou carbonisation a pour but de purifier la matière végétale en éliminant les impuretés et les gaz et d’augmenter sa porosité, car ces pores ont la faculté d’adsorber des substances et de contenir des gaz. Le charbon végétal ainsi activé est une poudre noire avec une très forte porosité constituée constitué de carbone. Son pouvoir adsorbant lui est conféré par sa structure très poreuse : un gramme de charbon actif en poudre a une surface d’adsorption comprise entre 400 et 2500 m², ce qui lui permet d’adsorber environ 100 fois son volume. Cette surface d’absorption lui permet de capturer de nombreuses substances chimiques, des résidus métaboliques ainsi que des gaz. Il est utilisé pour ses propriétés thérapeutiques sur le système digestif, et en particulier lors d’ingestions accidentelles de toxiques afin de limiter leur absorption au niveau de l’intestin. Compte tenu de sa capacité d’absorption importante, il est traditionnellement utilisé peut, entre autres, absorber jusqu'à 100 fois son volume en gaz, et éliminer dans le traitement des digestions difficiles ainsi les gaz induisant les ballonnements intestinaux en vue d’éliminer lesdits notamment lorsqu’elles s’accompagnent de ballonnement intestinal.

Selon un mode de réalisation, le charbon actif contenu au sein de la composition selon l’invention, est conforme aux spécifications de la Pharmacopée Européenne (dernière édition) et/ou du «U.S. Food Chemicals Codex» (Codex des Etats-Unis d’Amérique des produits chimiques destinés à l’alimentation; dernière version), avantageusement aux deux.

Selon un mode de réalisation particulier, les spécifications (tirées de la Pharmacopée Européenne) du charbon actif contenu au sein de la composition selon l’invention sont résumées dans le [Table 2] infra:

Acidité ou alcalinité	max. 0.75	ml 0.02 N HCl
Substances solubles dans l’acide	max. 3	mass-%
Substances solubles dans l’alcool	max. 0.5	mass-%
Substances colorées solubles dans les alcalis	passes test	-
Substances fluorescentes	passes test	-
Sulfures	passes test	-
Cuivre	max. 25	ppm
Plomb	max. 10	ppm
Zinc	max. 25	ppm
Perte au séchage	max. 15	mass-%
Cendres sulfatées	max. 5.0	mass-%
Pouvoir d’adsorption de la phénazone	min. 40	g/100 g
Critère d’acceptation microbienne (DGAT)	max. 1000	cfu/g
Critère d’acceptation microbienne (DMLT)	max. 100	cfu/g

Selon un mode de réalisation, le charbon actif contenu au sein de la composition selon l’invention présente une surface spécifique d’au moins 1500 m²/g (méthode BET, bien connue de l’homme du métier).

Fructanes . Les fructanes sont des homo-oligomères ou homopolymères de fructose liés par des liaisons β-(2→1) et/ou β-(2→6), linéaires ou ramifiés. Ils sont synthétisés à partir d'une molécule de saccharose. Tel qu’indiqué, par exemple, dans la publication de Velázquez-Martínez et al.[2], Les fructanes sont classés en fonction de leurs liaisons fructosyle. L'inuline et les fructanes de type lévane ont des chaînes linéaires de fructose respectivement liées par des liaisons β-(2→1) et β-(2→6). Les graminanes sont des fructanes ramifiés qui ont des chaînes avec les deux types de liaisons β(2→1) et β-(2→6), alors que les fructanes de type néosérie ont deux chaînes fructosyle linéaires β-(2→1) ou β-(2→6), l’une attachée au résidu fructosyle du saccharose et l’autre attachée au résidu glucosyle du saccharose, générant des lévanes et des néoséries d’inuline. Le genreAgavepossède des fructanes ramifiés (graminanes) et des structures de néoséries de graminanes à deux branches ont été identifiées (dénommées «agavines»): une branche est liée au résidu de fructosyle du saccharose et l'autre au glucosyle. Les agavines contiennent un mélange complexe de fructanes avec différents degrés de polymérisation (DP) (pouvant aller jusqu’à 80).

Après l'amidon, les fructanes sont les polysaccharides non structuraux les plus abondants dans la nature, présents dans environ 15% des plantes à fleurs[2].

Homopolymères/homo-oligomères. Un homopolymère ou un homo-oligomère est un polymère ou un oligomère issu d'une seule espèce de monomère. Tous les motifs de répétition d'un homopolymère ou d’un homo-oligomère sont de même nature chimique.

Monomère. Un monomère est une molécule de petite taille et de faible masse moléculaire (dans le cas des fructanes, une molécule de fructose), qui, en tant qu’unité, se lie chimiquement à d’autres molécules organiques pour former un polymère supramoléculaire.

Inulines. Les inulines sont des fructanes au sein desquels les monomères de fructose sont liés par des liaisons osidiques β(2→1) et se terminant, généralement, par une molécule de glucose (liée par une liaison α(1→2), comme dans le saccharose). Les longueurs de chaîne des inulines vont généralement de 2 à 60 unités, avec un degré de polymérisation moyen d’environ 10 (DeLeenheer et Hoebregs 1994, Commission mixte UICPA-UIB sur la nomenclature biochimique 1982, VanHaastrecht 1995), étant précisé que les inulines ayant un degré de polymérisation compris entre 2 et 10 (et typiquement entre 2 et 8) sont généralement dénommées «fructo-oligosaccharides (FOS)» (cf. définition infra).

Les inulines tirent leur nom du genre botaniqueInulaauquel appartient la Grande Aunée -Inula helenium- qui en contient des quantités significatives. Elle sont particulièrement abondantes dans la racine de chicorée dont elles sont extraites industriellement. On les trouve également dans d'autres végétaux tels que les artichauts, les pissenlits, les topinambours, les bulbes de dahlias, la bardane, l'échinacée, les agaves, les asperges, les bananes, l'ail, les oignons, les poireaux et le blé.

Fructo-oligosaccharides (FOS). Les fructo-oligosaccharides (oligosides à base de fructose), ou oligo-fructoses, sont des produits de dégradation de l’inuline (généralement obtenus par hydrolyse de l’inuline) et sont des composés de même nature que l’inuline mais avec un degré de polymérisation plus faible (entre 2 et 10 et typiquement entre 2 et 8). L'oligofructose est défini par la Commission mixte UICPA-UIB sur la nomenclature biochimique et l'AOAC en tant qu'oligosaccharide de fructose contenant 2 à 10 résidus monosaccharidique reliés par des liaisons glycosidiques (Hoebregs 1997, Commission mixte IUB-IUPAC sur la nomenclature biochimique 1982).

Degré de polymérisation (DP). Le degré de polymérisation (DP) définit la longueur d’une chaîne oligomère ou polymère. Le DP correspond au nombre total de monomères de ladite chaîne oligomère ou polymère.

Dans le cas d’un fructane, le DP correspond donc au nombre total de monomères de fructose d’une/de la chaîne oligo- ou poly-fructose dudit fructane.

Degré de polymérisation moyen en nombre (également dénommé «degré de polymérisation moyen»). Le degré de polymérisation moyen en nombre correspond au nombre moyen de monomères d’une chaîne oligomère ou polymère.

Dans le cas d’un fructane, il correspond donc au nombre moyen de monomères de fructose d’une/de la chaîne oligo- ou poly-fructose dudit fructane.

Prébiotique (ou «probiotique»). Composé non digestible qui, par sa métabolisation par des microorganismes dans l'intestin, module la composition et/ou l'activité du microbiote intestinal, conférant ainsi un effet physiologique bénéfique à l'hôte (cf. Bindels et al.[3]).

Microbiote. Ensemble des micro-organismes - bactéries, microchampignons, protistes, virus (virobiote) etc.- vivant dans un environnement spécifique (aire biotique), ce dernier étant dénommé «microbiome». Concernant la présente invention, l’on s’intéresse tout particulièrement au microbiote intestinal, et en particulier au microbiote colique (microbiote présent au niveau du côlon (microbiome colique)).

Complément alimentaire. Composition à usage humain ou animal dont le but est de compléter le régime normal et qui constitue une source concentrée de nutriments ou d'autres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique, seuls ou combinés, commercialisés sous forme de doses, à savoir les formes de présentation telles que les gélules, les pastilles, les comprimés, les pilules et autres formes similaires, ainsi que les sachets de poudre, les ampoules de liquide, les flacons munis d'un compte-gouttes et les autres formes analogues de préparations liquides ou en poudre destinées à être prises en unités mesurées de faible quantité.

Jeûne thérapeutique . Par «jeûne thérapeutique», l’on entend, au sens de la présente invention, une pratique qui consiste à ne pas ingérer de nourriture pendant une durée plus ou moins longue (par exemple durant un ou plusieurs jours) en vue d’obtenir un bénéfice pour la santé. En effet, selon certains scientifiques et praticiens, cette pratique de mise au repos de la fonction digestive permet notamment à l’organisme de concentrer son énergie en particulier pour des fonctions de restauration et d’évacuation de déchets métaboliques de façon plus efficace et, toujours selon ces scientifiques et praticiens, permettrait d’obtenir des effets positifs sur l’amélioration du sommeil, l’augmentation de la vitalité, la prévention voire l’amélioration de symptômes de patients souffrant de troubles divers ou de maladies déclarées. A noter que le jeûne thérapeutique peut être total ou partiel (par exemple lorsque l’ingestion de nourriture est exclusivement sous forme liquide et/ou dans des quantités définies) et qu’il est généralement recommandé qu’il soit effectué sous une surveillance médicale.

Jeûne thérapeutique intermittent . Par «jeûne thérapeutique intermittent», l’on entend, au sens de la présente invention, une pratique qui consiste à alterner des phases d’absence de prise de nourriture avec des phases de prises de nourriture selon une période définie, la période la plus couramment décrite étant, au cours d’un cycle de 24 heures, une période d’abstinence de 16 heures en alternance avec une phase de prise de nourriture, la plupart du temps contrôlée, étalée sur 8 heures.

La présente invention trouve notamment à s’appliquer au domaine des:

compléments alimentaires à usage humain ou animal,
dispositifs médicaux à usage humain ou animal,
des médicaments à usage humain ou des médicaments vétérinaires.

Dispositif médical. Les dispositifs médicaux sont définis par l’Article L.5211-1 du Code de la santé publique français. En substance, un dispositif médical correspond à tout instrument, appareil, équipement, matière, produit (à l’exception des produits d’origine humaine) y compris les accessoires et logiciels, utilisé seul ou en association, à des fins médicales chez l’homme, et dont l’action principale voulue n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens.

Excipient à usage pharmaceutique, vétérinaire, ou nutritionnel (pour complément alimentaire). Substance, composé ou composition naturelle ou de synthèse sans activité thérapeutique entrant dans une composition pharmaceutique, vétérinaire, un dispositif médical ou un complément alimentaire, et jouant un rôle important afin d’en améliorer les propriétés pharmaco-techniques. Les excipients agissent par exemple pour protéger, maintenir et/ou améliorer la stabilité de la formulation, pour permettre la mise en forme unitaire, pour améliorer des caractéristiques organoleptiques (goût, aspect, etc.), afin d’en faciliter l’observance par le patient ou le sujet, ou améliorer la biodisponibilité des ingrédients actifs.

Additifs. Au sens de la présente invention, les additifs sont des composés ou des substances que l’on ajoute à un produit, une substance, un composé ou une composition, pour en améliorer les caractéristiques et/ou les propriétés.

A titre d’exemple d’additifs et/ou d’excipients utilisables aux fins de la présente invention, l’on peut citer notamment:

- des diluants et/ou des agents de texture afin d’améliorer la consistance de la composition, tels que des agents gélifiants d’origine naturelle,

- des agents d’écoulement permettant de favoriser notamment les opération de fabrication du produit en particulier l’opération de répartition,

- des arômes naturels et/ou des édulcorants d’origine naturelle tels que des sucres naturels non raffinés comme le sirop d’agave ou le sirop de fleur de coco, ce qui peut être particulièrement intéressant car ces substances comprennent également des fibres de fructane dans leur composition, ou encore des polyols afin de donner à la composition un goût plus agréable,

- des composés permettant de se lier avec l’eau libre contenue dans la composition afin de diminuer l’activité de l’eau (Aw) tels que des sucres ou des polyols d’origine naturelle par exemple le glycérol, le sorbitol, le xylitol, l’érythritol,

- des agents hydrophobes tels que des corps gras d’origine naturelle afin d’améliorer la conservation de la composition et de permettre le cas échéant une libération progressive de la composition dans le tube digestif.

En outre, il peut être intéressant d’inclure également des composés permettant de renforcer l’efficacité de la composition selon l’invention tels que, par exemple:

des bactéries appartenant aux genresBifidobacteriumet/ouLactobacillus(connus pour exercer des propriétés probiotiques bénéfiques et pour leur capacité à digérer les fructanes),
au moins un SCFA, ou au moins un de ses précurseurs, en particulier du butyrate ou au moins un de ses précurseurs (afin d’accentuer davantage l’effet post-biotique dû aux SCFA – et en particulier au butyrate – résultant de la fermentation des fructanes par les bactéries du microbiote intestinal; cf. supra), et/ou
des vitamines ou des minéraux comme le calcium qui intervient notamment dans la régulation des enzymes impliqués dans la fonction digestive.

Troubles fonctionnels intestinaux. Tel qu’indiqué en préambule de la présente demande de brevet, les troubles fonctionnels intestinaux correspondent à des signes cliniques ayant pour substratum des troubles de la motricité du tube digestif, en particulier du côlon, mais surtout des troubles de la sensibilité viscérale notamment la distension, sans lésion anatomopathologique identifiable (équivalent : syndrome de l’intestin irritable). Cette pathologie fonctionnelle est très répandue. Sa prévalence est estimée à 15-30% de la population, 10 à 15 % seulement consultant assez régulièrement.

Météorisme (également dénommé «météorisme abdominal»). Ballonnement abdominal dû à un excès de gaz digestifs, en particulier au niveau de l’intestin.

Amélioration du confort digestif. Par «amélioration du confort digestif», l’on entend, au sens de l’invention, l’amélioration de la sensation par le patient/sujet des signes d’inconfort digestif tels que ballonnements, flatulences, lourdeur digestive.

Elimination de toxines et/ou résidus métaboliques dans l’appareil digestif. Par «élimination de toxines et/ou résidus métaboliques dans l’appareil digestif», l’on entend, au sens de l’invention, la capacité de la composition selon l’invention - via le charbon actif qu’elle comprend - d’adsorber des substances indésirables dans l’intestin tels que les produits de métabolisation excrétés par le foie via la bile et/ou des toxines issues du métabolisme du microbiote intestinal.

Activité de l’eau (Aw). L’activité de l’eau (ou Aw) représente la fraction d’eau libre contenue dans un produit, qui n’est pas liée fortement avec le produit d’un point de vue physico-chimique. Cette eau libre influence directement la croissance de micro-organismes tels que bactéries, levures, moisissures ainsi que le développement de réactions de nature chimique ou enzymatique. Sur un plan théorique, l’activité de l’eau peut se définir comme un rapport de pressions de vapeur. L’activité de l’eau est égale à la pression partielle de vapeur d’eau d’un produit humide divisée par la pression de vapeur saturante de l’eau pure à la même température :

L’activité de l’eau évolue donc dans une gamme comprise entre 0 et 1, l’eau pure ayant une valeur d’activité de l’eau de 1. Cependant l’Aw est rarement calculé à partir d’une mesure manométrique et il existe plusieurs méthodes et technologies pour la déterminer.

L’activité de l’eau est parfois exprimée en pourcentage on l’appelle alors l’humidité relative d’équilibre (HRE) :

Particule . Le terme de «particule» désigne un élément solide, discret, de petite taille et constitué d’une ou plusieurs substances.

Granule. Le terme de granule désigne, au sens de la présente invention, un agglomérat de particules d’une ou de plusieurs substances, dont la taille est homogène et qui est généralement obtenu par une série d’opérations pouvant inclure une étape d’agglomération proprement dite (telle que granulation, compactage, montage…), le cas échéant suivie d’une étape d’homogénisation de la taille (calibration, extrusion…) et/ou de la forme (sphéronisation).

Description détaillée

Les exemples présentés ci-après permettent de mieux illustrer la présente invention. Toutefois, ces exemples ne doivent en aucun cas être regardés comme limitant la portée de ladite invention d’une quelconque manière que ce soit.

Exemples

Exemple 1: Composition solide sous forme de granules

1.1 Composition et procédé d’obtention

La composition objet du présent exemple est présentée dans le [Table 3] infra

Charbon Végétal Activé conforme à la Pharmacopée Européenne et présentant une surface spécifique d’au moins 1500 m²/g (méthode BET, bien connue de l’homme du métier)	1000 mg
Inuline native de chicorée (DP moyen en nombre 10 et ≤ 20)	1000 mg

Chaque granule comprend un mélange homogène de charbon actif et d’inuline, à savoir respectant le rapport en masse charbon actif/inuline théorique de 1/1 avec des écarts (coefficients de variation) tolérés d’un maximum de 10% et avantageusement des écarts tolérés d’un maximum de 5 %.

La composition objet du présent exemple est obtenue en mettant en œuvre un procédé de granulation dont les étapes principales sont résumées ci-après: suite à la pesée des constituants, on réalise un mélange à sec des différents constituants suivi d’une étape de granulation aqueuse puis d’un calibrage à travers une grille de dimension adaptée à la taille des granules souhaités. Cette étape est suivie d’un séchage afin d’obtenir une humidité résiduelle inférieure à 10%.

Selon un mode de réalisation, il est possible d’utiliser un procédé d’extrusion suite à l’étape de granulation (éventuellement suivi d’une sphéronisation afin de donner aux granules une forme sphérique), suivi d’un séchage afin d’obtenir une humidité résiduelle inférieure à 10%.

Cette composition est adaptée, par exemple, pour une utilisation en tant que complément alimentaire (composition nutritionnelle), dispositif médical ou médicament.

De façon avantageuse, cette composition peut être directement répartie dans un conditionnement unidose prêt à l’emploi (tel qu’un stick hermétique) ou, suivant le cas, être utilisée comme un pré-mélange de granules en vrac permettant l’ajout de différents additifs ou de substances permettant notamment de renforcer l’efficacité avant sa présentation finale comme complément alimentaire, dispositif médical ou médicament.

1.2. Propriétés physico-chimiques des granules ainsi obtenus

1.2.a Taille des granules

La taille des granules est mesurée en mettant en œuvre et en adaptant, par exemple, une analyse granulométrique par tamisage qui est une méthode traditionnelle décrite dans la Pharmacopée Européenne utilisant une colonne de tamis de taille décroissante soumise à un système de vibration mécanique permettant aux granules de se distribuer suivant leur taille sur les différents tamis. Après pesée des quantités de granules sur chaque tamis, on peut exprimer les résultats sous forme d’histogramme de taille ou indiquer la proportion de granules supérieure ou inférieure à une taille donnée (maille de tamis). Pour exemple on pourra suivant ce principe, exprimer le pourcentage de granules inférieur à 1000 µm, 710 µm, 500 µm, 355 µm, 250 µm, 180 µm 125 µm, 90 µm pour les progressions arithmétiques décrites dans la Pharmacopée Européenne.

La taille moyenne des granules est inférieure à 2 mm et généralement comprise entre 0,2 mm et 1 mm, ce qui permet de les déglutir facilement sans les croquer, évitant ainsi de générer de fines particules de charbon actif au sein de la cavité buccale du patient/sujet, à l’origine des problèmes également mentionnés dans le préambule de la présente demande de brevet, là encore en lien avec le produit FORMOCARBINE^®.

1.2.b Stabilité dans le temps

La composition objet du présent exemple s’avère particulièrement stable dans le temps du fait de la stabilité intrinsèque de ces constituants (charbon actif et inuline) et de la faible présence d’eau au sein des granules (humidité résiduelle inférieure à 10%).

1.3. Propriétés digestives et index glycémique.

Tel qu’indiqué au fil de la présente demande, le charbon actif permet de capter les gaz produits au cours de la digestion, au niveau de l’intestin (et en particulier au niveau du côlon), permettant ainsi de soulager les patients/sujets souffrant de ballonnements (liés à l’accumulation de ces gaz)/de météorisme.

Les fibres d’inuline native décrite dans la composition objet du présent exemple ne sont pas digérées par les organismes humains et animaux (et en particulier par ceux des mammifères), à savoir par les enzymes digestives sécrétées par ces organismes. En revanche, si les fibres d’inuline ne sont pas digérées par les enzymes digestives, elles font l’objet d’une digestion par les bactéries du microbiote colique, et en particulier par les bactéries du genreBifidobacteriumetLactobacillus. Ceci permet notamment de :

prévenir le risque potentiel de constipation lié à l’ingestion de quantités significatives de charbon actif, et notamment des quantités préconisées par l’EFSA (cf. supra),
favoriser la diversité microbienne de façon directe et indirecte, en induisant sélectivement le développement des bactéries par exemple du genreBifidobacteriumetLactobacillusà l’origine d’un effet prébiotique,
contribuer à produire des métabolites de type SCFA («Short Chain Fatty Acid», en langue anglaise), notamment du butyrate, à l’origine d’un effet post-biotique bénéfique en particulier sur le fonctionnement des cellules de la paroi du côlon, et
permettre la délivrance préférentielle des particules de charbon actif sur le site d’action souhaité; en effet, au fur et à mesure que les fructanes sont digérés par les bactéries intestinales (et en particulier les bactéries des genresBifidobacteriumetLactobacillus), le complexe formé entre le charbon actif et les fructanes est dégradé, ce qui a pour effet de libérer du charbon actif directement au niveau de l’intestin distal, et en particulier au niveau du côlon (sans risque de dégradation sur les parties hautes du tractus gastro-intestinal), ce charbon actif ainsi libéré étant directement disponible pour capter les composés issus de la fermentation comme les gaz intestinaux et, ce faisant, prévenir, traiter et/ou réguler les troubles fonctionnels intestinaux et en particulier les ballonnements intestinaux (météorisme).

Enfin, les fibres d’inuline n’étant pas digérées par les organismes humains et animaux (et en particulier par les organismes des mammifères), elles ne sont pas absorbées par l’intestin et n’ont pas d’impact sur la glycémie (contrairement au saccharose présent en quantités significatives dans le produit FORMOCARBINE^®, cf. préambule de la présente demande de brevet).

Exemple 2: Composition solide sous forme de granules comprenant deux types de granules différents

2.1 Composition et procédé d’obtention

A titre de variante de la composition objet du susdit exemple 1, il est également possible de préparer une composition comprenant deux types différents types de granules (également adaptée, en particulier, à une utilisation en tant que complément alimentaire, dispositif médical ou médicament), à savoir: un premier type de granules (dénommés «granules de type A») comprenant du charbon actif, conformément à l’enseignement de l’exemple 1, mais comprenant, en lieu et place de l’inuline native de chicorée, une sélection d’inulines à longue(s) chaîne(s) dont le degré de polymérisation moyen en nombre est d’environ 20, dans un rapport en masse charbon actif /inuline de 4/1. Ces granules de type A sont préparés par la technique de granulation décrite dans l’exemple 1. Avantageusement, ces granules de type A peuvent être enrobés par un ou plusieurs composé(s) lipophile(s) (par exemple adapté(s) pour former un film lipidique autour de tout ou partie desdits granules de type A, formant un enrobage total ou partiel - avantageusement total - desdits granules de type A), afin de limiter la reprise d’humidité et de permettre une libération progressive du charbon dans le tube digestif.

Une fois préparés, ces granules de type A sont mélangés de façon homogène avec un deuxième type de granules (dénommés «granules de type B»), obtenus par une technique de granulation similaire à celle employée pour l’obtention des granules de type A, et comprenant des fibres d’inuline dont le DP moyen en nombre est compris entre 10 et 20 et de l’érythritol (polyol d’origine naturelle) dans un rapport en masse inuline/érythritol de 1/1. Ces granules de type B permettentnon seulement d’accroître la teneur en inuline totale de la composition objet du présent exemple (et donc d’obtenir les effets bénéfiques mentionnés au fil de la présente demande) mais également d’obtenir une solubilisation rapide dans la salive, favorisant ainsi la déglutition des granules de type A. A des fins de clarté, la composition objet du présent exemple est présentée dans le [Table 4] infra:

Granules de type A	Charbon Végétal Activé conforme à la Pharmacopée Européenne et présentant une surface spécifique d’au moins 1500 m²/g (méthode BET, bien connue de l’homme du métier)	1000mg
Granules de type A	Sélection de fibres d’Inuline de DP moyen en nombre ≈20	250mg
	Huile de Tournesol Hydrogénée	250mg
Granules de type B	Inuline native (DP moyen en nombre ≥10 et ≤ 20)	250mg
Granules de type B	Erythritol	250mg

La composition objet du présent exemple présente l’avantage de pouvoir être ingérée très facilement par le patient du fait de la présence des granules de type B (granules à solubilisation rapide dans la salive) qui permettent une déglutition plus aisée (facilitée) des granules de type A, en évitant/limitant le risque que lesdits granules de type A (comprenant un mélange charbon actif/inuline) soient croqués dans la cavité buccale (et les inconvénients susceptibles d’en résulter). En d’autres termes, et tel qu’indiqué précédemment, les granules de type B permettent de faciliter la déglutition des granules de type A, sans que ces derniers ne soient croqués au sein de la cavité buccale ou encore dissous ou désintégrés dans la salive, le tout sans nécessiter d’apport d’eau exogène.

De façon avantageuse, cette composition est directement répartie dans un conditionnement unidose prêt à l’emploi (tel qu’un stick hermétique).

2.2 Propriétés du produit ainsi obtenu

Les observations présentées au point 1.3 s’appliquentmutatis mutandisà la composition objet du présent exemple.

Par ailleurs, outre le fait qu’elle n’a pas d’impact sur la glycémie du patient, la composition objet du présent exemple présente les avantages suivants:

- faciliter la déglutition par le patient de granules de type A (à effet retardé) grâce à la présence de granules solubles (granules de type B),

- permettre la délivrance progressive des granules de type A comprenant le charbon actif; en effet, au fur et à mesure de la digestion des molécules de fructane à longue(s) chaîne(s) (fibres de fructane à longue(s) chaîne(s)) (et de l’érosion du film lipidique susvisé, lorsque celui-ci est présent) par les bactéries intestinales (et en particulier les bactéries des deux genres mentionnés précédemment), le complexe formé entre le charbon actif et les fructanes est dégradé, ce qui a pour effet de libérer préférentiellement du charbon actif directement au niveau de l’intestin, et en particulier au niveau du côlon (évitant ainsi une libération précoce dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal), ce charbon actif ainsi libéré étant avantageusement disponible pour capter les composés issus de la fermentation comme les gaz intestinaux et, ce faisant, prévenir, traiter et/ou réguler les troubles fonctionnels intestinaux et en particulier les ballonnements intestinaux (météorisme).

En outre, lorsque les granules de type A sont enrobées - totalement ou partiellement (avantageusement totalement) - par le film lipidique susvisé, ce dernier favorise également la stabilité de la composition objet du présent exemple, en particulier en évitant la reprise d’humidité des granules de type A grâce à l’enrobage par un film lipidique.

Exemple 3 : Composition sous forme de suspension liquide dans un conditionnement unidose (tel qu’un stick hermétique) prêt à l’emploi

3.1 Composition et procédé d’obtention

La composition objet du présent exemple est présentée dans le [Table 5] infra:

Charbon Végétal Activé conforme à la Pharmacopée Européenne et présentant une surface spécifique d’au moins 1500 m²/g (méthode BET, bien connue de l’homme du métier)	1000 mg
Inuline native de chicorée (DP moyen en nombre ≥ 10 et ≤ 20)	1000 mg
Eau qsp	5000 mg
Agent(s) édulcorant(s) permettant également le contrôle de l’activité de l’eau (par exemple: érythritol)	Optionnel(s) (qsp Aw<0,8)
Excipient(s)	Optionnel(s)
Arôme(s)	Optionnel(s) (qsp; note gustative recherchée; généralement la quantité d’arôme est inférieure à 2% de la composition)

La composition présentée dans le [Table 5] supra est obtenue en mettant en œuvre le procédé suivant: l’inuline native de chicorée susvisée est dispersée dans au moins 80
% de la masse d’eau sous agitation mécanique de façon à former un mélange homogène légèrement sirupeux. Puis le charbon actif est incorporé au mélange obtenu sous agitation lente et continue pendant une durée suffisante permettant d’obtenir un mélange homogène. Le produit obtenu est une suspension homogène visqueuse de couleur noire.

Un agent édulcorant naturel (érythritol par exemple) et un arôme (avantageusement naturel) ainsi que, le cas échéant, un ou plusieurs excipient(s) d’origine naturelle peuvent avantageusement être ajoutés à la composition objet du présent exemple afin d’ajuster le goût et de réduire l’activité de l’eau de cette composition.

3.2. Propriétés physicochimiques et rhéologiques de la composition objet du présent exemple

La composition objet du présent exemple s’avère particulièrement homogène du fait que les particules de charbon actif sont très finement divisées dans la solution sirupeuse formée par l’eau et les fibres d’inuline. Ceci résulte en une suspension (et plus précisément en une micro-suspension, en raison de la faible taille de particules de charbon actif en suspension dans la phase comprenant le mélange eau-inuline), laquelle contient un mélange homogène de charbon actif et de fibres d’Inuline dans un rapport en masse charbon actif/fibres d’inuline de 1/1.

En outre, cette suspension présente une viscosité suffisante pour éviter des problèmes d’homogénéité et la dispersion du produit lors de l’ouverture d’un conditionnement unidose (par exemple du stick hermétique).

La taille moyenne des microparticules de charbon actif dans la suspension est très faible. En effet, elle est inférieure à 0,05 mm, ce qui permet de les déglutir très facilement.

Par ailleurs, cette suspension de particules de charbon actif possède une texture et une consistance spécifiques qui permettent un conditionnement et une prise directement dans la bouche de l’utilisateur humain ou animal (prise orale) sans nécessiter d’étape préalable de dilution dans l’eau (par exemple dans un verre d’eau), ce qui représente un avantage non-négligeable.

Typiquement, la suspension est caractérisée par une viscosité (dynamique) supérieure à 100 mPa.s et une activité de l’eau (Aw) inférieure à 0,8 ce qui permet d’éviter la sédimentation des particules de charbon actif, de faciliter la répartition et la prise buccale du produit et d’éviter le risque de contamination microbienne durant le stockage du produit.

3.3. Propriétés digestives et index glycémique de la composition objet du présent exemple

Exemple 4 : Composition sous forme de suspension liquide multi-doses

Le présent exemple a trait à une composition telle que décrite dans l’exemple 3 et conditionnée dans un flacon multi-doses munie par exemple d’un système doseur intégré (ou d’une seringue doseuse) permettant la délivrance de doses adaptées à l’utilisateur du produit (formes pédiatriques par exemple).

Cette composition est préparée selon le procédé décrit dans l’exemple 3 tel que repris ci-dessous.

4.1 Préparation et conditionnement

L’inuline native de chicorée est dispersée dans au moins 80% de la masse d’eau sous agitation mécanique à température ambiante de façon à former un mélange homogène légèrement sirupeux. Puis le charbon actif est incorporé au mélange obtenu sous agitation lente et continue pendant une durée suffisante permettant d’obtenir un mélange homogène. Le produit obtenu est une suspension homogène visqueuse de couleur noire.

Un agent édulcorant naturel (sirop de fleur de coco par exemple) et un arôme naturel peuvent (ainsi que, le cas échéant, un ou plusieurs excipient(s)) d’origine naturelle) avantageusement être ajoutés à la composition objet du présent exemple afin d’ajuster le goût et de réduire l’activité de l’eau de cette composition.

Cette suspension de particules de charbon actif possède une texture et une consistance spécifiques qui permettent un conditionnement dans un flacon multidose muni d’une pompe doseuse (par exemple flacon de type «airless») et éventuellement d’une canule ou avantageusement d’une seringue doseuse ce qui permet l’ajustement de la dose et la prise directement dans la bouche de l’utilisateur humain ou animal (prise orale) sans nécessiter d’étape préalable de dilution dans l’eau (par exemple dans un verre d’eau), ce qui représente un avantage non-négligeable.

4.2. Propriétés physicochimiques et rhéologiques de la composition objet du présent exemple

Typiquement, la suspension est caractérisée par une viscosité (dynamique) supérieure à 100 mPa.s et une activité de l’eau (Aw) inférieure à 0,8 ce qui permet d’éviter la sédimentation des particules de charbon actif, de faciliter la répartition et la prise buccale du produit de même que d’éviter le risque de contamination microbienne durant le stockage du produit.

4.3. Propriétés digestives et index glycémique de la composition objet du présent exemple

Les observations présentées au point 1.3 s’appliquent mutatis mutandis à la composition objet du présent exemple.

Exemple 5 : Composition solide sous forme unitaire prête à mâcher

A titre de variante de la composition objet des exemples décrits ci-dessus, il est également possible de préparer une composition telle que décrite ci-dessous sous forme centésimale, laquelle, si elle est adaptée à une administration à de patients/sujets humains, s’avère également particulièrement adaptée pour un usage vétérinaire (en particulier chez les animaux dits de compagnie tels que les chiens, les chats mais aussi les chevaux, sous réserve d’adapter la dose au poids des animaux). La composition objet du présent exemple est présentée dans le [Table 6] infra:

Charbon Végétal Activé conforme à la Pharmacopée Européenne et présentant une surface spécifique d’au moins 1500 m²/g (méthode BET, bien connue de l’homme du métier)	25%
Inuline native de chicorée (DP moyen en nombre ≥ 10 et ≤ 20)	25%
Sirop d’agave qsp	30%
Huile de Coco naturelle	10%
Arôme qsp note gustative adaptée
Mono stéarate de Glycérol (GMS)	10%

Cette composition est préparée selon le procédé décrit ci-dessous

5.1 Préparation et conditionnement

On prépare un mélange liquide chauffé à une température supérieure à 60°C comprenant l’huile de coco et l’émulsionnant de type GMS jusqu’à obtenir une suspension homogène, auquel on incorpore le sirop d’agave puis l’inuline native de chicorée jusqu’à obtention d’un mélange homogène. Le charbon actif est alors incorporé au mélange obtenu sous agitation lente et continue pendant une durée suffisante permettant d’obtenir un mélange homogène. Le produit obtenu est une suspension homogène visqueuse de couleur noire.

Cette suspension visqueuse est alors coulée dans des moules puis refroidie à température ambiante ou, suivant le cas, dans une enceinte réfrigérée à une température comprise entre 2°C et 8°C. De façon avantageuse, les moules constituent le conditionnement primaire dont la taille et le poids final peuvent varier de 1 gramme à plusieurs dizaines de grammes suivant la dose unitaire de produit à administrer.

Un arôme naturel peut (ainsi que, le cas échéant, un ou plusieurs excipient(s)) d’origine naturelle) peuvent avantageusement être ajoutés à la composition décrite dans la composition afin d’ajuster le goût et de réduire l’activité de l’eau de celle-ci.

Cette préparation à base de charbon actif possède une texture et une consistance spécifiques qui permettent un conditionnement plastique de type blister de taille variable ce qui permet l’ajustement de la dose et la prise directement dans la bouche de l’utilisateur humain ou animal (prise orale), ce qui représente un avantage non-négligeable.

5.2. Propriétés physicochimiques et rhéologiques de la composition objet du présent exemple

La composition objet du présent exemple s’avère particulièrement homogène du fait que les particules de charbon actif sont très finement divisées dans la préparation qui possède une texture finale solide voisine de celle de la pâte d’amande. Cette préparation peut être donc mâchée facilement par l’utilisateur humain ou animal et la taille moyenne des microparticules de charbon actif dans cette structure solide est très faible. En effet, elle est inférieure à 0,05 mm, ce qui permet de les déglutir très facilement.

Typiquement, la suspension est caractérisée par un aspect solide et une texture rappelant celle de la pâte d’amande. L’activité de l’eau (Aw) est inférieure à 0,8 ce qui permet d’éviter le risque de contamination microbienne durant le stockage du produit.

5.3. Propriétés digestives et index glycémique de la composition objet du présent exemple

La composition selon l’invention s’avère particulièrement efficace dans le cadre de la prévention, de la régulation et/ou du traitement des troubles fonctionnels intestinaux (et en particulier de la prévention, de la régulation et/ou du traitement des ballonnements intestinaux ou flatulences (météorisme)) chez l’homme et l’animal (et en particulier chez les mammifères). Cette composition peut également être utilisée chez l’homme et l’animal (en particulier chez les mammifères) pour la régulation de troubles intestinaux de type constipation grâce à la quantité efficace de fibres de fructane qu’elle contient.

En outre, la composition selon l’invention permet également d’améliorer, au sens large, le confort digestif. En effet, la composition selon l’invention permet d’agir non seulement sur les symptômes (ballonnements , flatulences (météorisme), grâce à l’action du charbon actif) mais aussi sur la cause de ces ballonnements, en favorisant à long terme la diversité microbienne intestinale (notamment par le phénomène de «cross-feeding», cf. supra), ce qui permet d’obtenirin fineune meilleure régulation et un meilleur équilibre digestif.

De surcroît, la composition selon l’invention peut également être utilisée, de manière efficace, pour favoriser l’élimination de toxines et résidus métaboliques chez un individu humain ou animal (par exemple afin d’éliminer certains résidus métaboliques du foie transportés par la bile dans le cadre du cycle entéro-hépatique), ce qui revêt un intérêt particulier par exemple lors d’épisode(s) de jeûne thérapeutique, tout en contribuant à la croissance des bactéries bénéfiques coliques du genreBifidobacteriumetLactobacillus(régulation/amélioration de composition de la flore microbienne au niveau du microbiome intestinal, et en particulier du microbiome colique).

Bibliographie

[1]EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). «Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to activated charcoal and reduction of excessive intestinal gas accumulation (ID 1938) and reduction of bloating (ID 1938) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006 ».European Food Safety Authority (EDFSA), Parma, Italy, (2011). EFSA Journal; 9(4):2049.

[2]VELÁZQUEZ-MARTÍNEZ, J.R. «Prebiotic Potential ofAgave angustifoliaHaw Fructans with Different Degrees of Polymerization».Molecules, (2014). 19(8), 12660-12675;https://doi.org/10.3390/molecules190812660

[3]BINDELS et al. «Towards a more comprehensive concept for prebiotics».Nat Rev Gastro-enterol Hepatol(2015). 12(5):303-10; PMID:25824997; http://dx.doi.org/10.1038/nrgastro.2015.47

Claims

Composition comprenant, en quantités efficaces, du charbon actif et des fructanes.
Composition selon la revendication 1, dans laquelle lesdits fructanes ont un degré de polymérisation moyen en nombre d’au moins 8, de préférence d’au moins 9, préférablement d’au moins 10, et avantageusement supérieur à 10.
Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les monomères de fructose desdits fructanes sont liés par des liaisons osidiques β(2→1), de préférence lesdits fructanes consistant en des inulines.
Composition selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle le rapport en masse charbon actif/fructanes est compris entre environ 10/1 et environ 1/10, de préférence entre environ 5/1 et environ 1/5, avantageusement entre environ 2/1 et environ 1/2.
Composition selon l’une des revendications précédentes, ladite composition étant dépourvue de monoholosides, tels que le glucose, et/ou de diholosides, tels que le saccharose, avantageusement des deux.
Forme galénique solide comprenant la composition selon l’une des revendications 1 à 5, par exemple sous forme de particules ou de granules, de préférence sous forme de granules, avantageusement de granules de taille moyenne inférieure à 2 mm, préférablement comprise entre environ 0,2 mm et environ 1 mm, de préférence entre environ 0,2 mm et environ 0,8 mm, et de manière préférée entre environ 0,2 mm et environ 0,6 mm.
Forme galénique solide comprenant la composition selon l’une des revendications 1 à 5, ladite forme galénique solide étant une forme galénique solide unitaire telle qu’un comprimé, une capsule, une gélule, une forme solide prête à mâcher, par exemple obtenue par compression, extrusion ou moulage, ladite forme galénique solide unitaire comprenant avantageusement au moins 1 gramme de charbon actif.
Forme galénique liquide comprenant la composition selon l’une des revendications 1 à 5, de préférence ladite forme galénique liquide étant sous forme de suspension, préférablement de suspension aqueuse; de manière préférée ladite forme galénique liquide ayant une viscosité supérieure à 100 mPa.s.
Composition selon l’une des revendications 1 à 5, forme galénique solide selon la revendication 6 ou 7, forme galénique liquide selon la revendication 8, pour son utilisation en tant que médicament à usage humain ou vétérinaire.
Composition selon l’une des revendications 1 à 5, forme galénique solide selon la revendication 6 ou 7, forme galénique liquide selon la revendication 8, pour son utilisation dans:
i) la prévention, la régulation et/ou le traitement des troubles fonctionnels intestinaux chez un individu humain ou animal, et en particulier des ballonnements intestinaux,
ii) l’amélioration du confort digestif chez un individu humain ou animal, et/ou
iii) l’élimination de toxines et/ou résidus métaboliques dans l’appareil digestif chez un individu humain ou animal, par exemple lors d’un ou plusieurs épisode(s) de jeûne thérapeutique.