FR3100451A1 - Méthode de diagnostic de peaux sèches - Google Patents

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Abstract

Méthode de diagnostic de peaux sèches La présente invention concerne une méthode de diagnostic d’une peau sèche chez un sujet, comprenant une étape (a) de mesure, dans un échantillon de peau du sujet, du niveau d’au moins un N-glycane choisi dans le groupe constitué du glycane de type riche en mannose M6, du glycane de type riche en mannose M8, du glycane de type riche en mannose M9 et du glycane de type complexe A1GalNAc1 Figure pour l'abrégé : néant

Description

Méthode de diagnostic de peaux sèches
La présente invention concerne une méthode de diagnostic de peaux sèches.
Il est connu qu'une augmentation de la sécheresse cutanée est souvent observée avec l'âge, toutefois de tels états de sécheresse cutanée peuvent également se manifester chez les sujets jeunes. En effet, l'état de sécheresse cutanée est un état physiologique qui peut être présent chez des sujets jeunes, sans aucune cause pathologique, du moins apparente. L'origine de cette sécheresse peut être constitutionnelle ou acquise. Ainsi, de nombreux facteurs extérieurs peuvent entrainer l'assèchement de la peau ou aggraver l'état d'une peau déjà sèche. Parmi ces facteurs, on peut citer les conditions climatiques difficiles, les rayons solaires, l'exposition à certains agents chimiques ou thérapeutiques.
Sur le plan physiologique, la peau sèche est souvent associée à une baisse du taux d'hydratation cutanée et à une altération de la fonction barrière, mesurée par la perte insensible en eau. Sur le plan sensoriel, elle est notamment caractérisée par une sensation de tiraillement et/ou de tension cutanée. Pour des raisons évidentes, ces manifestations sont sources d'inconfort, voire de douleurs.
Or, l'expérience montre que les consommateurs ne choisissent pas toujours de manière optimale les produits de soins de la peau, parce qu'ils ne connaissent pas précisément leur type de peau et ses besoins spécifiques.
Il existe par conséquent un besoin pour permettre la détermination du type d'une peau, par exemple savoir diagnostiquer si la peau est sèche, afin notamment de guider le formulateur dans la préparation de produits ciblés, voire personnalisés.
La présente invention vise à répondre à ce besoin.
La glycosylation correspond à l’ajout d’une chaine oligo- ou polysaccharide à une protéine, un lipide ou toute autre molécule organique, et est une modification post-traductionnelle clé dans toutes les fonctions biologiques. Il s’agit de la modification post-traductionnelle la plus commune et est trouvée sur plus de 60% des protéines eucaryotes. Elle peut influencer de nombreux aspects de la structure et de la fonction de la protéine : son activité biologique, son immunogénicité, sa solubilité, son agrégation, sa demi-vie. Les glycoprotéines jouent un rôle clé dans une multitude de fonctions biologiques dans tous les tissus, telles que la signalisation cellulaire, la reconnaissance des récepteurs, l’inflammation, l’adhésion cellulaire, la migration et la différenciation.
Dans la mesure où la synthèse de glycanes n’est pas menée par un modèle, contrairement à la synthèse d’ADN ou de protéine, il a été difficile d’étudier en détail les changements de structures des glycanes dans les tissus maladies ou âgés du fait du manque d’outils moléculaires suffisamment sensibles. Cependant, le développement récent d’outils glycomiques qualitatifs et quantitatifs, basé sur la disponibilité de glycosidases spécifiques, et de méthodes de chromatographie et de spectrométrie de masse sensibles, a permis aux glycobiologistes de caractériser en détail le glycome des tissus.
L’importance de la glycosylation dans l’hémostasie de la peau a ainsi été soulignée dans des troubles congénitaux de la glycosylation. Les patients nouveaux-nés souffrant de ces maladies présentent des mutations dans les gènes codant les enzymes impliquées dans la voie de glycosylation, ce qui entraine plusieurs anomalies de la peau, telles qu’une peau ridée et affaissée, une peau d’orange, une peau sèche et une ichtyose (Kouwenberget al.(2014)Pediatr . Dermatol . 31  :e1-5).
Peu d’études glycomiques ont été conduites sur la peau, mais Uematsuet al.(2009)Mol. Cell . Proteomics 8 :232-244 a montré que les N-glycomes dans l’épiderme humain et murin étaient très similaires. L’épiderme est caractérisé par une abondance d’oligosaccharides riches en mannose avec une présence plus faible d’espèces sialylées et fucosylées. Un profil réciproque a été identifié dans le derme.
Néanmoins, à la connaissance des inventeurs, aucune étude n’a mis en évidence de marqueurs de la peau sèche dans le N-glycome de la peau.
La présente invention résulte de la découverte inattendue par les inventeurs que seuls 3 glycanes de type riches en mannose, les glycanes M6, M8 et M9, et un glycane de type complexe, le glycane A1GalNAc1, parmi tous les N-glycanes présents dans le stratum corneum de la peau, étaient exprimés différentiellement dans une peau sèche par rapport à une peau normale. Ils ont en effet montré une diminution des niveaux des N-glycanes M6, M8 et M9, et une augmentation du niveau du N-glycane A1GalNAC1, dans des échantillons de peau sèche par rapport aux peaux normales.
La présente invention concerne ainsi une méthode de diagnostic d’une peau sèche chez un sujet, comprenant une étape (a) de mesure, dans un échantillon de peau du sujet, du niveau d’au moins un N-glycane choisi dans le groupe constitué du glycane de type riche en mannose M6, du glycane de type riche en mannose M8, du glycane de type riche en mannose M9 et du glycane de type complexe A1GalNAc1.
La présente invention a également pour objet une méthode d’évaluation de l’efficacité d’un traitement cosmétique contre la peau sèche chez un sujet, ladite méthode comprenant, après une étape (pré-a) d’application du traitement cosmétique contre la peau sèche, une étape (a) de mesure du niveau d’au moins un N-glycane choisi dans le groupe constitué du glycane de type riche en mannose M6, du glycane de type riche en mannose M8, du glycane de type riche en mannose M9 et du glycane de type complexe A1GalNAc1 dans un échantillon de peau dudit sujet.
La présente invention concerne aussi une méthode de criblage de composés actifs pour traiter la peau sèche, ladite méthode comprenant les étapes suivantes :
  1. mettre en contact le composé actif candidat avec un échantillon de peau,
  2. mesurer le niveau d’au moins un N-glycane choisi dans le groupe constitué du glycane de type riche en mannose M6, du glycane de type riche en mannose M8, du glycane de type riche en mannose M9 et du glycane de type complexe A1GalNAc1, dans ledit échantillon de peau,
  3. comparer le niveau dudit au moins un N-glycane mesuré à l‘étape (B) avec un contrôle, et
  4. sélectionner le composé actif candidat comme étant un composé actif pour traiter le peau sèche lorsque
  1. le niveau du glycane de type riche en mannose M6 mesuré à l’étape (a) est supérieur au niveau du contrôle,
  2. le niveau du glycane de type riche en mannose M8 mesuré à l’étape (a) est supérieur au niveau du contrôle,
  3. le niveau du glycane de type riche en mannose M9 mesuré à l’étape (a) est supérieur au niveau du contrôle, et/ou
  4. le niveau du glycane de type complexe A1GalNAc1 mesuré à l’étape (a) est inférieur au niveau du contrôle.
Description détaillée de l’invention
N- glycanes
Par « N-glycane », on entend ici un polymère de monosaccharides reliés entre eux par une liaison glycosidique, et qui est lié à une protéine, pour former une glycoprotéine, via une liaison amide au niveau d’un résidu asparagine (Asn).
Les N-glycanes contiennent typiquement un cœur commun pentasaccharidique, connu comme étant le cœur trimannosyle, qui peut être fucosylé sur la première N-acétyl-glucosamine (fucosylation cœur).
Les N-glycanes sont des oligosaccharides branchés de trois types :
  • les glycanes de type riche en mannose, qui consistent en des chaines de mannose ramifiées ;
  • les glycanes de type hybride, dans lesquels des N-acétylglucosamine, galactose ou fucose et/ou acide sialique sont ajoutés à une chaine de la structure d’oligomannose ; et
  • les glycanes de type complexe, dans lesquels des acides sialiques terminaux sont ajoutés aux structures de N-glycanes de type hybride
(voir Stanleyet al.N-Gylcans ; In : Varkiet al.Ed. Essentials of Glycobiology. 2nd ed. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2009. Chapter 8).
Ces trois types de N-glycanes sont schématisés sur la Figure 1.
Comme il est bien connu de l’homme du métier, plusieurs types de notation existent pour désigner les N-glycanes. Les principaux sont le système de Notation d’Oxford et le système de notation Essentials. Dans le cadre de la présente invention, les N-glycanes sont désignés au moyen de la Notation d’Oxford ou au moyen du format texte.
Le système de Notation d’Oxford a été conçu par les scientifiques de l’Université de Glycobiologie d’Oxford en 2009, comme suit. Tous les N-glycanes ont deux cœurs N-acétyl-glucosamines (GlcNAcs) ; F au début de l’abréviation indiquer un cœur fucose ; Mx : nombre (x) de mannoses sur le cœur GlcNAcs) ; Ax : nombre d’antennes (GlcNAc) sur le cœur trimannosyle (par exemple A2 = deux antennes avec chacune des GlcNAcs liés en α1-2) ; Gx : nombre de galactoses liés sur les antennes (par exemple [3]G1 = un galactose sur l’antenne du mannose en α1-3, alors que [6]G1 = un galactose sur l’antenne du mannose en α1-6) ; Sx : nombre d’acides sialiques (acides N-acétylneuraminiques) liés au galactose.
Les présents inventeurs ont ici montré que 3 N-glycanes de type riche en mannose et un N-glycane de type complexe permettaient de diagnostiquer une peau sèche.
Ces 3 N-glycanes de type riche en mannose sont :
  • le N-glycane M6, également désigné selon la formule (I) suivante :
(I)
  • le N-glycane M8, également désigné selon la formule (II) suivante :
(II)
  • le N-glycane M9, également désigné selon la formule (III) suivante :
(III).
Le N-glycane de type complexe utilisé comme marqueur dans le cadre de la présente invention est le N-glycane A1GalNAc1, également désigné selon la formule (IV) suivante :
(IV).
Méthode de diagnostic
La méthode de diagnostic selon l’invention est une méthode de diagnostic d’une peau sèche chez un sujet,
Par « peau sèche », on entend ici un état général de la peau résultant d’un déficit en eau de l’épiderme et/ou du derme. La peau sèche se manifeste typiquement pas des signes de sécheresse cutanée, c’est-à-dire des modifications de l’aspect de la peau dues à un déficit en eau dans l’épiderme et/ou le derme.
Selon le degré de manifestation du déficit en eau de la peau, une peau sèche peut apparaître rugueuse au toucher, ridée, voire couverte de squames. Une peau sèche peut se manifester, pour l’essentiel, par une sensation de tiraillements et/ou de tension.
Une peau sèche peut se manifester par la présence de squames.
Quelle qu’en soit l’origine, une peau atteinte de sécheresse cutanée peut présenter, généralement, les signes suivants : aspect rugueux au toucher et écailleux, ainsi qu’une souplesse et une élasticité diminuées.
La peau est plus particulièrement la peau du visage, en particulier la peau des joues et/ou du front, la peau du décolleté, la peau du cou, la peau des bras et des avant-bras, la peau des pieds. De manière davantage préférée, la peau est la peau du visage, en particulier la peau des joues et/ou du front, plus particulièrement la peau des zones des rides de la patte d’oie.
La méthode de diagnostic selon l’invention comprend une étape (a) de mesure, dans un échantillon de peau du sujet, du niveau d’au moins un N-glycane choisi dans le groupe constitué du glycane de type riche en mannose M6, du glycane de type riche en mannose M8, du glycane de type riche en mannose M9 et du glycane de type complexe A1GalNAc1, tels que définis dans la section « N- glycanes » ci-dessus.
Le niveau desdits N-glycanes peut être mesuré par toute technique appropriée. En particulier, le niveau desdits N-glycanes peut être mesuré par des outils de glycomique à haut débit.
Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, le niveau desdits N-glycanes peut être mesuré par chromatographie liquide à interaction hydrophile (HILIC), HPLC/UPLC ou spectrométrie de masse, et éventuellement digestions par exoglycosidases spécifiques.
Typiquement, la méthode de mesure mise en œuvre à l’étape (a) peut inclure :
  • une étape de libération des N-glycanes à partir de l’échantillon de peau, en particulier des tissus contenus dans l’échantillon de peau, en utilisant pas exemple une enzyme peptide N glycanase F (PNGase F) qui clive n’importe quel type de N-glycane de sa protéine cœur ;
  • une étape de marquage des glycanes isolés avec une molécule fluorescente telle que le 2 aminobenzamide ;
  • une étape d’analyse par chromatographie liquide à interaction hydrophile (HILIC), HPLC/UPLC ou spectrométrie de masse ; et
  • une étape d’analyse détaillée de la chaine glycane par des digestions par exoglycosidases spécifiques et détermination des structures des glycanes à partir des chromatogrammes obtenus sur la base d’une base de données relationnelle, telle que la base Glycobase 3.1 qui consiste en près de 1000 structures de glycanes définies à ce jour.
Cette technique de mesure est typiquement décrite dans Knezevicet al.(2010)Glycobiology 20 :959-969.
Dans un mode de réalisation particulier, la méthode de diagnostic selon l’invention comprend en outre les étapes consistant à :
(b) comparer le niveau dudit au moins un N-glycane mesuré à l’étape (a) avec un contrôle, et
(c) sur la base de la comparaison à l’étape (b), déterminer si la peau dudit sujet est une peau sèche.
Dans un mode de réalisation particulier, le contrôle est une valeur de référence.
Dans un mode de réalisation particulier, la valeur de référence est déterminée par la valeur moyenne du niveau dudit N-glycane dans une population déterminée, par exemple une population dans une tranche d’âge déterminée, et/ou ayant un type de peau défini.
Dans un mode de réalisation particulier, le contrôle est la valeur moyenne du niveau dudit N-glycane chez une population de sujets, en particulier de sujets tels que définis ci-dessous, ayant une peau normale.
Par « peau normale », on entend ici une peau qui ne présente pas les signes d’une peau sèche tels que l’aspect rugueux au toucher, l’aspect écailleux et/ou une souplesse et une élasticité diminuées.
Dans un mode de réalisation particulier, la peau dudit sujet est diagnostiquée comme étant une peau sèche lorsque :
  1. le niveau du glycane de type riche en mannose M6 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est inférieur, en particulier statistiquement inférieur, à un niveau contrôle,
  2. le niveau du glycane de type riche en mannose M8 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est inférieur, en particulier statistiquement inférieur, à un niveau contrôle,
  3. le niveau du glycane de type riche en mannose M9 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est inférieur, en particulier statistiquement inférieur, à un niveau contrôle, et/ou
  4. le niveau du glycane de type complexe A1GalNAc1 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est supérieur, en particulier statistiquement supérieur, à un niveau contrôle,
le niveau contrôle étant typiquement le niveau moyen dudit N-glycane dans des échantillons de peau d’une population de sujets, en particulier de sujets tels que définis ci-dessous, ayant une peau normale, et
le niveau desdits N-glycanes étant typiquement mesurés par chromatographie liquide à interaction hydrophile (HILIC), HPLC/UPLC ou spectrométrie de masse, et éventuellement digestions par exoglycosidases spécifiques.
Par « significativement inférieur » au sens de l’invention, on entend une diminution statistiquement significative du niveau du N-glycane par rapport au niveau contrôle.
Par « significativement supérieur » au sens de l’invention, on entend une augmentation statistiquement significative du niveau du N-glycane par rapport au niveau contrôle.
Selon un mode de réalisation préféré, l’échantillon de peau du sujet utilisée dans la méthode de diagnostic selon l’invention, est un échantillon prélevé, de préférence de manière non-invasive, sur la peau du sujet, préférentiellement sur le visage du sujet, en particulier sur la joue et/ou le front du sujet ou sur le pied du sujet. Préférentiellement l’échantillon de peau est issu du stratum corneum, en particulier de la surface du stratum corneum.
Le stratum corneum est la couche la plus éloignée de l'épiderme, et comprend la surface de la peau. Elle est composée principalement de cellules mortes.
Selon un mode de réalisation, la méthode de diagnostic selon l’invention comprend une étape de prélèvement de l’échantillon de la peau du sujet, en particulier de la surface de la peau du sujet. Cette étape est préférentiellement effectuée de manière non invasive, et en particulier ne nécessite pas d’anesthésie locale. Selon un mode de réalisation préféré, l’étape de prélèvement de l’échantillon est effectuée en frottant la surface de la peau, en particulier avec une rappe telle qu’une rappe à pieds ou un disque D-squame®.
Dans un mode de réalisation particulier, l’échantillon de peau est ainsi prélevé en frottant la surface de la peau.
Par « sujet, on entend ici un être humain, de préférence âgé de 20 à 70 ans. De préférence, le sujet est une femme.
La présente invention concerne également une méthode de traitement cosmétique d’une peau sèche, chez un sujet, ladite méthode comprenant les étapes suivantes :
1) diagnostiquer la peau du sujet comme étant une peau sèche en mettant en œuvre la méthode de diagnostic selon l’invention,
2) si la peau dudit sujet est diagnostiquée comme étant une peau sèche, traiter la peau dudit sujet avec une composition cosmétique permettant de réduire ou abolir la sécheresse de la peau.
Des compositions cosmétiques permettant de réduire ou abolir la sécheresse de la peau sont bien connues de l’homme du métier et sont par exemple décrites dans les demandes françaises FR2961690, FR2906245, FR2842731, FR2855048, FR2931669, FR2876287, FR2855049, FR2855047, FR2845596, FR2837704, FR2845595, FR2877222, FR2952299 et FR2889057.
Méthode d’évaluation de l’efficacité d’un traitement cosmétique
La présente invention concerne également une méthode d’évaluation de l’efficacité d’un traitement cosmétique contre la peau sèche telle que définie dans la section « Méthode de diagnostic » ci-dessus, chez un sujet tel que défini dans la section « Méthode de diagnostic » ci-dessus, ladite méthode comprenant, après une étape (pré-a) d’application du traitement cosmétique contre la peau sèche, une étape (a) de mesure du niveau d’au moins un N-glycane choisi dans le groupe constitué du glycane de type riche en mannose M6, du glycane de type riche en mannose M8, du glycane de type riche en mannose M9 et du glycane de type complexe A1GalNAc1, tels que définis dans la section « N- glycanes » ci-dessus, dans un échantillon de peau dudit sujet.
La méthode d’évaluation de l’efficacité est de préférence mise en œuvrein vitroouex vivo.
Le sujet est de préférence un sujet présentant une peau sèche.
Par « traitement cosmétique contre la peau sèche », on entend ici tout type de traitement cosmétique (topique ou oral par exemple) censé permettre de réduire ou abolir la sécheresse de la peau.
Ledit traitement cosmétique peut être appliqué l’étape (pré-a) par toute voie d’administration appropriée, en particulier par voie topique ou par voie orale.
L’échantillon de peau dudit sujet peut être comme décrit dans la section « Méthode de diagnostic » ci-dessous.
Le niveau dudit au moins un N-glycane est de préférence mesuré comme décrit dans la section « Méthode de diagnostic » ci-dessus.
Dans un mode de réalisation particulier, la méthode d’évaluation selon l’invention comprend en outre les étapes consistant à :
(b) comparer le niveau dudit au moins un N-glycane mesuré à l’étape (a) avec un contrôle, et
(c) sur la base de la comparaison à l’étape (b), déterminer si ledit traitement cosmétique contre la peau sèche est efficace chez ledit sujet.
Dans un mode de réalisation particulier, le contrôle est le niveau dudit au moins N-glycane dans un échantillon de peau dudit sujet avant l’application dudit traitement cosmétique.
De préférence, ledit traitement cosmétique contre la peau sèche est évalué comme étant efficace chez ledit sujet si :
  1. le niveau du glycane de type riche en mannose M6 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est supérieur, en particulier statistiquement supérieur, au niveau contrôle,
  2. le niveau du glycane de type riche en mannose M8 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est supérieur, en particulier statistiquement supérieur, au niveau contrôle,
  3. le niveau du glycane de type riche en mannose M9 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est supérieur, en particulier statistiquement supérieur, au niveau contrôle, et/ou
  4. le niveau du glycane de type complexe A1GalNAc1 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est inférieur, en particulier statistiquement inférieur, au niveau contrôle,
le niveau contrôle étant le niveau dudit au moins N-glycane dans un échantillon de peau dudit sujet avant l’application dudit traitement cosmétique, et
le niveau desdits N-glycanes étant typiquement mesurés par chromatographie liquide à interaction hydrophile (HILIC), HPLC/UPLC ou spectrométrie de masse, et éventuellement digestions par exoglycosidases spécifiques.
Par « significativement inférieur » au sens de l’invention, on entend une diminution statistiquement significative du niveau du N-glycane par rapport au niveau contrôle.
Par « significativement supérieur » au sens de l’invention, on entend une augmentation statistiquement significative du niveau du N-glycane par rapport au niveau contrôle.
Méthode de criblage
La présente invention concerne également une méthode de criblage de composés actifs pour traiter la peau sèche, ladite méthode comprenant les étapes suivantes :
  1. mettre en contact le composé actif candidat avec un échantillon de peau,
  2. mesurer le niveau d’au moins un N-glycane choisi dans le groupe constitué du glycane de type riche en mannose M6, du glycane de type riche en mannose M8, du glycane de type riche en mannose M9 et du glycane de type complexe A1GalNAc1, tels que définis dans la section « N- glycanes » ci-dessus, dans ledit échantillon de peau,
  3. comparer le niveau dudit au moins un N-glycane mesuré à l‘étape (B) avec un contrôle, et
  4. sélectionner le composé actif candidat comme étant un composé actif pour traiter la peau sèche lorsque
  1. le niveau du glycane de type riche en mannose M6 mesuré à l’étape (a) est supérieur, de préférence statistiquement supérieur, au niveau contrôle,
  2. le niveau du glycane de type riche en mannose M8 mesuré à l’étape (a) est supérieur, de préférence statistiquement supérieur, au niveau contrôle,
  3. le niveau du glycane de type riche en mannose M9 mesuré à l’étape (a) est supérieur, de préférence statistiquement supérieur, au niveau contrôle, et/ou
  4. le niveau du glycane de type complexe A1GalNAc1 mesuré à l’étape (a) est inférieur, de préférence statistiquement inférieur, au niveau contrôle,
le niveau contrôle étant de préférence le niveau dudit au moins N-glycane dans l’échantillon de peau avant la mise en contact avec le composé actif candidat, et
le niveau desdits N-glycanes étant typiquement mesurés par chromatographie liquide à interaction hydrophile (HILIC), HPLC/UPLC ou spectrométrie de masse, et éventuellement digestions par exoglycosidases spécifiques.
La méthode de criblage est de préférence mise en œuvreex vivo.
Selon un mode de réalisation préféré, l’échantillon de peau utilisée dans la méthode de criblage selon l’invention, est un échantillon prélevé, de manière invasive ou non-invasive, sur la peau d’un sujet présentant une peau sèche, par exemple un échantillon d’une biopsie de peau ou un échantillon de peau obtenu en frottant la surface de la peau, en particulier avec une rappe telle qu’une rappe à pieds ou un disque D-squame®.
Préférentiellement l’échantillon de peau est issu du stratum corneum, en particulier de la surface du stratum corneum.
Le niveau dudit au moins un N-glycane est de préférence mesuré comme décrit dans la section « Méthode de diagnostic » ci-dessus.
Par « significativement inférieur » au sens de l’invention, on entend une diminution statistiquement significative du niveau du N-glycane par rapport au niveau contrôle.
Par « significativement supérieur » au sens de l’invention, on entend une augmentation statistiquement significative du niveau du N-glycane par rapport au niveau contrôle.
La présente invention sera décrite plus en détail par la figure et les exemples ci-dessous.
Brève description des figures
LaFigure 1représente les trois types de N-glycanes : (1) de type riche en mannose, (2) de type complexe et (3) de type hybride.
Exemple
Cet exemple montre que les N-glycanes M6, M8, M9 et A1GalNAc1 permettent de diagnostiquer une peau sèche.
Matériel et méthodes
Echantillons de stratum corneum
L’analyse glycomique initiale a été réalisée sur un stratum corneum (SC) plantaire (SCP) obtenu à partir de râpages de pieds, de D-squame ou de strippings vernis.
Les échantillons de SC étudiés ont été pris à partir de la jambe intérieure ou extérieure, dans une cohorte de 10 femmes en bonne santé avec soit une peau sèche (score visuel de dermatologiste > 2-3, profil d’âge 21-68 ans, moyenne 40 ans), soit une peau normale (score visuel 0-1, profil d’âge 27-68 ans, moyenne 53 ans).
Analyse des N- glycanes
Préparation des N- glycanes marqués
Les glycoprotéines ont été extraites des échantillons SC dans une plaque multi-puits dans un tampon 25mM NaHCO3pH 8,5 / 50 mM DTT / 0,1% SDS, pendant 10 min à 70°C. Les glycoprotéines ont ensuite été alkylées en présence de 50 mM d’isoacétamide pendant 30 min à température ambiante. Les échantillons ont ensuite été clarifiés par filtrations successives à travers des membranes de 1 µm et 0,22 µm. Les surnageants ont ensuite été concentrés sur une cartouche d’ultrafiltration (seuil de 10 kDa). Le concentrât a ensuite été incubé avec de la PNGase F pendant 1 h à 40°C pour libérer spécifiquement les N-glycanes, et ceux-ci ont été récupérés par centrifugation en utilisant des cartouches de filtration de 0,22 µm (seuil de 10 kDa). 10 µl de N-glycanes libérés et purifiés ont ensuite été marqués par fluorescence avec de l’aminoquinoline N-hydroxysuccinimidylcarbamate (AQC) ou de la 2-aminobenzamide (2AB) pendant 5 min à température ambiante. Les marqueurs libres ont été éliminés par extraction en phase solide.
Analyse UPLC
Les N-glycanes libérés ont été séparés par chromatographie UPLC/HILIC en utilisant un gradient linéaire de 12-88% MeCN sur une colonne hybride à pont d’éthylène (ethylene bridge hybrid, BEH) glycane 150 x 2.1, i.d., 1,7 µM. Des runs de 40 min ont été réalisés et les pics de glycanes s’éluant ont été détectés en utilisant un détecteur de fluorescence à λexde 245 nm et λemde 395 nm respectivement. Le système a été calibré en utilisant un standard externe d’oligomères de glucose hydrolysés et marqués au 2-AB ou au AQC, à partir duquel les temps de rétention pour les glycanes individuels ont été convertis en unités de glucose (GU).
Des digestions par exoglycosidase, et des analyses échange d’anion faible – HPLC et LC-MS/MS ont été réalisées pour déterminer la structure de chaque glycane. L’annotation structurelle est pics chromatographiques en résultant a été réalisée en comparant les données de temps de rétention exprimées en unité de glucose (GU) avec une base de données de glycanes établie au NIBRT, la Glycobase 3.1. La nomenclature des N-glycanes d’Oxford et la représentation symbolique ont été utilisées.
Analyse statistique
L’aire de chaque pic intégré dans le chromatogramme a été calculée et les quantités de N-glycanes présents dans chaque aire ont été exprimées en pourcentage relatif du chromatogramme intégré total (quantité totale de N-glycanes dans l’échantillon). Les aires de pic pour les échantillons dupliqués ont été comparées (i.e.écart-type et coefficient de variance %CV) et les aires moyennes ont été utilisées pour l’analyse statistique.
Les données ont été exportées à partir d’Empower vers Excel pour une analyse en utilisant le package de logiciels statistiques R. Un script développé au NIBRT (basé sur le test de Tukey) a été utilisé pour analyser les données. Le script rapporte les p-values et génère des diagrammes en boite pour chaque pic dans le profil de glycanes.
Résultats
Les analyses comparées de N-glycanes présents dans le SC de femmes à peau sèche par rapport aux femmes à peau normale ont montré qu’il y avait une diminution significative des N-glycanes de type riche en mannose M9, M8 et M6 et une augmentation du N-glycane de type complexe A1GalNAc1 dans les peaux sèches par rapport aux peaux normales.
Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
N- glycane Peau normale
Aire de pic relative (en %) moyenne 		Peau sèche
Aire de pic relative (en %) moyenne 		p-value
M9 3,65 2,45 6,1×10-6
M8 5,38 4,63 3,55×10-2
M6 9,33 8,54 3,1×10-3
A1GalNAc1 2,31 3,01 5,89×10-7
Tableau 1  : N-glycanes d’échantillons SC de peau normale ou sèche.
Les données d’air de pic relative % moyenne ont été analysées dans R en utilisant le test de Tukey montrant des diminutions significatives pour les N-glycanes M9, M8 et M6, et une augmentation significative pour le N-glycane A1GalNAc1.
Les inventeurs n’ont pas identifié de différence pour les autres N-glycanes détectés dans les échantillons SC entre les peaux normales et les peaux sèches.

Claims (10)

  1. Méthode de diagnostic d’une peau sèche chez un sujet, comprenant une étape (a) de mesure, dans un échantillon de peau du sujet, du niveau d’au moins un N-glycane choisi dans le groupe constitué du glycane de type riche en mannose M6, du glycane de type riche en mannose M8, du glycane de type riche en mannose M9 et du glycane de type complexe A1GalNAc1.
  2. Méthode de diagnostic selon la revendication 1, dans laquelle le niveau dudit au moins un N-glycane est mesuré par chromatographie liquide à interaction hydrophile (HILIC), HPLC/UPLC ou spectrométrie de masse, et éventuellement digestions par exoglycosidases spécifiques.
  3. Méthode de diagnostic selon la revendication 1 ou 2, la méthode comprenant en outre les étapes consistant à :
    (b) comparer le niveau dudit au moins un N-glycane mesuré à l’étape (a) avec un contrôle, et
    (c) sur la base de la comparaison à l’étape (b), déterminer si la peau dudit sujet est une peau sèche.
  4. Méthode de diagnostic selon la revendication 3, dans laquelle ledit contrôle est la valeur moyenne du niveau dudit N-glycane chez une population de sujets ayant une peau normale.
  5. Méthode de diagnostic selon la revendication 4, dans laquelle la peau dudit sujet est diagnostiquée comme étant une peau sèche lorsque :
    1. le niveau du glycane de type riche en mannose M6 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est inférieur au niveau du contrôle,
    2. le niveau du glycane de type riche en mannose M8 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est inférieur au niveau du contrôle,
    3. le niveau du glycane de type riche en mannose M9 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est inférieur au niveau du contrôle, et/ou
    4. le niveau du glycane de type complexe A1GalNAc1 mesuré à l’étape (a) dans l’échantillon de peau du sujet est supérieur au niveau du contrôle.
  6. Méthode de diagnostic selon l’une des revendications 1 à 5, dans laquelle l’échantillon de peau est prélevé en frottant la surface de la peau.
  7. Méthode d’évaluation de l’efficacité d’un traitement cosmétique contre la peau sèche chez un sujet, ladite méthode comprenant, après une étape (pré-a) d’application du traitement cosmétique contre la peau sèche, une étape (a) de mesure du niveau d’au moins un N-glycane choisi dans le groupe constitué du glycane de type riche en mannose M6, du glycane de type riche en mannose M8, du glycane de type riche en mannose M9 et du glycane de type complexe A1GalNAc1 dans un échantillon de peau dudit sujet.
  8. Méthode d’évaluation selon la revendication 7, comprenant en outre les étapes consistant à :
    (b) comparer le niveau dudit au moins un N-glycane mesuré à l’étape (a) avec un contrôle, et
    (c) sur la base de la comparaison à l’étape (b), déterminer si ledit traitement cosmétique contre la peau sèche est efficace chez ledit sujet.
  9. Méthode d’évaluation selon la revendication 8, dans laquelle le contrôle est le niveau dudit au moins N-glycane dans un échantillon de peau dudit sujet avant l’application dudit traitement cosmétique.
  10. Méthode de criblage de composés actifs pour traiter la peau sèche, ladite méthode comprenant les étapes suivantes :
    1. mettre en contact le composé actif candidat avec un échantillon de peau,
    2. mesurer le niveau d’au moins un N-glycane choisi dans le groupe constitué du glycane de type riche en mannose M6, du glycane de type riche en mannose M8, du glycane de type riche en mannose M9 et du glycane de type complexe A1GalNAc1, dans ledit échantillon de peau,
    3. comparer le niveau dudit au moins un N-glycane mesuré à l‘étape (B) avec un contrôle, et
    4. sélectionner le composé actif candidat comme étant un composé actif pour traiter le peau sèche lorsque
    1. le niveau du glycane de type riche en mannose M6 mesuré à l’étape (a) est supérieur au niveau contrôle,
    2. le niveau du glycane de type riche en mannose M8 mesuré à l’étape (a) est supérieur au niveau contrôle,
    3. le niveau du glycane de type riche en mannose M9 mesuré à l’étape (a) est supérieur au niveau contrôle, et/ou
    4. le niveau du glycane de type complexe A1GalNAc1 mesuré à l’étape (a) est inférieur au niveau contrôle.
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