FR3092114A1 - Nouveaux derives de purine et medicaments les comprenant - Google Patents

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Abstract

------ NOUVEAUX DERIVES DE PURINE ET MEDICAMENTS LES COMPRENANT L’invention porte sur un composé de formule générale (I) ou énantiomère, tautomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, et sur l’utilisation de ce composé comme médicament, en particulier comme médicament antiviral, notamment pour une utilisation dans le traitement d’une maladie ou d’un trouble provoqué par un virus. (I) X= O ou CH2 ; R1= H, OH, NH2 ; R2= H, NH2, OH, Cl ; R3, R4 et R5 ont diverses significations.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE PURINE ET MEDICAMENTS LES COMPRENANT
La présente invention porte sur de nouveaux dérivés de purine et sur des médicaments les comprenant, en particulier des médicaments antiviraux les comprenant.
Le virus de l’Herpès (HV) est largement diffusé dans la nature et représente un agent pathogène pour les animaux et les humains. Ce sont des grands virus à ADN (80 à 100 nanomètres) qui ont une propriété biologique commune, leur capacité à établir des infections latentes qui peuvent conduire à des symptômes récurrents, en particulier sur les personnes immunodéprimées. Les infections par les virus de la famille de l’Herpès (HV) sont liées à un grand nombre de maladies humaines qui constituent un problème de santé public. La morbidité produite par ces infections aiguës et récurrentes allant des lésions de la peau à l’encéphalite, de maladies infectieuses génitales ou non aux maladies immunologiques, ce qui occasionne beaucoup de problèmes de santé publique. Le contrôle et le traitement de la maladie est donc aujourd’hui une nécessité, soit par immunisation (vaccins) soit par administration d’un traitement antiviral efficace.
Actuellement, huit espèces de HV ont été identifiées. Elles sont classifiées en trois sous-familles dont le classement est basé sur les différences des propriétés biologiques des virus (comme la taille et le contenu du génome, la réponse immunologique, le tropisme cellulaire) :alpha-, beta-etgammaherpesvirinae(Tableau 1), Davison, A., et al.,The order Herpesvirales.Archives of Virology, 2009. 154(1): p. 171-177.
Sous-famille Nom Abréviation Maladie
Alphaherpesvirinae Virus Herpès Simplex type-1 HSV-1/HHV-1 Oro-facial
Virus Herpès Simplex type-2 HVS-2/HHV-2 Génital
Virus Varicella-Zoster VZV/HHV-3 Varicelle et zona (herpes zoster)
Betaherpesvirinae Cytomégalovirus CMV/HHV-5 Infection congénitale
Herpesvirus-6 Humain HHV-6 Roséole infantile
Herpesvirus-7 Humain HHV-7
Gammaherpesvirinae Virus Epstein-Barr EBV/HHV-4 Mononucléose
Virus associé au syndrome de Kaposi ou « Kaposi Sarcoma » KSHV/HHV-8 Maladie de Kaposi
Les huit espèces de virus de la familleHerpesviridaeidentifiés infectent couramment les humains. Il est estimé que près de 100% de la population adulte a déjà été infectée par, au moins, un de ces membres. Le HSV de type 1 (oro-labial) et 2 (génital), le CMV, l’EBV et le VZV sont les cinq membres associés à la plupart des problèmes de santé causés par les HV, Grinde, B.,Herpesviruses: latency and reactivation - viral strategies and host response.Journal of Oral Microbiology, 2013. 5: p. 22766/1-22766/9. et Grey, F.,Role of microRNAs in herpesvirus latency and persistence.Journal of General Virology, 2015. 96(4): p. 739-751.
Une importante partie de population mondiale est infectée par les HSV de type 1 et 2. Bien que la prévalence globale et la distribution des infections par HSV ne puissent pas être exactement établies en raison de la faible disponibilité des données séro-épidémiologiques, les tendances générales indiquent que des infections par HSV-1 sont plus répandues dans le monde que l’infection par HSV-2 et que plus d’un milliard de personnes dans le monde sont infectées par le HSV-2, Samandary, S., et al.,Associations of HLA-A, HLA-B and HLA-C alleles frequency with prevalence of herpes simplex virus infections and diseases across global populations: Implication for the development of an universal CD8+ T-cell epitope-based vaccine.Human Immunology, 2014. 75(8): p. 715-729.
Environ 0,7% de tous les nouveau-nés aux États-Unis, sont infectés par le CMV. Parmi les nouveau-nés infectés près de 20% sont nés avec, ou vont développer, des séquelles permanentes, telles que la perte d’audition, la perte de vision, la paralysie cérébrale ou la déficience cognitive, Cannon, M.J.,Congenital cytomegalovirus (CMV) epidemiology and awareness.Journal of Clinical Virology, 2009. 46, Supplement 4: p. S6-S10.
Le virus EBV est très commun. Aux États-Unis 90% des adultes testés sont positifs aux anticorps anti-EBV à l’âge de 35 ans. En revanche, la prévalence chez les enfants est plus faible variant entre 20% à 80% en fonction de l’âge et de l’aire géographique, Balfour, H.H., et al.,Age-Specific Prevalence of Epstein–Barr Virus Infection Among Individuals Aged 6–19 Years in the United States and Factors Affecting Its Acquisition.Journal of Infectious Diseases, 2013. 208(8): p. 1286-1293.
La distribution mondiale de l’infection par VZV est non saisonnière. La séroprévalence varie de 30-100% en fonction de l’âge, de l’aire géographique, de l’origine ethnique et socio-économique. De manière générale, la prévalence dans les pays pauvres est proche de 100% et les infections sont, normalement, acquises dans la petite enfance. Aux États-Unis, la séroprévalence du VZV est de l'ordre de 40 à 50%. La population des pays développés a tendance à présenter des taux de séroprévalence plus faibles. Dans ces pays, les infections sont souvent acquises au cours de l'adolescence et de l'âge adulte, avec des taux plus élevés dans les populations socio-économiques moins favorisé. Environ 20 à 30% des enfants d'âge préscolaire sont infectés par le VZV, Sanghavi, S.K., D.T. Rowe, and C.R. Rinaldo.Cytomegalovirus, Varicella-Zoster virus, and Epstein-Barr virus. 2009. American Society for Microbiology. L’analyse des études conduites dans différents pays ont montré une incidence de l’Herpès Zoster (zona) de 4-4,5 pour 1000 personnes par an. Toutes les études ont montré une augmentation de l’incidence chez les individus adultes, particulièrement après 50 ans, Yawn, B.P. and D. Gilden,The global epidemiology of herpes zoster.Neurology, 2013. 81(10): p. 928-30.
Aujourd’hui les infections par le virus de l'Herpès peuvent être traitées efficacement par des médicaments antiviraux. Le traitement standard comprend des médicaments qui partagent un mécanisme d’action commun : ils compromettent la synthèse de l’ADN viral par inhibition de l’ADN polymérase virale. L’Aciclovir (ACV), le Ganciclovir (GCV), le Penciclovir (PCV) et leurs prodrogues comme le Valaciclovir (VACV) et le Famciclovir (FCV) sont les médicaments de choix. L’utilisation prolongée de ces médicaments est associée à l’apparition de souches résistantes, en particulier chez les patients immunodéprimés. Un autre facteur limitant leur utilisation est la toxicité élevée qu’ils présentent, Hodge, R.A.V. and H.J. Field,Antiviral agents for herpes simplex virus.Advances Pharmacol. (San Diego, CA, U. S.), 2013. 67(Antiviral Agents): p. 1-38, Skoreński, M. and M. Sieńczyk,Anti-herpesvirus agents: a patent and literature review (2003 to present).Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2014. 24(8): p. 925-941, James, S.H. and M.N. Prichard,Current and future therapies for herpes simplex virus infections: mechanism of action and drug resistance.Current Opinion in Virology, 2014. 8(0): p. 54-61, Vadlapudi, A.D., R.K. Vadlapatla, and A.K. Mitra,Update on emerging antivirals for the management of herpes simplex virus infections: a patenting perspective.Recent Pat. Anti-Infect. Drug Discovery, 2013. 8(1): p. 55-67.
Il existe donc un besoin pour de nouveaux composés antiviraux utiles dans le traitement des virus, notamment de la famille de l’Herpès.
A cet effet, l’invention porte sur un composé de formule générale (I) :
(I)
ou énantiomère, tautomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou leur mélange,
formule générale (I) dans laquelle :
X représente O ou CH2;
R1représente : H, OH, NH2;
R2représente : H, NH2, OH, Cl ;
R3représente H ;
R4représente H ; OH ; ou OR6où R6représente :
avec R’6représentant alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12ou encore -CHR-NH2, ce dernier représentant le reste d’un α-aminoacide naturel ; R6pouvant également représenter -SiR7R8R9, où R7, R8et R9représentent chacun indépendamment alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12; ou
R3et R4conjointement avec l’atome de carbone auquel ils sont liés représentent
;
R5représente :
OH ;
-OSiR10R11R12, où R10, R11et R12représentent chacun indépendamment alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12;
, où R13et R14représentent chacun indépendamment H, alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12;
, où n est 0 ou 1 et R15et R16représentent chacun indépendamment H, alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12;
, où R17, R18et R19représentent chacun indépendamment H, alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12;
-OC(O)R20, où R20représente alkyle en C1-C6, aryle en C5-C12ou encore –CHR’-NH2, ce dernier représentant le reste d’un α-aminoacide naturel ;
les radicaux alkyle et aryle entrant dans la définition de R’6, R7à R20pouvant être substitués,
les composés de formule générale (I), leurs énantiomères, tautomères, sels, solvates ou promédicaments pharmaceutiquement acceptables ou mélanges pour lesquels R1représente OH étant représentés dans ladite formule (I) sous leur forme tautomère :
Comme exemple de radicaux alkyle en C1-C6, on peut citer méthyle, éthyle, isopropyle, méthyl-2-propyle.
Comme exemple de radicaux aryle en C5-C12, on peut citer phényle.
Comme substituants sur les radicaux alkyle en C1-C6et aryle en C5-C12, on peut citer amino, acide carboxylique, carboxamido, fluoro, chloro, hydroxy, méthoxy.
Comme R ou R’ des formules –CHR-NH2(entrant dans la définition de R’6) et –CHR’NH2(entrant dans la définition de R20), on peut citer, entre autres, H, méthyle, isopropyle, qui correspondent respectivement aux restes des acides aminés glycine, alanine et valine.
Les composés de l’invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques et peuvent donc exister sous différentes formes stéréoisomériques. Par conséquent, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et comprend non seulement les mélanges racémiques mais aussi les énantiomères individuels mais également leurs mélanges non racémiques. Lorsque que l’on souhaite obtenir un énantiomère individuel, celui-ci peut être obtenu par une synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou de n’importe quel intermédiaire approprié, ou par des méthodes par chromatographie chirale, tels que connus dans la technique. La résolution du produit final, d’un intermédiaire ou d’un produit de départ peut être effectuée par n’importe que méthode appropriée connue dans la technique.
Les composés de l’invention peuvent se présenter sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l’invention comprennent les sels d’addition avec les acides et les sels d’addition avec les bases.
Les sels d’addition avec les acides appropriés sont formés à partir d’acides qui forment des sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels acétate, adipate, aspartate, benzoate, bésylate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, édisylate, ésylate, formiate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, chlorhydrate/chlorure, bromhydrate/bromure, iodhydrate/iodure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et xinofoate
Les sels d’addition avec les bases appropriées sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques.
Des exemples comprennent les sels d’aluminium, d’arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d’olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d’éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc.
Des hémisels d’acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des sels hémisulfate et hémicalcique.
Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés comprennent chlorhydrate/chlorure, bromhydrate/bromure, bisulfate/sulfate, nitrate, citrate et acétate.
Lorsque les composés de l’invention contiennent un groupe acide et un groupe basique, les composés de l’invention peuvent également former des sels internes, et de tels composés sont dans la portée de la présente invention. Lorsque les composés de l’invention contiennent un hétéroatome donneur d’hydrogène, l’invention couvre également les sels et ou/isomères formés par transfert dudit atome d’hydrogène à un atome ou groupe basique dans la molécule.
Les sels pharmaceutiquement acceptables de composés de l’invention peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes :
  1. par réaction du composé de l’invention avec l’acide souhaité ;
  2. par réaction du composé de l’invention avec la base souhaitée ;
  3. par déplacement d’un groupe protecteur labile aux acides ou labile aux bases d’un précurseur approprié du composé de l’invention ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique approprié, par exemple, une lactone ou un lactame, à l’aide de l’acide souhaité ; ou
  4. par conversion d’un sel du composé de l’invention en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d’une colonne échangeuse d’ions appropriée.
Toutes ces réactions sont typiquement mises en œuvre en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être collecté par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation dans le sel peut varier de complétement ionisé à pratiquement non-ionisé.
Toutes les références aux composés de l’invention comprennent les références à leurs énantiomères, sels, solvates, polymorphes, complexes à plusieurs composants et cristaux liquides.
Les composés de l’invention comprennent les composés de l’invention tels que définis ci-dessus, comprenant tous leurs polymorphes et habitus cristallins, promédicaments et isomères (comprenant les isomères optiques, géométriques et les tautomères) et les composés isotopiquement marqués.
En particulier :
R1représente OH et R2représente NH2; ou
R1 représente NH2 et R2 représente H ou Cl.
Encore plus particulièrement :
R1représente OH, R2représente NH2, R3représente H et R4représente OH ou R3et R4conjointement avec l’atome de carbone auquel ils sont liés représentent
.
Encore plus particulièrement, R5représente OH.
Les composés selon l’invention peuvent consister en un composé cis de formule :
ou
ou en un composé trans de formule :
ou
ou des mélanges de ceux-ci.
Les composés de l’invention peuvent être préparés suivant le premier schéma général suivant :
Bromation : le composé de départ est bromé à l’échelle de 1 à 5 g à température ambiante avec un excellent rendement.
Protection : les fonctions hydroxyle portées par les dérivés bromés obtenus sont silylées, à l’échelle de 0,5 à 1 g, avec du chlorure de t-butyldiméthylsilyle en présence d’imidazole à température ambiante.
Cyclisation : la cyclisation des composés disilylés obtenus est effectuée à reflux dans l’acétonitrile fraîchement distillé à l’échelle de 150 à 200 mg en présence d’AIBN et d’hydrure de tributylétain.
Déprotection : les composés cyclisés ont été désilylés par traitement soit avec de l’acide trifluoroacétique (TFA) ou de l’acide fluorhydrique (HF) dans la pyridine ou du fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) pour conduire à des composés d’intérêt antiviral de l’invention.
Les composés de l’invention peuvent également être préparés suivant le second schéma général suivant :
Protection : une des fonctions hydroxyle du composé de départ est monosilylée avec du chlorure de t-butyldiméthylsilyle en présence d’imidazole à température ambiante.
Sulfonylation par exemple mésylation ou tosylation : la fonction hydroxyle restante est sulfonylée à l’aide d’un chlorure de sulfonyle tel que le chlorure de mésyle en présence de pyridine ou deN,N-diméthylaminopyridine.
Sulfuration : les dérivés mésylés (sulfonylés) et monosilylés sont transformés en phénylsulfures ou autres sulfures à l’aide du phénylthiolate de sodium ou des thiolates correspondants.
Cyclisation : les dérivés phénylsulfures sont amenés à réagir à reflux dans l’acétonitrile fraîchement distillé en présence d’AIBN et d’hydrure de tributylétain pour conduire aux dérivés cyclisés silylés.
Les composés cyclisés obtenus peuvent être déprotégés pour obtenir un composé où R3=R4=H et R5=OH, ou oxydés puis réduits puis déprotégés pour obtenir un composé où R4=R5=OH.
Déprotection dans les deux cas ci-dessus : elle est effectuée avec TBAF ou le TFA ou HF/pyridine.
Oxydation puis réduction : les dérivés cyclisés silylés obtenus sont oxydés à l’aide d’oxyde de sélénium permettant d’obtenir un dérivé carbonylé, ce dernier étant réduit avec le borohydrure de sodium, selon l’équation suivante :
Le dérivé carbonylé obtenu par oxydation peut ainsi être réduit pour donner un mélange d’isomères cis/trans en proportions équivalentes, mélange qui peut être utilisé pour isoler séparément les isomères cis et les isomères trans.
Les composés obtenus peuvent alors être transformés, au niveau de la fonction alcool primaire, selon le troisième schéma général suivant :
Afin d’obtenir un groupement ester en R5, l’acylation pourra être réalisée avec l’acide carboxylique correspondant en présence d’un agent de couplage (carbodiimide) et en utilisant une série d’étapes de protection et de déprotection telles que développées dans la littérature en série nucléosides (tritylation, silylation…) dans le cas où R4=OH.
Une phosphorylation peut être réalisée selon les méthodes décrites dans la littérature à partir de dérivés de l’acide phosphorique.
La formation de groupements phosphonates et phosphoramidates peut se faire à l’aide de réactions classiques connues dans la technique.
Les composés obtenus peuvent aussi être transformés, au niveau des fonctions alcool primaire et secondaire, selon le quatrième schéma général suivant où R20est tel que défini précédemment :
Une telle acylation pourra être réalisée avec l’acide carboxylique correspondant en présence d’un agent de couplage (carbodiimide).
Les isomères cis sont principalement formés selon le premier schéma général. Ils pourront être oxydés puis réduits, par exemple tel que décrit ci-dessus dans le cas du deuxième schéma général, pour obtenir un mélange d’isomères cis/trans en proportions équivalentes, mélange qui peut être utilisé pour obtenir en plus grande quantité les isomères trans :
L’invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un énantiomère, un tautomère, un sel, un solvate ou un promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé et au moins un support pharmaceutiquement acceptable.
L’invention porte également sur un composé ou une composition pharmaceutique tels que décrits ci-dessus pour une utilisation comme médicament, notamment dans le traitement d’une maladie ou d’un trouble provoqué par un virus.
En particulier, le virus est un virus de la famille de l’herpès.
Plus particulièrement, le virus est un virus de la famille de l’herpès choisi parmi : le virus Herpès Simplex de type 1 (HSV-1), le virus Herpès Simplex de type 2 (HSV-2), le Virus Herpès Félin et le virus Varicelle-Zona (VZV).
L’invention couvre également tous les promédicaments et prémédicaments pharmaceutiquement acceptables de l’invention.
Dosage
Dans un mode de réalisation, la quantité thérapeutiquement efficace se situe dans la plage d’environ 10 à environ 10000 mg/ml de la composition, composition pharmaceutique ou médicament de l’invention, de préférence de 100 à environ 5000 mg/ml, de façon davantage préférée d’environ 200 à environ 2000 mg/ml de la composition, composition pharmaceutique ou médicament de l’invention.
Dans un mode de réalisation, la quantité thérapeutiquement efficace se situe dans la plage d’environ 10 à environ 10000 mg/g de la composition, composition pharmaceutique ou médicament de l’invention, de préférence de 100 à environ 5000 mg/g, de façon davantage préférée d’environ, 200 à environ 2000 mg/g de la composition, composition pharmaceutique ou médicament de l’invention.
Il sera entendu que l’utilisation quotidienne totale du composé de l’invention, de la composition pharmaceutique et du médicament de la présente invention sera décidée par le médecin traitant dans la portée de son jugement médical. Le niveau de dose thérapeutiquement efficace spécifique pour n’importe quel patient particulier dépendra d’une diversité de facteurs comprenant le trouble qui est traité et la gravité du trouble ; l’activité du composé spécifique employé ; la composition spécifique employée ; l’âge, le poids corporel, l’état de santé général, le sexe et le régime du patient ; la durée d’administration, la voie d’administration, et le taux d’excrétion du composé spécifique utilisé ; la durée du traitement ; les médicaments utilisés en combinaison ou simultanément avec le composé spécifique utilisé ; et les facteurs similaires bien connus dans la technique médicale.
Par exemple, il est bien dans les compétences de l’homme du métier de commencer avec des doses du composé à des taux inférieurs à ceux requis pour obtenir l’effet thérapeutique désiré et d’augmenter progressivement le dosage jusqu’à ce que l’effet désiré soit obtenu. Cependant, le dosage quotidien des produits peut être modifié sur une large gamme allant d’environ 10 à environ 10000 mg par adulte par jour, de préférence de 100 à environ 5000, de façon davantage préférée d’environ 200 à environ 2000 mg par adulte par jour. De préférence, les compositions contiennent 10, 50, 100, 250, 500, 1000 et 2000 mg du principe actif pour l’ajustement symptomatique du dosage au patient à traiter. Un médicament contient typiquement d’environ 10 à environ 10000 mg du principe actif, de préférence 100 à environ 5000, de façon davantage préférée d’environ 200 à environ 2000 mg du principe actif. Une quantité efficace du médicament est d’ordinaire fournie à un dosage allant de 0,1 mg/kg à environ 100 mg/kg de masse corporelle par jour, de préférence d’environ 1 mg/kg à 40 mg/kg de masse corporelle par jour, de façon davantage préférée d’environ 2 mg/kg à 20 mg/kg de masse corporelle par jour.
Voie d’administration
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif, seul ou en combinaison avec un autre principe actif, peut être administré sous une forme d’administration unitaire, sous la forme d’un mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, à des animaux et des êtres humains. Les formes d’administration unitaires appropriées comprennent les formes adaptées à la voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les suspensions ou solutions pour voie orale, les formes d’administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d’administration sous-cutanée, transdermique, topique, intrapéritonéale, intramusculaire, intraveineuse, sous-dermique, transdermique, intrathécale et intranasale et les formes d’administration rectale.
Dans un mode de réalisation, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament contient des véhicules qui sont pharmaceutiquement acceptables pour une formulation adaptée pour l’administration par voie orale.
Des exemples de formes adaptées pour l’administration par voie orale comprennent, mais sans y être limitées, des comprimés, des comprimés à orodispersion, des comprimés effervescents, des poudres, des granules, des pilules (comprenant des pilules édulcorées), des dragées, des gélules (comprenant des gélules de gélatine molle), des sirops, des liquides, des gels ou d’autres solutions, des suspensions, des bouillies, des formes liposomales et similaires.
Dans un mode de réalisation, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament contient des véhicules qui sont pharmaceutiquement acceptables pour une formulation apte à être injectée.
Des exemples de formes adaptées à l’injection comprennent, mais sans y être limitées, des solutions, telles que, par exemple, des solutions aqueuses stériles, des dispersions, des émulsions, des suspensions, des formes solides appropriées pour l’utilisation pour préparer des solutions ou suspensions par l’ajout d’un liquide avant l’utilisation, par exemple, une poudre, des formes liposomales ou similaires.
Méthode de traitement
La présente invention concerne également une méthode de traitement d’une maladie ou d’un trouble provoqué par un virus, et notamment un virus de la famille des virus de l’Herpès, chez un sujet en ayant besoin, comprenant l’administration au sujet d’une quantité thérapeutiquement acceptable d’un composé de l’invention décrit ci-dessus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, on a utilisé les abréviations suivantes :
TBDMSCl : chlorure detert-butyldiméthylsilyle
AIBN : azobisisobutyronitrile
TFA : acide trifluoroacétique
TBDMS :tert-butyldiméthylsilyle
TBAF : fluorure de tétrabutylammonium
DMF : diméthylformamide
DCM : dichlorométhane
MeOH : méthanol
THF : tétrahydrofurane
Exemple 1 : Préparation de Ganciclovir cyclisé
Le composé de départ est le composé de formule :
commercialisé comme médicament antiviral sous la dénomination Ganciclovir.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ : 10,59 (s, 1H, NH), 7,79 (s, 1H, H imid ), 6,45 (s, 2H, NH2), 5,42 (s, 2H, H1’), 4,58 (t,J= 5,4 Hz, 2H, OH), 3,57-3,51 (m, 1H, H2’), 3,44-3,39 (m, 2H, H3’), 3,30-3,27 (m, 2H, H3’) ppm
RMN 13 C(100 MHz, DMSO) δ : 156,8 (C6), 153,8 (C2), 151,3 (C4), 137,6 (C8), 116,4 (C5), 80,0 (C2’), 71,5 (C1’), 60,8 (C3’) ppm
Etape 1: Préparation du 8-bromoganciclovir
A une suspension de Ganciclovir (1 éq, 19 mmol, 5,0g) dans l’eau (250 mL), on a ajouté sous agitation énergique une solution aqueuse de bromure (1,5 éq, 29 mmol, 1,5 mL) en trois fraction égales dans une période de temps de 30 min.
Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 30 min supplémentaires et un précipité s’est formé.
Les matières solides ont été retirées par filtration, lavées avec de l’eau (2 x 50 mL) et de l’acétone (1 x 50 mL) et séchées sous vide pour donner un solide blanc (5,29 g, rendement de 83%).
RMN 1 H(500 MHz, DMSO) δ : 10,71 (s, 1H, NH), 6,60 (s, 2H, NH2), 5,40 (s, 2H, H1’), 4,59 (t,J=5,5 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H, H2’), 3,45 (dd,J= 13,7, 6,1 Hz, 2H, H3’), 3,30 (dd,J= 13,7, 7,2 Hz 2H, H3’) ppm
RMN 13 C(110 MHz, DMSO) δ : 155,6 (C6), 154,1 (C2), 152,7 (C4), 120,9 (C8), 116,6 (C5), 80,7 (C2’), 72,0 (C1’), 60,8 (C3’) ppm
HRMS (ESI + ):[M+H+]calculé: 334,0145; [M+H+]trouvé: 334,0143
Etape 2: Préparation du 8-bromoganciclovir-diTBDMS
A une solution de 8-bromoganciclovir (1 éq, 1,5 mmol, 500 mg) dans le DMF sec, on a ajouté de l’imidazole (4 éq, 6,0 mmol, 410 mg) et la solution a été agitée sous argon jusqu’à homogénéisation. Dutert-butyldiméthylsilyle (3 éq., 4,5 mmol, 680 mg) a été ajouté et le mélange a été agité pendant 24h.
Le mélange réactionnel a ensuite été versé dans de l’eau froide (40 mL) et le précipité formé a été retiré par filtration et lavé avec de l’eau (1 x 15 mL).
Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair (gel de silice, DCM/MeOH, 100/0 à 90/10) pour donner le produit désiré sous la forme d’une poudre blanche (830 mg, 98%).
RMN 1 H(500 MHz, DMSO) δ : 10,67 (s, 1H, NH), 6,54 (s, 2H, NH2), 5,37 (s, 2H, H1’), 3,71-3,67 (m, 1H, H2’), 3,58 (dd,J= 10,7, 4,5 Hz, 2H, H3’), 3,45 (dd,J= 10,7, 5,6 Hz 2H, H3’), 0,81 (s, 18H, C-CH3), -0,03 (s, 6H, Si-CH3), -0,04 (s, 6H, Si-CH3) ppm.
RMN 13 C(110 MHz, DMSO) δ : 155,6 (C6), 154,2 (C2), 152,7 (C4), 120,8 (C8), 116,9 (C5), 80,4 (C2’), 72,2 (C1’), 62,1 (C3’), 25,8 (Si-C-CH3), 18,0 (Si-C), -5,5 (Si-CH3) ppm.
HRMS (ESI + ):[M+H+]calculé: 564,1860; [M+H+]trouvé: 564,1857
Etape 2’: Isolement du 8-bromoganciclovir-monoTBDMS
Le 8-bromoganciclovir-monoTBDMS a été isolé de la réaction précédente de protection des fonctions alcool du 8-bromoganciclovir en utilisant un défaut d’agent silylant.
RMN 1 H(500 MHz, DMSO) δ : 10,69 (s, 1H, NH), 6,59 (s, 2H, NH2), 5,38 (s, 2H, H1’), 4,7 (t,J= 5,6 Hz, 1H, OH), 3,69- 3,64 (m, 1H, H2’), 3,56 (dd,J= 11,0, 4,4 Hz, 1H, H3’), 3,47-3,34 (m, 3H, H3’, H4’), 0,79 (s, 9H, C-CH3), -0,06 (s, 3H, Si-CH3), -0,07 (s, 3H, Si-CH3) ppm
RMN 13 C(110 MHz, DMSO) δ : 155,6 (C6), 154,1 (C2), 152,6 (C4), 120,7 (C8), 116,7 (C5), 80,7 (C2’), 72,1 (C1’), 62,7 (C3’), 60,5 (C4’), 25,7 (Si-C-CH3), 17,9 (Si-C), -5,6 (Si-CH3) ppm
HRMS (ESI + ):[M+H+]calculé: 448,1010; [M+H+]trouvé: 448,1011
Etape 3: Préparation du mélange racémique d’isomères cis du Ganciclovir cyclisé-diTBDMS
Le 8-bromoganciclovir di-TBDMS (1 éq, 0,38 mmol, 217 mg) a été mis en suspension dans de l’acétonitrile anhydre fraîchement distillé (55 mL) et préalablement balayé à l’argon pendant 40 min. Le mélange a été porté au reflux sous argon jusqu’à solubilisation de la base, puis de l’AIBN (2,5 éq, 0,56 mmol, 160 mg) et de l’hydrure de tributylétain (2,5 éq, 0,96 mmol, 0,25 mL) ont été ajoutés et la solution a été portée au reflux pendant 12h. Après refroidissement jusqu’à la température ambiante, les solvants ont été éliminés sous vide et le produit brut a été d’abord purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (DCM / MeOH 95/5, puis EtOAC 100%). Le mélange de produits cyclisé et non cyclisé a ensuite été purifié sur plaques de silice préparatives avec les mêmes éluants pour donner le produit cyclisé sous la forme d’un solide blanc (28 mg, rendement de 15%).
RMN 1 H(500 MHz, DMSO) δ : 10,82 (s, 1H, NH), 6,72 (s, 2H, NH2), 5,61 (d,J= 9,2 Hz, 1H, H1’), 5,29 (d,J= 9,2 Hz, 1H, H1’), 4,75 (d,J= 1,5 Hz, 1H, H3’), 3,93-3,89 (m, 1H, H2’), 3,87-3,80 (m, 2H, H4’), 0,87 (s, 9H, C-CH3), 0,81 (s, 9H, C-CH3), 0,18 (s, 3H, Si-CH3), 0,06 (s, 6H, Si-CH3), -0,08 (s, 3H, Si-CH3) ppm.
RMN 13 C(110 MHz, DMSO) δ : 156,7 (C6), 154,0 (C2), 149,1 (C4), 142,3 (C8), 115,8 (C5), 79,3 (C2’), 74,6 (C1’), 63,3 (C3’), 61,7 (C4’), 25,8 (Si-C-CH3), 25,7 (Si-C-CH3), 18,0 (Si-C), 17,9 (Si-C), -4,2 (Si-CH3), -5,3 (Si-CH3), -5,4 (Si-CH3) ppm.
HRMS (ESI + ):[M+H+]calculé: 482,2613; [M+H+]trouvé: 482,2611
Etape 3’: Préparation du mélange racémique d’isomères trans du Ganciclovir cyclisé-diTBDMS
Le mélange racémique d’isomères trans du Ganciclovir cyclisé-diTBDMS a également été isolé par chromatographie sur plaques de silice en très faible quantité (quelques mg) en faible quantité lors de la réaction précédente.
RMN 1 H(500 MHz, DMSO) δ : 10,76 (s, 1H, NH), 6,65 (s, 2H, NH2), 5,42 (d,J= 9,2 Hz, 1H, H1’), 5,37 (d,J= 9,2 Hz, 1H, H1’), 4,77 (d,J= 8,2 Hz, 1H, H3’), 3,85 (m, 1H, H2’), 3,75 (m, 2H, H4’), 0,81 (s, 9H, C-CH3), 0,71 (s, 9H, C-CH3), 0,17 (s, 3H, Si-CH3), -0,00 (s, 6H, Si-CH3), -0,11 (s, 3H, Si-CH3) ppm.
RMN 13 C(110 MHz, DMSO) δ : 156,6 (C6), 153,9 (C2), 149,3 (C4), 143,5 (C8), 116,0(C5), 80,8 (C2’), 73,9 (C1’), 63,3 (C3’), 61,8 (C4’), 25,8 (Si-C-CH3), 25,7 (Si-C-CH3), 18,0 (Si-C), 17,9 (Si-C), -3,8 (Si-CH3), -5,3 (Si-CH3), -5,4 (Si-CH3) ppm
HRMS (ESI + ):[M+H+]calculé: 482,2613; [M+H+]trouvé: 482,2618
Etape 4: Préparation du mélange racémique d’isomères cis du Ganciclovir cyclisé déprotégé
Le mélange racémique d’isomères cis du Ganciclovir cyclisé-diTBDMS (1 éq, 0,064 mmol, 31 mg) a été dissous dans le mélange THF/TFA/H2O 10/4/1 (2 mL) à la température ambiante pendant 18h. La solution a ensuite été désactivée par MeOH (2 mL) et concentrée sous vide 3 fois.
Le produit brut a été mis en suspension dans 2 mL d’eau et neutralisé par NaHCO3aqueux, puis purifié par chromatographie en phase inverse (Eau/MeOH 9/1 à 7/3) pour donner le produit désiré (12,4 mg / 77%).
RMN 1 H(500 MHz, DMSO) δ : 10,73 (s, 1H, NH), 6,59 (s, 2H, NH2), 5,67 (d,J= 6,1 Hz, 1H, OH), 5,56 (d,J= 8,3 Hz, 1H, H1’), 5,28 (d,J= 8,3 Hz, 1H, H1’), 4,86 (t,J= 5,1 Hz, 1H, OH), 4,54 (d,J= 5 Hz, 1H, H3’), 3,83 (m, 1H, H2’), 3,67-3,64 (m, 2H, H4’) ppm.
RMN 13 C(100 MHz, DMSO) δ : 156,7 (C6), 153,8 (C2), 148,9 (C4), 143,8 (C5), 115,7 (C8), 80,1 (C2’), 74,6 (C1’), 61,5 (C3’), 60,0 (C4’) ppm.
HRMS (ESI + ):[M+H+]calculé: 254,0884; [M+H+]trouvé: 254,0885
Exemple 2 : Préparation de Penciclovir cyclisé
Le composé de départ est le composé de formule :
commercialisé comme médicament antiviral sous le nom de Penciclovir.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ : 10,49 (s, 1H, NH), 7,67 (s, 1H, H imid ), 6,40 (s, 2H, NH2), 4,40 (t,J=5,6 Hz, 2H, OH) 3,98 (t, J=7,2 Hz, 2H, H1’), 3,46-3,40 (m, 2H, H4’) 3,38-3,34 (m, 2H, H4’), 1,71 (d, J = 14,5, 6,5 Hz, 2H, H2’), 1,43 (m, 1H, H3’) ppm.
RMN 13 C(100 MHz, DMSO) δ : 157,3 (C6), 153,9 (C2), 151,36(C4), 137,8 (C8), 117,0 (C5), 61,8 (C4’), 41,5 (C1’), 41,2 (C3’), 29,2 (C2’) ppm.
Etape 1: Préparation du 8-bromopenciclovir
A une suspension de Penciclovir (1 éq, 2,0 mmol, 500 mg) dans l’eau (25 mL), on a ajouté sous agitation énergique une solution aqueuse de bromure (1,5 éq, 3,0 mmol, 150 µL) en trois fraction égales dans une période de temps de 30 min.
Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 30 min supplémentaires et un précipité s’est formé.
Les matières solides ont été retirées par filtration, lavées avec de l’eau (2 x 15 mL) et de l’acétone (2 x 15 mL) et séchées sous vide pour donner un solide blanc (521 mg, rendement de 80%).
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ : 10,64 (s, 1H, NH), 6,56 (s, 2H, NH2), 3,98 (t, J=7,5 Hz, 2H, H1’), 3,44 (dd,J=10,4, 5,6 Hz, 2H, H4’), 3,35 (dd,J=10,6, 5,5 Hz, 2H, H4’), 1,68-1,62 (m, 2H, H2’), 1,52-1,46 (m, 1H, H3’) ppm.
RMN 13 C(100 MHz, DMSO) δ : 155,5 (C6), 153,8 (C2), 152,3 (C4), 120,6 (C8), 116,8 (C5), 61,4 (C4’), 42,1 (C1’), 41,0 (C3’), 28,4 (C2’) ppm.
HRMS (ESI + ):[M+H+]calculé: 332,0353; [M+H+]trouvé: 332,0349
Etape 2: Préparation du 8-bromopenciclovir-diTBDMS
A une solution de 8-bromopenciclovir (1 éq, 0,9 mmol, 300 mg) dans le DMF sec (12 mL), on a ajouté de l’imidazole (4 éq, 3,6 mmol, 250 mg) et la solution a été agitée sous argon jusqu’à homogénéisation. Dutert-butyldimethylsilyle (3 éq., 2,7 mmol, 410 mg) a été ajouté et le mélange orange a été agité à la température ambiante pendant 24h.
De l’eau froide (20 mL) a ensuite été ajoutée au mélange réactionnel et le précipité formé a été retiré par filtration et lavé avec de l’eau (1 x 10 mL).
Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair (gel de silice, DCM/MeOH, 100/0 à 90/10) pour donner le produit désiré sous la forme d’une poudre blanche (487 mg, 96%).
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ : 10,69 (s, 1H, NH), 6,49 (s, 2H, NH2), 3,97 (t,J=7,2 Hz, 2H, H1’), 3,57-3,49 (m, 4H, H4’), 1,71-1,66 (m, 2H, H2’), 1,58-1,52 (m, 1H, H3’), 0,84 (s, 18H, C-CH3), 0,0 (s, 12H, Si-CH3) ppm
RMN 13 C(100 MHz, DMSO) δ : 155,5 (C6), 153,8 (C2), 152,3 (C4), 120,3 (C8), 116,9 (C5), 61,9 (C4’),41,9 (C1’), 40,7 (C3’), 27,1 (C2’), 25,7 (Si-C-CH3), 17,8 (Si-C), -5,5 (Si-CH3) ppm
HRMS (ESI + ):[M+H+]calculé: 562,2067; [M+H+]trouvé: 562,2060
Etape 3: Préparation du mélange racémique d’isomères cis du Penciclovir cyclisé-diTBDMS
Le 8-bromopenciclovir-diTBDMS (1 éq, 0,53 mmol, 300 mg) a été mis en suspension dans de l’acétonitrile anhydre fraîchement distillé (70 mL) et préalablement balayé à l’argon pendant 40 min. Le mélange a été porté au reflux sous argon jusqu’à solubilisation de la base, puis de l’AIBN (2,5 éq, 1,35 mmol, 220 mg) et de l’hydrure de tributylétain (2,5 éq, 1,35 mmol, 0,36 mL) ont été ajoutés et la solution a été portée au reflux pendant 12h. Après refroidissement jusqu’à la température ambiante, les solvants ont été éliminés sous vide et le produit brut a été d’abord purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (DCM / MeOH 95/5, puis EtOAC 100%). Le mélange de produits cyclisé et non cyclisé a ensuite été purifié par TLC préparative avec les mêmes éluants pour donner le produit cyclisé sous la forme d’un solide blanc (61 mg, rendement de 23%).
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ : 10,56 (s, 1H, NH), 6,48 (s, 2H, NH2), 4,84 (d, J=2,0 Hz, 1H, H4’), 4,02 (dd,J=12,3, 5,2 Hz, 1H, H1’), 3,75-3,59 (m, 3H, H1’H5’), 2,02-1,85 (m, 2H, H2’), 1,84-1,76 (m, 1H, H3’), 0,88 (s, 9H, C-CH3), 0,79 (s, 9H, C-CH3), 0,19 (s, 3H, Si-CH3), 0,05 (s, 6H, Si-C-CH3), -0,16 (s, 3H, Si-CH3) ppm.
RMN 13 C(100 MHz, CDCl3) δ : 159,5 (C6), 153,6 (C2), 152,2 (C4), 147,7 (C8), 116,0 (C5), 63,6 (C4’),63,3 (C5’),42,95 (C3’), 41,5 (C1’), 29,8 (C2’), 26,1 (Si-C-CH3), 26,0 (Si-C-CH3), 18,6 (Si-C), 18,5 (Si-C), -4,3 (Si-CH3), -5,0 (Si-CH3), -5,1 (Si-CH3), -5,2 (Si-CH3) ppm.
HRMS (ESI + ):[M+H+]calculé: 480,2821; [M+H+]trouvé: 480,2825.
Etape 4: Préparation du mélange racémique d’isomères cis du Penciclovir cyclisé
Le mélange racémique d’isomères cis du Penciclovir cyclisé-diTBDMS (1 éq, 0,021 mmol, 10 mg) et 2 gouttes de pyridine ont été dissous dans du THF (0,6 mL) avant l’addition d’une solution de HF/pyridine (30 µL) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 18h. Du MeOH (2 mL) a été ajouté et la solution a été concentrée sous vide 3 fois avant d’être neutralisée par NaHCO3.
Le produit brut a été mis en suspension dans 2 mL d’eau et neutralisé par NaHCO3aqueux, puis purifié par chromatographie en phase inverse (Eau/MeOH 100/0 à 70/30) pour donner le produit désiré (5 mg, rendement quantitatif).
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ : 10,48 (s, 1H, NH), 6,40 (s, 2H, NH2), 5,41 (d,J= 4,6 Hz, 1H, OH) 4,64 (d,J=2,0 Hz, 1H, H4’), 4,56 (t,J=4,5 Hz, 1H, OH), 4,00 (dd,J=12,2, 5,1 Hz, 1H, H1’), 3,67-3,55 (m, 2H, H1’H5’), 3,43-3,40 (m, 1H, H5’), 1,94-1,81 (m, 3H, H2’, H3’) ppm.
RMN 13 C(100 MHz, DMSO) δ : 156,8 (C6), 153,4 (C2), 150,9 (C4), 147,1 (C8), 115,8 (C5), 61,7 (C4’),61,4 (C5’),41,1 (C3’), 41,0 (C1’), 18,7 (C2’) ppm.
HRMS (ESI + ):[M+H+]calculé: 252,1091; [M+H+]trouvé: 252,1090
Exemple 3: Mise en évidence des propriétés pharmacologiques
Cellules et virus
Des fibroblastes de poumon embryonnaire humain (HEL) [HEL 299 (ATCCRCCL-137TM)] et la lignée cellulaire de rein félin de Crandell Rees, CRFK (ATCCRCCL-94TM) ont été obtenus auprès de l’ATCC.
Une souche KOS du virus de l’Herpès simplex de type 1 (HSV-1) (ATCCRVR-1493TM), la souche KOS HSV-1 déficiente en thymidine kinase (TK-) a été sélectionnée in vitro sous des concentrations croissantes de ACV, la souche G du virus de l’Herpès simplex de type 2 (HSV-2) (ATCCRVR-734TM) ; la souche Oka du virus varicelle-zona (VZV) (ATCC VR-795), la souche 07-1 de TK-VZV (fournie par Shiro Shigeta, Fukushima Medical Center, Japon) ; les souches AD-169 de cytomégalovirus humain (HCMV) (ATCCRVR-538TM) et Davis (ATCCRVR-807TM), la souche C-27 du virus de l’herpès félin (ATCCRVR-636TM) ont été utilisées à l’Institut Rega pour la Recherche Médicale.
Les composés ont été évalués vis-à-vis de différents virus de l’herpès humains, comprenant la souche KOS de HSV-1, TK-HSV-1 KOS AVC-R, la souche G de HSV-2, la souche Oka et la souche 07-1 de VZV, les souches AD-169 et Davis de HCMV dans des cellules HEL et vis-à-vis du virus de l’herpès félin dans des cellules félines de rein (CRFK).
Des cultures cellulaires confluentes dans des plaques de microtitration à 96 puits ont été inoculées avec 100 CCID50de virus (1 CCID50étant la dose virale pour infecter 50% des cultures cellulaires) ou avec 50 Unités formant plage (UFP) (VZV) et les cultures cellulaires ont été incubées en présence de concentrations variables des composés test. La cytopathogénicité virale ou la formation de plage (VZV) a été enregistré(e) dès qu’il ou elle a atteint le point d’achèvement dans les cultures cellulaires infectées par le virus témoins qui n’étaient pas traitées par les composés test. L’activité antivirale a été exprimée en tant que CE50ou concentration de composé requise pour réduire la cytopathogénicité induite par le virus ou la formation de plage virale de 50%. La cytotoxicité des composés test était exprimée en tant que concentration cytotoxique minimale (MCC) ou la concentration du composé qui provoquait une altération détectable microscopiquement de la morphologie cellulaire. En variante, l’activité cytostatique des composés test a été mesurée sur la base de l’inhibition de la croissance cellulaire. Des cellules HEL ont été ensemencées à un taux de 5 x 103cellules/puits dans des plaques de microtitration à 96 puits et laissées proliférer pendant 24 heures. Ensuite, un milieu comprenant différentes concentrations des composés test a été ajouté. Après 3 jours d’incubation à 37°C, la numération cellulaire a été déterminée avec un compteur Coulter. La concentration cytostatique a été calculée en tant que CC50, ou la concentration de composé requise pour réduire la prolifération cellulaire de 50% par rapport au nombre de cellules dans les témoins non traités.
Evaluation de l’activité antivirale du mélange racémique des énantiomères :
Les résultats de l’activité anti-virale d’un mélange racémique dont les formules sont indiquées ci-dessus sont donnés dans le Tableau 2.
L’échantillon 1 et l’échantillon 2 correspondent à ce mélange racémique obtenu lors de deux synthèses distinctes
Composé Concentration cytotoxique minimum (a) Croissance cellulaire (CC50)
(b)		 CE50µM
Virus Herpès simplex type-1 (KOS)(c) Virus Herpès simplex type-2 (G) (d) Virus Herpès simplex type-1 TK- KOS (ACV-R) (c) Virus Herpes Félin
(d)		 Souche TK+ VZV
OKA (e)		 Souche TK- VZV 07-1
(e)
Echantillon 1 >10 1,2 0,8 8 9,5 7,1 37
Echantillon 1 >10 0,4 0,4 18 12,2 10,5 79
Echantillon 2 >100 64,5 1,2 1,2 >100 28 20
Echantillon 2 >100 1,1 0,8 >100
Aciclovir 1 0,4 >90
  1. Déterminé en mesurant la viabilité cellulaire avec le test colorimétrique au formazan (MTS).
  2. Concentration cytotoxique en µM conduisant à la réduction de la croissance cellulaire de 50%.
  3. Concentration en µM conduisant à la réduction de la cytopathogénicité induite par le virus de 50% dans des cultures de cellules HEL.
  4. Concentration en µM conduisant à la réduction de la cytopathogénicité induite par le virus de 50% dans des cultures de cellules CRFK (Crandell-Rees Feline Kidney cells).
  5. Activité du composé contre le virus de la varicelle et du zona (varicella-zoster, VZV) dans des cellules d’embryon pulmonaire humain HEL.

Claims (10)

  1. – Composé de formule générale (I) :

    (I)
    ou énantiomère, tautomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
    formule générale (I) dans laquelle :
    • Xreprésente O ou CH2;
    • R 1 représente : H, OH, NH2;
    • R 2 représente : H, NH2, OH, Cl ;
    • R 3 représente H ;
    • R 4 représente H ; OH ; ou OR6où R6représente :
    avec R’6représentant alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12ou encore -CHR-NH2, ce dernier représentant le reste d’un α-aminoacide naturel ; R6pouvant également représenter -SiR7R8R9, où R7, R8et R9représentent chacun indépendamment alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12; ou
    • R 3 etR 4 conjointement avec l’atome de carbone auquel ils sont liés représentent
    ;
    • R 5 représente :
    • OH ;
    • -OSiR10R11R12, où R10, R11et R12représentent chacun indépendamment alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12;
    • , où R13et R14représentent chacun indépendamment H, alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12;
    • , où n est 0 ou 1 et R15et R16représentent chacun indépendamment H, alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12;
    • , où R17, R18et R19représentent chacun indépendamment H, alkyle en C1-C6ou aryle en C5-C12;
    • -OC(O)R20, où R20représente alkyle en C1-C6, aryle en C5-C12ou encore –CHR’-NH2, ce dernier représentant le reste d’un α-aminoacide naturel ;
    les radicaux alkyle et aryle entrant dans la définition de R’6, R7à R20pouvant être substitués,
    les composés de formule générale (I), leurs énantiomères, tautomères, sels, solvates ou promédicaments pharmaceutiquement acceptables ou mélanges pour lesquels R1représente OH étant représentés dans ladite formule (I) sous leur forme tautomère :
  2. – Composé selon la revendication 1, ou énantiomère, tautomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, caractérisé par le fait que, dans la formule (I) :
    • R 1 représente OH etR 2 représente NH2; ou
    • R 1 représente NH2etR 2 représente H ou Cl.
  3. - Composé selon la revendication 2, ou énantiomère, tautomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, caractérisé par le fait que, dans la formule I :
    • R 1 représente OH,R 2 représente NH2,R 3 représente H etR 4 représente OH ouR 3 etR 4 conjointement avec l’atome de carbone auquel ils sont liés représentent
    .
  4. - Composé selon la revendication 3, ou énantiomère, tautomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, caractérisé par le fait queR 5 représente OH.
  5. – Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu’il consiste en un composé cis de formule :

    ou

    ou en un composé trans de formule :

    ou

    ou des mélanges de ceux-ci.
  6. – Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de la formule générale (I) telle que définie à l’une des revendications 1 à 5 ou un énantiomère, un tautomère, un sel, un solvate ou un promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou leur mélange et au moins un support pharmaceutiquement acceptable.
  7. - Composé selon l’une des revendication 1 à 5 ou composition pharmaceutique selon la revendication 6 pour une utilisation comme médicament.
  8. – Composé ou composition pharmaceutique selon la revendication 7 pour une utilisation dans le traitement d’une maladie ou d’un trouble provoqué par un virus.
  9. – Composé ou composition pharmaceutique selon la revendication 8, dans lequel le virus est un virus de la famille de l’herpès.
  10. - Composé ou composition pharmaceutique selon la revendication 9, dans lequel le virus est un virus de la famille de l’herpès choisi parmi : le virus Herpès Simplex de type 1 (HSV-1), le virus Herpès Simplex de type 2 (HSV-2), le Virus Herpès Félin et le virus Varicelle-Zona (VZV).
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