FR3006149A1 - Composition antimicrobienne a base de silicone - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une composition, comprenant : - au moins une silicone non réticulée, et - au moins un agent antimicrobien dispersé au sein de ladite silicone, ledit agent antimicrobien étant choisi dans le groupe constitué des polymères d'ionènes, et des liquides ioniques de masse moléculaire inférieure à 1400 g/mol.

Description

COMPOSITION ANTIMICROBIENNE A BASE DE SILICONE La présente invention concerne des compositions polymériques aux propriétés antimicrobiennes, plus particulièrement des compositions antimicrobiennes à base de silicone. Les surfaces des articles et revêtements à base de polymères qui sont exposées à l'humidité sont rapidement colonisées par des bactéries nocives, des moisissures, des levures, qui peuvent provoquer des odeurs, la détérioration desdits articles et revêtements, ainsi que des infections, notamment dans le cas d'articles plastiques insérés dans le corps humain, comme des sondes ou des cathéters. L'utilisation d'agents antimicrobiens, aussi appelés biocides, est alors recommandée pour éviter la prolifération de microorganismes à la surface de tels articles et revêtements plastiques.

De nombreuses familles de biocides, organiques ou inorganiques, ont déjà été utilisées pour conférer des propriétés antimicrobiennes aux surfaces d'articles et revêtements à base de polymères. Des matériaux à base de silicone réticulée, contenant un dérivé d'argent, ont été préparés pour limiter la prolifération de micro-organismes présents dans les eaux de boissons ou les eaux (toilettes domestiques, eaux de piscines) susceptibles d'être mises en contact direct ou indirect avec des individus humains ou animaux (FR 2 694 563). L'inconvénient de ces matériaux est que leurs propriétés antimicrobiennes sont basées sur la libération lente en milieux aqueux des dérivés d'argent. Des matrices polymères contenant des sels d'ammonium quaternaire ont également été préparées pour limiter le développement de colonies de bactéries (US 6 572 926, WO 99/32157). Cependant, l'inconvénient de ces matériaux est qu'une partie des molécules biocides est continuellement relâchée dans le milieu environnant. Par ailleurs, l'imprégnation par la chlorhexidine/sulfadiazine argent ou par l'association minocycline/rifampicine est utilisée pour diminuer le risque d'infection des cathéters. Néanmoins, ces utilisations favorisent l'émergence de bactéries résistantes aux antiseptiques et/ou aux antibiotiques et ne sont donc pas recommandées. Ainsi, un des inconvénients majeurs des matériaux et des revêtements polymériques antimicrobiens existants est le relargage desdits biocides lorsque lesdits matériaux ou revêtements sont au contact de milieux aqueux, de manière continue ou occasionnelle. Un tel relargage diminue les propriétés antimicrobiennes des matériaux ou revêtements et provoque un phénomène d'empoisonnement du milieu au contact des matériaux ou revêtements par le biocide relargué. Par « empoisonnement », on fait ici référence à la libération non souhaitée de molécules actives, notamment de biocides, dans un milieu aqueux en contact direct ou indirect avec des individus humains ou animaux, tel que le corps humain ou animal, ou encore des eaux de boisson par exemple.

Un autre inconvénient des biocides organiques est leur manque de stabilité thermique, ce qui rend difficile la production de matériaux et de revêtements antimicrobiens, particulièrement lorsque celle-ci est effectuée à haute température. Un objectif de la présente invention est de fournir de nouvelles compositions polymériques aux propriétés antimicrobiennes ne présentant pas les inconvénients de celles de l'état de la technique. Un autre objectif de la présente invention est de fournir des articles et des revêtements antimicrobiens qui soient résistants à l'eau, c'est-à-dire qui ne relarguent pas ou très peu d'agent antimicrobien. Un autre objectif de la présente invention est de fournir des articles et des revêtements antimicrobiens qui soient thermiquement stables. A ce titre, la présente invention a pour objet une composition à base de silicone comprenant un agent antimicrobien. La présente invention a pour objet une composition, comprenant: au moins une silicone non réticulée, et au moins un agent antimicrobien dispersé au sein de ladite silicone, ledit agent antimicrobien étant choisi dans le groupe constitué des polymères d'ionènes, et des liquides ioniques de masse moléculaire inférieure à 1400 g/mol. La présente invention a également pour objet un article antimicrobien, comprenant: au moins une silicone réticulée, et au moins un agent antimicrobien dispersé au sein de ladite silicone réticulée, comme mentionné ci-dessus. Les silicones, ou polysiloxanes, sont des composés inorganiques formés d'une chaîne silicium-oxygène -[Si-0],-, où n est typiquement compris de 100 à 10000, dans laquelle les atomes de silicium sont substitués par des substituants variés. A titre de substituant, on peut par exemple citer des groupes alkyles en C1-06, typiquement des groupes méthyle, ou des atomes d'halogène, typiquement de fluor ou de chlore. Une silicone non réticulée est une silicone dans laquelle il n'y a pas de ramification entre les chaînes silicium-oxygène -[Si-0],-. Les silicones non réticulées sont généralement fluides à température ambiante. On parle aussi d'huiles de silicone.

A l'inverse, une silicone réticulée est une silicone dans laquelle il existe des ramifications entre les chaînes silicium-oxygène -[Si-0],-. De telles ramifications, ou réticulations, sont typiquement obtenues par addition d'un durcisseur, ou agent réticulant, à une composition de silicone non réticulée comme définie ci-dessus. Une silicone réticulée selon l'invention présente avantageusement un comportement mécanique similaire au caoutchouc permettant de former des articles souples et flexibles, tels que des tubes ou des cathéters par exemple. Dans le cadre de la présente invention, un « agent antimicrobien » est un composé organique présentant une activité antimicrobienne, qui stoppe ou inhibe la prolifération de microorganismes, tels que des bactéries (Gram+ et Gram-), des champignons, en particulier des moisissures et des levures, etc. Les agents antimicrobiens de l'invention sont généralement aptes à éliminer les microorganismes et/ou à empêcher leur croissance. Les agents antimicrobiens de l'invention présentent de préférence un spectre large d'activité antimicrobienne et une faible toxicité. De préférence, l'incorporation des agents antimicrobiens de l'invention permet d'obtenir des articles et des revêtements résistants notamment à Candida albicans, T Mentagrophytes, Escherichia col), Bacillus coli, Aspergillus figer, Staphylococcus aureus etc.

Selon certains modes de réalisation, l'incorporation des agents antimicrobiens de l'invention permet d'obtenir des articles et des revêtements résistants à: des bactéries telles que Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Escherichia cou, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium et/ou Acinetobacter baumannii, des levures telles que Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis et/ou Candida krusei, et/ou des moisissures telles que Aspergillus figer, Penicillium chrysogenum, Cladosporium sphaerospermum, Stachybotrys chartarum et/ou Altemaria altemata. Les silicones sont l'une des matières les plus testées et largement utilisées dans le domaine médical parmi tous les biomatériaux et sont connues pour leur biocompatibilité intrinsèque et biodurabilité. Ces caractéristiques sont dues à leur composition chimique, à leur stabilité thermique intrinsèque, à leur faible tension superficielle et à leur hydrophobicité. En raison de ces propriétés, les silicones sont utilisées pour réaliser des cathéters, des drains et autres produits médicaux.

Les silicones non réticulées selon l'invention présentent typiquement une masse moléculaire moyenne comprise de 1 000 à 50 000 g/mol, plus particulièrement de 5 000 à 50 000 g/mol. A titre de silicone non réticulée, on peut citer le poly(diméthylsiloxane) ou PDMS.

Les matériaux issus de la réticulation du PDMS sont des matériaux médicaux hautement inertes qui présentent par ailleurs une excellente résistance chimique. In vitro, ces matériaux sont peu propices à l'adhésion bactérienne. La proportion massique de silicone non réticulée dans la composition de l'invention est typiquement supérieure à 60%, de préférence à 70%, avantageusement à 80%, par exemple comprise de 90% à 99% par rapport à la masse totale de la composition. La proportion massique d'agent antimicrobien dans la composition de l'invention est typiquement de 1% à 10%, de préférence de 1% à 9%, avantageusement de 2% à 8%, préférentiellement de 3% à 7%, plus préférentiellement de 4% à 6%, par exemple égale à 5% par rapport à la masse totale de la composition.

Avantageusement, la proportion massique d'agent antimicrobien (et d'éventuels additifs) dans la composition de l'invention est telle qu'elle n'entraîne pas de modification des propriétés intrinsèques de la silicone (non réticulée ou réticulée) dans laquelle il est dispersé. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « dispersé » que l'agent antimicrobien est mélangé de manière homogène avec la silicone au sein de la composition de l'invention. Ainsi, la composition de l'invention est de préférence un mélange homogène comprenant au moins une silicone non réticulée et au moins un agent antimicrobien tel que défini dans la présente description. Selon un mode de réalisation particulier, la composition de l'invention est constituée d'une silicone non réticulée et d'un agent antimicrobien tel que défini ci-après. L'agent antimicrobien présent dans la composition de l'invention peut appartenir à différentes classes de composés. Selon un mode de réalisation, l'agent antimicrobien est un polymère d'ionènes.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par « polymère d'ionènes » un polymère constitué d'unités répétitives (monomères) sous forme de sel. Le plus souvent, les unités répétitives comprennent au moins un atome d'azote sous forme ammonium « IW » et au moins un contre-anion A-, organique ou inorganique.

L'agent antimicrobien peut notamment être un sel de poly(polyméthylène) guanidine, comprenant n unités répétitives de formule (1-1) : (\ H CH H2ITNN NH.HA dans laquelle : p est compris de 2 à 12, n est compris de 4 à 140, HA est choisi dans le groupe constitué de (CF3S02)2NH, HPF6 et R-S03H, R est choisi dans le groupe constitué des groupes perfluoroalkyles en C4- 012 et des groupes aryles en 04-010 substitués par au moins un groupe R', et R' est choisi dans le groupe constitué de H ; des groupes alkyles en C1- 018 ; des groupes -NH-CO-R" dans lesquels R" est un groupe alkyle en Cl-017 ou un groupe aryle en 04-010; et des groupes -NH-S02-06H4-Rdans lesquels R" est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en 01-06. De préférence, dans la formule (1-1), p est égal à 6.

De préférence, dans la formule (1-1), HA est R-S03H où R est un groupe phényle ou naphtyle substitué par un groupe alkyle en 01-024. Selon la présente invention, la notation « . » dans « =NH.HA », utilisée pour représenter un sel, signifie un sel de formule « =NH2±.A- ». Selon la présente invention, les groupes « alkyles » représentent des groupes hydrocarbonés saturés, en chaîne linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 24 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle et dodécyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs groupes alkyles, les groupes isopropyle, tert-butyle, 2-éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1- méthylpentyle et 3-méthylheptyle. Selon la présente invention, les groupes « perfluoroalkyles » représentent des groupes alkyles, généralement linéaires, dans lesquels tous les atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor. Les groupes perfluoroalkyles en C4-C12 ont pour formules 04F3 à 012F25.

Selon la présente invention, les groupes « aryles » représentent un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique comprenant de 4 à 10 atomes de carbone. Parmi les groupes aryles, on peut notamment citer le groupe phényle ou naphtyle. Lorsque le groupe aryle comprend au moins un hétéroatome choisi parmi N, 0 et S, on parle de groupe « hétéroaryle ». A titre de groupe hétéroaryle monocyclique, on peut notamment citer, entres autres, le pyrrole, le furane, le thiophène, l'imidazole, le pyrazole, l'oxazole, le thiazole et la pyridine. A titre de groupe hétéroaryle bicyclique, on peut notamment citer l'indole. De préférence, l'agent antimicrobien est un sel de poly(hexaméthylène) guanidine, comprenant n unités répétitives de formule (1-1') : (\ H CH-1\1H N 6 NH.HA dans laquelle n et HA sont tels que définis ci-dessus. De préférence, dans la formule (I-1'), HA est R-503H où R est un groupe phényle ou naphtyle substitué par un groupe alkyle en Cl-024. Les sels de poly(polyméthylène) guanidine (PpMG), plus particulièrement les sels de poly(hexaméthylène) guanidine (PHMG) sont connus en tant que biocides présentant un large spectre d'activité (M. K. Oulé et al. Poly(hexamethylene)guanidine hydrochloridebased disinfectant: a novel tool to fight meticillin-resistant Staphylococcus aureus and nosocomial infections, Journal of Medical Microbiology, vol. 57, 1523-1528 (2006)). Les sels de poly(polyméthylène) guanidine (PpMG), plus particulièrement les sels de poly(hexaméthylène) guanidine (PHMG), sont thermiquement stables dans les conditions de fabrication des compositions antimicrobiennes et des articles antimicrobiens selon l'invention. Lesdits sels sont également résistants à l'eau. En particulier, les articles antimicrobiens selon l'invention comprenant un sel de PpMG, plus particulièrement de PHMG, présentent très peu, voire aucun relargage desdits sels lorsqu'ils sont en contact d'un milieu aqueux, et ce, même de manière prolongée, typiquement sur un mois, voire un an. Lesdits articles conservent ainsi avantageusement leurs propriétés antimicrobiennes sur de longues périodes, tout en évitant tout phénomène d'empoisonnement du milieu dans lequel ils sont présents par relargage desdits sels. (1-1') De préférence, dans les formules (1-1) et (I-1'), HA représente l'acide dodécylbenzènesulfonique de formule : SO3H A titre d'agent antimicrobien de type sel de PpMG, on peut citer le dodécylbenzènesulfonate de poly(hexaméthylène) guanidine (aussi appelé PHMG-DBS), qui correspond à un sel de formule (1-1) dans laquelle n = 6 et HA est l'acide dodécylbenzènesulfonique. L'agent antimicrobien peut aussi être un sel de poly(polyméthylène) imidazolium, comprenant n' unités répétitives de formule (1-2) : [ fz------,. N + N- (CI-12)m 1 A- dans laquelle : m est compris de 6 à 12, n' est compris de 10 à 100, et A- est choisi dans le groupe constitué de BF4-, PF6- et (CF3S02)2N-. De préférence, dans la formule (1-2), m est égal à 6.

Selon un autre mode de réalisation, l'agent antimicrobien est un liquide ionique de masse moléculaire inférieure à 1400 g/mol. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « liquide ionique » un sel, constitué d'un anion et d'un cation, possédant une température de fusion inférieure à 100°C, et souvent même inférieure à la température ambiante. Certains liquides ioniques sont à l'état liquide à température ambiante et sont appelés des liquides ioniques à température ambiante. Ces derniers ont des avantages pratiques vis-à-vis des liquides ioniques à haute température de fusion et sont donc plus utilisés. Dans les liquides ioniques de l'invention, les cations sont généralement de type dialkylimidazolium, tétraalkylammonium, tétraalkylphosphonium ou alkylpyridium.

Dans les liquides ioniques de l'invention, les anions sont généralement de type tétrafluoroborate, hexafluorophosphate, halogénure, mésylate, tosylate, ou triflate. De préférence, les cations des liquides ioniques de l'invention sont organiques. La masse moléculaire des liquides ioniques de l'invention est de préférence comprise de 200 à 1350 g/mol, de préférence comprise de 200 à 600 g/mol. (1-2) L'agent antimicrobien peut notamment être un liquide ionique 1,3-dialkylimidazolium répondant à la formule (II-1) : dans laquelle : A- est choisi dans le groupe constitué de BF4-, PF6- et (CF3S02)2N-, R1 est un groupe alkyle en Cl-016 ou un groupe alkylaryle en 06-016, et R2 est choisi dans le groupe constitué des groupes alkyles en 04-016, des groupes alkylaryles en 06-016, et des groupes de formule (II-1') : /=\ -(CH2)r' N -NE/N--R 1 (Il-1') A- dans laquelle n" est compris de 6 à 12, R1 et A- étant tels que définis ci-dessus.

Selon la présente invention, le terme « alkylaryle » désigne un groupe -alkyle-aryle, les termes alkyle et aryle étant tels que définis ci-dessus. Le terme « alkylaryle » désigne notamment un groupe benzyle (-01-12-06115). De préférence, dans la formule (II-1), R1 est un groupe méthyle. De préférence, dans la formule (II-1), R2 est un groupe alkyle en C8-C12.

De préférence, dans la formule (II-1), A- est BF4-. Les liquides ioniques 1,3-dialkylimidazolium de formule (II-1) possèdent un large spectre d'activité, sont thermiquement stables dans les conditions de fabrication des compositions antimicrobiennes et des articles antimicrobiens selon l'invention. Lesdits liquides ioniques sont également résistants à l'eau. En particulier, les articles antimicrobiens selon l'invention comprenant de tels liquides ioniques, présentent très peu, voire aucun relargage desdits liquides ioniques lorsqu'ils en contact d'un milieu aqueux, et ce, même de manière prolongée, typiquement sur un mois, voire un an. Lesdits articles conservent ainsi avantageusement leurs propriétés antimicrobiennes sur de longues périodes, tout en évitant tout phénomène d'empoisonnement du milieu dans lequel ils sont présents par relargage desdits liquides ioniques.

De préférence, dans la formule (Il-1) : R1 est un groupe méthyle, R2 est un groupe alkyle en 08-012, et A- est BF4-.

A titre d'agent antimicrobien de type liquide ionique de la famille des 1,3-dialkylimidazoliums, on peut citer le tétrafluoroborate de 1-octy1-3-méthylimidazolinium (aussi appelé OMIM-BF4) et le tétrafluoroborate de 1-dodécy1-3-méthylimidazolinium (aussi appelé DMIM-BF4). Ces liquides ioniques spécifiques présentent une activité antimicrobienne à spectre large et une faible toxicité (voir Y. Yu, Y. Nie, Environ. Protec., 2, 298-303 (2011) et B.F. Gilmore, M.J. Earl, Chimica oggi/Chemistry Today, 29 (2): 50-53 (2011)). L'agent antimicrobien peut également être un liquide ionique guanidinium répondant à la formule (II-2) : H H ,N'N, 1=1- ' R2 (II-2) 1 NH.HA dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en 012-0165 R2 représente un groupe alkyle en 04-016, HA est choisi dans le groupe constitué de (0F3S02)2NH, HPF6 et R-S03H, R est choisi dans le groupe constitué des groupes perfluoroalkyles en 04012 et des groupes aryles en 04-010 substitués par un groupe R', et R' est choisi dans le groupe constitué de H ; des groupes alkyles en C1- 018 ; des groupes -NH-CO-R" dans lesquels R" est un groupe alkyle en 01-017 ou un groupe aryle en 04-010; et des groupes -NH-S02-06H4-Rdans lesquels R" est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en 01-06. L'agent antimicrobien peut aussi être un liquide ionique phosphonium répondant à la formule (II-3) : R \+ R-/P-R' (11-3) R A- dans laquelle : R est un groupe alkyle en 04-012, R' est choisi dans le groupe constitué des groupes alkyles en 02-016, des groupes alkylaryles en 06-016, et des groupes de formule (II-3') : A +1 (II-3') - (CI-12)PR n R dans laquelle n" est compris de 6 à 12, R étant tel que défini ci-dessus, et - A- est choisi dans le groupe constitué de BF4-, (CF3S02)2N-, PF6 , P(0)(0R1)20- et R2-S03, R1 est un groupe alkyle en 04-08, R2 est choisi dans le groupe constitué des groupes perfluoroalkyles en C4- 012, des groupes alkyles en 08-018, et des groupes aryles en 04-010 substitués par un groupe R3, et R3 est choisi dans le groupe constitué de H ; des groupes alkyles en 0i018 ; des groupes -NH-CO-R4 dans lesquels R4 est un groupe alkyle en Cl- 017 ou un groupe aryle en 04-010 ; et des groupes -NH-S02-C6H4-R5 dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-06. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention, pour la préparation d'un article antimicrobien. Les compositions selon l'invention sont utiles pour la préparation d'articles et de revêtements de tailles et de formes diverses. On peut notamment préparer des articles sous forme de film destiné à être déposé sur des supports rigides ou souples, de film souple, de tube flexible ou de cathéter. Les articles antimicrobiens de l'invention peuvent être utilisés dans le domaine médical.

Les infections de cathéters sont principalement causées par des bactéries Gram+ et Gram-. Les infections fongiques sont moins fréquentes que les infections bactériennes, mais elles ont tendance à être plus graves et constituent un problème croissant. Elles représentent aujourd'hui environ 10% de toutes les infections nosocomiales. Les cathéters urinaires, les valves cardiaques prothétiques et les stimulateurs cardiaques sont également souvent associés à des infections fongiques. Il a été montré que des biofilms contenant à la fois des bactéries et des levures étaient également associés à des infections de tubes endotrachéaux, de stents biliaires, de prothèses de silicone vocales et de prothèses dentaires acryliques. Les articles antimicrobiens de l'invention sont notamment utiles pour lutter contre les infections nosocomiales liées à la colonisation de chambres implantables (dispositifs intraveineux de longue durée utilisés pour la délivrance des chimiothérapies dans le traitement des cancers) et des cathéters.

Ainsi, les articles antimicrobiens selon l'invention permettent de répondre à ces problèmes, tout en évitant la diffusion des agents antimicrobiens in vivo (phénomène d'empoisonnement). Les articles antimicrobiens selon l'invention peuvent être utilisés en tant que cathéter, drainage chirurgical, sonde (trachéale, urinaire, digestive, etc), ou prothèse (seins, etc). Ils présentent l'avantage d'être bien supportés par la peau et les tissus à leur contact. Les articles antimicrobiens de l'invention peuvent également être utilisés dans le domaine domestique et alimentaire. Les articles antimicrobiens de l'invention peuvent servir à confectionner des tubes pour l'acheminement de liquides alimentaires tels que du café, des jus de fruits, des soupes, ou d'autres liquides alimentaires ou non alimentaires. Une autre application est la confection de touches tactiles en silicone de claviers d'ordinateur, de joints d'étanchéité pour des applications sanitaire ou industrielle, ou des tubes pour la circulation de gaz ou d'air dans les avions. Une autre application des articles de l'invention concerne le domaine de l'habitat intérieur (par exemple joints des salles de bains) et de l'automobile. Avantageusement, les articles antimicrobiens de l'invention présentent un taux de relargage d'agent antimicrobien inférieur à 5% par an, de préférence inférieur à 1% par an, voire inférieur à 0,1% par an. Par « taux de relargage », on entend le rapport de la masse d'agent antimicrobien relarguée par l'article antimicrobien au cours d'une année, sur la masse d'agent antimicrobien présente initialement au sein de l'article antimicrobien.

Le taux de relargage peut être mesuré par spectrométrie de fluorescence X. La spectrométrie de fluorescence X (SFX ou FX, ou en anglais XRF pour X-ray fluorescence) est une méthode d'analyse chimique utilisant une propriété physique de la matière, la fluorescence de rayons X. Lorsque l'on bombarde de la matière avec des rayons X, la matière réémet de l'énergie sous la forme, entre autres, de rayons X ; c'est la fluorescence X, ou émission secondaire de rayons X. Le spectre des rayons X émis par la matière est caractéristique de la composition de l'échantillon. En analysant ce spectre, on peut en déduire la composition élémentaire de l'échantillon, c'est-à-dire les concentrations massiques en éléments, et ainsi observer l'évolution au cours du temps de la concentration en agent antimicrobien des articles antimicrobiens de l'invention.

Les articles antimicrobiens de l'invention présentent avantageusement un taux de relargage d'agent antimicrobien sensiblement nul.

Par « sensiblement nul », on entend que, sur une période d'au moins six mois, voire une année, la quantité d'agent antimicrobien relarguée par les articles antimicrobiens de l'invention est nulle ou bien à peine détectable par des moyens d'analyse tels que la spectrométrie de fluorescence X (c'est-à-dire qu'elle est de l'ordre de la précision de la mesure, soit 1 ppm pour la spectrométrie de fluorescence X). La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un article antimicrobien, comprenant les étapes de : - mélange d'une silicone non réticulée et d'un agent antimicrobien tel que défini ci-dessus afin d'obtenir une composition liquide, addition d'un durcisseur à ladite composition liquide, réticulation de la silicone du mélange ainsi obtenu, et récupération de l'article antimicrobien ainsi formé. Selon la présente invention, le terme « durcisseur » désigne un composé chimique réactif apte à réticuler une silicone, c'est-à-dire à créer des ramifications entre les chaînes linéaires -[Si-0],- de la silicone non réticulée. A titre de durcisseur, on peut notamment citer tout durcisseur de silicone commercial, tel que les composés de type tétraalcoxytitane ou le tétraéthoxysilane. Le mélange d'une silicone non réticulée et d'un agent antimicrobien est typiquement effectué sous agitation mécanique ou magnétique, éventuellement en utilisant des ultrasons, et éventuellement en chauffant le mélange. De préférence, les conditions d'agitation et/ou de chauffage sont adaptées pour obtenir une solubilisation totale de l'agent antimicrobien dans la silicone non réticulée. Dans le cas d'un film antimicrobien, après addition du durcisseur, le mélange obtenu est typiquement homogénéisé puis coulé sur une surface sur laquelle se formera ledit film par réticulation. Dans le cas d'un article antimicrobien de forme prédéterminée, après addition du durcisseur, le mélange obtenu est typiquement homogénéisé puis coulé dans un moule, ou bien extrudé via une buse, dont la forme correspond à celle de l'article que l'on souhaite obtenir.

Le mode de réticulation pourra être adapté en fonction du durcisseur utilisé et des propriétés mécaniques de l'article que l'on souhaitera obtenir. Par exemple, la réticulation peut être effectuée par exposition UV, exposition IR, traitement thermique ou traitement chimique.

EXEMPLES Exemple 1 : Agents antimicrobiens Les agents antimicrobiens suivants ont été utilisés : Agent 1 : dodécylbenzènesulfonate de poly(hexaméthylène) guanidine (PHMG-DBS) Agent 2 : tétrafluoroborate de 1-octy1-3-méthylimidazolium (0M1M-BF4) Agent 3 : tétrafluoroborate de 1-dodécy1-3-méthylimidazolium (DMIM-BF4) PHMG-DBS a été préparé selon la méthode décrite dans WO 2011/131773.

Exemple 2 : Préparation de compositions de silicone Les compositions Cl, 02 et 03 ont été préparées en dissolvant respectivement l'agent 1, l'agent 2 ou l'agent 3, dans de la silicone liquide (FORMASIL). La proportion massique d'agent 1, 2 ou 3 est de 5% par rapport au poids total de la composition Cl, 02 ou 03. Exemple 3 : Préparation de films antimicrobiens Un durcisseur (tétraéthoxysilane) a ensuite été ajouté (5% en poids) à chacune des compositions Cl, 02 et 03 et le mélange obtenu a été laissé au repos pendant 24 heures à température ambiante, pour obtenir des films souples et semi-transparents Fi, F2 et F3 (5 cm de diamètre). De la même manière, on a préparé également un film témoin FO, ne comprenant aucun agent antimicrobien.

Exemple 4 : Analyses microbiologiques Les analyses microbiologiques ont été réalisées avec la souche d'Escherichia coui (GM 2163). Les bactéries ont été cultivées une nuit dans 5 ml de milieu de culture LB. Le milieu a ensuite été stérilisé en autoclave (20 min à 15 psi) à 37°C jusqu'à une concentration of 108 CFU par ml (densité optique de 0,2 à 620 nm). Puis, on a déposé 40 pl de la suspension de bactéries ainsi préparée sur un milieu de culture LB agar. On a inoculé ainsi quatre milieux de culture de manière identique. Chaque film (FO, Fi, F2 ou F3) a ensuite été déposé sur un des 4 milieux de culture préalablement inoculés. Lesdits films ont été laissés au contact des milieux de culture pendant 6h à 37°C, puis ont été retirés, et les milieux de culture ont été conservés pendant 18h à 37°C. On a observé les résultats à l'oeil nu. On n'a observé aucune différence entre la zone du milieu de culture qui a été en contact avec le film FO et la zone qui ne l'a pas été. L'application du film témoin FO sur le milieu de culture n'a donc eu aucun effet, positif ou négatif, sur le développement des bactéries. En revanche, les zones des milieux de culture qui ont respectivement été en contact avec le film F1, le film F2 et le film F3, sont apparues plus claires ce qui traduit l'absence de bactéries à ces endroits. Les zones qui n'ont pas été en contact avec le film F1, F2 ou F3 étaient quant à elles toujours couvertes de bactéries. L'application du film F1, F2 ou F3 sur le milieu de culture a ainsi éliminé les bactéries et a empêché leur développement sur la zone de contact entre le film et la surface d'agar. L'activité antimicrobienne des films F1, F2 et F3 correspondant à l'invention a ainsi été démontrée. Exemple 5 : Analyses in vitro et in vivo Des films de différentes compositions (6%, 4%, 2%, 1%, 0,5%, 0% en masse en agent antimicrobien) sont testés sur des bactéries et des champignons, tels que des levures et des moisissures. Des souches de bactéries responsables de septicémies sur cathéter sont testées, à savoir : Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Escherichia cou, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium et Acinetobacter baumannii. Des levures responsables de septicémies sur cathéter sont également testées, à savoir : Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis et Candida krusei. Des tests in vitro à 25°C, en chambre ou étuve à hygrométrie contrôlée (humidité relative HI=1>95-98%), conformément à la norme ISO 846:1997 (Plastiques - Évaluation de l'action des micro-organismes), sont réalisés sur une série de champignons dont l'impact sanitaire est bien connu dans l'habitat, à savoir : Aspergillus niger, Penicillium chrysogenum, Cladosporium sphaerospermum, Stachybotrys chartarum et Altemaria alterna ta.

Des tests in vivo sont également réalisés sur des rats afin de garantir la biocompatibilité des films antimicrobiens. Pour cela, des échantillons de films de silicone modifiée sont introduits dans des artères des rats, et après quelques jours, on vérifie qu'aucun signe de thrombose, d'infection ou d'activation plaquettaire ne peut être observé.

Exemple 6 : Tests de stabilité des films antimicrobiens Le stockage des films antimicrobiens F1, F2 et F3 pendant plusieurs mois à une température de 37°C n'affecte pas leurs propriétés antimicrobiennes. La faible teneur en agent antimicrobien (5% en masse) permet de conserver les propriétés mécaniques de la silicone.

Les films antimicrobiens ont une stabilité thermique jusqu'au moins 350°C et sont résistants à l'eau. Exemple 7 : Test de mesure de la migration des agents antimicrobiens en milieu aqueux La composition des films antimicrobiens F1, F2 et F3 a été analysée par spectroscopie de fluorescence X (dispositif AC-1M (fabriqué en Ukraine), précision de mesure de 1 ppm) juste après leur fabrication. Après un séjour de six mois dans de l'eau, une nouvelle analyse des films par spectroscopie de fluorescence X a été réalisée.

Aucune variation de la concentration en agent antimicrobien dans lesdits films n'a été observée. Les films antimicrobiens ne relarguent pas d'agent antimicrobien, même après un séjour prolongé au contact de l'eau.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS1. 10 2. 3. 15 4. 20 Composition, comprenant : au moins une silicone non réticulée, et au moins un agent antimicrobien dispersé au sein de ladite silicone, ledit agent antimicrobien étant choisi dans le groupe constitué des polymères d'ionènes, et des liquides ioniques de masse moléculaire inférieure à 1400 g/mol. Composition selon la revendication 1, dans laquelle la silicone non réticulée est un poly(diméthylsiloxane). Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans laquelle la proportion massique d'agent antimicrobien est de 1% à 10% par rapport à la masse totale de la composition. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'agent antimicrobien est un sel de poly(polyméthylène) guanidine, comprenant n unités répétitives de formule (1-1) : (\ H CH H2ITNN NH.HA dans laquelle : p est compris de 2 à 12, n est compris de 4 à 140, HA est choisi dans le groupe constitué de (CF3502)2NH, HPF6 et R-503H, 25 R est choisi dans le groupe constitué des groupes perfluoroalkyles en C4- C12 et des groupes aryles en C4-C10 substitués par au moins un groupe R', et R' est choisi dans le groupe constitué de H ; des groupes alkyles en C1- Cig ; des groupes -NH-CO-R" dans lesquels R" est un groupe alkyle en 30 C1-C17 ou un groupe aryle en C4-C10; et des groupes -NH-502-C6H4-R- dans lesquels R" est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6.5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle n = 6 et HA représente l'acide dodécylbenzènesulfonique de formule : SO3H 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'agent antimicrobien est un sel de poly(polyméthylène) imidazolium, comprenant n' unités répétitives de formule (1-2) : [Nr----; \/-N- (CH2)' 1 (1-2) A dans laquelle : m est compris de 6 à 12, n' est compris de 10 à 100, et A- est choisi dans le groupe constitué de BF4-, PF6- et (CF3S02)2N-. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'agent antimicrobien est un liquide ionique 1,3-dialkylimidazolium répondant à la formule (11-1) : _ A (II-1) R1 dans laquelle : A- est choisi dans le groupe constitué de BF4-, PF6- et (CF3S02)2N-, R1 est un groupe alkyle en C1-C16 ou un groupe alkylaryle en C5-C16, et R2 est choisi dans le groupe constitué des groupes alkyles en C4-C16, des groupes alkylaryles en C5-C16, et des groupes de formule (11-1') : /=\ -(CH2)n-7,-N 1N-/N'Ri (11-1') A-dans laquelle n" est compris de 6 à 12, R1 et A- étant tels que définis ci- dessus. 8. Composition selon la revendication 7, dans laquelle l'agent antimicrobien est le tétrafluoroborate de1-octy1-3-méthylimidazolinium ou le tétrafluoroborate de 1-dodécy1-3-méthylimidazolinium. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'agent antimicrobien est un liquide ionique guanidinium répondant à la formule (II-2) : H H ,N'N, 1=1" ' R2 (II-2) 1 NH.HA dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C12-C165 R2 représente un groupe alkyle en C4-C16, HA est choisi dans le groupe constitué de (CF3S02)2NH, HPF6 et R-S03H, R est choisi dans le groupe constitué des groupes perfluoroalkyles en C4- C12 et des groupes aryles en C4-C10 substitués par un groupe R', et R' est choisi dans le groupe constitué de H ; des groupes alkyles en C1- C18 ; des groupes -NH-CO-R" dans lesquels R" est un groupe alkyle en C1-C17 ou un groupe aryle en C4-C10; et des groupes -NH-S02-C6H4-R- dans lesquels R" est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'agent antimicrobien est un liquide ionique phosphonium répondant à la formule (II-3) : R \+ R-/P-R' (I1-3) R A- dans laquelle : R est un groupe alkyle en C4-C12, R' est choisi dans le groupe constitué des groupes alkyles en C2-C16, des groupes alkylaryles en C5-C16, et des groupes de formule (II-3') :- AR +1 (I1-3') - (CI-12)PR n R dans laquelle n" est compris de 6 à 12, R étant tel que défini ci-dessus, et A- est choisi dans le groupe constitué de BF4-, (CF3S02)2N-, PF6 , P(0)(0R1)20- et R2-S03, R1 est un groupe alkyle en 04-085 R2 est choisi dans le groupe constitué des groupes perfluoroalkyles en C4- 012, des groupes alkyles en 08-018, et des groupes aryles en 04-010 substitués par un groupe R3, et R3 est choisi dans le groupe constitué de H ; des groupes alkyles en 0i018 ; des groupes -NH-CO-R4 dans lesquels R4 est un groupe alkyle en 01- 017 ou un groupe aryle en 04-010 ; et des groupes -NH-S02-C6H4-R5 dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-06. 11. Article antimicrobien, comprenant : au moins une silicone réticulée, et au moins un agent antimicrobien dispersé au sein de ladite silicone réticulée, ledit agent antimicrobien étant tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Article antimicrobien selon la revendication 11, présentant un taux de relargage de l'agent antimicrobien inférieur à 5% par an.