PT117638B - Utilização de azamacrociclos e suas composições com atividade anti-incrustante - Google Patents
Utilização de azamacrociclos e suas composições com atividade anti-incrustante Download PDFInfo
- Publication number
- PT117638B PT117638B PT117638A PT11763821A PT117638B PT 117638 B PT117638 B PT 117638B PT 117638 A PT117638 A PT 117638A PT 11763821 A PT11763821 A PT 11763821A PT 117638 B PT117638 B PT 117638B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- azamacrocycles
- metal complex
- salt
- compositions
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 18
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 18
- 239000003973 paint Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims 11
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 claims 1
- 241001609975 Enterococcaceae Species 0.000 claims 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims 1
- 241000589246 Legionellaceae Species 0.000 claims 1
- 241000107883 Pseudoalteromonadaceae Species 0.000 claims 1
- 241000947836 Pseudomonadaceae Species 0.000 claims 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- -1 SULPHYDRYL Chemical group 0.000 abstract description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000004202 carbamide Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000012948 isocyanate Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 abstract description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 abstract description 3
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003139 biocide Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 abstract 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 13
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 241001272823 Pseudoalteromonas tunicata Species 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 5
- 230000003214 anti-biofilm Effects 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- 238000001135 Friedman test Methods 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910052878 cordierite Inorganic materials 0.000 description 2
- JSKIRARMQDRGJZ-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[(1-oxido-3-oxo-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3-disila-5,7-dialuminabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)oxy]silane Chemical compound [Mg++].[Mg++].[O-][Si]([O-])(O[Al]1O[Al]2O[Si](=O)O[Si]([O-])(O1)O2)O[Al]1O[Al]2O[Si](=O)O[Si]([O-])(O1)O2 JSKIRARMQDRGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000584 environmental toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N macrocycle Chemical group N([C@H]1[C@@H](C)CC)C(=O)C(N=2)=CSC=2CNC(=O)C(=C(O2)C)N=C2[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)C2=CSC1=N2 LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 1
- 229910015400 FeC13 Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000589343 Methylobacter luteus Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000339 bright-field microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- XNFIRYXKTXAHAC-UHFFFAOYSA-N tralopyril Chemical compound BrC1=C(C(F)(F)F)NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C#N XNFIRYXKTXAHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000004073 vulcanization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
- C09D5/00—Coating compositions, e.g. paints, varnishes or lacquers, characterised by their physical nature or the effects produced; Filling pastes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE À UTILIZAÇÃO DE AZAMACROCICLOS, SEUS DERIVADOS NA FORMA DE SAIS OU COMPLEXOS METÁLICOS E SUAS COMPOSIÇÕES, EM PARTICULAR DERIVADOS DE CICLENO (N=1) E DE CICLAMA (N=2) N-SUBSTITUÍDOS COM R1 E R2 EM POSIÇÃO TRANS QUE PODEM SER HIDROGÉNIO OU CADEIAS ALQUÍLICAS CONTENDO PELO MENOS UM HALOGÉNEO, GRUPOS HIDROXILO, SULFIDRILO, NITRILO, ÉSTER, AMINA, AMIDA, ISOCIANATO, UREIA, FOSFORILO, SULFONILO OU CARBOXILO, E GRUPOS BENZILO SUBSTITUÍDOS COM R1-R12 QUE PODEM SER HIDROGÉNIO, FLÚOR OU CADEIAS ALQUÍLICAS CONTENDO PELO MENOS UM ÁTOMO DE FLÚOR, NA INIBIÇÃO DA INCRUSTAÇÃO DE ORGANISMOS SOB SUPERFÍCIES EM CONTATO COM ÁGUA OU EM MEIOS HÚMIDOS COMO ALTERNATIVA À UTILIZAÇÃO DE BIOCIDAS MAIS TÓXICOS E/OU DE REDUZIDO ESPECTRO DE AÇÃO. ESTES COMPOSTOS SÃO PASSÍVEIS DE SEREM UTILIZADOS COMO ADITIVOS EM COMPOSIÇÕES NA PREVENÇÃO DA BIOINCRUSTAÇÃO EM INFRAESTRUTURAS MARINHAS, CIRCUITOS DE TRATAMENTO DE ÁGUAS RESIDUAIS OU PARA CONSUMO, UTENSÍLIOS OU DISPOSITIVOS BIOMÉDICOS, ENTRE OUTRAS.
Description
DESCRIÇÃO UTILIZAÇÃO DE AZAMACROCICLOS E SUAS COMPOSIÇÕES COM ATIVIDADE ANTI-INCRUSTANTE
Campo da invenção
Campo técnico em que a invenção se insere
A presente invenção refere-se a azamacrociclos com atividade anti-incrustante e sua utilização em composições para a inibição da incrustação de organismos sob superfícies em contato com água ou em meios húmidos.
Estado da técnica
Azamacrociclos são poliaminas cíclicas cuja biocompatibilidade, possibilidade de modificação estrutural e elevada constante de formação de complexos metálicos com uma grande variedade de metais representativos e de transição, tem levado à sua utilização em inúmeras aplicações químicas [1-3] e biológicas [4-7]. Nos últimos anos, os azamacrociclos têm sido testados como agentes antimicrobianos contra várias espécies de bactérias Grampositivas e Gram-negativas [8-9]. Em particular, o derivado de ciclama contendo benzofurazano mostrou atividade antibacteriana e antifúngica [10]. Compostos derivados de ciclamas trans-disubstituídas contendo triazóis funcionalizados mostraram atividade contra as bactérias M. avium, M. bovis e M. tuberculosis [11-12]. Compostos derivados de cicleno e ciclama contendo grupos trifluorometilo (-CF3) no anel aromático ligado aos nitrogénios em posição trans do macrociclo mostraram atividade contra as bactérias Escherichia coli, Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa e contra várias leveduras da espécie Candida, com uma baixa toxicidade [13-14] .
Soluções para o controlo da incrustação de microrganismos têm sido largamente exploradas, sendo que uma de particular interesse e de crescimento contínuo tem sido o desenvolvimento de revestimentos poliméricos antiincrustantes [15]. Nestes revestimentos são incorporados compostos bioativos passíveis de conferir as suas propriedades de inibição ou prevenção da adesão e crescimento de organismos nos revestimentos e por conseguinte nas superfícies revestidas pelos mesmos. A sua aplicação é de particular importância para a proteção de superfícies submersas e/ou em contato com meios aquosos, sendo que as soluções mais convencionais para o controlo da biocontaminação de superfícies ainda se regem pela libertação direta ou controlada de compostos químicos de relativa ecotoxicidade, cumulativos e persistentes no meio ambiente, e na sua maioria específicos para uma determinada classe de microrganismos, requerendo a combinação com outros agentes de modo a alargar o seu espectro de ação [16-17] . A utilização de azamacrociclos em composições de base polimérica, como os revestimentos, está restrita a derivados contendo uma ponte alquílica entre dois átomos de nitrogénio em posição trans do macrociclo ou entre átomos de carbono da cadeia alquílica do macrociclo, cujas estruturas moleculares diferem substancialmente das apresentadas nesta invenção [18-19]. Por outro lado, a utilização desta classe de compostos encontra-se também, e na sua generalidade, restrita a aplicações biomédicas ou de produtos de higiene. Neste contexto, os compostos derivados de azamacrociclos reivindicados nesta invenção são de largo espectro de ação, o que permite alargar a sua aplicabilidade quando comparados com os divulgados, tendo sido em particular, e sem limitar, demonstrado o seu potencial para a aplicação em revestimentos de proteção de superfícies submersas ou em contato com meios aquosos contra a bioincrustação, em particular microinscrutação e formação de biofilme bacteriano.
Sumário da invenção
A presente invenção refere os compostos de fórmula geral (I) seus derivados na forma de sais ou complexos metálicos para a inibição da incrustação de organismos sob superfícies em contato com água ou em meios húmidos,
em que, n é 1 ou 2;
RI e R2 são independentes entre si podendo ser um hidrogénio ou uma cadeia alquílica contendo pelo menos um halogénio ou um grupo hidroxilo, sulfidrilo, nitrilo, éster, amina, amida, isocianato, ureia, fosforilo, sulfonilo ou carboxilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll e R12 são independentes entre si podendo ser um átomo de hidrogénio ou fluor ou uma cadeia alquílica contendo pelo menos um átomo de fluor.
De entre os compostos de fórmula (I) e para a sua utilização na inibição da incrustação de organismos sob superfícies, referem-se em particular os compostos H2 (4-GF3PhCH2) 2Ciclama, (HOCH2CH2CH2) 2 (4-GF3PhCH2) 2Ciclama e os respetivos complexos metálicos [H2 (4-GF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (H2O) 2] (CH3COO) 2, [PM4- CF3PhCH2) 2Ciclama}FeCl2] Cl, [{ (HOCH2CH2CH2) 2 (4“ CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (CH3COO) ] (CH3COO) e [ { (HOCH2CH2CH2) 2 (4“ CF3PhCH2) 2Ciclama} FeCl2] Cl.
Ά presente aplicação também refere a utilização de composições contendo pelo menos um dos compostos com uma percentagem passível de conferir inibição da incrustação de organismos sob superfícies em contato com a água ou em meios húmidos.
Descrição das figuras
Figura 1 - representa a estrutura geral dos azamacrociclos de fórmula (I) em que n é 1 ou 2; RI e R2 são independentes entre si podendo ser um hidrogénio ou uma cadeia alquílica contendo pelo menos um halogénio ou um grupo hidroxilo, sulfidrilo, nitrilo, éster, amina, amida, isocianato, ureia, fosforilo, sulfonilo ou carboxilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll e R12 são independentes entre si podendo ser um átomo de hidrogénio ou fluor ou uma cadeia alquílica contendo pelo menos um átomo de fluor.
Figura 2 - representa as fórmulas dos compostos derivados de ciclama H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama (AZA1) , (HOCH2CH2CH2) 2 (4“ CF3PhCH2) 2Ciclama (AZA2), [{H2(4 CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (H20) 2] (CH3COO) 2 (AZA3) , [{Η2(4’ CF3PhCH2) 2Ciclama} FeCl2] Cl (AZA4), [ { (HOCH2CH2CH2) 2 (4“ CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (H20) 2] (CH3COO)2 (ΆΖΆ5) e
[{ (HOCH2CH2CH2) 2 (4~CF3PhCH2) 2Ciclama} FeCl2] Cl (ΆΖΆ6) .
Figura 3 - representa as atividades antimicrobianas contra a bactéria S. aureus, expresso pela densidade ótica (OD 620 nm), obtidas para filtros monolíticos (200 cpsi) revestidos com revestimento de base silicone RTV11 (SIL-RTV), contendo 19,98 mg (SIL-RTV1-AZA1') e 71,54 mg (SIL-RTV1-AZA1) do azamacrociclo H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama (AZA1), e sem conter qualquer agente anti-incrustante (SIL-RTV-Ref). As diferenças estatísticas (p < 0,02) são referenciadas com um * quando cada filtro revestido contendo o agente
H2 (4-CF3phCH2) 2Ciclama (ΆΖΆ1) é diferente do controlo (SIL-RTVRef) de acordo com o teste de Friedman não-paramétrico.
Figura 4 - representa as atividades antimicrobianas contra as bactérias S. aureus ATTC 25923, E. coli ATCC 25922 e S. aureus resistente a meticilina CIP 1106760 (SARM), expressas pela densidade ótica (OD620 nm), obtidas para filtros monolíticos (200 cpsi) revestidos, com revestimentos de base silicone RTV-11 (SIL-RTV) e Hempasil X3+ (SILX3) com o agente AZA1 incorporado (SIL-RTV2-AZA1 e SILX3-AZA1) e sem o agente AZA1 (SIL-RTV-Ref e SILX3-Ref). São apresentados desvios para três testes independentes. As diferenças estatísticas são referenciadas com * (p < 0,01) ou **(p < 0,03) quando cada filtro revestido contendo o agente é diferente do respetivo controlo (SIL-RTV-Ref ou SILX3-Ref) de acordo com o teste de Friedman não-paramétrico.
Figura 5 - representa a atividade antibiofilme de superfícies revestidas com composições de tinta marítima Hempasil X3+ (SILX3) contendo os azamacrociclos (HOCH2CH2CH2) 2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama (ΆΖΆ2) ,
[ {H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (H2O) 2] (CH3COO) 2 (AZA3) e
[ {H2 (4~CF3PhCH2) 2Ciclama} FeC12] Cl (AZA4), expostas à bactéria marinha Pseudoalteromonas tunicata durante 49 dias. (A) Espessura do biofilme; (B) peso húmido do biofilme; (C) densidade celular do biofilme. São apresentadas as médias e desvios-padrão para três ensaios independentes. As diferenças estatísticas são indicadas com * (p < 0,05) quando cada superfície revestida com a tinta é diferente do controlo de acordo com o teste t de Student.
Descrição detalhada da invenção
Esta invenção refere a utilização de azamacrociclos para a proteção de superfícies contra a incrustação de organismos em meio aquoso ou húmido. Mais especificamente, a presente aplicação refere a utilização de compostos derivados de cicleno ou de ciclama, de acordo com a fórmula (I) para a inibição da incrustação de organismos sob superfícies em contato com a água ou em meios húmidos. Os compostos apresentados possuem atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas individualmente ou quando incorporados em composições, por exemplo e sem limitar, composições de base poliméricas. Em particular, as propriedades anti-incrustantes de H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama, (HOCH2CH2CH2) 2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama, [ { (HOCH2CH2CH2) 2 (4“ CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (CH3COO) ] (CH3COO) e [ { (HOCH2CH2CH2) 2 (4“ CF3PhCH2) 2Cíclama} FeC12] Cl e a sua potencial aplicação foram pela primeira vez demostradas quando incorporados em composições poliméricas para gerar revestimentos antiincrustantes .
.Procedimentos
1.1 Síntese dos azamacrociclos
Os azamacrociclos de fórmula (I) podem ser sintetizados de acordo com procedimentos bem estabelecidos na literatura [20-22] . Os sais dos azamacrociclos são preparados por reação dos derivados de ciclama correspondentes com ácidos orgânicos ou inorgânicos nas proporções de combinação ciclama:ácido = 1:X em que 1<X<4 [14]. Complexos metálicos dos azamacrociclos tais como os descritos no exemplo 1 podem ser obtidos por reação de sais metálicos com os azamacrociclos correspondentes em solução [23] ou por reação de sais metálicos com os azamacrociclos correspondentes em estado sólido através da técnica de mecanoquímica.
1.2 . Atividade antimicrobiana dos azamacrociclos anti- incrustantes
A atividade antimicrobiana dos compostos foi avaliada para as bactérias Staphylococcus aureus (S. aureus ATCC 25923), Enterococcus faecalis (E. faecalis ATCC 29212), Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM CIP 1106760), Escherichia coli (E. coli ATCC 25922) e para a levedura Candida albicans (C. albicans ATCC 10231) por um método de difusão por cavidade (poço) em placa de agar. Todos os microrganismos foram padronizados em água duplamente destilada e esterilizada, correspondendo a turvação de 0,5 McFarland. Das suspensões padronizadas dos microrganismos, foram usados 100 pL para inocular uma placa de Petri contendo os meios sólidos Mueller-Hinton (bactérias) ou Sabouraud Dextrose (levedura) sobre condições assépticas. Nos meios sólidos das respetivas culturas fizeram-se poços utilizando uma pipeta Pasteur de vidro esterilizada tendo sido posteriormente preenchidos com 50 pL de cada amostra em teste, incluindo dimetilsulfóxido (DMSO) como controlo negativo e as respetivas soluções contento os compostos com uma concentração de 1 mg/mL, partindo de uma solução-mãe de concentração 10 mg/mL em DMSO. Após incubação por um período de 24h a 37 °C, o halo de inibição de crescimento foi medido a partir da circunferência do poço até à margem de crescimento microbiano [24].
A determinação da concentração inibitória mínima (CIM) foi realizada pelo método de microdiluição de uma solução em microplaca. Para tal, foram colocados em cada um dos poços de uma microplaca de 96 posições, sob condições estéreis, 100 pL do meio líquido Mueller-Hilton para as bactérias SARM e E. coli. Nos primeiros poços de cada linha foram adicionados 100 pL dos compostos em análise com uma concentração de 1 mg/mL. Foi efectuadada uma microdiluição em série de 1:2 do meio por forma a variar a concentração numa gama de 500 a 0,5 pg/mL, à qual se adicionou 10 pL de uma suspensão bacteriana padronizada equivalente a 0,5 McFarland de cada microrganismo [24]. Após incubação a 37 °C durante 24 h, o crescimento microbiano foi avaliado visualmente e os valores de CIM determinados como a menor concentração do azamacrociclo que inibiu o crescimento dos respetivos microrganismos. Os ensaios foram realizados em triplicado, ou pelo menos em duplicado para todos os microrganismos testados.
1.3 . Incorporação dos azamacrociclos anti-incrustantes em composições de base polimérica
A incorporação de azamacrociclos anti-incrustantes de fórmula (I) foi realizada adoptando um processo iterativo de otimização, no qual os teores de composto e o solvente usado para a sua incorporação, bem como a razão dos componentes que constituem a composição polimérica original, a base ou resina e o agente de cura, foram otimizados de forma a obter uma composição que garantisse a manutenção das principais propriedades do revestimento original, como sejam, cor, brilho, adesão ao substrato e tempo de cura. As composições poliméricas usadas e representativas para demostrar a aplicabilidade dos azamacrociclos anti-incrustantes foram composições de diversos revestimentos, tais como: i) silicone RTV-ll(MOMENTIVE) por se tratar de um silicone de vulcanização de temperatura ambiente usado em diversas aplicações industriais para a proteção de superfícies e ii) tinta marítima de base silicone Hempasil X3+ (Hempel A/S), a qual é usada especificamente para aplicações em meios aquosos.
Para a incorporação dos azamacrociclos nas diversas composições de revestimentos, selecionou-se num primeiro passo o solvente mais adequado, em termos de compatibilidade quer com o composto quer com os componentes das composições dos revestimentos. Após dissolução do composto no solvente adequado, porções destas soluções foram adicionadas e misturadas no componente base das respetivas composições, seguida da adição do um segundo componente, o agente de cura. A quantidade das respetivas soluções foi determinada de acordo com o teor de azamacrociclo pretendido na composição final não curada. Ά razão dos componentes base/agente de cura das respetivas composições geradas nesta invenção respeitaram as razões originais recomendadas pelos fornecedores das respectivas composições, com eventual variância de acordo com o erro experimental associado à sua preparação e/ou ajustes mínimos necessários para manter as propriedades originais dos revestimentos que originam. As composições otimizadas foram posteriormente usadas para revestir substratos de diferentes materiais, cerâmico e polimérico, para avaliar a atividade e aplicabilidade de revestimentos anti-incrustantes contendo os azamacrociclos de fórmula (I).
1.4 Atividade anti-incrustante de revestimentos contendo azamacrociclos de fórmula (I)
1.4.1 Filtros cerâmicos revestidos
A suscetibilidade antimicrobiana de filtros cerâmicos monolíticos de cordierite (200 cpsi) revestidos com composições contendo azamacrociclos de fórmula (I) antiincrustantes foi avaliada em função do tempo quando em contato com meios de cultura de E. coli, S. aureus e S. aureus resistente à meticilina (SARM). Para tal, os filtros revestidos foram imersos em 100 mL de populações conhecidas das bactérias (106 CFU/mL) inoculadas no meio líquido
Mueller-Hinton. 0 crescimento dos microrganismos foi monitorizado espectrofotometricamente ao longo do tempo (ex: a cada hora) e quantificado por medidas de absorvância a 620 nm. Os ensaios foram realizados em triplicado ou pelo menos em duplicado. Realizaram-se ainda análises qualitativas do comportamento bactericida ou bacteriostático dos filtros revestidos. Para tal, aliquotas dos meios que estiveram em contato com os monólitos foram sujeitas a uma nova inoculação feita em meio sólido Mueller-Hinton, com incubação a 37 °C por 24h.
1.4.2 . Superfícies revestidas com tintas marítimas
A atividade antibiofilme de superfícies revestidas com composições de tinta marítima contendo azamacrociclos de fórmula (I) foi avaliada usando Pseudoalteromonas tunicata, uma bactéria reconhecida como colonizadora precoce no processo de bioincrustação marinha. A bactéria foi cultivada em meio marinho complexo (Vããtãnen Nine-Salt Solution) suplementado com 15 g/L de agar durante 24h a 25 °C. Inoculou-se 150 mL de meio marinho complexo e incubou-se, durante a noite à temperatura de 25 °C, com agitação.
A capacidade de P. tunicata colonizar as superfícies revestidas foi monitorizada durante 49 dias (7 semanas) em microplacas de 12 poços sob condições hidrodinâmicas controladas. Para tal, as superfícies (1x1 cm) foram coladas ao fundo dos poços da microplaca e imersas em 3 mL de uma suspensão de P. tunicata de densidade celular definida (108 células/mL) em meio marinho complexo. As microplacas foram incubadas à temperatura de 25 °C num agitador orbital de 25 mm de diâmetro a 185 rpm. Durante o período de incubação, o meio de cultura foi cuidadosamente substituído duas vezes por semana. Realizaram-se três ensaios independentes com duas réplicas cada.
Após 49 dias de incubação, as superfícies foram removidas, cuidadosamente lavadas com 3 mL de solução salina estéril (0,85% v/v) para remover bactérias não aderidas, e analisadas quanto à espessura, peso húmido e número de células do biofilme. A arquitetura do biofilme também foi avaliada por microscopia confocal de varrimento a laser.
A espessura do biofilme foi obtida por tomografia de coerência ótica. Os poços da microplaca foram preenchidos com solução salina, e um mínimo de cinco campos diferentes (imagens 2D) por biofilme foram analisados. Para determinação do peso húmido do biofilme, as superfícies antes da inoculação foram previamente pesadas numa balança analítica, e o peso húmido foi estimado pela diferença entre o peso antes da inoculação e o peso no dia da amostragem. Para contagem do número total de células, o biofilme foi ressuspenso por vortexação, 10 pL de cada suspensão celular foram colocados numa câmara de Neubauer e a contagem foi realizada por microscopia de campo claro.
Exemplos
1. Síntese de azamacrociclos de fórmula (I)
a) Síntese de H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama, (HOCH2CH2CH2) 2 (4“ CF3PhCH2) 2Ciclama, [ {HOCH2CH2CH2) 2 (4“ CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (CH3COO) ] (CH3COO) e [ {HOCH2CH2CH2) 2 (4“ CF3PhCH2) 2Ciclama} FeCl2] Cl
Os azamacrociclos H2 (4~CF3PhCH2) 2Ciclama e (HOCH2CH2CH2) 2 (4- CF3PhCH2) 2Cíclama e os seus complexos metálicos [ {HOCH2CH2CH2) 2 (4~CF3PhCH2) 2Cíclama}Cu (CH3COO) ] (CH3COO) e
[ {HOCH2CH2CH2) 2 (4~CF3PhCH2) 2Cíclama} FeCl2] Cl foram preparados de acordo com os procedimentos referidos na descrição detalhada da invenção.
b) Síntese de [ {H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (H20) 2] (CH3COO) 2
[ {H2 (4~CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (H2O) 2] (CHsCOOH foi preparado por dois métodos: i) H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama (0,50 g; 0,97 mmol) foi dissolvido em 4 0 mL de metanol e adicionados 10 mL de uma solução de Cu(CH3COO) 2. H2O (0,19 g; 0,95 mmol) em metanol. A mistura foi agitada por 4h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a secura obtendo-se o composto sob a forma de um pó violeta com 93% de rendimento; ii) H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama (0,20 g; 0,39 mmol), Cu (CH3COO) 2 . H2O (0,08 g; 0,40 mmol) e uma gota de água destilada foram colocados num moinho de bolas com agitação a 29 Hz durante 10 minutos. [{H2(4“ CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (H20) 2] (CH3COO)2 foi obtido quantitativamente como um pó violeta. Anal. calc. para C30H44CUF6N4O6 (em solução), obtido (calculado): C, 49,40 (49,08); H, 6, 60 (6, 04); N, 7,37 (7,63). FTIR (ATR, cm-1):
1561 (uc = 0), 1393 (uc-o) , 1324 (uc-f) · Anal. calc. para
C30H44CUF6N4O6 (mecanoquímica) , obtido (calculado): C, 48,77 (49,08); H, 6, 60 (6, 04); N, 7,60 (7,63). FTIR (ATR, cm-1):
1597 (uc=o) , 1398 (uc-o), 1323 (uc-f) .
c) Síntese de [ {H2 (4 CF3PhCH2) 2Ciclama} FeC12] Cl
[ {H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama} FeC12] Cl foi preparado por dois métodos: i) H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama (0,50 g; 0,97 mmol) foi dissolvido em 40 mL de metanol e adicionada uma solução de 10 mL de FeCls (0,16 g; 0,99 mmol). A mistura foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado à secura obtendo-se o composto sob a forma de um pó amarelo com 89% de rendimento; ii) H2 (4-GF3PhCH2) 2Ciclama (0,20 g; 0,39 mmol) e FeC13 (0,06 g; 0,37 mmol) foram colocados num moinho de bolas e agitados a 29 Hz durante 10 min. [{H2 (4“ CF3PhCH2) 2Ciclama} FeC12] Cl foi obtido quantitativamente como um pó amarelo. Anal, calcd. para C26H34C13FgFeN4. (H2O)i/2 (em solução), obtido (calculado): C, 45,37 (45,40); H, 5,28 (5,13); N, 8,04 (8,15). FTIR (ATR, cm'1): 1323 (uc-f) . Anal, calc. para C26H34C13FgFeN4. (H2O) 1/2 (mecanoquimica) , obtido (calculado) : C, 45,36 (45,40); H, 5,56 (5,13); N, 8,16 (8,15). FTIR (ATR, cm’1): 1322 (uc-f) .
2. Atividade antimicrobiana de azamacrociclos de fórmula (I)
A estrutura química, a atividade antimicrobiana expressa pelos halos de inibição de crescimento e os valores da CIM, obtidos para azamacrociclos representativos de fórmula (I), encontram-se na Figura 2 e Tabelas 1 e 2, respetivamente.
Tabela 1 - Atividade antimicrobiana de azamacrociclos de fórmula (I)
| Azamacrociclo | Microrganismo | ||||
| S. aureaus | SARM | E. coli | E. faecalis | C. albicans | |
| 1Halo de inibição (mm) | |||||
| AZA 1 | 16 | 19 | n. a | n. a | 31 |
| AZA 2 | 17 | 16 | 13 | 20 | 27 |
| AZA 5 | 15 | n. a | 13 | 19 | 24 |
| AZA 6 | 14 | n. a | 14 | 16 | 18 |
| Controlo negativo (DMSO) | 5 | 5 | 5 | 5 | 19 |
1. Diferença entre a medida do raio de poço e raio de inibição.
Tabela 2 - Concentração inibitória mínima (CIM) de azamacrociclos de fórmula (I)
| Microrganismo | ||
| SARM | E. coli | |
| Azamacrociclo | CIM (pg/mL) | |
| AZA 2 | 7,8 | 2,0 |
| AZA 3 | 7,8 | 62,5 |
| AZA 4 | 2,0 | 0,5 |
| AZA 5 | 7,8 | 3, 9 |
| AZA 6 | 7,8 | 2,0 |
| Controlo negativo (DMSO) | 125,0 | 62,5 |
Os vários azamacrociclos testados mostraram ser ativos para as bactérias Gram-positivas S. aureus e E. faecalis, a bactéria Gram-negativa E. coli e a levedura C. albicans, o que atesta o largo espectro de ação deste tipo de compostos. 0 diâmetro dos halos de inibição observados para os azamacrociclos testados são comparáveis com os obtidos para o agente biocida comercial Econea [25]. Os baixos valores de CIM obtidos para as bactérias SARM e E. coli, em particular quando se usa o composto ΆΖΆ4 revela a elevada eficácia dos azamacrociclos como compostos antibacterianos com reduzida ecotoxicidade (Toxicidade aguda-ECSOoaphnia magna = 16 μg/mL) .
3. Atividade antimicrobiana de filtros revestidos com composições contendo azamacrociclos de fórmula (I)
Alguns dos azamacrociclos de fórmula (I) com melhor atividade antimicrobiana, i.e, menor valor de CIM, foram usados como aditivos e incorporados em composições de revestimentos de base silicone para a proteção de superfícies de filtros contra a bioincrustação ou colonização por microorganismos. Como exemplo foi incorporado o azamacrociclo Hg]4CF3PhCH2) gCiclama (AZA 1) a diferentes teores em composições de dois componentes, e que compõem sistemas de base silicone (polidimetilsiloxano), tais como o RTV-11 (MOMENTIVE), um silicone de vulcanização de temperatura ambiente, e a composição Hempasil X3+ (Hempel A/S), uma tinta adequada para utilização em meios aquosos, em particular meio marítimo. As composições foram preparadas seguindo o procedimento que se encontra na descrição detalhada desta invenção, originando as composições otimizadas de acordo com a Tabela 3.
Tabela 3 - Composições de revestimentos de base silicone contendo um azamacrociclo de fórmula (I)
| Composição | Designação da composição | ||
| SIL-RTV1 | SIL-RTV2 | SILX3-AZA1 | |
| Matriz polimérica | Silicone (RTV-11) | Silicone (Hempasil X3+) | |
| Azamacrociclo (AZA) | H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama (AZA1) | ||
| 1Razão solvente/AZA | 2,0 ± 0,3 | 4,0 ± 0,5 | 2,3 ± 0,4 |
| 2Razão base/agente de cura | 20,0 ± 0, 6 | 20,0 ± 0,6 | 4,5 ± 0,5 |
| Teor de AZA (% m/m) | 1,0 ± 0,1 | 2,0 ± 0,1 | 1,0 ± 0,1 |
1. Solvente = 2-butanona; 2. Razão dos componentes originais que constituiem a composição RTV-11.
As composições foram posteriormente usadas para revestir filtros monolíticos de cordierite, os quais foram avaliados quanto à sua atividade antimicrobiana em função do tempo contra as bactérias E. coli, S. aureus e S. aureus resistente à meticilina (SARM).
Os resultados obtidos foram analisados de forma não paramétrica utilizando o teste Friedman para avaliar as diferenças estatísticas, recorrendo a um software estatístico (IBM SPSS 299 Statistics, versão 27) e reportados com o erro padrão médio e considerados estatisticamente diferentes para um nível de confiança superior a 95% (p < 0,05).
Avaliou-se o efeito da quantidade de azamacrociclo antiincrustante em contato com o meio bacteriano para uma mesma composição SIL-RTV1. Para tal, foram utilizados filtros de dimensões distintas que proporcionam quantidades de agente diferentes nos filtros avaliados. Esta procedimento foi seguido de modo a excluir possíveis efeitos de outros aditivos inerentes à própria composição, e que podem sofrer ajustes mediante o teor de agente anti-incrustante incorporado, e para garantir as propriedades originais do revestimento, como por exemplo adesão, cor e/ou brilho.
Na Figura 3 encontram-se as atividades antimicrobianas contra a bactéria Gram-positiva S. aureus de filtros monolíticos revestidos com revestimento de base silicone SIL-RTV1-AZA1 e SIL-RTV1-AZA1* (cerca de 1/3 da dimensão do SIL-RTV1-AZA1) do azamacrociclo H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama (AZA1). Os resultados demonstram um maior efeito antimicrobiano com o aumento da quantidade de agente azamacrociclo incorporado nos revestimentos. Com base nesta avaliação, e sem limitar, os exemplos seguintes, que pretendem demostram o potencial de azamacrociclos anti-incrustantes, restringiram-se a um teor da ordem do 2% (m/m) testado nas diferentes composições de base polimérica selecionadas, e que permite obter melhorias significativas na inibição do crescimento de microorganismos.
largo espectro de ação do azamacrociclo AZA1 como agente anti-incrustante, quando incorporado (2% m/m) numa composição de um revestimento de polimérico, é demostrado através do efeito antimicrobiano obtido de filtros revestidos, contra bactérias Gram-positivas e Gramnegativas, bem como S. aureus resistente à meticilina (SARM), Figura 4 . A inibição de crescimento bacteriano é praticamente total na presença de filtros revestidos com composições contendo o agente AZA1, mantendo o efeito inibitório pelo período de teste (máximo 8 horas).
5. Inibição de formação de biofilme de Pseudoalteromonas tunicata em superfícies revestidas com composições de tinta marítima contendo azamacrociclos de fórmula (I)
Alguns dos azamacrociclos de fórmula (I) com melhor atividade antimicrobiana, i.e, menor valor de CIM, foram usados como aditivos e incorporados numa composição de tinta marítima, a Hempasil X3+ (Hempel A/S). Estas composições foram usadas para revestir substratos de acrílico (1 x 1 cm) e posteriormente avaliadas contra a formação de biofilme bacteriano marítimo nas superfícies revestidas. Os procedimentos seguidos para a preparação das composições e testes anti-biofilme encontram-se na descrição detalhada desta invenção. A composição das tinta desenvolvidas e otimizadas contendo os azamacrociclos selecionados, (HOCH2CH2CH2) 2 (4-GF3PhCH2) 2Ciclama (AZA2) , [{H2(4~ CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (H20) 2] (CH3COO) 2 (AZA3) e [{H2(4 CF3PhCH2) 2Ciclama} FeCl2] Cl (AZA4), encontram-se na Tabela 4.
Tabela 4 - Composições de tinta marítima de base silicone Hempasil X3+ contendo azamacrociclos de fórmula (I)
| Composições | |||||
| Azamacrociclo (AZA) | 1Razão solvente/AZA | 2Razão base/ agente de cura | Teor de AZA (% m/m) | ||
| SILX3-AZA2 | |||||
| -fígio- | 2,3 ± 0,4 | 4,5 ± 0,5 | 1,0 ± 0,1 | ||
| SILX3-AZA3 | |||||
| </l\> x Nf J1 H x = h2o | (CH | ,COO>23,0 ± 0,5 | 4,5 ± 0,1 | 1,0 ± 0,3 | |
| SILX3-AZA4 | |||||
| UVfcn..... H | Cl | 3,0 ± 1,2 | 4,5 ± 0,2 | 1,0 ± 0,3 |
1. Solvente = 2- butanona; 2. Razão dos componentes originais que constituiem a composição.
A atividade antibiofilme das composições de tinta contendo os azamacrociclos AZA2, AZA3 e AZA4 foi avaliada após 49 dias de exposição à bactéria Pseudoalteromonas tunicata comparativamente à composição de tinta sem composto (SILX3), i.e., a superfície controlo (Figura 5). De uma forma geral, as três composições com azamacrociclos testadas reduziram de forma significativa a espessura, peso húmido e densidade celular do biofilme em comparação com a superfície controlo, sendo evidente o comportamento antibiofilme dos compostos incorporados na tinta. No caso da espessura do biofilme (Figura 5A), houve uma diminuição de em média 48%, sendo a superfície com a composição SILX3-AZA3 a mais eficaz das três testadas. A mesma tendência foi observada para o parâmetro do peso húmido (Figura 5B) , em que a superfície que registou menor quantidade de biofilme comparativamente ao controlo foi novamente a incorporada com ΆΖΆ3 (com diferença estatística para um nível de confiança superior a 95%, p < 0,05) . Já no caso do número de células do biofilme (Figura 5C) , embora as composições com AZA2 e ΑΖΆ3 tenham apresentado 17% e 48% menos células do que a superfície controlo (p < 0,05), respetivamente, a tinta incorporada com AZA4 foi a mais eficaz com 85% de redução da densidade celular do biofilme.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] F. E. Hajj, G. Sebki, V. Patinec, M. Marchivie, S. Triki, H. Handel, S. Yefsah, R. Tripier, C. J. Gómez-García, E. Coronado, Inorg. Chem., 2009, 48, 10416-10423.
[2] P. Mahato, A. Ghosh, S. Saha, S. Mishra, S. K. Mishra, A. Das, Inorg. Chem., 2010, 49, 11485-11492.
[3] J. Cho, R. Sarangi, Η. Y. Kang, J. Y. Lee, M. Kubo, T. Ogura, E. I. Solomon, W. Nam, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 16977-16986
[4] E. D. Clerq, Nat. Rev. Drug Discov., 2003, 581-587.
[5] D. N. Pandya, N. Bhatt, H. Yuan, C. S. Day, B. M. Ehrmann, M. Wright, U. Bierbach, T. J. Wadas, Chem. Sei., 2017, 8, 2309-2314.
[6] T. Wadas, E. Wong, G. Weisman, C. Anderson, Curr. Pharm. Des., 2007, 13, 3-16.
[7] X. Liang, P. J. Sadler, Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 246266
[8] S. David, V. Barros, K. P. Guerra, R. Delgado, Res. Microb., 2005, 156, 904-910.
[9] Μ. M. Konai, I. Pakrudheen, S. Barman, N. Sharma, K. Tabbasum, P. Garg, J. Haldar, Chem. Commun., 2020, 56, 21472150.
[10] I. Grabchev, S. Yordanova, E. Vasileva-tonkova, M. Cangiotti, A. Fattori, R. Alexandrova, S. Stoyanov, M. Francesca, Dye. Pigment., 2016, 129, 71-79.
[11] M. Yu, G. Nagalingam, S. Ellis, E. Martinez, V. Sintchenko, M. Spain, P. J. Rutledge, Μ. H. Todd, J. A. Triccas, J. Med. Chem., 2016, 59, 5917-5921.
[12] M. Spain, J. K. H. Wong, G. Nagalingam, J. M. Batten, E. Hortle, S. H. Oehlers, X. F. Jiang, Η. E. Murage, J.T.
Orford, P. Crisologo, J. A. Triccas, P. J. Rutledge, Μ.H.
Todd, J. Med. Chem., 2018, 61, 3595-3608.
[13] L. G. Alves, P. F. Pinheiro, J. R. Feliciano, D.P.
Dâmaso, J. H. Leitão, A. M. Martins, Int. J. Antimicrob.
Agents, 2017, 49, 646-649.
[14] L. G. Alves, J. F. Portei, S. A. Sousa, O. Ferreira, S. Almada, E. R. Silva, A. M. Martins, J. H. Leitão, Antibiotics, 2019, 8, 224.
[15] S. K. Kyei, G. Darko, O. Akaranta, J. Coating Technol. Res., 2020, 17, 315-332.
[16] J. L. M. Viana, M. D. S. Diniz, S. R. V. Santos, R. T. Verbinnen, Μ. A. P. Almeida, T. C. R. S. Franco, Sei. Total Environ., 2020, 730, 139026.
[17] Y. Gu, L. Yu, J. Mou, D. Wu, M. Xu, P. Zhou, Y. Ren, Mar. Drugs, 2020, 18, 371.
[18] P. Rutledge, M. Todd, J. A. Triccas, Patente n° WO 2014/153624 Al, 2014.
[19] J. A. Whiteford, W. P, Freeman, Patente n° US 8268381 B2, 2012.
[20] G. Royal, V. Dahaoui-Gindrey, S. Dahaoui, A. Tabard, R. Guilard, P. Pullumbi, C. Lecomte, Eur. J. Org. Chem., 1998, 1971-1975.
[21] L. G. Alves, Μ. A. Antunes, I. Matos, R. F. Munhá, M. T. Duarte, A. C. Fernandes, Μ. M. Marques, A. M. Martins, Inorg. Chim. Acta, 2010, 363, 1823-1830.
[22] L. G. Alves, Μ. T. Duarte, A. M. Martins, J. Mol. Struct., 2015, 1098, 277-288.
[23] A. Pilon, J. Lorenzo, S. Rodriguez-Calado, P. Adão, A. M. Martins, A. Valente, L. G. Alves, ChemMedChem, 2019, 14, 770-778.
[24] M. Pereira, D. Matias, F. Pereira, C. P. Reis, M. F. Simões, P. Rijo, Biomed. Biopharm. Res., 2015, 12, 127-138. [25] O. Ferreira, P. Rijo, J. F. Gomes, R. Santos, S. Monteiro, C. Vilas-Boas, M. Correia-da-Silva, S. Almada, L. G. Alves, J. C. Bordado, E. R. Silva, ACS Sustain. Chem. Eng., 2020, 8, 12-17.
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES1. Utilização de um complexo metálico de azamacrociclos com fórmula geral (I) ou de um sal dos referidos azamacrociclos e de suas composições com atividade anti-incrustante,em que, n é 1 ou 2;RI e R2 são independentes entre si, e selecionados de hidrogénio ou cadeia alquilica contendo pelo menos um grupo hidroxilo;R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll e R12 são independentes entre si, e selecionados de hidrogénio, fluor ou de uma cadeia alquilica contendo pelo menos um átomo de fluor; e em que ferro ou cobre coordena-se aos átomos de nitrogénio do azamacrociclo formando um complexo metálico;caracterizada por inibir a incrustação de microrganismos e a formação de biofilmes sobre superfícies em contato com água.
- 2. Utilização do complexo metálico azamacrociclos de fórmula geral (I) ou do sal dos referidos azamacrociclos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por inibir a incrustação e a formação de biofilmes por pelo menos um tipo de microrganismo selecionado de bactérias Gram-positivas ou Gram negativas.
- 3. Utilização do complexo metálico de azamacrociclos de fórmula geral (I) ou do sal dos referidos azamacrociclos, de acordo com a reinvidicação 2, caracterizado por inibir a incrustação e a formação de biofilmes por pelo menos uma espécie de microrganismo da família Staphylococcaceae, Enterococcaceae, Enterobacteriaceae, Legionellaceae, Pseudomonadaceae ou Pseudoalteromonadaceae.
- 4. Utilização do complexo metálico de azamacrociclos de fórmula geral (I) ou do sal dos referidos azamacrociclos, de acordo com a reinvidicação 1, caracterizado por inibir a incrustação e a formação de biofilmes por pelo menos um tipo de microrganismo selecionado de fungos, preferencialmente de leveduras.
- 5. Utilização do complexo metálico de azamacrociclos de fórmula geral (I) ou do sal dos referidos azamacrociclos, de acordo com a reinvidicação 1, caracterizado por a superfície em contato com a água ser selecionada de infraestruturas fixas ou móveis aplicadas na indústria marítima, na produção de energia, de sistemas de tratamento e distribuição de águas, de um equipamento usado em sistemas de gestão de águas, de um biomaterial ou de um utensílio biomédico.
- 6. Utilização do complexo metálico de azamacrociclos de fórmula geral (I) ou do sal dos referidos azamacrociclos, de acordo com as reinvidicações anteriores, caracterizado por pelo menos um dos azamacrociclos ser incorporado em composições para a inibição da incrustação de microrganismos sob superfícies em contato com a água.
- 7. Utilização do complexo metálico de azamacrociclos de fórmula geral (I) ou do sal dos referidos azamacrociclos, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por composições inibidoras da incrustação de microrganismos sob superfícies em contato com a água serem selecionadas de uma tinta, um verniz, um primário, um selante, de um revestimento, uma composição ou formulação polimérica, de uma solução ou suspensão desinfetante.
- 8. Utilização do complexo metálico de azamacrociclos de fórmula geral (I) ou do sal dos referidos azamacrociclos, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o complexo metálico de azamacrociclo ser selecionado do grupo consistindo em:[ {H2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (H20) 2] (CH3COO)2; [{H2(4CF3PhCH2)2Ciclama}FeCl2]Cl; [{ (HOCH2CH2CH2) 2 (4CF3PhCH2) 2Ciclama}Cu (H20) 2] (CH3COO)2; e[ { (HOCH2CH2CH2) 2 (4-CF3PhCH2) 2Ciclama}FeCl2] Cl.
- 9. Composição, caracterizada por compreender pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, pelo menos um componente de base polimérica, pelo menos um aditivo e pelo menos um ingrediente ativo adicional.
- 10. Utilização do complexo metálico de azamacrociclos de fórmula geral (I) ou do sal dos referidos azamacrociclos, de acordo com as reinvidicações 6-8, caracterizado por pelo menos um complexo metálico de azamacrociclo ou um sal dos referidos azamacrociclos ser incorporado numa percentagem de 0,001% a 10%, preferencialmente de 0,001% preferencialmente de 0,001% a 2%.4% mais
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT117638A PT117638B (pt) | 2021-12-14 | 2021-12-14 | Utilização de azamacrociclos e suas composições com atividade anti-incrustante |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT117638A PT117638B (pt) | 2021-12-14 | 2021-12-14 | Utilização de azamacrociclos e suas composições com atividade anti-incrustante |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT117638A PT117638A (pt) | 2023-06-14 |
| PT117638B true PT117638B (pt) | 2024-03-14 |
Family
ID=87000467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT117638A PT117638B (pt) | 2021-12-14 | 2021-12-14 | Utilização de azamacrociclos e suas composições com atividade anti-incrustante |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PT (1) | PT117638B (pt) |
-
2021
- 2021-12-14 PT PT117638A patent/PT117638B/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT117638A (pt) | 2023-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4542169A (en) | Biomedical devices containing isothiazolones to control bacteria growth | |
| Oei et al. | Antimicrobial acrylic materials with in situ generated silver nanoparticles | |
| JPH0389992A (ja) | 第四級アンモニウムポリマー三ハロゲン化物及びその使用 | |
| BRPI0013130B1 (pt) | composição e processo para controlar cescimento biológico em fluidos industriais | |
| US20090214674A1 (en) | Methods and Compositions for Regulating Biofilm Development | |
| JP5536867B2 (ja) | ２，６−ジメチル−ｍ−ジオキサン−４−オールアセテートの殺生物組成物および使用方法 | |
| JP6171018B2 (ja) | 殺菌組成物 | |
| Díaz et al. | Synergistic antimicrobial effect against early biofilm formation: micropatterned surface plus antibiotic treatment | |
| Tufail et al. | Biogenic synthesis, characterization and antibacterial properties of silver nanoparticles against human pathogens | |
| PT117638B (pt) | Utilização de azamacrociclos e suas composições com atividade anti-incrustante | |
| PL201886B1 (pl) | Zastosowanie N,N-bis(3-aminopropylo)oktyloaminy, środek dezynfekcyjny zawierający tę substancję oraz zastosowanie tego środka | |
| BR112012006243B1 (pt) | A synergic biocidal composition and method for controlling the growth of micro-organisms in an aqueous system or a system containing water | |
| US20060147847A1 (en) | Antimicrobial compositions and methods | |
| US20160106104A1 (en) | Silicone-based antimicrobial composition | |
| KR920004180B1 (ko) | 살균제 조성물 | |
| Stepanenko et al. | A study of the type of antimicrobial action of novel compounds synthesized from substituted benzaminoindoles | |
| Tantaru et al. | The influence of the structure of several new ortho-hydroxyketone derived bis-Schiff bases on their antibacterial and anti-inflammatory activity | |
| RU2131897C1 (ru) | Биоцидная краска "биокрапаг" | |
| US20220142153A1 (en) | Antifoulant marine structures compositions and methods thereof | |
| Güvensen et al. | Examination of quorum-sensing responses of biocide-resistant biofilm bacteria isolated from a wastewater treatment system in industrial environment | |
| PL228178B1 (pl) | Wykorzystanie nowych kompleksów Ru(IV) i Ru(VI) jako inhibitorów procesu tworzenia sie biofilmu bakteryjnego | |
| Singh et al. | Biomaterials: From Action to Application | |
| RU2747538C2 (ru) | Биоцидный препарат | |
| Stefanska et al. | Biological evaluation of quaternary bis ammonium salt and cetylpyridinum bromide against S epidermidis biofilm | |
| PT861210E (pt) | Utilizacao de sulfonamidas para o controlo de incrustacoes biologicas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 20220505 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20240311 |