FR3001220A1

FR3001220A1 - Derives de la thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3h)-one, leur preparation et utilisations therapeutiques

Info

Publication number: FR3001220A1
Application number: FR1350448A
Authority: FR
Inventors: Pierre Verhaeghe; Anita Cohen; Nadine Azas; Sylvain Rault; Aurelien Lesnard; Peggy Suzanne; Jean-Charles Lancelot
Original assignee: Aix Marseille Universite; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Caen Normandie
Current assignee: Aix Marseille Universite; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Caen Normandie
Priority date: 2013-01-18
Filing date: 2013-01-18
Publication date: 2014-07-25
Anticipated expiration: 2033-01-18
Also published as: FR3001220B1; WO2014111666A1

Abstract

La présente invention concerne des dérivés de la thiéno[3,2-d]pyrimidin-4 (3H)-one, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation thérapeutique, en particulier en tant que composés à activité antiplasmodiale en vue d'une application comme médicaments destinés à traiter le paludisme.

Description

Dérivés de la thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one, leur préparation et utilisations thérapeutiques DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne des dérivés de la thiéno[3,2-d]pyrimidin- 4(31-1)-one, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation thérapeutique, en particulier en tant que composés à activité antiplasmodiale en vue d'une application comme médicaments destinés au traitement du paludisme..

DESCRIPTION DU CONTEXTE DE L'INVENTION Le paludisme, aussi appelé malaria, est une parasitose due à un protozoaire du genre Plasmodium et transmise par un moustique culicidé femelle du genre Anopheles lors de son repas sanguin. L'anophèle femelle, préalablement contaminée par piqure d'un sujet impaludé, injecte à l'hôte (animal ou homme), lors de son repas sanguin, les formes infestantes du parasite contenues dans ses glandes salivaires. Après quelques minutes sur le site d'injection, les formes parasitaires infestantes transitent dans les capillaires sanguins puis gagnent rapidement les hépatocytes pour la première phase du cycle. Par la suite, les parasites sont libérés dans la circulation sanguine, colonisent les hématies et les détruisent. De nombreuses espèces animales homéothermes sont parasitées par des Plasmodiidae, qui leur sont inféodés ; l'homme ne peut être parasité par des Plasmodium animaux, à l'exception du P. knowlesi. Sur les cent-vingt trois espèces du genre Plasmodium répertoriées, seules quatre sont spécifiquement humaines : P. falciparum responsable d'une grande majorité des décès, et trois autres qui provoquent des formes de paludisme dites bénignes qui ne sont généralement pas mortelles : P. vivax, P. ovale, et P. malariae. P. knowlesi que l'on croyait jusqu'à récemment spécifique aux espèces simiennes est désormais à inclure parmi les Plasmodium affectant également les humains.

La découverte de produits antipaludiques remonte à l'Antiquité, puisque l'armoise de Chine (Artemisia annua) était déjà utilisée en médecine chinoise comme antipyrétique. Par la suite, vers 1640, l'écorce de quinquina a été employée en Europe pour le traitement des fièvres intermittentes. L'alcaloïde actif, la quinine, ne fut isolé qu'en 1820 par deux chimistes français, Caventou et Pelletier. L'histoire des antipaludiques de synthèse commence lors de la Première Guerre mondiale. Parmi eux, la chloroquine, dont la synthèse fut réalisée en 1934, facilita le contrôle du paludisme pendant de nombreuses années, grâce à ses propriétés exceptionnelles. A partir des années 1960, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) initia le programme global d'éradication du paludisme avec, notamment, une lutte antivectorielle centrée sur l'emploi d'insecticides, ainsi que la mise en place d'une prophylaxie et d'une chimiothérapie par la chloroquine peu onéreuse et peu toxique. Cet usage massif a conduit à une adaptation du vecteur et du parasite : les anophèles résistants aux insecticides se sont multipliés, tandis que les populations plasmodiales devenaient de plus en plus résistantes à la chloroquine. Depuis, la chloroquinorésistance s'est propagée à l'ensemble des zones d'endémie palustre, et les chimiorésistances aux autres antipaludiques se sont progressivement développées (référence 1). Actuellement, le traitement du paludisme constitue à lui seul un réel problème de santé publique, en raison du faible nombre de molécules disponibles et de la multirésistance toujours croissante des parasites. Ainsi, la plupart des pays où P. falciparum est endémique ont actualisé progressivement leur politique de traitement, passant de la chloroquine et de la sulfadoxine-pyriméthamine qui sont en situation d'échec, aux combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (CTA) actuellement recommandées par l'OMS. Néanmoins, des cas possibles d'échec au traitement par CTA ont été identifiés dans quatre pays de la sous-région du Grand Mékong (Cambodge, Myanmar, Thaïlande, et Vietnam). Malgré la grande efficacité clinique et parasitologique des CTA à plus de 90% au niveau mondial, des taux élevés d'échec ont ainsi été relevés dans le cas de plusieurs CTA, en particulier l'une des plus récentes, l'association dihydroartémisinine-pipéraquine, dans la région du Pailin (Cambodge) (références 2 à 4). Début 2011, un plan d'action a ainsi été lancé par l'OMS pour prévenir la résistance aux artémisinines (Global plan for artemisinin resistance containment). Toutefois, ce type d'actions doit nécessairement s'accompagner de recherches intensives en biologie et chimie notamment pour mieux connaitre les cibles thérapeutiques potentielles d'une part, et concevoir de nouveaux candidats médicaments d'autre part. Pour limiter le risque de développement trop rapide de chimiorésistance, ces composés devront idéalement exercer leur action antiplasmodiale par des mécanismes originaux et complémentaires de ceux empruntés par les molécules déjà utilisées en thérapeutique (références 5 et 6). Il est à noter qu'aucune nouvelle classe de composés antipaludiques n'a été commercialisée depuis l'atovaquone en 1996.

Il existe donc un besoin constant de développer de nouveaux composés aux propriétés antiplasmodiales accrues. Pour cela, ces composés de structure chimique originale doivent présenter une toxicité minimale sur les cellules humaines et une activité maximale sur les parasites du genre Plasmodium, ce qui correspond à un index de sélectivité élevé. Le but de la présente invention est ainsi de fournir des composés de synthèse à activité antiplasmodiale in vitro démontrée sur une souche multi-résistante de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine et la doxycycline utilisées comme substances antipaludiques de référence. De plus, ces composés ne présentent pas d'activité cytotoxique in vitro, par comparaison à la doxorubicine utilisée comme substance cytotoxique de référence. Dans cette optique, la présente invention propose de nouveaux dérivés de la 2-aminothiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one et leur utilisation thérapeutique. La présente invention concerne donc des composés de formule générale (I): o (I) dans laquelle : R, Ri, et R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome 25 d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en Ci-C6, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un groupement cycloalkyle en C3-C8, alternativement, R3 et R4 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C8, un groupe aryle, arylalkyle, alkylaryle, ou un groupe alkyloxy de type OR", où R" représente un groupement alkyle en C1-C6, leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, sels, ou leurs mélanges. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes asymétriques de carbone par exemple. Ils peuvent par conséquent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques, font donc partie de l'invention. Les énantiomères et diastéréoisomères peuvent être préparés par adaptation ou application des méthodes de purifications et/ou de synthèses décrites dans la littérature et à la portée de l'homme du métier. Les sels des composés de formule (I) peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. On peut citer par, exemple, les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, ou organiques tels que propionate, acétate, oxalate, succinate, benzoate, fumarate, maléate ou méthane sulfonate.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule générale (I). La présente invention a également pour objet des procédés de préparation de composés de formule (I). En particulier, un objet de l'invention concerne un procédé de préparation des composés selon l'invention, lequel comprend les étapes suivantes: a. la condensation et la cyclisation d'un dérivé 3-amino-5-arylthiophène-2- carboxylate de méthyle avec l'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle, de préférence cette réaction est réalisée à reflux ; b. la réaction du composé ainsi formé avec un dérivé alkylamine, de préférence en présence d'un catalyseur, tel que notamment le chlorure mercurique, de préférence une mise à reflux est ensuite réalisée.

Avantageusement, le procédé selon l'invention comprend, après l'étape b., les étapes suivantes consistant en la purification c., par exemple par filtration, du dérivé de formule générale (I) obtenu à l'étape b.; et d. éventuellement la salification du composé de formule générale (I) obtenu à l'étape c. par un acide minéral ou organique approprié. Les 3-amino-5-arylthiophène-2-carboxylate de méthyle ou leurs dérivés mis en oeuvre à l'étape a) sont disponibles commercialement, notamment par les sociétés Sigma-Aldrich, Interchim, VWR, Aurora Fine Chemicals, Fluorochem, ou Ryan Scientific, les dérivés non disponibles commercialement peuvent être préparés à partir de ceux disponibles commercialement en les modifiant selon des méthodes bien connues de l'homme du métier. Dans le cadre de la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 ou de 1 à 6 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, nhexyle, n-heptyle, n-octyle, 1-éhylpropyle, ou 1-méthylhexyle. Le terme « cycloalkyle » désigne un radical hydrocarboné saturé cyclique 20 ayant de 3 à 8 atomes de carbone. On peut citer notamment les groupes cyclohexyle, cyclopentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cycloheptyle, norbornyle ou adamantyle. Par le terme « halogène », on désigne les atomes de chlore, brome, fluor et iode. 25 Par le terme « hétérocycle », on désigne un radical hydrocarboné non aromatique comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote, le soufre et l'oxygène, substitué ou non, ayant de préférence 4 à 14 atomes de carbone. A titre d'exemples d'hétérocycle, on peut notamment citer pyrrolidin-1-yle, pipéridin1-yle, pipérazin-1-yle, ou morpholin-1-yle. 30 Le terme « aryle » désigne un radical hydrocarboné aromatique ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. De préférence, les radicaux aryle selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par exemple 1- naphtyle ou 2-naphtyle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényle ou naphtyle sont particulièrement préférés. Le terme « arylalkyle » désigne un groupe aryle tel que défini ci-dessus rattaché au reste de la molécule par un groupe alkyle tel que défini ci-avant, comme le groupe benzyle. Un groupement arylalkyle peut être lui-même substitué par au moins un atome d'halogène ou un radical alkyle, éventuellement halogéné, comme un radical perhalogénoalkyle, en particulier perfluoroalkyle, tel que -CF3. Le terme « alkylaryle » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus rattaché au reste de la molécule par un groupe aryle tel que défini ci-avant.

Selon un mode particulier, les composés de l'invention présentent la formule générale (I) dans laquelle au moins un des groupements R3 et R4 est différent de l'atome d'hydrogène. Selon un mode plus particulier, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 15 est un groupement alkyle en Ci-C8 ou un groupement cycloalkyle en C3-C8., de préférence R4 est un groupement alkyle en Ci-C8, et plus spécifiquement alkyle en Ci-C4, tel que notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, ou tert-butyle. Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle R, Ri, et R2 représentent, indépendamment les uns des 20 autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en Ci-C6, et dans laquelle un, deux ou les trois groupes R, Ri, et R2 représente(nt) un atome d'hydrogène. Selon un mode plus particulier, l'invention concerne les composés de 25 formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en C1-C6, plus particulièrement R représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle 30 en Ci-C6. Lorsque R, Ri, ou R2 représente un groupement alkyle en Ci-C8, ledit groupe alkyle est de préférence en Ci-C4, en particulier méthyle ou éthyle. 3001 2 20 7 Lorsque R, Ri, ou R2 représente un groupement un alkyloxy de type OR', où R' représente R' est de préférence un groupement alkyle en Ci-C3, en particulier méthoxy ou éthoxy. Selon une variante particulière, l'invention concerne des composés de 5 formule générale (I) dans laquelle : R, Ri, et R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en Ci-C6, et R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome 10 d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un groupement cycloalkyle en C3-C8, avec de préférence au moins un des groupements R3 et R4 différent de l'atome d'hydrogène. Les modes et variantes de l'invention spécifiées ci-dessus concernant R, R1, R2, R3 et R4 peuvent bien entendu être combinés entre eux et correspondent à des modes particuliers inclus dans la présente invention. Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci-dessous : 1) 2-am ino-6-phénylthiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 2) 2-(4-benzylpipérazin-1-yI)-6-phénylthiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 3) 2-diéthylam ino-6-phénylthiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 4) 6-phényl-2-tert-butylam inothiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 5) 6-phényl-2-tert-butylam inothiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one, chlorhydrate 6) 2-éthylamino-6-(4-méthyl-phényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 7) 6-(4-m éthylphényI)-2-(n-propylam ino)thiéno[3, 2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 8) 2-isopropylam ino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 9) 2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one, fumarate 10) 2-(1-éthylpropylam ino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 11) 2-isobutylam ino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 12) 6-(4-méthylphényl)-2-(terbutylam ino)thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 13) 6-(4-méthylphényl)-2-(terbutylam ino)thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one, chlorhydrate 14) 2-n-butylam ino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(3H)-one 15) 2-n-amylam ino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(3H)-one ) 2-n-hexylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one 17) 2-n-heptylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one 18) 2-diéthylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 19) 2-dipropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one 20) 2-dibutylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 21) 6-(4-méthylphény1)-2-(dipentylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 22) 2-(butyl-éthyl-amino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one 23) 2-(butyl-méthyl-amino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 24) 6-(4-méthylphényI)-2-(1-phényl-éthylamino)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 25) 2-(1-méthyl-heptylamino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H) -one 26) 6-(3-méthylphény1)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 27) 6-(3-méthylphény1)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one, chlorhydrate 28) 6-(2-méthylphény1)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 29) 6-(2-méthylphény1)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one, chlorhydrate 30) 6-(4-chlorophény1)-2-(ethylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 31) 6-(4-chlorophény1)-2-(propylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 32) 2-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one 33) 2-tert-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 34) 2-tert-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one, fumarate 35) 6-(4-chlorophényI)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 36) 6-(4-chlorophény1)-2-(1-phényl-éthylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 37) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1) -one 38) 6-(4-chlorophényI)-2-(1-methyl-heptylamino)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H) -one 39) 6-(4-chlorophény1)-2-(diisopropylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 40) 6-(4-chlorophény1)-2-(dipropylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 41) 2-éthylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 42) 6-(4-fluorophény1)-2-propylaminothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 43) 2-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 44) 6-(4-fluorophényI)-2-pentylaminothiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 45) 6-(4-fluorophény1)-2-hexylaminothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 46) 6-(4-fluorophényI)-2-heptylaminothiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one ) 2-tert-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 48) 2-(2-chloro-benzylarnino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 49) 6-(4-fluorophényI)-2-(1-phényl-ethylamino)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 50) 6-(4-fluorophény1)-2-(1-méthyl-heptylarnino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 51) 6-(4-fluorophény1)-2-(isopropylarnino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 52) 2-(butyl-méthylarnino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 53) 2-(butyl-éthylarnino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 54) 2-(1-éthylpropylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 55) 6-(4-fluorophényI)-2-isobutylaminothiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 56) 2-diisopropylarnino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 57) 2-dipropylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one 58) 2-dibutylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 59) 6-(4-fluorophény1)-2-dipentylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 60) 6-(4-bromophény1)-2-éthylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 61) 6-(4-bromophény1)-2-propylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 62) 6-(4-bromophény1)-2-isopropylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 63) 6-(4-bromophény1)-2-butylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 64) 6-(4-bromophény1)-2-pentylaminothiéno[3,2-cipyrimidin-4(3H)-one 65) 6-(4-bromophényl)-2-hexylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-)-one 66) 6-(4-bromophény1)-2-heptylaminothiéno[3,2-cipyrimidin-4(3H)-one 67) 6-(4-bromophény1)-2-tert-butylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 68) 6-(4-bromophény1)-2-(1-éthylpropylarnine)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 69) 6-(4-bromophény1)-2-(1-méthyl-heptylarnino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 70) 6-(4-bromophény1)-2-(1-phényl-ethylarnino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 71) 6-(4-bromophény1)-2-(2-chloro-benzylarnino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 72) 6-(4-bromophény1)-2-dipropylarnino-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 73) 6-(4-bromophény1)-2-diisopropylarnino-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 74) 6-(4-bromophény1)-2-dibutylarnino-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 75) 6-(4-bromophényI)-2-dipentylamino-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 76) 6-(4-bromophény1)-2-(butyl-méthyl-amino)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 77) 6-(4-bromophény1)-2-(butyl-éthyl-amino)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 78) 2-éthylarnino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 79) 6-(4-méthoxyphényI)-2-propylamino-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 80) 2-isopropylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one 81) 2-butylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 82) 6-(4-méthoxyphényl)-2-pentylam ino-thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 83) 2-hexylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 84) 2-heptylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 85) 2-(1-éthylpropylamino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 86) 2-isobutylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 87) 2-tert-butylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 88) 6-(4-méthoxyphényI)-2-(1-phényl-éthylamino)-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H) -one 89) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrim idin-4(31-1)- one 90) 6-(4-méthoxyphényI)-2-(1-méthyl-heptylam ino)-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)- one 91) 2-dipropylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(3H)-one 92) 2-diisopropylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 93) 2-dibutylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 94) 2-(3-(diméthylam ino)propylamino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrim idin4(3/-1)- one 95) 2-(3-(diéthylam ino)propylam ino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrim idin- 4(31-1)-one 96) 2-(butyl-méthylamino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 97) 2-(butyl-éthylamino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 98) 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(heptan-2y1-am ino)-thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)- 25 one 99) 6-(3,4-diméthoxyphényI)-2-(1-phényl-éthylam ino)-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)- one 100) 2-(2-chloro-benzylam ino)-6-(3,4-diméthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrim idin- 4(31-1)-one. 30 Selon un aspect particulier de l'invention, les composés de l'invention sont choisis parmi les composés 4, 8, 12, 33, 35, 51, 62, et 80 (cités ci-dessus), et leurs sels, tels que notamment les composés 5, 9, 13, ou 34.

La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci-avant, à titre de médicaments. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que décrit ci-avant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique. Il s'agit plus spécfifiquement d'un composé selon l'invention ou d'une composition pharmaceutique ou médicament le contenant pour une utilisation dans le traitement du paludisme. Comme spécifié ci-dessus, le paludisme est une maladie infectieuse due à un parasite du genre Plasmodium. Plus spécifiquement, les parasites concernés incluent P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae et P. knowlesi. Le paludisme se caractérise en particulier par des accès simples et/ou pernicieux. L'accès simple est plus spécifiquement caractérisé par la succession d'une fièvre à plus de 40°C, des frissons, suivie d'une chute de température accompagnée de sueurs abondantes et d'une sensation de froid. Il peut être suspecté au retour d'une zone d'endémie. Ces accès peuvent se répéter toutes les 48h ou 72 h (accès rythmés) pendant des mois voire des années pour certaines espèces. Dans le cas d'une infection à P. falciparum, des complications de pronostic mortel (accès pernicieux) peuvent survenir, sous forme de manifestations neurologiques aiguës regroupées sous le terme de neuropaludisme, souvent associées à des défaillances multiviscérales (cerebral malaria). Sans traitement efficace, le neuropaludisme est mortel en quelques jours. Selon un mode particulier de l'invention, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus, une composition pharmaceutique ou médicament le contenant pour une utilisation dans le traitement des accès du paludisme (simples et/ou pernicieux). L'invention réside également dans une méthode de traitement du paludisme chez un sujet (animal ou être humain) comprenant l'administration au sujet nécessitant d'un tel traitement d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au 30 moins un composé de formule (I). Le terme « traitement » (ou « traiter ») désigne le traitement curatif, symptomatique ou préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés chez des sujets (comme les mammifères, en particulier animaux ou êtres humains) atteints du paludisme. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés de manière prophylactique, chez des sujets susceptibles d'être atteints par le paludisme, afin d'éviter l'infection en cas de pénétration du parasite dans l'organisme ; cela peut permettre notamment de prévenir la multiplication parasitaire chez les êtres humains (et en particulier les touristes se rendant dans des pays où sévit le paludisme). Un traitement préventif est particulièrement adapté pour les enfants et les femmes enceintes, qui ont un risque accru d'accès de paludisme grave. Le traitement selon l'invention permet donc de prévenir le paludisme, en évitant la multiplication parasitaire, diminuer les accès simples ou pernicieux, diminuer leur intensité ou leur fréquence, ou les faire disparaitre, améliorant ainsi la condition des sujets traités. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, les micelles, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, transdermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.

Il est entendu que le débit et/ou la dose administrée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du sujet à traiter et du mode d'administration, etc. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour. D'autre part, les compositions ou les traitements selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs, en particulier d'autres agents antipaludéens. D'autres aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. Les pourcentages mentionnés sont exprimés en poids, sauf mention contraire.

EXEMPLES Les propriétés cytotoxiques et antiplasmodiales in vitro des composés décrits selon l'invention ont été également évaluées. Pour déterminer la cytotoxicité potentielle des composés décrits selon l'invention, il a été déterminé leur activité antiproliférative sur différentes lignées cellulaires, notamment les cellules HepG2 humaines (A.T.C.C. réf HB-8065) qui constituent une lignée cellulaire parmi les plus utilisées à des fins de criblage pharmaceutique car elle exprime les enzymes hépatiques responsables du métabolisme de phase I et II. Outre la révélation du caractère cytotoxique éventuel d'une molécule test, cette lignée permet donc de détecter la formation éventuelle de métabolites toxiques (métabolisme toxifiant). Les composés les plus actifs ont également été testés sur cellules CHO (A.T.C.C. réf CCL-61). Quelle que soit la lignée cellulaire, le protocole utilisé est celui de Mosmann (référence 7) légèrement modifié. Les cellules sont cultivées en microplaques puis mises en contact durant 24 heures (cellules CHO) à 72 heures (cellules HepG2) avec différentes concentrations des produits à tester, préalablement dissous dans le DMSO. A la sortie de l'étuve, un marquage au MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényl tétrazolium jaune) est réalisé. Réduit en formazan (précipité violet) par la succinate déshydrogénase mitochondriale présente uniquement dans les cellules vivantes, il permet ainsi la mesure de l'absorbance par spectrophotométrie à 570 nm. Cette mesure est effectuée 2 h après addition du MTT, une fois la lyse cellulaire et la solubilisation du formazan effectuées, par addition de DMSO et homogénéisation du milieu par agitation des plaques. L'intensité de la coloration violette détectée est donc proportionnelle au nombre de cellules vivantes présentes, mais également à leur activité métabolique. On obtient ainsi, pour chaque lignée cellulaire, la concentration cytotoxique 50% (CHO CC50 et HepG2 CC50) qui correspond à la concentration de produit test qui diminue de 50% la viabilité des cellules par rapport à un témoin de croissance. Cette concentration est calculée à partir de la courbe dose-réponse modélisée mathématiquement par régression non linéaire. Une gamme de concentrations en doxorubicine, substance cytotoxique de référence, est testée en parallèle, de même qu'une gamme de concentrations en DMSO, afin de mettre en évidence un éventuel effet du solvant sur la croissance cellulaire. Les résultats obtenus correspondent à la moyenne de trois expérimentations indépendantes réalisées chacune en double essai. Pour déterminer l'activité antiplasmodiale in vitro des composés décrits selon l'invention, les composés ont été testés vis-à-vis de souches multi-résistantes de P. falciparum. Deux souches plasmodiales de référence ont été utilisées, W2 et K1. La souche K1 est un clone de la souche W2, elles sont toutes deux résistantes à la chloroquine, à la pyriméthamine et au proguanil, et sont maintenues en culture selon la méthode de Trager et Jensen (référence 8). La parasitémie est contrôlée quotidiennement par observation des cultures sur frottis mince coloré au Giemsa. Elle est maintenue entre 1 et 6% par dilution avec des hématies non infectées de groupe sanguin A+. La méthode du Sybr Green I (références 9 et 10) a été utilisée, ce qui permet de marquer sélectivement les acides nucléiques parasitaires. Cette méthode utilise la fluorimétrie pour déterminer la parasitémie après le marquage sélectif de l'ADN plasmodial. Ce marquage utilise le réactif de SYBR Green I, agent intercalant spécifique des acides nucléiques double brin, ce qui le rend fluorophore. Les tests sont réalisés en microplaques 96 puits et durent 48 heures. Pour chaque test, quatre témoins sont préparés : - Un témoin positif (hématies parasitées non traitées) renseigne sur le taux maximum de prolifération du parasite ; - Un témoin négatif (hématies saines) permet de déterminer le seuil de fluorescence non spécifique des globules rouges sains ; - Un témoin solvant (DMSO) est également inclus afin de mettre en évidence un éventuel effet du solvant sur la croissance parasitaire ; - Un témoin de linéarité (témoin positif dilué au demi avec des hématies saines) assure la linéarité de l'intensité de fluorescence mesurée. Une gamme de concentrations de chloroquine, substance de référence, est testée en parallèle, confirmant le niveau de résistance de la souche. Les résultats sont exprimés en concentration inhibitrice 50% (CI50) : il s'agit de la concentration de produit testé nécessaire pour diminuer de 50% la parasitémie d'une culture de Plasmodium mise en contact avec le produit à tester par rapport à la parasitémie d'une culture témoin. La CI50 est calculée à partir de la courbe « dose-réponse » modélisée mathématiquement par régression non linéaire. Par la suite, on détermine, pour chaque composé décrit selon l'invention, un index de sélectivité (IS), indicateur rapide permettant de préciser le potentiel réel dudit composé suite à une opération de criblage, relativement à son profil cytotoxique. Il correspond au rapport de sa CC50 sur sa CI50, exprimées dans la même unité. Par exemple, la chloroquine présente une CC50 in vitro de 30 pM sur la lignée cellulaire HepG2 et une CI50 in vitro de 0,50 pM vis-à-vis de la souche K1 de P. falciparum, ce qui correspond à un IS de 60. De la même manière, la doxycycline présente une CC50 in vitro de 20 pM sur la lignée cellulaire HepG2 et une CI50 in vitro de 5,00 pM vis-à-vis de la souche K1 de P. falciparum, ce qui correspond à un IS de 4. Enfin, certains composés ont été soumis à un test d'Ames destiné à évaluer la capacité d'une substance à induire une réversion dans l'expression des gènes codant pour l'histidine sur différentes souches de Salmonella typhimurium (TA97a et TA100) rendues auxotrophes pour l'histidine par mutation. Un extrait de foie de rat (appelé S9 Mix) peut être ajouté afin de simuler l'effet du métabolisme. La souche TA97a permet de détecter les mutations par décalage du cadre de lecture (addition de paires de bases), alors que la souche TA100 permet de mettre en évidence les mutations par substitution de paires de bases. Le pouvoir mutagène d'un produit est mesuré par le dénombrement des révertants prototrophes qu'il induit. Le protocole que nous avons utilisé pour ce test est une version modifiée du test d'Ames mise au point par De Méo et al. (référence 11). Il s'agit d'une microméthode comportant une pré-incubation en milieu liquide. Procédé général de synthèse « one pot » des 6-ary1-2-aminothiéno[3,2- 10 d]pyrimidin-4-one et propriétés biologiques associées 0,01 mole de 3-amino-5-arylthiophène-2-carboxylate de méthyle en présence de 0,01 mole d'éthoxycarbonyl isothiocyanate sont agitées pendant 2 heures à température ambiante dans 70 ml de diméthylformamide. La solution est ensuite refroidie entre 0°C et + 5°C. Sont ensuite ajoutés 3 équivalents d'un dérivé 15 alkylamine, puis 0,01 mole de chlorure mercurique. La réaction est maintenue sous agitation à température ordinaire pendant 16 heures. La solution noire (HgS) formée est portée au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, la solution est filtrée sur célite, puis sur papier filtre. Après évaporation, le résidu est repris dans l'acétonitrile, agité, et filtré sur fritté. La poudre obtenue est recristallisée dans 20 l'acétonitrile. Exemple 1: 6-Phényl-2-tert-butylamino-thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one Le composé 4 de l'exemple 1 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 25 3-Amino-5-(phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,33 g (0,01 mole) Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1,32 g (1,18 ml) Diéthylamine : 2,19 g (3,10 ml) Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 62% et se présente sous la 30 forme d'un solide beige. Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf > 260 °C C16H17N3OS : 299 g/mol RMN 1H (DMSO-d6): 1,25 (s, 9H, (CH3)3), 6,66 (s, 1H, NHC(CH3)3), 7,38, 7,46, 7,49 (m, 4H, H-aryle, H-thiophénique), 7,77, 7,79 (d, 2H, H-aryle), 8,30 (s, 1H, NH). Le composé ainsi synthétisé présente une concentration cytotoxique 50% (CC50) in vitro de 9,80 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une concentration inhibitrice 50% (CI50) in vitro de 1,00 pM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. Le composé ainsi synthétisé présente donc un index de sélectivité (IS) de 9,80 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).

Exemple 2: 6-Phényl-2-tert-butylamino-thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one, chlorhydrate Le composé 5 de l'exemple 2 est préparé selon le procédé de synthèse décrit ci-dessous. On agite, pendant 1 heure, à 80 °C, 0,4 g (0,0013 mole) de 6-phényl-2-tert- butylaminothiéno[3,2-cipyrimidin-4(3H)-one dans 30 ml d'éthanol en présence d'un équivalent d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, le précipité blanc obtenu est essoré et séché. Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 78% et se présente sous la forme d'une poudre blanche. 11 possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf > 260 °C C16H18N3OSCI : 335,5 g/mol Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 11,20 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée 30 comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 1,58 pM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 7,09 par comparaison à la chloroquine (IS= 60) et la doxycycline (IS = 4).

Exemple 3 : 2-lsopropylamino-6-(4-méthylphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin4(3H)-one Le composé 8 de l'exemple 3 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 3-Amino-5-(4-méthylphényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,47g (0,01 mole) Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1,32 g (1,18 ml) Isopropylamine : 1,77 g (2,56m1) Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 51% et se présente sous la forme d'un solide beige. Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf >260 °C C16H17N3OS : 299 g/mol RMN 1H (DMSO-d6): 1,16 (t, 6H, (CH3)2), 2,32 (s, 3H, CH3-C6H5), 4,00 (m, 1H, CH), 6,37 (m, 1H, NH-CH), 7,25 (d, 2H, H-aryle), 7,47 (s, 1H, H-thiophénique), 7,66 (d, 2H, H-aryle), 10,70 (s, 1H, NH). Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 49,94 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Il présente une CC50 in vitro supérieure à 15,6 pM sur la lignée cellulaire CHO par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,6 pM) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,84 pM vis-à-vis d'une 30 souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.

Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 59,45 vis-à-vis des cellules HepG2, par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4). Aucun signe de mutagénicité induit par le composé synthétisé testé à 2,5 mM et 25 mM n'a été observé sur les souches mutées de Salmonella typhimurium TA97a et TA100 en présence et en l'absence de S9 Mix. Exemple 4 : 2-lsopropylamino-6-(4-méthylphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin4(3H)-one, fumarate Le composé 9 de l'exemple 4 est préparé selon le procédé de synthèse décrit ci- dessous. 0,5 g (0,00167 mole) de 2-isopropylam ino-6-(4-méthylphényI)-thiéno[3,2- clpyrimidin-4(31-1)-one en solution dans 40 ml d'isopropanol, en présence de 0,194 g (0,00167mole) d'acide fumarique sont portés au reflux pendant 1 h 30. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique et séché.

Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 77% et se présente sous la forme d'un solide crème. Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf = décomposition à 245 °C C20H21N3OS : 415 g/mol Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 26,89 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,20 pM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 134,45 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).

Exemple 5 : 6-(4-MéthylphényI)-2-(tert-butylamino)-thiéno[3,2-d]pyrimidin4(3H)-one Le composé 12 de l'exemple 5 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. -Amino-5-(4-méthylphényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,47 g (0,01 mole) Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1,32 g (1,18 ml) Tert-butylamine : 2,19g (3,15 ml) Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 58% et se présente sous la forme d'un solide beige. Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf > 260 °C C17H19N3OS : 313 g/mol RMN 1H (DMSO-d6): 1,40 (s, 9H, (CH3)3), 2,32 (s, 3H, CH3), 6,07 (s, 1H, NH- C(CH3)3), 7,24 (d, 2H, H-Aryle), 7,43 (s, 1H, H-thiophénique), 7,67 (d, 2H, H- aryle), 10,50 (s, 1H, NH). Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 25,58 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Il présente une CC50 in vitro de 27,5 pM sur la lignée cellulaire CHO par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,6 pM) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,15 pM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. Il présente une CI50 in vitro de 0,10 pM vis-à-vis d'une souche multirésistante W2 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,70 pM) et la doxycycline (CI50 = 6,50 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 170,53 vis-à-vis des cellules HepG2 et de la souche plasmodiale K1, par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4). Il présente un index de sélectivité (IS) de 255,80 vis-à-vis des cellules HepG2 et de la souche plasmodiale W2, par comparaison à la chloroquine (IS = 43) et la doxycycline (IS = 3). Aucun signe de mutagénicité induit par le composé synthétisé testé à 2,5 mM n'a été observé sur les souches mutées de Salmonella typhimurium TA97a et TA100 en l'absence de S9 Mix.

Aucun signe de mutagénicité induit par le composé synthétisé testé à 2,5 mM et 10 mM n'a été observé sur les souches mutées de Salmonella typhimurium TA97a et TA100 en présence de S9 Mix.

Exemple 6 : 6-(4-MéthylphényI)-2-(tert-butylamino)-thiéno[3,2-d]pyrimidin4(3H)-one, chlorhydrate Le composé 13 de l'exemple 6 est préparé selon le même procédé expérimental que celui décrit pour le composé de l'exemple 2. 6-(4-MéthylphényI)-2-(tert-butylam ino)-thiéno[3,2-clpyrim idin-4(31-1)-one : 0,4 g (0,00128 mole) Ethanol : 30 ml Acide chlorhydrique : 0,1 ml (0,00128 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 85% et se présente sous la forme d'un solide blanc.

II possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf = sublimation à 260 °C C17H2ON3OSCI : 349,5 g/mol Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 23,97 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée 20 comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 45 nM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. 25 Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 532,67, par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4) Exemple 7 : 2-Tert-butylamino-6-(4-chlorophényI)-thiéno[3,2-d]pyrimidin4(3H)-one 30 Le composé 33 de l'exemple 7 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 3-Amino-5-(4-chlorophényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,67 g (0,01 mole) Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1,32 g (1,18 ml) Butylamine : 2,194 g (2,96 ml) Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 55% et se présente sous la forme d'un solide blanc. Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf > 260 °C C16H16N3OSCI : 333,5 g/mol RMN 1H (DMSO-d6): 1,22 (s, 9H, (CH3)3), 3,87 (m, 1H, NH-(CH3)3), 6,09 (s, 1H, NH), 7,33 (s, 1H, H-thiophénique), 7,55 (d, 2H, H-Aryle), 7,82 (d, 2H, H-Aryle). Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 15,02 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Il présente une CC50 in vitro de 29,3 pM sur la lignée cellulaire CHO par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,6 pM) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,83 pM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.

Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 18,10 vis-à-vis des cellules HepG2, par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4). Aucun signe de mutagénicité induit par le composé synthétisé testé à 2,5 mM n'a été observé sur les souches mutées de Salmonella typhimurium TA97a et TA100 en présence et en l'absence de S9 Mix.

Exemple 8 : 2- Tert-butylamino-6-(4-chlorophény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin4(3H)-one, fumarate Le composé 34 de l'exemple 8 est préparé selon le même procédé expérimental que celui décrit pour le composé de l'exemple 4. 2- Tert-butylamino-6-(4-chlorophény1)-3H-thiéno[3,2-cipyrim idin-4-one 0,4 g (0,0012 mole) Isopropanol : 30 ml Acide fumarique : 0,14 g (0,0012 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 74% et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf = décomposition à 260 °C C20H2ON305SCI : 449,5 g/mol Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 15,63 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,20 pM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 78,15 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).

Exemple 9 : 6-(4-Chlorophény1)-2-(isopropylamino)-thiéno[3,2-cipyrimidin- 4(3H)-one Le composé 35 de l'exemple 9 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 3-Amino-5-(4-chlorophényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,67g (0,01 mole) Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1,32g (1,18 ml) Isopropylamine : 1,77 g (2,56 ml) Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 69% et se présente sous la forme d'un solide blanc. Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf > 260 °C C15H14N3OSCI : 319,5 g/mol RMN 1H (DMSO-d6): 0,99 (d, 6H, (CH3)2), 4,02 (m, 1H, CH(CH3)2), 6,79 (m, 1H, NH-CH), 7,51 (d, 2H, H-Aryle), 7,53 (s, 1H, H-thiophénique), 7,79 (d, 2H, H-Aryle), 8,10 (s, 1H, NH).

Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro supérieure à 15,63 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,65 pM vis-à-vis d'une 5 souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS supérieur à 24,05 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4). 10 Exemple 10 : 6-(4-Fluorophény1)-2-(isopropylamino)-thiéno[3,2-cipyrimidin4(3H)-one Le composé 51 de l'exemple 10 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 15 3-Amino-5-(4-fluorophényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,51 g (0,01 mole) Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1,32 g (1,18 ml) Isopropylamine : 1,77 g (2,56 ml) Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole) 20 Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 65% et se présente sous la forme d'une poudre blanchâtre. Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf >260 °C C15H14N3OSF : 303 g/mol 25 RMN 1H (DMSO-d6) : 1,02 (t, 6H, (CH3)2), 3,71 (m, 1H, NH-CH), 4,01 (m, 1H, CH), 6,49 (s, 1H, NH), 7,29 (m, 2H, H-aryle), 7,51 (s, 1H, H-thiophénique), 7,82 (m, 2H, H-aryle). Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 33,07 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée 30 comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,51 pM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 64,84 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).

Exemple 11 : 6-(4-Bromophény1)-2-(isopropylamino)-thiéno[3,2-cipyrimidin4(3H)-one Le composé 62 de l'exemple 11 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 3-Amino-5-(4-bromophényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 3,12 g (0,01 mole) Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1,32 g (1,18 ml) Propylamine : 1,77 g (2,46 ml) Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 51% et se présente sous la forme d'une poudre grise. Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf = décomposition à 168 °C C15H14N3OSBr : 364 g/mol RMN 1H (DMSO-d6) : 1,16 (t, 6H, (CH3)2), 3,99 (m, 1H, CH), 3,41 (m, 1H, NH- CH), 6,28 (m, 1H, NH), 7,56 (s, 1H, H-thiophénique), 7,64 (d, 2H, H-aryle), 7,72 (d, 2H, H-aryle) Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 15,85 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée 25 comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 1,74 pM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. 30 Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 9,11 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).

Exemple 12 : 2-(lsopropylamino)-6-(4-méthoxyphényI)-thiéno[3,2- cl]pyrimidin-4(3H)-one Le composé 80 de l'exemple 12 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 3-Amino-5-(4-méthoxyphényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,63 g (0,01 mole) Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1,32g (1,18 ml) Isopropylamine : 1,77 g (2,56 ml) Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 59% et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes : Pf = 180 °C C16H17N302S : 315 g/mol RMN 1H (DMSO-d6): 1,17 (d, 6H, (CH3)2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,99 (m, 1H, CH(CH3)2), 6,23 (m, 1H, NHCH), 7,01 (d, 2H, H-aryle), 7,41 (s, 1H, Hthiophénique), 7,72 (d, 2H, H-aryle), 10,62 (s, 1H, NH). Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 68,17 pM sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 pM) utilisée 20 comme substance de référence à activité cytotoxique. Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,50 pM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 pM) et la doxycycline (CI50 = 5,00 pM) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. 25 Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 136,34 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).

REFERENCES 1) Pradines, B.; Dormoi, J.; Briolant, S.; Bogreau, H.; Rogier, C. Rev. Francoph. Lab., 2010,422, 51. 2) Uhlemann, A. C.; Fidock, D. A. Lancet, 2012, 379, 1928. 3) Yeung, S.; Socheat, D.; Moorthy, V. S.; Mills, A. J. Lancet, 2009, 374, 1418. 4) Müller, O.; Sié, A.; Meissner, P.; Schirmer, R. H.; Kouyaté, B. Lancet, 2009, 374, 1419. 5) Gamo, F. J.; Sanz, L. M.; Vidal, J.; De Cozar, C.; Alvarez, E.; Lavandera, J. L.; Vanderwall, D. E.; Green, D. V. S.; Kumar, V.; Hasan, S.; Brown, J. R.; Peishoff, C. E.; Cardon, L. R.; Garcia-Bustos, J. F. Nature, 2010, 465, 305. 6) Guiguemde, W. A.; Shelat, A. A.; Bouck, D.; Duffy, S.; Crowther, G. J.; Davis, P. H.; Smithson, D. C.; Connelly, M.; Clark, J.; Zhu, F.; Jiménez-Diaz, M. B.; Martinez, M. S.; Wilson, E. B.; Tripathi, A. K.; Gut, J.; Sharlow, E. R.; Bathurst, I.; El Mazouni, F.; Fowble, J. W.; Forquer, I.; McGinley, P. L.; Castro, S.; Angulo- Barturen, I.; Ferrer, S.; Rosenthal, P. J.; Derisi, J. L.; Sullivan, D. J.; Lazo, J. S.; Roos, D. S.; Riscoe, M. K.; Phillips, M. A.; Rathod, P. K.; Van Voorhis, W. C.; Avery, V. M.; Guy, R. K. Nature, 2010, 465, 311. 7) Mosmann, T. J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55. 8) Trager, W.; Jensen, J. B. Science, 1976, 193, 673. 9) Smilkstein, M.; Sriwilaijaroen, N.; Kelly, J. X.; Wilairat, P.; Riscoe, M. Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48, 1803. 10) Bennett, T. N.; Paguio, M.; Gligorijevic, B.; Seudieu, C.; Kosar, A. D.; Davidson, E.; Roepe, P. D. Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48, 1807. 11) De Méo, M.; Laget, M.; Di Giorgio, C.; Guiraud, H.; Botta, A.; Castegnaro, M.; Duménil, G. Mutat. Res., 1996, 340, 51.

Claims

REVENDICATIONS1- Composés de formule générale (I) : o s NH R3 R2 R4 (I) dans laquelle : R, Ri, et R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en Ci-C6, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un groupement cycloalkyle en C3-C8, alternativement, R3 et R4 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C8, un groupe aryle, arylalkyle, alkylaryle, ou un groupe alkyloxy de type OR", où R" représente un groupement alkyle en Ci-C6, avec au moins un des groupements R3 et R4 différent de l'atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, sels, ou leurs mélanges.
2- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène et R4 est un groupement alkyle en Ci-C8 ou un groupement cycloalkyle en C3-C8., de préférence R4 est un groupement alkyle en Ci-C8, et plus spécifiquement alkyle en Ci-C4, tel que notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, ou tert-butyle
3- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R, Ri, et 30 R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, unatome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en Ci-C6, et dans laquelle un, deux ou les trois groupes R, Ri, et R2 représente(nt) un atome d'hydrogène.
4- Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en Ci-C6, plus particulièrement R représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en Ci-C6.
5- Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 1) 2-am ino-6-phénylthiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 2) 2-(4-benzylpipérazin-1-yI)-6-phénylthiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 3) 2-diéthylamino-6-phénylthiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one 4)
6-phényl-2-tert-butylam inothiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one 5) 6-phényl-2-tert-butylam inothiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one, chlorhydrate 6) 2-éthylamino-6-(4-méthyl-phényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one
7) 6-(4-méthylphény1)-2-(n-propylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one
8) 2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one
9) 2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one, fumarate
10) 2-(1-éthylpropylamino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(31-1) -one
11) 2-isobutylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one
12) 6-(4-méthylphényl)-2-(terbutylamino)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one
13) 6-(4-méthylphényl)-2-(terbutylam ino)thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)-one, chlorhydrate
14) 2-n-butylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one
15) 2-n-amylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one
16) 2-n-hexylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one
17) 2-n-heptylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one
18) 2-diéthylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one
19) 2-dipropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one) 2-dibutylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 21) 6-(4-méthylphény1)-2-(dipentylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 22) 2-(butyl-éthyl-amino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one 23) 2-(butyl-méthyl-amino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 24) 6-(4-méthylphényI)-2-(1-phényl-éthylamino)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 25) 2-(1-méthyl-heptylamino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H) -one 26) 6-(3-méthylphény1)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 27) 6-(3-méthylphény1)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one, chlorhydrate 28) 6-(2-méthylphény1)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 29) 6-(2-méthylphény1)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one, chlorhydrate 30) 6-(4-chlorophény1)-2-(ethylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 31) 6-(4-chlorophény1)-2-(propylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 32) 2-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one 33) 2-tert-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 34) 2-tert-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one, fumarate 35) 6-(4-chlorophényI)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 36) 6-(4-chlorophény1)-2-(1-phényl-éthylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 37) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1) -one 38) 6-(4-chlorophényI)-2-(1-methyl-heptylamino)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H) -one 39) 6-(4-chlorophény1)-2-(diisopropylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 40) 6-(4-chlorophény1)-2-(dipropylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 41) 2-éthylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 42) 6-(4-fluorophény1)-2-propylaminothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 43) 2-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 44) 6-(4-fluorophényI)-2-pentylaminothiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 45) 6-(4-fluorophény1)-2-hexylaminothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 46) 6-(4-fluorophényI)-2-heptylaminothiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 47) 2-tert-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 48) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1) -one 49) 6-(4-fluorophényI)-2-(1-phényl-ethylamino)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 50) 6-(4-fluorophény1)-2-(1-méthyl-heptylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one) 6-(4-fluorophény1)-2-(isopropylarnino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 52) 2-(butyl-méthylarnino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 53) 2-(butyl-éthylarnino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 54) 2-(1-éthylpropylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 55) 6-(4-fluorophényI)-2-isobutylaminothiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 56) 2-diisopropylarnino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 57) 2-dipropylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one 58) 2-dibutylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 59) 6-(4-fluorophény1)-2-dipentylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 60) 6-(4-bromophény1)-2-éthylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 61) 6-(4-bromophény1)-2-propylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 62) 6-(4-bromophény1)-2-isopropylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 63) 6-(4-bromophény1)-2-butylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 64) 6-(4-bromophény1)-2-pentylaminothiéno[3,2-cipyrimidin-4(3H)-one 65) 6-(4-bromophény1)-2-hexylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 66) 6-(4-bromophény1)-2-heptylaminothiéno[3,2-cipyrimidin-4(3H)-one 67) 6-(4-bromophény1)-2-tert-butylarninothiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 68) 6-(4-bromophény1)-2-(1-éthylpropylarnine)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 69) 6-(4-bromophény1)-2-(1-méthyl-heptylarnino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 70) 6-(4-bromophény1)-2-(1-phényl-ethylarnino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 71) 6-(4-bromophény1)-2-(2-chloro-benzylarnino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 72) 6-(4-bromophény1)-2-dipropylarnino-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 73) 6-(4-bromophény1)-2-diisopropylarnino-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 74) 6-(4-bromophény1)-2-dibutylarnino-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 75) 6-(4-bromophényI)-2-dipentylamino-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 76) 6-(4-bromophény1)-2-(butyl-méthyl-amino)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1) -one 77) 6-(4-bromophény1)-2-(butyl-éthyl-amino)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 78) 2-éthylarnino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 79) 6-(4-méthoxyphényI)-2-propylamino-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 80) 2-isopropylarnino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one 81) 2-butylarnino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 82) 6-(4-méthoxyphény1)-2-pentylarnino-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one 83) 2-hexylarnino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(31-1)-one) 2-heptylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(3M-one 85) 2-(1-éthylpropylamino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(3M-one 86) 2-isobutylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(3M-one 87) 2-tert-butylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(3M-one 88) 6-(4-méthoxyphényI)-2-(1-phényl-éthylamino)-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H) -one 89) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrim idin-4(31-1)- one 90) 6-(4-méthoxyphényI)-2-(1-méthyl-heptylam ino)-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)- one 91) 2-dipropylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(3H)-one 92) 2-diisopropylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)-one 93) 2-dibutylamino-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(3M-one 94) 2-(3-(diméthylam ino)propylamino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrim idin4(31-1)- 15 one 95) 2-(3-(diéthylam ino)propylam ino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrim idin4(31-1)-one 96) 2-(butyl-méthylamino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(3M-one 97) 2-(butyl-éthylamino)-6-(4-méthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrimidin-4(3M-one 20 98) 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(heptan-2y1-am ino)-thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(31-1)- one 99) 6-(3,4-diméthoxyphényI)-2-(1-phényl-éthylam ino)-thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3H)- one 100) 2-(2-chloro-benzylam ino)-6-(3,4-diméthoxyphény1)-thiéno[3,2-cipyrim idin25 4(3H)-one. 6- Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 6-phényl-2-tert-butylam inothiéno[3,2-clpyrimidin-4(3M-one 30 2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(3M-one 6-(4-méthylphény1)-2-(terbutylamino)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3M-one 2-tert-butylam ino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-clpyrimidin-4(3M-one 6-(4-chlorophényI)-2-(isopropylam ino)thiéno[3,2-d]pyrim idin-4(3M-one-(4-fluorophény1)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-cipyrimidin-4 (31-1)-one 6-(4-bromophényI)-2-isopropylaminothiéno[3,2-clpyrimidin-4(31-1)-one 2-isopropylamino-6-(4-méthoxyphényI)-thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(31-1)-one et leurs sels. 7- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour une utilisation à titre de médicaments. 8- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule générale (I): o (I) dans laquelle : R, Ri, et R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en Ci-C6, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-C8, un groupement cycloalkyle en C3-C8, alternativement, R3 et R4 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C8, un groupe aryle, arylalkyle, alkylaryle, ou un groupe alkyloxy de type OR", où R" représente un groupement alkyle en Ci-C6, leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, sels, ou leurs mélanges.. 9- Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que défini dans l'une des revendications 1 à 6.30- Composés ou composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, pour une utilisation dans le traitement du paludisme. 11- Composés ou composition pharmaceutique selon l'une des 5 revendications 1-9, pour une utilisation dans le traitement des accès du paludisme.