FR2995895A1 - Procede de synthese d'un compose aromatique - Google Patents

Abstract

Procédé de préparation d'un composé aromatique de formule I suivante : ledit procédé comprenant l'étape de faire réagir au moins une cyclohexanone substituée par R1 de formule II : et un composé de formule R2-Nu-R3 (III) en présence d'un catalyseur hétérogène métal sur support, en milieu non réducteur; R1 correspond à un atome d'hydrogène, à une insaturation ou à un groupement carbonyle supplémentaire positionné sur le cycle, ou à au moins un groupement alkyle, alkényle et/ou aryle, ayant de 1 à 40 atomes de carbones, linéaire, ramifié et/ou cyclique, interrompu ou non par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, d'azote ou de souffre et éventuellement substitué un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, amine ou thiol; Nu correspond à un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore ; R2 correspond à un groupement alkyle, aryle ou alkényle ayant de 1 à 40 atomes de carbone(s), linéaire, ramifié et/ou cyclique, interrompu ou non par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, d'azote ou de souffre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, amine ou thiol; et R3 correspond à un ou deux atome(s) d'hydrogène, ou à un groupement alkyle, aryle ou alkényle ayant de 1 à 40 atomes de carbones, linéaire, ramifié et/ou cyclique, interrompu ou non par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de souffre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, amine ou thiol.

Description

-1- La présente invention concerne la synthèse d'un composé aromatique comprenant un atome nucléophile intercalé dans une chaine carbonée. Un atome nucléophile est un atome possédant un doublet d'électrons de valence (doublet électronique non liant).

ETAT DE LA TECHNIQUE L'obtention de composés aromatiques fonctionnalisés tels que les aryle-éthers est un secteur important de l'industrie chimique. Par exemple la production de phénoxyéthanol est de l'ordre de 170 000 tonnes par an. La synthèse d'éthers, d'amines secondaires ou tertiaires, peut être effectué par en utilisant des réactions de type VVilliamson qui utilisent la réaction entre un alcool et un dérivé halogéné pour former un éther. Outre que ces réactions impliquent l'utilisation de composés halogénés couteux, ce type de réaction est principalement applicable à des composés aliphatiques et n'est applicable qu'a peu de substrats aromatiques et dans des conditions opératoires bien spécifiques et peu aptes à une application industrielle. Deng et al. (Y. Xie, S. Liu, Y. Liu, Y. VVen, and G. J. Deng, Org. Lett, 2012, 14, 1692-1695) montre la formation de diarylamine à partir de cyclohexanone et de nitroarènes par une catalyse avec des complexes de palladium : NO2 C) Pd(OAc)2 (5 mol%) ligand (10 mol%) H R2 NMP (0,3 mL) 150 °C, 24h ATM: Argon I I R2 0,4 mmol 0,2 mmol Rendement: 84% Ligand: Xantphos Formation de diatylamine à partir de cyclohexanone et de nitroarènes par catalyse avec des complexes de palladium. Récemment, Li et al (Li M. O. Simon, S. A. Girard, C. J. Li, Angew. Chem. Int. Ed, 2012, 51, 1-5) décrit la formation d'éther aromatique à partir de la cyclohexènone et de différents alcools. La réaction se déroule cependant sous 1 atmosphère de 02, via une catalyse homogène avec un catalyseur au cuivre introduit jusqu'à 1 équivalent, en présence d'un solvant. 0'R2 HO-R2 I /"../ Cat: [Cu]: 'l éq [02] R1 Rendement: jusqu'à 96% Synthèse d'éthers aromatiques à partir de la cyclohexènone. -2- Egalement connue est la réaction de type Eschweiler-Clarke Leuckart ou la réaction d'alkylation réductrice d'alcools linéaires décrite dans « An alternative catalytic method to the Williamson's synthesis of ether» Bethmont, V.; Fache, F.; Lemaire, M. Tetrahedron Lett., 1995, 24, 4235-4236 et dans la demande de brevet FR2969146. Ainsi, la réaction d'alkylation réductrice d'alcools linéaires peut être conduite en présence d'une cétone et d'un catalyseur à base de palladium sur charbon, sous une pression d'hydrogène permettant l'obtention d'un éther correspondant selon le schéma réactionnel suivant : \01-1 0 H H3C--\ H3CÂCH3 H2 40 bars H 100°C Pd° H H3C CH3 H20 Méthode de préparation d'éthers linéaires sous conditions réductrices. Toutefois, il a été constaté que ce procédé ne fonctionnait pas pour la synthèse d'éther ou d'amine à noyaux aromatiques (substitués par un groupement -0-alkyle ou -N-alkyle), les substrats aromatiques se trouvant généralement réduits par les conditions réactionnelles susmentionnées.

Ainsi il n'existe à l'heure actuelle pas de procédé satisfaisant permettant la synthèse de composés aromatiques fonctionnalisés, tels que des éthers aromatiques, à l'échelle industrielle. Un objet de l'invention est donc un procédé permettant une telle synthèse et qui comprend en particulier des conditions réactionnelles aisées à mettre en oeuvre du point de vue économique et/ou environnemental. De telles conditions comprennent par exemple, une bonne sélectivité, une quantité faible de catalyseur, un nombre d'étapes réactionnelles limité (par exemple, une seule étape 1), un bon rendement et/ou des conditions relativement douces et des substrats et produits respectueux de l'environnement ou de faibles coûts.

DESCRIPTION DE L'INVENTION Ainsi selon un premier aspect, l'invention est un procédé de synthèse comprenant le mélange en milieu oxydant ou non réducteur de la cyclohexanone, ou d'un de ses dérivés, et d'un composé à caractère nucléophile de formule R2-Nu-R3 en présence d'un catalyseur hétérogène métal sur support, tel que Pd sur charbon. Selon un autre aspect la présente invention permet la synthèse d'un composé de formule I : -3- R3 ,R2 R1 par l'utilisation en tant que substrats de départ d'un composé nucléophile et de la cyclohexanone, ou d'un de ses dérivés, en milieu non réducteur et en présence d'un catalyseur hétérogène métal sur support, selon la réaction suivante : R3 ,R2 R2-Nu-R3 Catalyseur Misupport R1 R1 Un objet de l'invention est donc un procédé de préparation d'un composé de formule I suivante : R3 ,R2 R1 ledit procédé comprenant l'étape de faire réagir au moins une cyclohexanone substituée par Ride formule II : 0 R1 -4- , et un composé de formule R2-Nu-R3 (III) en présence d'un catalyseur hétérogène métal sur support en milieu non réducteur; R1 correspond à un atome d'hydrogène, à une insaturation ou à un groupement carbonyle supplémentaire positionné sur le cycle, ou à au moins un groupement alkyle, alkényle et/ou aryle, ayant de 1 à 40 atomes de carbones, linéaire, ramifié et/ou cyclique, interrompu ou non par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, d'azote ou de souffre et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, amine ou thiol; Nu correspond à un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore ; R2 correspond à un groupement alkyle, aryle ou alkényle ayant de 1 à 40 atomes de carbones, linéaire, ramifié et/ou cyclique, interrompu ou non par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, d'azote ou de souffre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, amine ou thiol; et R3 correspond à un ou deux atome(s) d'hydrogène, ou à un groupement alkyle, aryle ou alkényle ayant de 1 à 40 atomes de carbones, linéaire, ramifié et/ou cyclique, interrompu ou non par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, d'azote ou de souffre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, amine ou thiol. 1-Réactif nucléophile R2-Nu-R3 Nu correspond à un atome 0, N, S ou P qui possède un doublet électronique non liant et qui présente donc un caractère nucléophile. Les atomes d'oxygène et d'azote sont préférés. Il apparait que les composés aliphatiques, et notamment les composés aliphatiques saturés sont des réactifs qui peuvent être utilisés. R3 est avantageusement un ou deux atomes d'hydrogène. La fonction « -Nu-H » ou « -Nu-H2» des réactifs R2-NuR3 est alors de préférence de type primaire ou secondaire. Les composés de formule R2-Nu-I-1(2) n'ayant qu'un groupe fonctionnel, tels qu'un seul groupe hydroxyle ou amine sont des réactifs préférés. Cependant des composés plurifonctionnels ayant 2, 3 groupements fonctionnels, ou plus, et particulièrement des diols ou des polyols comme le glycérol et le diglycérol, font également preuve d'une bonne aptitude à réagir efficacement. Le réactif R2-Nu-R3 est donc de préférence un alcool et/ou une amine. La longueur de la chaine carbonée du composé R2-Nu-R3 peut également varier.

Ainsi le composé de formule III peut-être choisi dans le groupe constitué par des alcools aliphatiques en C2-C30, en particulier des alcools gras en C8-C30. Des -5- chaines relativement courtes, de 1 à 12 atomes de carbones, en particulier de 3 à 8 (par exemple, pentanol, hexanol, 2-methylpropanol, 3-éthylpropanol, l'éthylène glycol, le propylène glycol, glycérol etc.) sont préférées car elles permettent une mise en oeuvre aisée du procédé à des coûts raisonnables. Cependant le procédé est efficace pour des longueurs de chaines bien plus grandes, par exemple une chaine d'une longueur atteignant 6, 12, 14, 16, 18, 20, ou 24 atomes de carbone. La ou les chaine(s) carbonée(s) du groupement R2 peut éventuellement être ramifié(es) ou interrompue par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, d'azote ou de souffre créant ainsi des fonctions éther ou amide. De préférence la chaine carbonée n'est pas interrompue. Les conditions de la réaction permettent également d'utiliser des composés possédant au moins une insaturation et même des alcools aromatiques. 2-Cyclohexanone et dérivés Selon le procédé de l'invention un autre réactif est un composé de formule : 0 R1 R1 peut correspondre à un atome d'hydrogène, auquel cas le composé est la cyclohexanone. Ce composé est particulièrement préféré dans le procédé selon l'invention, en particulier lorsque le procédé est mis en oeuvre sous atmosphère normale (air ou air sec), avantageusement à pression atmosphérique. Cependant un dérivé de la cyclohexanone peut également être utilisé. Dans ce cas R1 peut avantageusement être un (ou plusieurs) groupement(s) alkyle(s), éventuellement substitué ou fonctionnalisé positionnés en alpha, beta ou gamma sur le cycle de la cyclohexanone. Par exemple il peut s'agir de la 4-methyl cyclohexanone, de la 2-methylcyclohexanone, de la 3-methylcyclohexanone, de la 2,6-diméthylcyclohexanone, de la 4-tert-butylcyclohexanone ou encore de la LMenthone. Ces dérivés peuvent également comprendre des groupements aliphatiques, saturés ou insaturés. Alternativement ils peuvent être des groupements aromatiques tels qu'un ou plusieurs groupement(s) phényle, benzyle, pyrimidine, etc., éventuellement substitués, notamment par des radicaux alkyles, alkényles, -6- aryles ou éther en C1-020. Un groupement aromatique préféré est constitué lorsque R1 forme avec le cycle de la cyclohexanone un cycle aromatique accolé à celui-ci. Par exemple de tels composés peuvent être l'a ou la [3 tétralone, substituée ou non substituée par au moins un radical alkyle, alkényle, aryle ou éther en C1-020. Ces réactifs permettent notamment d'obtenir des composés comprenant des motifs anthracènes. Les dérivés de la cyclohexanone qui peuvent être utilisés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention comprennent également des dérivés où R1 est constitué d'une insaturation (cyclohexènone) ou d'un groupe carbonyle supplémentaire (cyclohexanedione). La longueur de la chaine carbonée de R1 peut aller de 1 à 25 atomes de carbone, préférablement de 1 à 12 atomes de carbones. 3-Milieu réactionnel /pression La réaction de synthèse de composé aromatique selon l'invention est de préférence effectuée dans un milieu non réducteur, notamment un milieu oxydant ou inerte. Par milieu oxydant on indique que la réaction à lieu en présence d'un ou plusieurs composé(s) chimique(s) ayant la capacité de retirer des électrons aux autres espèces chimiques de la réaction. Le composé chimique oxydant le plus connu est l'oxygène. Aussi le procédé selon l'invention peut avantageusement se dérouler sous atmosphère oxydante et plus particulièrement en présence d'air atmosphérique, et particulièrement d'air sec. Selon un mode particulièrement préféré de l'invention, le procédé ne comprend pas d'étape ou de réaction d'hydrogénation réductrice. Particulièrement elle n'est pas effectuée sous atmosphère de dihydrogène H2. Alternativement la réaction peut également être effectuée sous atmosphère d'un gaz inerte tel que l'argon ou l'azote. La réaction peut être effectuée sous pression atmosphérique, mais elle peut également être effectuée sous pression (par exemple une pression de 100 à 1400 kPa, par exemple de 800 à 1200 kPa) et/ou en milieu clos (autogène). Lorsque la réaction est effectuée sous gaz inerte et notamment en milieu clos, le réactif est avantageusement choisi dans le groupe des dérivés de cyclohexanone possédant au moins une insaturation additionnelle ou au moins un groupement aromatique. Un additif peu avantageusement être ajouté au mélange des réactifs pour éviter la réduction des intermédiaires formés au cours de la réaction. Cet additif est particulièrement désirable lorsque la réaction se fait sous atmosphère neutre et plus -7- particulièrement lorsque le composé de départ comprend la cyclohexanone ou un de ses dérivés non aromatique. Un tel additif permet notamment d'augmenter la sélectivité de la réaction dans ces conditions. Cet additif peut être choisi dans le groupe constitué par les alcènes tels que l'octène, le décène, le phénol, ou plus généralement tout composé non nucléophile incluant une insaturation y compris les hydrocarbures insaturés et les acides insaturés. 4-Température La température de la réaction peut être choisie dans la gamme allant de 90°C à 200°C, de préférence de 110°C à 160°C et en particulier de 130°C à 150°C. On observe des taux de conversion et une sélectivité particulièrement satisfaisants pour des températures réactionnelle supérieure ou égale à 100°C, plus particulièrement supérieure à 110°C, par exemple supérieure à 120°C. La température réactionnelle peut être choisie dans une gamme allant de 120°C à 140°C (par exemple130±1°C) ou de 140°C à 160°C (par exemple 150°±1°C) suivant que les réactifs comprennent majoritairement des composés aliphatiques, ou des composés aromatiques/ aminés. 5-Absence de solvant Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, la réaction est effectuée en l'absence de solvant additionnel, le composé R2-Nu-R3 pouvant combiner le rôle de réactif et de solvant. Pour cette raison les composés de formules R2-Nu-H et en particulier les alcools, et possiblement les amines, sont particulièrement adaptés. Par solvant on entend un liquide ayant la propriété de dissoudre et de diluer les réactifs de départ sans les modifier chimiquement et sans lui-même se transformer en un autre composé au contact du milieu réactionnel constitué de ces réactif et du catalyseur. Par absence de solvant on entend notamment l'absence de composé supplémentaire pouvant remplir les fonctions de solvant et étant présent à une concentration supérieure à 10%±1% en masse total des produits de départ. 6-Rapport molaire Le ratio molaire : composé de formule (II)/composé de formule (III) peut varier. Par exemple il peut varier de 2 à 0,1, préférablement de 1 à 0.5. Selon un mode de réalisation préféré le composé nucléophile R2-Nu-R3 (en particulier R2-Nu-H) sert également de solvant et est donc avantageusement présent en plus grande quantité. Ainsi selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le ratio molaire est de 1/5 ±10%. -8- 7-Nature du catalyseur Le métal du catalyseur peut être choisi dans le groupe constitué de Pd, Ru, Rh, Ir, Pt, Cu, Co, Ni, Mn et un mélange de ceux-ci. Préférablement, le métal est le Pd, Cu, Co, Ni ou le Mn. Le support du catalyseur peut être choisi dans le groupe constitue par le charbon, la silice, l'alumine, les alluminosilicates, les zéolites ou un mélange des ces composés. L'utilisation de palladium sur charbon des résultats particulièrement avantageux, par exemple en termes de rendements et de taux de conversion. 8-Quantité du catalyseur La quantité de catalyseur utilisé est avantageusement supérieure ou égale à 0,001% en molaire de composé de formule (II) De préférence elle est choisie dans une gamme allant de 0,01 à 20%, plus particulièrement de 0,1 à 10%, encore plus particulièrement de 0,5 à 3%. La quantité de catalyseur peut avantageusement être 1%±0,1 ou 2%±0,1 de Pd/C. 9-Temps de réaction Le temps de la réaction est avantageusement inférieur à 48h ou à 24h, il peut être choisi dans la gamme allant de 5 min à 36 heures et plus particulièrement celle allant de 1h à 25h. Selon des modes de réalisations préférentielles le temps de réaction est de 16h±30mn ou 24h±30mn. 10-Produits de la réaction Les composés de formules (I) qui sont obtenus par le procédé de l'invention sont préférablement des éthers aromatiques tels le phénoxyéthanol, en particuliers des éthers aromatiques de polyols ou des arylamines, des arylthioéthers ou des arylamides. 11-Recyclage Le procédé selon l'invention peut comprendre une étape de recyclage du catalyseur. Cette étape est effectuée par exemple en séparant le catalyseur de milieu réactionnel et en le mettant en contact avec un compose régénérant tel que le méthanol pendant une période de temps suffisante, par exemple de 1 a 2 heure(s). Il est donc envisage un procédé cyclique où des étapes de synthèse et de recyclages se succèdent. Ce nouveau procédé présente de nombreux avantages d'un point de vue -9- environnemental et économique par rapport aux systèmes classiques, comme l'absence de génération de sels comme sous-produits, l'absence de solvant puisque l'alcool joue à la fois le rôle de réactif et solvant de la réaction, ce qui permet son recyclage. Il permet donc d'ouvrir un accès industriel à une gamme large de produits par exemple des éthers aromatiques et des arylamines qui présentent des caractéristiques physico-chimique variées. Enfin, la réaction par catalyse hétérogène permet d'envisager un recyclage du catalyseur (par exemple Pd/C) après chaque réaction. L'invention s'étend aux composés directement obtenus par le procédé décrit ainsi que leur(s) utilisation(s) dans diverses industries. DESCRIPTION DES FIGURES L'invention sera mieux comprise à la lecture des figures annexées, qui sont fournies à titre d'exemples et ne présentent aucun caractère limitatif, dans lesquelles : La Figure 1 : schéma d'un mécanisme réactionnel d'une réaction en tube scellé obtenu lors de la mise en oeuvre d'un procédé selon l'invention décrit à l'exemple 2a. La Figure 2 : schéma d'un mécanisme réactionnel d'une réaction en réacteur ouvert obtenu lors de la mise en oeuvre d'un procédé selon l'invention décrit à l'exemple 2a. Figure 3: Diagramme GC/MS du brut réactionnel obtenu suite à la réaction entre la cyclohexanone et l'hexylamine décrite dans l'exemple 2g. Figure 4 : Mécanisme de formation d'un éther aromatique en tube scellé sous argon en présence d'un alcène selon un procédé de l'invention décrit à l'exemple 2a. Figure 5: Diagramme de l'analyse GC/MS du produit brut de la réaction d'éthérification entre la [3-tétralone et l'hexanol décrite à l'exemple 3c, entrée 1. Figure 6 : Diagramme de l'analyse GC/MS du produit brut de la réaction entre la a-tétralone et l'hexylamine décrite à l'exemple 3e, entrée 1.

Figure 7: Schéma représentant les réactions en compétition qui ont lieu dans le procédé décrit à l'exemple 2a. Figure 8 : Diagramme de l'analyse GC/MS du produit brut de la réaction entre l'atétralone et l'hexylamine décrite à l'exemple 3a, entrée 1.

EXEMPLES Les substrats (dérivés de la cyclohexanone, alcools, amines, thiols) utilisés dans -10- les exemples ont été fournis par Acros, Sigma-Aldrich®, Alfa Aesar® et TOI Europe N.V. Le catalyseur est un catalyseur palladium sur charbon vendu sous la marque EscatTM 1431 par la société STREM chemical Inc. Le support est du charbon de bois actif, réduit, sec, 5% palladium, d50 = 18pm, surface active = 900 m2/g. Tous les réactifs ont été utilisés sans purification supplémentaire. Les mesures de masse exacte (HRMS-ESI) ont été réalisées en mode ion positif sur un spectromètre de masse quadrupole hybride time-of-flight (MicroTOFQ-II, Bruker Daltonics, Bremen, Allemagne) avec une source d'Ionisation Electrospray (ESI). Le flux de gaz électrospray était de 0,6 bar et le voltage capillaire de 4,5kV.

Les solutions ont été infusées à 180 pL/h dans une mixture de solvants (méthanol/dichlorométhane/eau 45/40/15). Les analyses GC/MS ont été réalisées en utilisant un instrument Focus GO (Thermo Electron Corporation, Bremen, Allemagne) équipé avec une colonne capillaire DB-5 MS (30m, 0,25 mm de diamètre interne, 0,25 pm d'épaisseur du film) relié à un spectromètre de masse DSQ (Thermo Electron corporation, Bremen, Allemagne). Le gaz vecteur était l'hélium avec un flux de 1 mL/min. La température initiale de la colonne était de 70 °C pendant 2 min, puis 310 °C pendant 10 min, avec une montée de 15 °C/min. La température de l'injecteur était de 220 °C, et la température de ligne de transfert de 280 °C. Pour la détection GO/MS, un système d'ionisation électronique a été utilisé avec une énergie de 70 eV, et l'analyseur de masse était un simple quadrupole. Les analyses RMN 1H et 130 ont été réalisées sur un spectromètre Bruker DRX 300 ou Bruker ALS 300 (1H 300 MHz, 130 75 MHz) ou Bruker DRX 400 (1H 400 MHz, 130 100 MHz) dans le 0D0I3 ou le Me0D, selon le produit. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm, les constantes de couplage J sont données en Hertz (Hz). Les abréviations sont définies ainsi : br = singulet large, s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet. Exemple 1 : Réaction d'éthérification entre la cyclohexanone et l'hexanol selon l'invention. Mode opératoire général: Dans un ballon de 10 mL muni d'un barreau magnétique équipé d'un condenseur surmonté d'un tube à dessiccation au chlorure de calcium, on ajoute la cyclohexanone (5 mmol, 0,52 mL, 1 équivalent) et l'hexanol (25 mmol, 3,1 mL, 5 équivalent.) sous atmosphère inerte d'argon. Ensuite, 0,01 équivalent molaire (0,05 mmol, 1 mol%) de catalyseur supporté (par rapport à la cyclohexanone) est ajouté dans le milieu (Pd/C (5%) 106 mg). Le mélange est ensuite agité pendant 24h à 130°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). Le catalyseur utilisé est le suivant : Pd/C (5%) dry Escat 1431 (d50 = 18 pm, surface spécifique = 900 m2/g, Strem) ; Le schéma réactionnel de la réaction menée est tel que défini ci-dessous : Catalyseur supporté (1 mol%) OH 3 HO 130°C, 24h 6 1 équivalent 5 équivalents Sans solvant 1 2 7 Entrée Catalyseur Conversiona Rendement RMN 1H `)/0 (Cyclohexanone 1 `)/0) Ether Ester de Phénol aromatique cyclohexyle 6 3 7 1 Pd/C >99 >99 o o a : conversion déterminée par RMN 1H après 24h de réaction Tableau 1: Essais de synthèse d'éther aromatique avec différents catalyseurs supportés. Le taux de conversion et le rendement en éther aromatique du procédé selon l'invention sont supérieurs à 99% en utilisant un catalyseur Pd/C.

Exemple 2: Synthèse d'éther aromatique ou d'arylamine selon l'invention à partir de cyclohexanone dans des conditions variables de réacteurs, de températures réactionnelles, de quantités de catalyseur, de ratios molaire et sur divers substrats. a) Réacteur/atmosphère : La réaction répondant au schéma réactionnel suivant a été menée dans différents -12- types de réacteurs en présence de différentes conditions : tube scellé, réacteur sous argon et réacteur ouvert selon le schéma réactionnel et le mode opératoire suivant : Pd/C 1 mol% 1 30°C CL+ HO Sans solvant 1 2 3 7 Dans réacteur (défini dans le tableau 2) muni d'un barreau magnétique, on ajoute 0,31 mL de cyclohexanone (3 mmol, 1 équivalent) et l'hexanol (15 mmol, 1,9 mL, 5 équivalents.) sous atmosphère inerte d'argon. Ensuite, le Pd/C (5%) (0,03 mmol, 64 mg, 1 mol% par rapport à la cyclohexanone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 24h à 130°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 2. Entrée Réacteur Conversiona Rendement (RMN 1H) `)/0 (Cyclohexanone) 1% (Hexyloxy)Benzène (Hexyloxy)Cyclohexane 3 7 1 Tube >99 48 48 scellé 2 Réacteur 60 40 20 sous argon 3 Réacteur ouvert >99 >99 0 a : conversion déterminée par RMN 1H après 24h de réaction Tableau 2: Exemples de synthèse d'éther aromatique avec différents réacteurs. Bien que dans tous les cas on obtiennent des taux de conversion et des rendement en alkyloxyaryl tout à fait satisfaisant on remarque que pour les réactions en tube scellé sous argon et en réacteur ouvert, la cyclohexanone 1 a un très bon taux de conversion (>99%) et l'(hexyloxy)benzène 3 et l'(hexyloxy)cyclohexane 7 sont formés en quantité égales (48%) (Entrées 1 & 3). La réaction en réacteur ouvert sous argon abouti à une conversion légèrement plus faible (60 %) ainsi qu'a une -13- moins bonne sélectivité pour le produit aromatique souhaité (40 % de rendement RMN 1H) (entrée 2). Le réacteur ouvert (ballon surmonté d'un réfrigérant à eau et d'une garde de CaCl2) permet une conversion totale de la cyclohexanone 1 ainsi qu'une très bonne sélectivité pour l'éther aromatique 3 (>99 %) (Entrée 3). Ceci permet une mise en oeuvre particulièrement simple. Sans vouloir être limité par ces interprétations, la différence de sélectivité des réactions peut être expliquée par les deux mécanismes réactionnels représentés à la Figure 1 (réaction en tube scellé) et pour la Figure 2 (réaction en réacteur ouvert).

En ce qui concerne la réaction en réacteur ouvert (Figure 2), après formation de l'éther d'énol 8, le palladium capte les hydrogènes présents sur le cycle pour aromatiser cet intermédiaire en éther 3. Comme la réaction se déroule en présence du dioxygène de l'air, les hydrures sont consommés sur la surface du palladium, ce qui empêche l'hydrogénation du cycle aromatique, permettant ainsi une très bonne sélectivité pour l'éther aromatique 3 (entrée 3). La présence d'oxygène est donc avantageuse pour que la réaction aboutisse à une sélectivité du produit souhaité encore meilleure. On peut expliquer la réaction en tube scellé comme suit (Figure 1) : après formation de l'éther d'énol 8, le palladium capte les hydrogènes présents sur le cycle pour aromatiser cet intermédiaire en produit aromatique 3. Comme la réaction se déroule sous une pression autogène d'argon, les hydrures restent sur la surface du palladium, entrainant une hydrogénation partielle de l'éther d'énol 8 en éther de cyclohexyle 7 (entrée 1). On obtient alors la formation du mélange 50/50 d'éther hydrogéné 7 et d'éther aromatique 3 observé. Dans ces conditions il peut donc être avantageux d'ajouter un additif, où agent d'oxydation, au milieu réactionnel. Un tel additif peut être, par exemple, un alcène tel que l'octène. Un procédé selon l'invention a donc été mise en oeuvre à partir de cyclohexanone en tube scellé en présence d'octène (agent oxydant) selon le schéma réactionnel suivant où R1 est un atome d'hydrogène. Les résultats obtenus sont présenté dans le tableau 2a. o 1 éq Pd/C 1 mol% H Ri +Ri-i 2 150°C, 24h tube scellé 3 7 1 éq 5 éq -14- En ce qui concerne la cyclohexanone, l'ajout de 1 équivalent d'octène dans le milieu permet d'augmenter la sélectivité pour l'éther aromatique 3 correspondant avec un rendement de 70 % contre 30 % d'éther de cyclohexyle 7 (entrée 1). La réaction a été menée selon le mode opératoire suivant : Dans un ballon de 10 mL muni d'un barreau magnétique équipé d'un condenseur surmonté d'un tube à dessiccation au chlorure de calcium, on ajoute la cyclohexanone (5 mmol, 0,52 mL, 1 équivalent), l'hexanol (25 mmol, 3,1 mL, 5 équivalents.) et le 1-octène (5 mmol, 0,78 mL, 1 équivalent) sous atmosphère inerte d'argon. Ensuite, le Pd/C (5%) (0,05 mmol, 106 mg, 1 mol% par rapport à la cyclohexanone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 24h à 150°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). L'octène joue le rôle de l'02 de l'air, en consommant les hydrogènes coordonnés à la surface du palladium. La réaction avec cet additif est cependant plus longue, car le milieu est plus dilué. Entrée Substrat Additif Conversiona Rendement (RMN 1H) (RMN 1H %) Ether Ether aromatique 3 hydrogéné 7 1 o >99 70 30 Ô a conversion déterminée par RMN 1H après 36h Tableau 2a Exemple de synthèse d'éthers aromatiques en tube scellé avec le 1-octène.

Le mécanisme de formation de l'éther aromatique en tube scellé, en présence d'octène est donné en Figure 4. Les limitations pour la formation d'éthers aromatiques sont les réactions de compétitions représentées en Figure 7. En effet la formation de phénol limite l'accès aux éthers aromatiques, qui succèdent à la synthèse d'éther d'énol. Après formation de l'éther d'énol, deux réactions sont en compétition, l'une permet la synthèse d'éthers de cyclohexyles et l'autre la formation d'éthers aromatiques. -15- b) Température réactionnelle : Les réactions ont été menées en présence de 1 mol% de Pd/C, avec un ratio molaire cyclohexanone/hexanol de 1/5 pendant 24h, en faisant varier la température à chaque essai.

Dans un ballon de 10 mL muni d'un barreau magnétique équipé d'un condenseur surmonté d'un tube à dessiccation au chlorure de calcium, on ajoute la cyclohexanone (5 mmol, 0,52 mL, 1 équivalent) et l'hexanol (25 mmol, 3,1 mL, 5 équivalents.) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,05 mmol, 106 mg, 1 mol% par rapport à la cyclohexanone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 24h à température à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0.01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1).

Les résultats de ces expériences sont présentés dans le Tableau 3. La réaction procède suivant le schéma : o OH Pd/C 1 mol% 2 5 éq 24h 1 éq 3 Entrée Température Conversiona Rendement (RMN 1H (cyclohexanone `)/0) `)/0) éther aromatique 3 1 110 130 140 150 39 >99 >99 >99 38 >99 98 92 2 3 4 a : conversion déterminée par RMN 1H Tableau 3: Exemples de synthèse d'éther aromatique à différentes températures. On observe des taux de conversion et des sélectivités satisfaisants pour des températures réactionnelle supérieure ou égale à 110°C et particulièrement élevé pour des températures allant de 130°C à 150°C ou au-delà. De manière inattendue, la conversion en cyclohexanone est quasiment complète après 24 heures de réaction pour une sélectivité également quasi totale en produit attendu à 130°C -16- (entrée 2). C) Quantité de catalyseur : La réaction selon le schéma réactionnel ci-dessous a été menée pour différentes quantités en catalyseur Pd/C. Ces réactions ont été effectuées à 130°C, avec un ratio molaire cyclohexanone/hexanol de 1/5, pendant 24h selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1. Les résultats de ces expériences sont présentés dans le Tableau 4. H 2 Pd/C 3 130C, 24h Sans solvant Entrée Quantité en Pd/C (mol Conversiona Rendement en `)/0 par rapport à la (cyclohexanone 1%) composé 3 (RMN 1H cyclohexanone) `)/0) 1 0,5 60 34 2 1 >99 >99 3 2 89 89 a : conversion déterminée par RMN 1H après 24h de réaction Tableau 4: Exemples de synthèse d'éther aromatique pour différentes concentrations en catalyseur Pd/C Avec 0,5 mol % de Pd/C par rapport à la cyclohexanone 1, la réaction permet une conversion de 60 % de la cyclohexanone 1, avec un rendement en éther aromatique 3 de 34 % (entrée 1). De manière inattendue la réaction permet d'obtenir une conversion quasi totale de la cyclohexanone 1, avec une sélectivité de presque 100% pour l'éther aromatique 3 en présence de seulement 1 mol% de Pd/C, (entrée 2). Lorsque la quantité de Pd/C est augmentée à 2 mol%, la conversion du substrat diminue légèrement à 89% sans cependant de perte de sélectivité pour l'éther aromatique 3 (entrée 3). d) Ratio molaire cyclohexanone/hexanol : Des expériences de mise en oeuvre du procédé selon l'invention portant sur différents ratios molaires cyclohexanone/hexanol ont été effectuées, en suivant le mode opératoire suivant : -17- Dans un ballon de 10 mL muni d'un barreau magnétique équipé d'un condenseur surmonté d'un tube à dessiccation au chlorure de calcium, on ajoute la cyclohexanone (5 mmol, 0,52 mL, 1 équivalent) et l'hexanol (2 équivalents, ou 5 équivalents ou 10 équivalents, selon la réaction) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,05 mmol, 106 mg, 1 mol% par rapport à la cyclohexanone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 24h à température à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 5. Le schéma réactionnel de la réaction est : o HO 2 Pd/( 1 mol% 3 130°C, 24h Sans solvant Entrée Ratio Cétone/Alcool Conversiona Rendement (RMN 1H (cyclohexanone 1 %) `)/0) éther aromatique 3 1 1/2 70 50 2 1/5 >99 >99 3 1/10 67 61 a : conversion déterminée par RMN 1H après 24h de réaction Tableau 5: Exemples de synthèse d'éther aromatique pour différents ratios molaires cyclohexanone/hexanol. Le ratio molaire cyclohexanone/hexanol le plus favorable est 1/5 où le taux de conversion et le rendement en éther aromatique 3 est supérieur à 99% (entrée 2). L'hexanol joue à la fois le rôle de réactif et de solvant de la réaction et il peut être recyclé à l'issue de celle-ci. e) Différents réactifs : alcools primaires et alcools secondaires La réaction selon le schéma réactionnel ci-dessous a été appliquée à différents mono-alcools. Divers polyols, cyclique ou non ont également été testés. Les résultats de ces expériences sont présentés dans le tableau 6. 20 HOIR 1 2a-i -18- Pd/C (1 mol%) 130°C, 24h Sans solvant 3a-i 1 éq 5 éq Les réactions des entrées 1 à 6 ont été menées à 130°C, en présence de 1 mol% Pd/C dans un réacteur ouvert et avec un ratio molaire cyclohexanone/alcool de 1/5 durant 24 heures en suivant le mode opératoire général suivant : Dans un ballon de 10 mL muni d'un barreau magnétique équipé d'un condenseur surmonté d'un tube à dessiccation au chlorure de calcium, on ajoute la cyclohexanone (5 mmol, 0,52 mL, 1 équivalent) et l'alcool (25 mmol, 2,7 mL, 5 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,05 mmol, 106 mg, 1 mol% par rapport à la cyclohexanone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 24h à 130°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0.01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1).

Le produit obtenu lors de la réaction avec le pentanol (entrée 1) est le (pentyloxy)benzène (3a) avec un rendement isolé de 67 % de formule chimique (II) suivante : Caractéristiques : Huile incolore ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : Ô = 0.88 (t, 3H, CH3, J= 6,7 Hz), 1.56-1.24 (m, 4H, CH2), 1.82-1.78 (m, 2H, CH2), 3.95 (t, 2H, CH2, J= 7 Hz), 6.91-6.78 (m, 3H, CH), 7.28-7.15 (m, 2 H, CH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : Ô = 14.5, 22,96, 28.7, 29.4, 68.3, 114.9, 120.9, 129.8, 159.6. HRMS-ESI m/z calculé pour [Cil Hi6ONa]: 201.11 [M+H] mesuré = 201.12. Le produit obtenu lors de la réaction avec l'hexanol (entrée 2) est le (hexyloxy)benzène (3b) avec un rendement isolé de 77 % de formule chimique (III) -19- suivante : Caractéristiques : Huile incolore, 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : Ô = 0.94 (t, 3 H, CH3, J= 6,6 Hz), 1.51-1.23 (m, 6H, CH2), 1.77 (m, 2H, CH2), 3.94 (t, 2H, CH2, J= 6,8Hz), 6.91-6.78 (m, 3H, CH), 7.28- 7.15 (m, 2H, CH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : Ô = 14.1, 22.6, 25,7, 29.3, 31.6, 67.7, 114.4, 120.4, 129.3, 159.1. HRMS-ESI m/z calculé pour [C121-1180+H]: 179.2706, mesuré = 179.2708.

Le produit obtenu lors de la réaction avec le 2-méthylpropanol (entrée 3) est le (lsobutyloxybenzene (3c) avec un rendement isolé de 51 % de formule chimique (IV) suivante : (IV) Caractéristiques : huile incolore; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : Ô = 0.91 (d, 6H, CH3, J = 6.5Hz), 2.1-1.95 (m, 1 H, CH), 3.65 (d, 2H, CH2, J= 6.6 Hz), 6.88-6.81 (m, 3H, CH), 7.20-7.18 (m, 2H, CH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : Ô = 159, 129.8, 120.8, 114.93, 74.7, 28.7, 19.7. HRMS-ESI m/z calculé pour [C10H140+H]: 150.101, mesuré = 150.102.

Le produit obtenu lors de la réaction avec le 3-méthylbutanol (entrée 4) est le (isopentyloxy)benzène (25d) avec un rendement isolé de 62 % de formule chimique (V) suivante : O (V) Caractéristiques : huile incolore ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : Ô = 0.93 (d, 6H, CH3, J= 6.6 Hz), 1.71-1.65 (m, 2H, CH2), 1.91-1.76 (m, 1 H, CH), 3.98 (t, 2H, CH2, J = 6.8Hz), 6.95-6.88 (m, 3H, -20- CH),7.30-7.25 (m, 2H, CH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : Ô = 22.9, 25.4, 38.4, 66.5, 114.8, 120.8, 129.7, 159.2. HRMS-ESI m/z calculé pour [Cil Hi60+1-1]: 165.1272, mesuré = 165.1274. Le produit obtenu lors de la réaction avec le 2-hexanol (entrée 5) est le (hexan-2- 5 yloxy)benzene (3e) avec un rendement isolé de 31 % de formule chimique (VI) suivante : Caractéristiques : Huile incolore ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : Ô = 0.90 (t, 3 H, H6, J=6.7Hz), 1.51-1.23 (m, 6 H, CH2 et CH3), 1.67 (m, 2H, CH2), 3.9-3.8 (m, 1H, CH),6.9-6.87 (m, 3H, CH),7.26- 7.24 (m, 2H, CH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : Ô = 14.1, 19.6, 23,7, 27.3, 37.6, 76.7, 114.4, 120.4, 129.3, 157.1. HRMS-ESI m/z calculé pour [C121-1180+H]: 178.1202, mesuré =178.1203. Le produit obtenu lors de la réaction avec le cyclohexanol (entrée 6) est le (cyclohexyloxy)benzène (3f) de formule chimique (VI) suivante : 0 10 Caractéristiques : huile jaune ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): Ô = 1.59-1.50 (m, 1H, CH2) 1.82-1.79 (m, 4H, CH2), 2.02-1.95 (m, 4H, CH2), 4.27-4.23 (m, 1 H, CH), 6.94-6.89 (m, 3H, CH),7.26-7.24 (m, 2H, CH). 15 13C NMR (75 MHz, CDCI3): Ô = 24.2, 26.0, 32.2, 75.7,116.4, 120.8, 129.8, 159. HRMS-ESI m/z calculé pour [C121-1160+1-1]: 177.1409 mesuré = 177.1410. La réaction avec le glycérol (entrée 7) a été menée à 130°C, en présence de 2 mol% Pd/C dans réacteur ouvert et avec un ratio molaire cyclohexanone/glycérol de 20 1/20 durant 65 heures selon le mode opératoire suivant : Dans un ballon de 10 mL muni d'un barreau magnétique équipé d'un condenseur surmonté d'un tube à dessiccation au chlorure de calcium, on ajoute la -21- cyclohexanone (5 mmol, 0,52 mL, 1 équivalent) et le glycérol (100 mmol, 9,21g , 20 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,1 mmol, 212 mg, 2 mol% par rapport à la cyclohexanone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 65h à 130 °C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/1).

Le produit obtenu lors de la réaction avec le glycérol (entrée 7) est le 3- phenoxypropane-1,2-diol (3g) avec un rendement isolé de 44 % de formule chimique (VII) suivante : CiOH OH (VIII) Caractéristiques : poudre blanche ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : Ô = 4.24-3.84 (br, 5H, CH, CH2 et OH), 4.31-4.25 (m, 2H, CH2), 6.94-6.69 (m, 3H, CH), 7.4-7.37 (m, 2H, CH), 13CNMR (75 MHz, CDCI3): Ô = 64.1 69.4, 70.8, 114.9, 121.7, 129.9, 159. HRMS-ESI m/z calculé pour [C91-11203Na]: 191.06, mesuré = 191.0675.

Les réactions 8 et 9 ont été menées à 130°C, en présence de 1 mol% Pd/C dans un réacteur ouvert et avec un ratio molaire cyclohexanone/polyol de 1/5 durant 48 heures en suivant le mode opératoire suivant : Dans un ballon de 10 mL muni d'un barreau magnétique équipé d'un condenseur surmonté d'un tube à dessiccation au chlorure de calcium, on ajoute la cyclohexanone (5 mmol, 0,52 mL, 1 équivalent) et le polyol (25 mmol, 5 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,05 mmol, 106 mg, 1 mol% par rapport à la cyclohexanone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 24h à 130 °C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0.01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/1). -22- Le produit obtenu lors de la réaction avec l'éthylène glycol (entrée 8) est le 2- phénoxyéthanol (3h) avec un rendement isolé de 43 % de formule chimique (IX) suivante : _OH 0" (IX) Caractéristiques : Huile incolore ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : Ô = 1.94 (br, 1H, OH), 3.95-3.98 (m, 2H, CH2), 4.07- 4.11 (m, 2H, CH2), 6.91-7.00 (m, 3H, CH), 7.26-7.33 (m, 3H, CH). 13CNMR (75 MHz, CDCI3): Ô = 61.65, 69.19, 114.68, 121.28, 129.69, 158.72. HRMS-ESI m/z calculé pour [C81-11002Na]: 161.0573, mesuré = 161.0572. Le produit obtenu lors de la réaction avec le propylène glycol (entrée 9) est un mélange de régioisomères 1-phénoxypropan-2-ol (Xa) et 2-phénoxypropan-1-ol (Xb) (3i) avec un rendement isolé de 40 % (ratio Xa/Xb = 61/39)de formule chimique (IX) suivante : CD 0 OH (Xa) (Xb) Caractéristiques : Huile incolore ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : Ô = 1.26-1.30 (m, 3H, CH3), 2.12 (m, 1H, OH), 3.703.82 (m, 1.4H, CH2), 3.93-3.96 (m, 0.6H, CH), 4.16-4.24 (m, 0.6H, CH), 4.48-4.53 (m, 0.4H, CH). 13CNMR (100 MHz, CDCI3): Ô = 15.92, 18.86, 66.43, 66.46, 73.33, 74.81, 114.69, 116.25, 121.27, 121.35, 129.66, 129.73, 157.79, 158.67. HRMS-ESI m/z calculé pour [C91-11202Na]: 175.0730, mesuré = 175.0722. Entrée Alcool Conversiona Produit N° Rendement RMN 1H `)/0 Rendement isolé `)/0 (Cyclohexanone `)/0) 1 HO >99 el O 3a 79 67 -23- 2 HO >99 * ° 3b >99 77 3 HO 3c 3c 62 51 4 HO 80 t 1 3d 69 62 HO O. 3e nd 31 76 ' 1 6 OH >99 0 3f 43b 30 e le e 7 OH >99 OH 3g 85b 44 HO OH .-- 0 OH ' 8 Ho------------°" 90 0-------._-0 H 3 h 55 e 43 9 HO' 90 OH 3i 60 40 (ratio 1/11 OH O = 61/39) ii ° 'W (Xa)* (Xb) : conversion déterminée par RMN H après 24h de réaction rendement déterminé par analyse CPG Tableau 6: Exemples de synthèse d'éther aromatique à partir de différents alcools. La réaction avec des alcools primaires comportant une chaîne alkyle courte aboutit à de bons résultats. Avec le pentanol et l'hexanol, les conversions sont 5 totales et les rendements isolés en éthers aromatiques sont particulièrement bons avec 67 % et 77 % respectivement (entrées 1 et 2). Les réactions avec des mono alcools ramifiés permettent d'aboutir aux éthers aromatiques avec de bonnes conversions, 75 % pour le 2-methylpropanol et 80 % pour le 3-methylbutanol. Les éthers correspondants sont isolés avec des rendements de 51 % et 62 % (entrées 3 et 4). Avec des alcools secondaires, comme le 2-hexanol et le cyclohexanol, une bonne conversion a été observée et les produits désirés sont isolés avec des rendements de 31 % et 30 % (entrées 5 et 6). La réaction avec le glycérol aboutit à une conversion complète de la cyclohexanone pour un rendement isolé de 44 % (tableau 6, entrée 7). Dans ce dernier cas, les conditions ont été modifiées en raison de la réactivité particulière du glycérol. Enfin pour l'éthylène glycol et le propylène glycol, la réaction aboutit à de -24- bonnes conversions (90 %, entrées 8 et 9), pour des rendements isolés en éthers aromatiques correspondants de 43 % et 40 % respectivement. Dans le cas du propylène glycol, on obtient un mélange des deux régioisomères avec un ratio 61/39 entre le régioisomère primaire et secondaire. f)Différents réactifs : cyclohexanones substituées uniquement par des groupements alkyles La réaction selon le schéma réactionnel ci-dessous a été appliquée à l'hexanol et à différentes cyclohexanones substituées uniquement par des groupements alkyles (R = groupement alkyle). Les résultats de ces expériences sont présentés dans le tableau 7. 0 Pd/C (1 mol%) 130°C, 24h Sans solvant 1 2 3 1 éq 5 éq Les réactions 1 à 3 ont été menées à 130°C, en présence de 1 mol% Pd/C dans un réacteur ouvert et avec un ratio molaire cyclohexanone/alcool de 1/5 durant 24 heures en suivant le mode opératoire suivant : Dans un ballon de 10 mL muni d'un barreau magnétique équipé d'un condenseur surmonté d'un tube à dessiccation au chlorure de calcium, on ajoute la cyclohexanone substituée par un groupement alkyle (3 mmol, 1 équivalent) et l'hexanol (15 mmol, 1,9 mL, 5 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,03 mmol, 64 mg, 1 mol% par rapport à la cyclohexanone substituée) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 24h à 130 °C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). Entrée Cyclohexanone substituée Conversiona Produit Rendement Rendement isolé `)/0 (Cyclohexanone RMN 1H `)/0 ,-', -25- %) 1 o 62 5 ° 3j 56 50 e 2 o 75 o 3k 60 55 IV 3 o 80 5 0 31 77 61 5 a : après 24h Tableau 7: Exemples de synthèse d'éther aromatique à partir de cyclohexanones substituées par un groupement méthyle. Avec la 4-Methylcyclohexanone, la réaction aboutit à l'éther aromatique correspondant 3j avec un rendement isolé de 50 % (entrée 1). Lorsque la 3- methylcyclohexanone est utilisée, l'éther 3k est isolé avec un rendement de 55 % 5 (entrée 2). Avec la 2-Methylcyclohexanone, on obtient l'éther aromatique 31, avec un rendement isolé de 61% (entrée 3). g) Différents réactifs : amines primaires et secondaires La réaction suivante est menée en tube scellé et fait réagir un équivalent de cyclohexanone et un équivalent d'hexylamine, à 150 °C, durant 16h, sans solvant selon le mode opératoire suivant : Dans un tube scellé muni d'un barreau magnétique, on ajoute la cyclohexanone (3 mmol, 0,31 mL, 1 équivalent) et l'hexylamine (3 mmol, 0,40 mL, 5 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,03 mmol, 64 mg, 1 mol% par rapport à la cyclohexanone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 16h à 150 °C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). -26- H 2 Pd/C 1 mol% H N 150C, 16h 1 9 10 1 éq. 1 éq. L'analyse RMN 1H et GC/MS du brut réactionnel après 16h de réaction aboutit à un résultat positif, avec environ 50 % d'arylamine correspondante détectée et une conversion complète des réactifs. Le diagramme GC/MS du brut réactionnel de la réaction entre la cyclohexanone et l'hexylamine est donné en Figure 3. h) Réaction entre la cyclohexènone et l'hexanol : En utilisant la cyclohexènone 15 en tant que produit de départ dérivé de la cyclohexanone, le procédé selon l'invention permet également de synthétiser les éthers aromatiques correspondants avec de bons rendements, selon la réaction décrite dans le schéma réactionnel ci-dessous : HO'- Pd/C 1 mol% 150C, 16h Tube scellé 1 éq 2b 3b 5 éq Le mode opératoire généralement utilisé est le suivant : Dans un tube scellé muni d'un barreau magnétique, on ajoute la cyclohexènone 15 (3 mmol, 1 équivalent) et l'hexanol (15 mmol, 1,9 mL, 5 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0.03 mmol, 64 mg, 1 mol% (par rapport à la cyclohexènone)) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 16h à 150 °C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). La réaction aboutit à un bon rendement en éther aromatique correspondant (57%, tableau 8). -27- Entrée Alcool Conv.a Produit Rendement RMN 1H (c)/0) (cyclohex ènone `)/0) Ether Ether de Phénol aromatique cyclohexyle 6 3b 7 1 Ho >99 IV 0 3b 57 28 15 aconversion déterminée par RMN 1H après 16h de réaction Tableau 8 : Synthèse d'éther aromatique à partir de la cyclohexènone et de l'hexanol i)Utilisation de la cyclohexanone, de la 4-méthylcyclohexanone ou de la cyclohexènone et d'hexanol en réacteur fermé: Le procédé selon l'invention permet de synthétiser des éthers aromatiques avec des sélectivités différentes en fonction du substrat et du réacteur choisi (réacteur fermé ou réacteur ouvert). La réaction se déroule dans un tube scellé sous pression autogène, sous atmosphère d'argon, à 150°C, 1 mol% de Pd/C par rapport a la cyclohexanone (ou à son dérivé) un ratio cétone/alcool 1/5 pendant 16h et se déroule selon le schéma réactionnel suivant : o Pd/C 1 mol% + H 0 I.± R-1 150°C, 24h R-iç tube scellé 2b 3 7 1 éq 5 éq L'hexanol joue à la fois le rôle de réactif et de solvant de la réaction. Le mode opératoire généralement utilisé est le suivant : Dans un tube scellé muni d'un barreau magnétique, on ajoute le dérivé de la cyclohexanone (3 mmol, 1 équivalent) et l'hexanol (15 mmol, 1,9 mL, 5 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,03 mmol, 64 mg, 1 mol% par rapport au dérivé de la cyclohexanone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 24h à 150°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 R 1 -28- % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). Les résultats sont présentés dans le tableau 9 qui comprend également les résultats obtenus lorsque le réactif utilisé est la cyclohexanone. Entrée Substrat Conversiona Rendement (RMN 1H) (RMN 1H %) Ether Ether aromatique hydrogéné 1 o >99 48 48 e 2 o >99 48 48 3 o >99 57 28 le Tableau 9: Exemple de synthèse d'éthers aromatiques utilisant une cyclohexanone substituée en tube scellé. En tube scellé, sous atmosphère d'argon, la réaction est plus rapide, car quelle 5 que soit la nature de la cyclohexanone substituée, la conversion est complète après 16h de réaction. Cependant, à partir de la cyclohexanone et la 4- methylcyclohexanone, l'éthérification en réacteur fermé aboutit à un mélange 50/50 d'éther aromatique et de produit hydrogéné (tableau 9, entrées 1 et 2). Ces résultats sont en accord avec le mécanisme proposé. A partir de la cyclohexènone, la réaction est sélective en tube scellé pour le produit voulu. L'éther aromatique correspondant est en effet détecté avec un rendement de 57% lorsque la cyclohexènone est utilisée comme substrat de départ (entrées 3). Ces résultats pourraient s'expliquer par l'aptitude de la cyclohexènone à s'aromatiser plus facilement que la cyclohexanone.

Exemple 3: Synthèse d'éther aromatique ou d'arylamine à partir de dérivés de cyclohexanone. Plusieurs exemples avec différents dérivés de la cyclohexanone ont été réalisés. a) Exemples effectués à partir de l'a-tétralone et de divers alcools: La réaction a été réalisée en tube scellé, à 150°C, avec une quantité de catalyseur de 1 mol%, et un ratio molaire tétralone/alcool de 1/5 et a été appliquée à différents alcools. Les résultats sont présentés dans le tableau 10. Un diagramme -29- GC/MS du brut réactionnel de l'entrée 1 montre l'efficacité du procédé avec ce type de substrat (figure 8). Le procédé généralement utilisé dans ces exemples est résumé par le schéma réactionnel suivant : 0 HO,R Pd/C 1 mol% 11 2 12a-j 1 éq 5 éq Le mode opératoire généralement utilisé est le suivant : Dans un tube scellé muni d'un barreau magnétique, on ajoute l'a-tétralone (3 mmol, 0,40 mL, 1 équivalent) et l'alcool (15, 21 ou 30 mmol, 5, 7 ou 10 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,03 mmol, 64 mg, 1 ou 2 mol% par rapport à l'a-tétralone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 24h à 150°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/1). -30- Entrée Alcool Conversion Produit Rdt Rdt isolé a (tétralone RMN 1H `)/0) `)/0 1 HO >99 o 12a 75 67 1 il I 2 Ho >99 0 12b 69 63 I I 1 -----:;--- - 3 HO >99 C) 12c 67 50 Sel 4 >99 0 12d 78 75 OieHO 5c HO >99 0 12e 66 65 I Î 6 OH >99 , e 12f / 46 0 '7' 7 Ho---------c H >99 'OH 12g 93 62 ) (J, rl 1 8' HO' >99 ° OH 12h 68 49 (ratio OH ( (XVIlla) XVIlla OH /XVIllb (XVIIIb) =86/14) 9b HO OH >99 9 OH 12i 65 48 OH -,'. OH I iod HO 0 OH >99 °----'0----H --° OH °H 12j 60 43 OH OH 1 lee aconversion déterminée par RMN '1-1 après 16h de réaction ; b36h de réaction ; c72h de réaction ; ratio tetralone/glycérol 1/10, Pd/C 2 mol%, 72h ; eratio tétralone/diglycérol 1/7, Pd/C 2 mol%, 60h. -31- Tableau 10: Exemples de synthèse d'éther alkyls à partir d'a-tétralone et de différents alcools. La réaction avec l'hexanol, un alcool primaire comportant une chaîne alkylée courte est sélective en tube scellé pour le produit voulu. L'éther aromatique 12a correspondant est détecté avec un rendement de 74 % (entrée 1). La conversion est totale et le rendement isolé en éther aromatique est de 67 %. Avec une chaîne alkyle plus longue, comme le décanol, le produit attendu 12b est isolé avec un rendement de 63 % (entrée 2). Pour les réactions avec des alcools ramifiés, les conversions sont totales et les éthers correspondants sont isolés avec des rendements de 50 % pour le 2-methylpropanol 12c et de 75 % pour le 3-methylbutanol 12d (entrées 3 et 4). A partir de l'alcool de Guerbet à 20 atomes de carbone, la réaction reste très sélective, bien que plus lente (72h), avec un bon rendement isolé en produit aromatique 12e, le 3-(naphtalen-1-yloxy)propane-1,2-diol de 57 %. Avec le cyclohexanol, un alcool secondaire, la conversion est totale, avec un rendement isolé de 46 % en produit 12f (entrée 6). Enfin, les réactions avec le l'éthylène glycol et le 1,2-propanediol aboutissent à des rendements isolés respectifs de 62 % pour l'éther aromatique 12g (entrée 7), et 49 % pour les deux isomères 12h avec un ratio entre les deux régioisomères primaire (a) et secondaire (b) de 6 pour 1 (entrée 8).

La réaction avec le glycérol aboutit à une conversion de complète de la cyclohexanone après 72 h de réaction, pour un rendement isolé en éther correspondant 12i de 48 % (entrée 9). Avec le diglycérol le rendement isolé en produit 12j est de 43% (entrée 10).

Les caractérisations expérimentales obtenues pour les produits sont les suivantes : Entrée 1 : On obtient le 1-(hexyloxy)naphtalène (12a) de formule chimique (XI): 1 3 5 2 4 6 15 14 9 13 (XI) Huile incolore ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : = 8.3-8.28 (d, 1H, CH), 7.81-7.78 (d, 1H, CH, J = 6Hz), 7.78-7.33 (m , 4H, CH), 6.83-6.79 (d, 1H, CH, J= 6.4 Hz), 4.14 (t, 2H, CH2, J = 6Hz), 1.96-1.89 (m, 2H, CH2), 1.60-1.55 (m, 2H, CH2), 1.42-1.38 (m, 2H, CH2), -32- 0.94-1.37 (m, 2H, CH2), 0.91 (t, 3H, H6, J= 6.7 Hz). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) :5= 155, 134.6, 127.5, 126.4, 126, 125.9, 125.1, 122.2, 104.6, 68.2, 31.8, 29.4, 26.1, 22.8, 14.2. HRMS-ESI m/z calculé pour [C16H200+H]: 229.15, mesuré = 229.1587.

Entrée 2: On obtient le 1-(decylhoxy)naphtalène 12b de formule chimique (XII) suivante: Huile incolore ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 6= 0.89 (t, 3H, CH3, J= 6.7 Hz), 1.25-1.45 (m, 12H, CH2), 1.54-1.60 (m, 2H, CH2), 1.88-1.97 (m, 2H, CH2), 4.14 (t, 2H, CH2, J = 6.4 Hz), 6.79-6.82 (m, 1H, CH), 7.33-7.51 (m, 4H, CH), 7.77-7.81 (m, 1H, CH), 8.27-8.31 (m, 1H, CH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) :5= 14.28, 22.86, 26.44, 29.46, 29.51, 29.62, 29.75, 29.78, 32.09, 68.22, 104.62, 120.03, 122.25, 125.14, 125.91, 126.04,126.42, 127.54, 134.65, 155.05. HRMS-ESI m/z calculé pour [C201-1290]: 285.2213, mesuré = 285.2202. Entrée 3: On obtient le 1-isobutoxynaphtalène 12c de formule chimique (XIII) suivante : Huile incolore ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 8.3-8.26 (d, 1H, CH, J= 6Hz), 7.81-7.78 (d, 1H, J = 6Hz), 7.78-7.34 (m , 4H, CH), 6.84-6.80 (d, 1 H, CH, J= 6Hz), 4.18 (d, 2H, CH2, J = 6Hz), 2.05-1.92 (m, 1H, CH), 1.03 (d, 6H, CH3, J= 6Hz). 13C NMR (75 MHz, CDCI3): 5 = 154.2, 135.5, 128.6, 128.2, 127.4, 127, 126.6, 126.5, 107.2, 76, 24.4, 20. HRMS-ESI m/z calculé pour [C141-1160+1-1]: 200.1286, mesuré=200.1287. Entrée 4: On obtient le 1-(isopentyloxy) naphtaléne (12d) de formule chimique (XIV) suivante: 1 3 C) 10 14 134 12 11 (XI I I) -33- 1 3 2 4 6 14 , 9 , 7 13 8 12 (XIV) Caractéristiques : huile incolore ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 = 8.31-8.27 (d, 1H, CH, J= 6.5 Hz), 7.84-7.8 (d, 1H, 5 CH, J = 6Hz), 7.78-7.34 (m, 4H, CH), 6.84-6.80 (d, 1H, CH, J = 6Hz), 4.22-4.16 (t, 2H, CH2, J= 6.7 Hz), 2.05-1.92 (m, 1H, CH), 1.86-1.78 (m, 2H, CH2), 1.03 (d, 6H, CH3, J = 6.6Hz). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : 5= 155.0, 134.6, 127.5, 126.4, 126.0, 125.9, 125.1, 122.3, 120.1, 104.6, 66.6, 38.2, 22.8. 10 HRMS-ESI m/z calculé pour [C151-1180+1-1]: 215.14, mesuré = 215.1423. Entrée 5: on obtient le 1-((2-nonylundecyl)oxy)naphthalene (12e) de formule chimique (XV) suivante: (XV) Caractéristiques: Huile incolore ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 6 = 0.88 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz), 1.20-1.45 (m, 30H, CH2), 1.46-1.62 (m, 4H, CH2), 1.88-1.97 (m, 2H, CH2), 4.02 (d, 2H, CH2, J = 5.5 Hz), 6.78-6.82 (m, 1H, CH), 7.36-7.51 (m, 4H, CH), 7.77-7.81 (m, 1H, CH), 8.26-8.30 (m, 1H, CH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : 5= 14.29, 22.87, 27.14, 29.54, 29.79, 29.84, 29.87, 29.90, 30.23, 31.86, 32.10, 38.26, 70.88, 104.48, 119.97, 122.30, 125.14, 126.00, 126.06, 126.42, 127.55, 134.66, 155.23.

HRMS-CI m/z calculé pour [C301-1490]: 425.3778, mesuré = 425.3779 Entrée 6: On obtient le 1-(cyclohexyl) naphtaléne (12f) de formule chimique (XVI) suivante: Caractéristiques : Huile incolore ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 6= 8.30-8.26 (d, 1H, CH, J= 6Hz), 7.81-7.77 (d, 1H, CH, J= 6Hz), 7.78-7.33 (m, 4H, CH), 6.82-6.78 (d, 1 H, CH, J= 6Hz), 4.25-4.20 (m, 1H, CH), 2.1-2.0 (m, 4H, CH2), 1.76-1.70 (m, 4H, CH2), 1.14-1.1(m, 1H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : 6= 155, 134.6, 127.5, 126.4, 126, 125.9, 125.1, 122.2, 120, 104.6, 104.8, 68.3, 29.6, 26.3, 23.0. HRMS-ESI m/z calculé pour [C161-1180+H]: 226.14, mesuré= 226.145.

Entrée 7: On obtient le 2-(naphthalen-1-yloxy)éthanol (12g) de formule chimique (XVII) suivante : 1,30H (XVII) Caractéristiques : Huile brune translucide ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 6= 1.96 (br, 1H, OH), 4.10-4.13 (m, 2H, CH2,), 4.26- 4.30 (m, 2H, CH2), 6.84 (d, 1H, CH, J= 7.5Hz), 7.35-7.54 (m, 4H, CH), 7.79-7.84 (m, 1H, CH), 8.26-8.29 (m, 1H, CH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : 6= 61.55, 69.55, 105.06, 120.74, 121.84, 125.35, 125.58, 125.88, 126.53, 127.61, 134.57, 154.34.

HRMS-ESI m/z calculé pour [C12H12Na02]: 211.0730, mesuré= 211.0735. Entrée 8: On obtient un mélange de régioisomères 1-(naphthalen-1-yloxy)propan2-01 et 2-(naphthalen-1-yloxy)propan-1-ol (12h) de formules chimiques (XVIlla et XVIIIb) suivantes : cfy\OH 00H -34- o 2 15 14 13 (XVI) (XVIlla) (XVIII b) -35- Caractéristiques : Solide blanc ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 6 = 1.37-1.43 (m, 3.5H, CH3), 2.04 (br, 1H, OH,), 3.87-3.89 (m, 0.4H, CH2), 3.99-4.15 (m, 1,8H, CH2), 4.32-4.42 (m, 0.84H, CH), 4.71-4.77 (m, 0.17H, CH), 6.83 (d, 0.87H, CH, J = 7.5 Hz), 6.92 (d, 0.19H, CH, J = 7.5 Hz), 7.34-7.53 (m, 4H, CH), 7.80-7.83 (m, 1H, CH), 8.24-8.26 (m, H, CH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : 6 = 15.94, 19.14, 66.45, 66.53, 73.54, 75.30, 105.08, 106.96, 120.79, 121.79, 122.02, 125.40, 125.58, 125.90, 126.49, 126.56, 127.67, 134.60, 154.28.

HRMS-ESI m/z calculé pour [C13H14Na02]: 225.0886, mesuré= 225.0877. Entrée 9 : On obtient le 3-(naphthalen-1-yloxy)propane-1,2-diol (12i) défini par la formule chimique (XIX) suivante : 1 4 010H 5 6 140H 10 3 9 7 -*" 13 8 12 Caractéristiques : Solide blanc/beige ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 6 = 8.31-8.27 (m, 1H, CH), 7.81-7.77 (m, 1H, CH), 7.78-7.34 (m, 4H, CH), 6.83-6.79 (d, 1H, CH, J= 7.5 Hz), 4.31-3.4.23 (m, 3H, CH2 et CH), 3.99-3.84 (m, 2H, CH2), 1.79 (br, 2H, OH). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) : 6 = 63.62, 68.96, 70.52, 104.80, 120.51, 121.73, 125.14, 125.45, 125.77 126.35, 127.40, 134.42, 154.22. HRMS-ESI m/z calculé pour [C131-11403Na]: 241.035, mesuré = 241.0841. Entrée 10 : On obtient le 3-(2-hydroxy-3-(naphthalen-1-yloxy)propoxy)propane1,2-diol (12j) défini par la formule chimique (XX) suivante et purifié sur colonne de silice avec l'éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 - dichlorométhane/méthanol 9/1 : 000H OH OH (Xo() Caractéristiques : Cire brune très claire translucide; 1H NMR Mixture de diastéréoisomères (300 MHz, CDCI3) : 6 = 3.46-3.92 (m, 10H, CH2, CH et OH), 4.08-4.18 (m, 2H, CH2), 4.28-4.34 (m, 1H, CH), 6.76 (d, 1H, CH, J (XIX) -36- b) Synthèse effectuée à partir d'a-tétralones substituées : 10 Le procédé a été étendu à des réactions avec des a-tétralones substituées et de l'hexanol qui joue le rôle de réactif et solvant de la réaction. Les résultats obtenus sont détaillés dans le tableau 11. Le procédé généralement utilisé dans ces exemples est résumé par le schéma réactionnel suivant : Pd/C 1 mol% 150°C, 16h Tube scellé 2b 12k-n éq 20 pendant 24h à 150°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/1). 15 Le mode opératoire généralement utilisé est le suivant : Dans un tube scellé muni d'un barreau magnétique, on ajoute la a-tétralone substituée (3 mmol, 1 équivalent) et l'hexanol (15 mmol, 1,9 mL, 5 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,03 mmol, 64 mg, 1 mol% par rapport à la a-tétralone substituée) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité 20 pendant 24h à 150°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/1). -37- Entrée Tétralone Conversiona Produit Rdt RMN 1 Rdt isolé substituée (tétralone H % substituée, %) 1 (r >99 ° 12k 75 68 1 H I 0 2 0 >99 0 121 72 64 Sie Sie 3b 0 >99 0 12m 54 45 HO 1$1* 1 / HO 4 0 >99 CI) 12n 69 63 ele I 1 1 aconversion déterminée par RMN 1H après 16h de réaction. b48h de réaction Tableau 11 : Synthèse avec des a-tétraiones substituées A partir de la 6-méthoxy-1-tétralone, la réaction permet d'isoler 68 % en éther 12k correspondant (entrée 1). Les résultats sont similaires avec la 5,7-diméthy1-1- tétralone, avec un rendement isolé en éther aromatique 121 de 64 % (entrée 2). Avec la 6-hydroxy-1-tétralone, la réaction est plus lente (conversion complète en 48h de réaction) avec un rendement isolé en éther 12m de 45% (entrée 3). Enfin, à partir de 4-méthy1-1-tétralone, l'éther aromatique 12n est isolé avec un rendement de 63% (entrée 4). c) Synthèse d'éther aromatique effectuée à partir d'une 13-tétralone : En utilisant la [3-tétralone en tant que produit de départ, le procédé selon l'invention permet également de synthétiser les éthers aromatiques correspondants avec une excellente sélectivité, comme le montre bien le diagramme GC/MS du brut réactionnel de la réaction en la [3-tétralone et l'hexanol (Figure 5).

La réaction décrite dans le schéma réactionnel ci-dessous : -38- + HCYR Pd/C 1 mol% 13 2 14a-g est réalisée avec différents alcools comme substrat de départ. La réaction aboutit à de très bons rendements isolés (tableau 12). Le mode opératoire généralement utilisé est le suivant : Dans un tube scellé muni d'un barreau magnétique, on ajoute la [3-tétralone (3 mmol, 1 équivalent) et l'alcool (15 ou 30 mmol, 5 ou 10 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,03 mmol, 64 mg, 1 ou 2 mol% par rapport à la [3-tétralone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 16, 36 ou 72h à 150°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). -39- Entrée Alcool Conversion Produit Rdt RMN Rdt isolé a 1H % (13-tétralone %) 1 HO >99 0 14a 84 80 leel 2 HO >99 o 14b 88 87 *ô 3 OH >99 o 14c 78 60 0 11 ' W 4b HO° H >99 *ô ,,''OH 14d 95 65 5b HO--y- >99 r, 14e 89 79 (ratio OH a a/b = 0 76/24) -----OH ' b 6c HO OH >99 OH 14f 78 69 OH 0 OH Sie c1 HO 0 OH C >99 OH OH °I-1 14g 75 52 7 OH 0 0 Sel aconversion déterminée par RMN '1-1 après 16h de réaction ; b36h de réaction ; cratio tétralone/glycérol 1/10; Pd/C 2 mol% ; 150°C ; 72H ; d72h de réaction. Tableau 12 : Synthèse d'éthers aromatiques à partir de la 13-tétralone et de divers alcools Avec l'hexanol, la réaction aboutit à l'éther 14a correspondant avec un excellent rendement isolé de 80 % (entrée 1). L'analyse par GC/MS du brut réactionnel est donnée ci-après en Figure 5. Elle montre que l'éther 14a est obtenu majoritairement. En utilisant un alcool ramifié, comme le 3-méthylbutanol, le rendement en éther aromatique 14b est amélioré à 87 % (entrée 2). La réaction avec un alcool secondaire, le cyclohexanol, permet d'isoler l'éther aromatique 14c avec un bon rendement de 60% (entrée 3). A partir de polyols, comme l'éthylène glycol et le 1,2- propanediol, la réaction est plus lente, et les produits 14d et 14e sont isolés avec des rendements respectifs de 65% et 79 (:)/0, avec un ratio 76 pour 24 entre les -40- régioisomères primaire et secondaire (entrées 4 et 5). Enfin, avec le glycérol, la réaction aboutit au produit attendu avec un bon rendement isolé en éther cible 14f est de 69 % (entrée 6) et avec le diglycérol, le rendement isolé en produit 14g est de 52 % (entrée 7). d) Utilisation de l'a-tétralone et de l'hexanol en réacteur fermé: Dans un tube scellé muni d'un barreau magnétique, on ajoute le dérivé de l'atétralone (3 mmol, 1 équivalent) et l'hexanol (15 mmol, 1,9 mL, 5 équivalents) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,03 mmol, 64 mg, 1 mol% par rapport à l'a-tétralone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 16h à 150°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). Les résultats sont présentés dans le tableau 13. Entrée Substrat Conversiona Rendement (RMN 1H) (RMN 1H %) Ether Ether aromatique hydrogéné 4 o >99 75 o el* Tableau 13: Exemple de synthèse d'éthers aromatiques utilisant une cyclohexanone substituée en tube scellé. En tube scellé, sous atmosphère d'argon, la réaction avec l'a-tétralone est plus rapide. Ces résultats pourraient s'expliquer par l'aptitude de la tétralone à s'aromatiser plus facilement que la cyclohexanone. Dans le cas de la a-tétralone, les seuls sous-produits détectés en faible quantité sont un mélange de naphtol, de naphtalène et de 1,2,3,4-tétrahydonaphtalène, comme indiqué sur le diagramme GC/MS du brut réactionnel (Figure 8). e) Synthèse d'arylamine à partir d'un dérivé de la cyclohexanone telle que l'a- tétralone : La synthèse de composés arylamines selon l'invention peut être effectuée en faisant réagir un dérivé de la cyclohexanone avec une amine. Des exemples -41- spécifiques d'un tel procédé ont été réalisés à partir de la réaction entre des amines primaires et secondaires et l'a-tétralone suivant le schéma réactionnel suivant. HN Pd/C 1 mol% 1 1 éq. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 14. Le mode opératoire généralement utilisé est le suivant : Dans un tube scellé muni d'un barreau magnétique, on ajoute l'a-tétralone (3 mmol, 1 équivalent) et l'amine (3 mmol, 1 équivalent) sous atmosphère inerte d'argon. Le Pd/C (5%) (0,03 mmol, 64 mg, 1 mol% par rapport à la a-tétralone) est ajouté dans le milieu. Le mélange est ensuite agité pendant 16h à 130 ou 150°C à 800 tours/min. Puis, la mixture réactionnelle est dissoute dans un mélange dichlorométhane/méthanol et filtrée (filtre Millipore Durapore® 0,01 pm). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut obtenu est purifié sur colonne chromatographique de silice flash (éluant : Cyclohexane 100 % - Cyclohexane/Acétate d'éthyle 9/1). 10 -42- Entrée Amine Conversion Produit Rdt Rdt isolé a RMN 1H (a-tétralone `)/0 CY0) 1 H2N >99 HN 10a 85 76 I 2' H2N e >99 HN 10b 98 89 J, e , 3b H2N go >99 HN lei 10c 59 57 , I 4b H 2N >99 HN el 10d - 46 le ' 5b N 58 ----- - N 10e - 45 H I aconversion déterminée par RMN 1H après 16h de réaction. réaction a 130°C. Tableau 14 : Réaction entre la a-tétralone et des amines primaires et secondaires La réaction entre l'a-tétralone et l'hexylamine, dans les mêmes conditions, c'est-à-dire, en présence d'un équivalent d'a-tétralone et d'un équivalent d'hexylamine, avec 1 mol% de Pd/C, à 150°C, sans solvant, durant 16h de réaction, en tube scellé, conduit à un excellent résultat. En effet, l'analyse du brut réactionnel après 16h de réaction par RMN 1H et GC/MS montre la formation d'environ 85 % de Nhexylnaphthalen-1-amine cible, comme indiqué dans la Figure 6. Les seuls sous-produits identifiés dans cet exemple sont le tétrahydronaphtalène et la trihexylamine.

Avec la cyclohexylamine, la réaction aboutit au produit 10b cible avec un excellent rendement isolé de 89 % (entrée 2). A partir d'amines moins nucléophiles, comme la benzylamine, l'amine aromatique 10c correspondante est isolée avec un rendement de 57 % (entrée 3), tandis qu'avec la 2-phényléthylamine, l'amine secondaire 10d correspondante est isolée avec un rendement de 46% (entrée 4). Enfin, le procédé selon l'invention permet aussi de synthétiser des arylamines tertiaires à partir d'amines secondaires : la N,N-dibutylnaphthalen-1-amine est isolée avec un -43- rendement correct de 45 % (entrée 5). Exemple 4: recyclage du catalyseur, exemple du Pd/C. Le procédé selon l'invention permet notamment de synthétiser des éthers aromatiques avec un système catalytique Pd/C recyclable. Par exemple, pour la réaction entre l'a-tétralone et l'hexanol, le catalyseur Pd/C peut être recyclé à l'issue de la réaction. Après une première étape réactionnelle réalisée selon le mode opératoire général décrit dans l'exemple 3a, le catalyseur Pd/C est récupéré après la filtration du brut réactionnel sur filtre Millipore Durapore® 0,01 pm et immergé dans 5 mL de méthanol dans un schlenk placé sous flux d'argon à température ambiante pendant 2h. Après évaporation totale du méthanol, le Pd/C est versé précautionneusement sous flux d'argon dans un tube scellé contenant au préalable les substrats de départ (a-tétralone (3 mmol, 1 équivalent) et l'hexanol (15 mmol, 1,9 mL, 5 équivalents). La réaction est ainsi relancée une seconde fois avec le même catalyseur supporté. Le Pd/C a ainsi pu être recyclé deux fois en suivant ce mode opératoire sans perte significative de rendement pour l'éther aromatique cible. Conclusion : Un nouveau procédé de synthèse d'éthers aromatiques par catalyse hétérogène a été mis au point. L'accès à ces composés avec de bonnes sélectivités et rendements, a pu être réalisé à partir de systèmes non aromatiques, en une étape, dans des conditions relativement douces et avec une quantité faible de catalyseur. La réaction a pu être étendue à des a- et [3-tétralones en passant d'un système en réacteur ouvert à un système fermé, sous pression autogène. Le procédé selon l'invention peut donc être optimisé par l'homme de métier en sélectionnant parmi les conditions réactionnelles décrites, en particulier les conditions de pression et de températures, celles les mieux adaptées au réactifs de départ et/ou au produit(s) voulus.15

Claims (15)

1. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un composé aromatique de formule I suivante : R3 ,R2 R1 ledit procédé comprenant l'étape de faire réagir au moins une cyclohexanone substituée par R1 de formule II : o R1 (II) et un composé de formule R2-Nu-R3 (III) en présence d'un catalyseur hétérogène métal sur support, en milieu non réducteur; R1 correspond à un atome d'hydrogène, à une insaturation ou à un groupement carbonyle supplémentaire positionné sur le cycle, ou à au moins un groupement alkyle, alkényle et/ou aryle, ayant de 1 à 40 atomes de carbones, linéaire, ramifié et/ou cyclique, interrompu ou non par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, d'azote ou de souffre et éventuellement substitué un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, amine ou thiol; Nu correspond à un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore ; R2 correspond à un groupement alkyle, aryle ou alkényle ayant de 1 à 40 atomes de carbone(s), linéaire, ramifié et/ou cyclique, interrompu ou non par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, d'azote ou de souffre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, amine ou thiol; et R3 correspond à un ou deux atome(s) d'hydrogène, ou à un groupement alkyle, aryle ou alkényle ayant de 1 à 40 atomes de carbones, linéaire, ramifié et/ou cyclique, interrompu ou non par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de souffre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement(s) hydroxyle, amine ou thiol.-45-
2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule III est un alcool ou une amine.
3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que le composé de formule III est choisi dans le groupe constitué par des alcools aliphatiques en 02-030.
4. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de formule II soit la cyclohexanone.
5. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de formule II est l'a ou la [3 tétralone, substituée ou non substituée par au moins un radical alkyle, alkényle, aryle ou éther en C1-020.
6. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de formule II est la cyclohexènone, la cyclohexanedione, la 4- methyl cyclohexanone, la 2-methylcyclohexanone, ou la 3- methylcyclohexanone.
7. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le milieu non réducteur est une atmosphère d'argon, d'azote, ou d'air.
8. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la réaction est effectuée sous pression atmosphérique, sous pression ou en milieu clos.
9. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications là 8 caractérisé en ce qu'un additif est ajouté au mélange des réactifs, ledit additif étant choisi dans le groupe des hydrocarbures insaturés et des acides insaturés.
10. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la température de la réaction est choisie dans la gamme allant de 90°C à 200°C.
11. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en l'absence de solvant additionnel.
12. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le ratio molaire : composé de formule (Il)/composé de formule (III) varie de 2 à 0,1.
13. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisée en ce que ledit ratio molaire est de 1/5.
14. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le catalyseur est le palladium sur charbon.
15. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le composé de formules (I) est un éther aromatique de polyols ou d'arylamines, un arylthioéther ou un arylamide.