FR2968214A1

FR2968214A1 - Use of combination of extract of lotus, extract of pomegranate (Punica granatum) and methylxanthine comprising e.g. caffeine and theophylline, or plant extract rich in methylxanthines, as agent to prevent signs of aging of skin or hair

Info

Publication number: FR2968214A1
Application number: FR1060080A
Authority: FR
Inventors: Albert Duranton
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2010-12-03
Publication date: 2012-06-08
Anticipated expiration: 2030-12-03
Also published as: FR2968214B1

Abstract

Use of a combination of at least two active ingredients comprising (i) an extract of lotus, (ii) an extract of pomegranate ( Punica granatum) and (iii) a methylxanthine comprising caffeine, theophylline, theobromine or paraxanthine, or plant extract rich in methylxanthines, as agent for preventing or reducing the signs of aging of the skin or hair, is claimed. ACTIVITY : Dermatological; Endocrine-Gen. MECHANISM OF ACTION : 5' Adenosine monophosphate activated protein kinase activator.

Description

La présente invention se rapporte à une association d'actifs améliorée et leur utilisation pour le traitement et/ou la prévention des signes du vieillissement de la peau et de ses annexes. Elle concerne en outre des procédés pour améliorer l'équilibre entre la prolifération et la différenciation des cellules épidermiques - ou homéostasie cutanée - et favoriser le renouvellement des kératinocytes, et donc lutter contre les signes cutanés liés à des déséquilibres comme le phénomène d'amincissement de l'épiderme dû à une diminution du nombre de kératinocytes en phase de prolifération. The present invention relates to an improved combination of active agents and their use for the treatment and / or prevention of signs of aging of the skin and its appendages. It also relates to methods for improving the balance between the proliferation and differentiation of epidermal cells - or cutaneous homeostasis - and promoting the renewal of keratinocytes, and thus fight against the skin signs related to imbalances such as the phenomenon of thinning of the skin. the epidermis due to a decrease in the number of keratinocytes in proliferation phase.

Les femmes - et les hommes - ont tendance actuellement à vouloir paraître jeunes le plus longtemps possible et cherchent par conséquent à estomper les marques du vieillissement de la peau, qui se traduisent notamment par des rides et des ridules, un amincissement de l'épiderme et/ou un aspect de peau molle et flétrie. A ce sujet, la publicité et la mode font état de produits destinés à garder le plus longtemps possible une peau éclatante et sans ride, marques d'une peau jeune, d'autant plus que l'aspect physique agit sur le psychisme et/ou sur le moral. Women - and men - tend now to want to look young as long as possible and therefore seek to fade the marks of aging skin, which result in particular in wrinkles and fine lines, thinning of the epidermis and / or a soft and withered skin appearance. In this regard, advertising and fashion mention products intended to keep as long as possible a glowing skin without wrinkles, marks of a young skin, especially as the physical aspect acts on the psyche and / or on morale.

La peau est constituée de deux compartiments, l'un superficiel, l'épiderme, et l'autre plus profond, le derme, qui interagissent. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes, et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures appelé « fonction barrière ». The skin consists of two compartments, one superficial, the epidermis, and the other deeper, the dermis, which interact. The natural human epidermis is composed mainly of three types of cells which are the keratinocytes, a very large majority, melanocytes, and Langerhans cells. Each of these cell types contributes, through its own functions, to the essential role played in the body by the skin, in particular the protective role of the body against external aggressions called "barrier function".

L'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques disposées sur les couches germinatives, une à trois couches dites granuleuses constituées de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline, et enfin la couche cornée (ou stratum corneum), constituée d'un ensemble de couches de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation et appelés cornéocytes. Les cornéocytes sont des cellules anucléées principalement constituées d'une matière fibreuse contenant des cytokératines, entourée d'une enveloppe cornée. The epidermis is conventionally divided into a basal layer of keratinocytes constituting the germinal layer of the epidermis, a so-called spinous layer consisting of several layers of polyhedral cells arranged on the germinal layers, one to three so-called granular layers consisting of flattened cells containing distinct cytoplasmic inclusions, the grains of keratohyalin, and finally the stratum corneum, consisting of a set of layers of keratinocytes at the end stage of their differentiation and called corneocytes. Corneocytes are anucleate cells consisting primarily of a fibrous material containing cytokeratins, surrounded by a horny envelope.

Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée majoritairement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale. Ces composants sont synthétisés par les fibroblastes. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Enfin, le derme est traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. La cohésion entre l'épiderme et le derme est assurée par la jonction dermo-épidermique. The dermis provides the epidermis with a solid support. It is also its nurturing element. It consists mainly of fibroblasts and an extracellular matrix mainly composed of collagen, elastin and a substance called the fundamental substance. These components are synthesized by fibroblasts. There are also leucocytes, mast cells or tissue macrophages. Finally, the dermis is crossed by blood vessels and nerve fibers. The cohesion between the epidermis and the dermis is ensured by the dermal-epidermal junction.

Il y a en permanence dans l'épiderme production de nouveaux kératinocytes pour compenser la perte en continu de cellules épidermiques au niveau de la couche cornée. Cependant, au cours du vieillissement, on peut observer de façon physiologique une diminution du nombre de cellules en phase de prolifération, et par conséquent une diminution des couches épidermiques vivantes. L'homéostasie de la peau, et en particulier de l'épiderme, résulte d'une balance finement régulée entre les processus de prolifération et de différenciation des cellules de la peau. Ces processus de prolifération et de différenciation sont parfaitement régulés : ils participent au renouvellement et/ou à la régénération de la peau et conduisent au maintien d'une épaisseur constante de la peau, et en particulier d'une épaisseur constante de l'épiderme. Cette homéostasie de la peau participe également au maintien des propriétés mécaniques de la peau. Mais cette homéostasie de la peau peut être altérée par certains facteurs physiologiques (âge, ménopause, hormones...), ou environnementaux (stress UV, pollution, stress oxydant, stress irritant...). Les cellules prolifératives sont métaboliquement très actives et sont sensibles à ces facteurs délétères (intrinsèques ou environnementaux) avec comme conséquence au niveau de l'épiderme la réduction de leur quantité. Certains marqueurs biochimiques caractérisent cette perte de la capacité régénarative de l'épiderme comme l'activité Sab Galactosidase (Dimri GP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995) ou des marqueurs d'altération du cycle cellulaire comme p16(INK4a) (Cordisco S & al J Invest Dermatol. 2010 ). Il est donc important de préserver ce pool de cellules afin de contribuer à retarder l'apparition des signes du vieillissement. There is constantly in the epidermis production of new keratinocytes to compensate for the continuous loss of epidermal cells in the stratum corneum. However, during aging, it is possible to physiologically observe a decrease in the number of cells in the proliferation phase, and consequently a decrease in the living epidermal layers. The homeostasis of the skin, and in particular of the epidermis, results from a finely regulated balance between the processes of proliferation and differentiation of skin cells. These proliferation and differentiation processes are perfectly regulated: they participate in the renewal and / or regeneration of the skin and lead to the maintenance of a constant thickness of the skin, and in particular of a constant thickness of the epidermis. This homeostasis of the skin also contributes to maintaining the mechanical properties of the skin. But this homeostasis of the skin can be altered by certain physiological factors (age, menopause, hormones ...), or environmental (UV stress, pollution, oxidative stress, irritating stress ...). Proliferative cells are metabolically very active and are sensitive to these deleterious factors (intrinsic or environmental) with consequent reduction of the quantity of the epidermis. Some biochemical markers characterize this loss of the regenerative capacity of the epidermis such as Sab Galactosidase activity (Dimri GP, et al., Proc Natl Acad Sci US A, 1995) or markers of cell cycle alteration such as p16 (INK4a). (Cordisco S & J Invest Dermatol, 2010). It is therefore important to preserve this pool of cells to help delay the appearance of signs of aging.

La vitalité cellulaire des kératinocytes peut être diminuée notamment dans le cadre du vieillissement ou à cause du stress oxydatif (fumée de cigarette, pollution, rayonnement solaire i.e. UV visible infrarouge), à cause de l'agression de l'épiderme par les toxines ou les métabolites de la microflore ou des levures (pellicules), ou plus généralement lors du vieillissement chronologique la capacité de renouvellement et de différentiation des kératinocytes est réduite et l'homéostasie de structures en dépendant comme la fonction barrière de l'épiderme, la pousse des cheveux sont altérées. Lorsque le potentiel régénératif de l'épiderme devient moins important : les cellules de la couche basale se divisent moins activement, conduisant notamment à un ralentissement et/ou une diminution du renouvellement épidermique. Par conséquent, le renouvellement cellulaire ne compense plus la perte des cellules éliminées en surface, conduisant à une atrophie de l'épiderme et/ou une diminution de l'épaisseur de la peau. Il en est de même pour les cellules prolifératives des annexes épidermiques : le follicule pileux, les ongles, la glande sébacée avec comme conséquence un ralentissement de la pousse des cheveux, des ongles, une peau sèche. The cellular vitality of the keratinocytes can be decreased especially in the context of aging or because of the oxidative stress (cigarette smoke, pollution, solar radiation ie UV visible infrared), because of the epidermis attack by the toxins or metabolites of microflora or yeasts (dandruff), or more generally during chronological aging the capacity for renewal and differentiation of keratinocytes is reduced and the homeostasis of structures depending on the barrier function of the epidermis, hair growth are altered. When the regenerative potential of the epidermis becomes less important: the cells of the basal layer divide less actively, leading notably to a slowing down and / or a decrease of the epidermic renewal. As a result, cell turnover no longer offsets the loss of surface-removed cells, leading to epidermal atrophy and / or decreased skin thickness. It is the same for the proliferative cells of the epidermal appendages: the hair follicle, the fingernails, the sebaceous gland with a consequent slowing down of hair growth, nails, dry skin.

Les altérations de l'homéostasie épidermique se traduisent également par un aspect terne et/ou brouillé du teint de la peau. The alterations of epidermal homeostasis also result in a dull and / or blurred appearance of the skin complexion.

L'altération de la fonction barrière se manifeste par différents signes selon la localisation : peau sèche, hyperkératose, épiderme fin, lèvre fines, rides superficielles, taches pigmentaires. Les désordres associés à une altération de la vitalité cellulaire de l'épiderme concernent donc non seulement sa structure, mais aussi son homéostasie. La résistance au stress de l'épiderme et sa capacité de régénération sont réduites. Si on compare la barrière cutanée d'une personne âgée avec celle d'un jeune adulte, les différences n'apparaissent pas à première vue : l'épaisseur de la couche cornée ainsi que la composition de ses lipides ne sont pas forcément altérées, et la fonction de barrière exprimée par la perte d'eau insensible est conservée. Les déficiences de la barrière cutanée âgée apparaissent sous stress mécanique ou lors d'exposition à des facteurs irritants : la barrière de l'épiderme âgé se dégrade plus rapidement, et sa fonction récupère moins vite. Au quotidien, la désinfection alcoolique, le contact avec du jus de citron ou autres irritants provoquent alors des picotements et brûlures, l'air sec est mal supporté, tandis que la peau jeune tolère cela sans problème. Une barrière cutanée altérée facilite également le contact d'allergènes avec le système immunitaire de l'épiderme, augmentant ainsi le risque d'une sensibilisation allergique ou d'un état pelliculaire. L'épiderme régule sa flore cutanée avec l'expression de substances antimicrobiennes naturelles comme la sphingosine, certains peptides, et de molécules d'adhésion. Lors de la sénescence des kératinocytes cette fonction est altérée.35 A l'heure actuelle on dispose de suffisamment d'éléments prouvant que les cellules sénescentes s'accumulent avec l'âge dans l'organisme. La Senescence Associated b galactosidase est un marqueur des cellules sénescentes et son accumulation a été montrée in vivo au niveau de la peau (Dimai GP et al Proc Nat Acad. SCI U S A. 1995 ;92(20):9363-7). Un autre marqueur de la sénescence est l'altération de la fonction mitochondriale. Le rôle de la mitochondrie est la production de l'énergie cellulaire. The alteration of the barrier function is manifested by various signs depending on the localization: dry skin, hyperkeratosis, thin epidermis, thin lip, superficial wrinkles, pigment spots. The disorders associated with an alteration of the cellular vitality of the epidermis therefore concern not only its structure, but also its homeostasis. The stress resistance of the epidermis and its capacity for regeneration are reduced. If we compare the skin barrier of an elderly person with that of a young adult, the differences do not appear at first sight: the thickness of the stratum corneum and the composition of its lipids are not necessarily altered, and the barrier function expressed by the loss of insensitive water is retained. Deficiencies of the aged cutaneous barrier appear under mechanical stress or when exposed to irritating factors: the barrier of the aged epidermis deteriorates more rapidly, and its function recovers less quickly. In everyday life, alcoholic disinfection, contact with lemon juice or other irritants cause tingling and burning, dry air is poorly tolerated, while young skin tolerates this without problems. An altered skin barrier also facilitates allergen contact with the epidermis immune system, increasing the risk of allergic sensitization or skin condition. The epidermis regulates its skin flora with the expression of natural antimicrobial substances such as sphingosine, certain peptides, and adhesion molecules. During senescence of keratinocytes this function is impaired.35 At present, there is sufficient evidence that senescent cells accumulate with age in the body. Senescence Associated B-galactosidase is a marker of senescent cells and its accumulation has been shown in vivo in the skin (Dimai GP et al Proc Nat Acad Sci U S A. 1995; 92 (20): 9363-7). Another marker of senescence is the alteration of mitochondrial function. The role of mitochondria is the production of cellular energy.

Les signes cliniques du phénomène de photo vieillissement ont été largement décrits (Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2008 (4) Fourtanier A, Moyal D, Seité S. ). Le vieillissement intrinsèque ou chronologique de la peau est décrit comme résultant d'une altération de la vitalité cellulaire à l'instar de ce qui se passe dans les autres organes. Le vieillissement intrinsèque ou chronologique se manifeste par d'autres marqueurs et signes cliniques en particulier l'altération de la fonction barrière comme décrit ci-dessus (Farage MA & al 2009;10(2):73-86) et une réduction de la pousse des cheveux. The clinical signs of the phenomenon of photo aging have been widely described (Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2008 (4) Fourtanier A, Moyal D, Seité S.). The intrinsic or chronological aging of the skin is described as resulting from an alteration of the cellular vitality like what happens in the other organs. Intrinsic or chronological aging is manifested by other markers and clinical signs, in particular the alteration of the barrier function as described above (Farage MA & al 2009; 10 (2): 73-86) and a reduction in grows hair.

Ces désordres esthétiques font qu'il existe un besoin en cosmétique de composés agissant au niveau de la peau pour améliorer la vitalité cellulaire quand elle est altérée. 20 L'AMPK est présente dans toutes les cellules de l'organisme et elle y joue le rôle de jauge énergétique. L'AMPK (ou "5' adenosine monophosphate activated protein kinase") est une enzyme hétérotrimérique composée d'une sous-unité catalytique a possédant l'activité kinase et de 2 sous-unités régulatrices R et y. L'activité de l'AMPK dépend de la 25 variation du rapport AMP/ATP qui caractèrise le niveau énergétique de la cellule (l'ATP étant hydrolysé en AMP pour «délivrer» l'énergie nécessaire aux divers processus biochimiques de la cellule). Elle est présente sous 2 formes, phosphorylée ou non, la forme phosphorylée étant la forme active. These aesthetic disorders make that there is a need in cosmetics for compounds acting on the skin to improve cellular vitality when it is impaired. AMPK is present in all the cells of the body and it plays the role of energy gauge. AMPK (or "5 'adenosine monophosphate activated protein kinase") is a heterotrimeric enzyme composed of a catalytic α subunit possessing kinase activity and 2 regulatory subunits R and y. The activity of AMPK depends on the variation of the AMP / ATP ratio which characterizes the energetic level of the cell (the ATP being hydrolysed into AMP to "deliver" the energy necessary for the various biochemical processes of the cell). It is present in 2 forms, phosphorylated or not, the phosphorylated form being the active form.

30 Lorsqu'elle est activée en réponse à une demande énergétique ou à un stress de la cellule, l' AMPK augmente les processus générateurs d'énergie comme la glycolyse et elle inhibe les processus, consommateurs, non essentiels permettant ainsi la survie cellulaire. La préservation du statut énergétique cellulaire est impliquée dans le maintien de la longévité des espéces et la lutte contre les signes du vieillissement. Ainsi, les 35 composés susceptibles d'augmenter l'activité de l'AMPK font à ce jour l'objet d'un grand intérêt dans le traitement des manifestations cliniques liées à l'âge. On comprend l'intérêt de transposer cette approche validée pour l'organisme entier, à la peau dans le cadre de la prévention de ses altérations liées à l'âge. When activated in response to energy demand or cell stress, AMPK enhances energy-generating processes such as glycolysis and inhibits non-essential consumer processes thereby allowing cell survival. The preservation of the cellular energetic status is involved in maintaining the longevity of the species and the fight against the signs of aging. Thus, compounds likely to increase the activity of AMPK are of great interest to date in the treatment of age-related clinical manifestations. We understand the interest of transposing this validated approach for the whole organism to the skin in the context of the prevention of its age-related alterations.

L'activité AMPK correspond à la concentration cellulaire en AMPK phosphorylée. Ainsi il convient d'avoir les taux de protéine phosphorylée les plus élevés possible pour avoir cette activité élevée. The AMPK activity corresponds to the cellular concentration of phosphorylated AMPK. Thus it is appropriate to have the highest phosphorylated protein levels possible to have this high activity.

Le rôle de l'AMPK dans le contrôle du métabolisme énergétique du kératinocyte est suspecté à ce jour (Prahl S & al. Biofactors. 2008;32(1-4):245-55), son implication dans la prolifération et la différentiation du kératinocyte a été établi (Saha AK & al Biochem Biophys Res Commun. 2006 Oct 20;349(2):519-24). The role of AMPK in the control of energetic keratinocyte metabolism is suspected to date (Prahl S & al., Biofactors, 2008: 32 (1-4): 245-55), its involvement in the proliferation and differentiation of keratinocyte has been established (Saha AK et al Biochem Biophys Res Commun 2006 Oct 20; 349 (2): 519-24).

WO 2004/05098 propose de moduler la durée de vie de toute cellule ou d'un organisme en contrôlant l'activité de l'AMPK, et de traiter des désordres liés à l'âge par administration de modulateurs de la voie métabolique de l'AMPK, sans préciser s'il s'agit d'activateur ou d'inhibiteur. Saha et al (Biochem. Biophys. Res. Commun 2006, 349:519-524) ont étudié la régulation de la croissance des kératinocytes par l'AMPK et concluent que des activateurs de l'AMPK comme l'AICAR.favorisent la différentiation des kératinocytes in vitro. WO 2004/05098 proposes to modulate the lifespan of any cell or organism by controlling the activity of AMPK, and to treat age-related disorders by administration of modulators of the metabolic pathway of the AMPK, without specifying whether it is activator or inhibitor. Saha et al (Biochem Biophys Res Commun 2006, 349: 519-524) have studied the regulation of keratinocyte growth by AMPK and conclude that AMPK activators such as AICAR favor the differentiation of keratinocytes in vitro.

De manière inattendue, il a été trouvé dans le cadre de la présente invention, que des associations d'actifs connus par ailleurs, sont capables de stimuler de façon synergique l'activité de l'AMPK en particulier, la production d'AMPK phosphorylé par les kératinocytes humains normaux. Ces associations seront donc particulièrement utiles pour lutter contre la diminution de la vitalité des cellules cutanées lors du vieillissement, et retarder l'apparition des signes qui y sont liés. Les inventeurs ont mis en évidence que l'AMPK phosphorylée prévient le phénomène de sénescence des kératinocytes humains. Unexpectedly, it has been found in the context of the present invention that otherwise known active combinations are capable of synergistically stimulating the activity of AMPK in particular, the production of phosphorylated AMPK by normal human keratinocytes. These associations will therefore be particularly useful in combating the decrease in the vitality of cutaneous cells during aging, and delaying the appearance of the signs associated with them. The inventors have demonstrated that phosphorylated AMPK prevents the phenomenon of senescence of human keratinocytes.

C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation d'une association d'au moins deux actifs choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) une base xanthique et en particulier une méthylxanthine choisie parmi la caféine ou ses dérivés, la théophylline, la théobromine, et la paraxanthine, ou un extrait de plante riche en méthylxanthines, en particulier riche en caféine, comme agent pour prévenir ou diminuer les signes du vieillissement de la peau ou des cheveux. Selon un mode de réalisation préféré, au moins une méthylxanthine est la caféine. Des associations particulièrement utiles selon l'invention comprennent au moins deux actifs choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) la caféine ou ses dérivés, ou un extrait de plante riche en caféine. This is why the present invention relates to the use of a combination of at least two active agents chosen from (i) a Lotus extract, (ii) a pomegranate extract (Punica granatum) and (iii) a base xanthine and in particular a methylxanthine chosen from caffeine or its derivatives, theophylline, theobromine, and paraxanthine, or a plant extract rich in methylxanthines, in particular rich in caffeine, as an agent for preventing or reducing the signs of aging of skin or hair. According to a preferred embodiment, at least one methylxanthine is caffeine. Particularly useful combinations according to the invention comprise at least two active agents chosen from (i) a Lotus extract, (ii) a pomegranate extract (Punica granatum) and (iii) caffeine or its derivatives, or a rich plant extract in caffeine.

Selon un mode de réalisation particulier, l'association comprend les 3 types d'actifs. D'autres modes de réalisation de l'invention comprennent l'utilisation d'une association d'au moins un extrait de lotus et d'au moins un extrait de grenade; d'autres associations donnant de bons résultats selon l'invention sont l'association d'au moins un extrait de Lotus et de caféine ou d'un extrait de plante riche en caféine, et l'association de caféine ou d'un extrait de plante riche en caféine, avec un extrait de grenade. According to a particular embodiment, the association comprises the 3 types of assets. Other embodiments of the invention include the use of a combination of at least one lotus extract and at least one pomegranate extract; other combinations giving good results according to the invention are the combination of at least one extract of Lotus and caffeine or a plant extract rich in caffeine, and the combination of caffeine or an extract of plant rich in caffeine, with a pomegranate extract.

L'utilisation selon l'invention est avantageusement une utilisation cosmétique; par cosmétique on entend destinée à améliorer l'aspect esthétique de la peau ou de ses annexes, et notamment à retarder ou diminuer des modifications physiologiques de l'apparence survenant avec l'âge, d'individus en bonne santé. Ces modifications peuvent apparaître dès 30 ou 35 ans, mais sont généralement plus marquées après 40 ans, et s'accentuent à 50 ans et plus. The use according to the invention is advantageously a cosmetic use; by cosmetic is intended to improve the aesthetic appearance of the skin or its appendages, and in particular to delay or reduce physiological changes in the appearance occurring with age, healthy individuals. These changes can appear as early as 30 or 35 years, but are generally more pronounced after 40 years, and increase at 50 years or more.

Les extraits peuvent être obtenus par toute méthode de préparation d'un extrait végétal connue de l'homme du métier. En particulier, l'extrait peut être obtenu par la macération de la partie du végétal dans l'eau, ou dans un solvant composé d'un mélange d'eau et d'un solvant organique par exemple eau-alcool, ou encore eau-acétone, ou encore eau-propylène glycol, ou encore eau-butylene glycol. Le rapport plante/solvant peut varier par exemple et sans limitation de 1/4 à 1/20. Avantageusement, la préparation de l'extrait débute par le broyage des parties du végétal suivi d'une macération dans le solvant d'extraction pendant plusieurs heures. L'extraction peut être réalisée sous agitation pour en améliorer la performance. L'extraction peut être réalisée à température ambiante ou en augmentant la température par exemple à 50°C ou encore à 60°C. Une fois l'extraction réalisée, la solution est filtrée. La solution ainsi obtenue peut être concentrée par tout procédé connu de l'homme de l'art. De même la solution obtenue peut être lyophilisée par toute méthode classique de lyophilisation, on obtient ainsi une poudre. The extracts may be obtained by any method for preparing a plant extract known to those skilled in the art. In particular, the extract may be obtained by maceration of the part of the plant in water, or in a solvent composed of a mixture of water and an organic solvent, for example water-alcohol, or water- acetone, or water-propylene glycol, or water-butylene glycol. The plant / solvent ratio may vary for example and without limitation from 1/4 to 1/20. Advantageously, the preparation of the extract begins by grinding the parts of the plant followed by maceration in the extraction solvent for several hours. Extraction can be performed with stirring to improve performance. The extraction can be carried out at ambient temperature or by increasing the temperature, for example at 50 ° C. or else at 60 ° C. Once extraction is complete, the solution is filtered. The solution thus obtained can be concentrated by any method known to those skilled in the art. Similarly, the solution obtained can be lyophilized by any conventional freeze-drying method, thereby obtaining a powder.

Par extrait de Lotus on entend tout extrait de plante de la famille Nelumbonaceace, en particulier du genre Nelumbo. On peut utiliser notamment des extraits de Nelumbo Nucifera, ou d'autres variétés comme le Nelumbo lutea (lotus jaune d'Amérique) ou le Nelumbo pentapetala. Avantageusement, l'extrait est un extrait de Nelumbo Nucifera, ou lotus sacré. Des extraits peuvent provenir de différentes parties de la plante, et seront notamment choisis parmi les extraits de fleurs, de fruits, de graines, de racines, de feuilles ou de tiges. Des extraits convenant particulièrement à l'invention sont des extraits de feuille ou de la partie verte de la plante. L'extrait de lotus sera en particulier choisi parmi les extraits de feuille ou de tige de Nelumbo nucifera, Nelumbo lutea et/ou de Nelumbo pentapetaia. By Lotus extract is meant any plant extract of the Nelumbonaceace family, in particular of the genus Nelumbo. Nelumbo Nucifera extracts, or other varieties such as Nelumbo lutea (American yellow lotus) or Nelumbo pentapetala may be used. Advantageously, the extract is an extract of Nelumbo Nucifera, or sacred lotus. Extracts can come from different parts of the plant, and will be chosen among the extracts of flowers, fruits, seeds, roots, leaves or stems. Extracts that are particularly suitable for the invention are leaf extracts or the green part of the plant. The lotus extract will in particular be selected from leaf or stem extracts of Nelumbo nucifera, Nelumbo lutea and / or Nelumbo pentapetaia.

L'extraction d'une matière première à partir de Nelumbo Nucifera peut s'obtenir avec un mélange eau butylène glycol dans une proportion variant de 90/10 à 10/90 préférentiellement de 50 / 50 v/v. Un taux de matière sèche obtenu est de l'ordre 5 à 12 g/I. The extraction of a raw material from Nelumbo Nucifera can be obtained with a butylene glycol water mixture in a proportion varying from 90/10 to 10/90, preferably 50/50 v / v. A solids content obtained is of the order of 5 to 12 g / l.

Avantageusement, l'extrait de Lotus est un extrait aqueux, alcoolique ou hydroalcoolique de feuille. Advantageously, the Lotus extract is an aqueous, alcoholic or hydroalcoholic leaf extract.

Préférentiellement, l'extrait de lotus utile pour l'invention a une concentration en polyphénols totaux de 0,4 à 0,8 g/I. De tels extraits de feuille de Nelumbo nucifera sont commercialisés par la société Silab Preferably, the lotus extract useful for the invention has a concentration of total polyphenols of 0.4 to 0.8 g / l. Such extracts of Nelumbo nucifera leaf are marketed by the company Silab

La caféine (ou 1,3,7-tri-méthyl xanthine) est présente dans les graines, les feuilles et les fruits de différentes plantes. Les produits naturels contenant de la caféine les plus utilisés sont le café, le thé et dans une moindre mesure le cacao . Le maté et le guaranà sont d'autres sources de caféine. D'autres méthylxanthines avec une base xanthinique sur laquelle un ou plusieurs hydrogènes en positions 1, 3 ou 7 est substitué par un groupements méthyl-.ou des extraits les contenant pourront également être utilisés selon l'invention On compte parmi celles-ci : la caféine (1,3,7-triméthylxanthine) la théophylline (1,3-diméthylxanthine), la théobromine (3,7-diméthylxanthine), la paraxanthine (1,7-diméthylxanthine) et la xanthine. Caffeine (or 1,3,7-tri-methyl xanthine) is present in the seeds, leaves and fruits of different plants. The most commonly used caffeine-containing natural products are coffee, tea and to a lesser extent cocoa. Mate and guarana are other sources of caffeine. Other methylxanthines with a xanthin base on which one or more hydrogens at the 1, 3 or 7 positions is substituted by a methyl group or extracts containing them may also be used according to the invention. caffeine (1,3,7-trimethylxanthine) theophylline (1,3-dimethylxanthine), theobromine (3,7-dimethylxanthine), paraxanthine (1,7-dimethylxanthine) and xanthine.

L'extrait de plante riche en caféine pourra notamment être choisi parmi les extraits de café, de thé et/ou de cacao. Avantageusement, l'extrait de plante riche en caféine est un extrait de café comprenant au moins 1 % notamment de l'ordre de 3 % de caféine (en poids sec). The plant extract rich in caffeine may especially be selected from extracts of coffee, tea and / or cocoa. Advantageously, the caffeine-rich plant extract is a coffee extract comprising at least 1%, in particular of the order of 3% of caffeine (by dry weight).

Le grenadier (Punica granatum) est un petit arbre fruitier au feuillage caduc, originaire d'Asie, en particulier du Moyen Orient appartenant à la famille des Punicaceae. Il peut atteindre environ 5 m, mais souvent il n'atteint pas plus que 1,50 m. Les fleurs sont rouge orangées ou écarlates, simples ou doubles, selon les variétés. Les fruits sont comestibles et consommés depuis l'Antiquité. Des synonymes sont Punica spinosa, Punica florida ou Granatum puniceum. Pomegranate (Punica granatum) is a small fruit tree with deciduous foliage, native to Asia, particularly from the Middle East belonging to the family Punicaceae. It can reach about 5 m, but often it does not reach more than 1.50 m. The flowers are red or orange or scarlet, single or double, depending on the variety. The fruits are edible and consumed since ancient times. Synonyms are Punica spinosa, Punica florida or Granatum puniceum.

Son fruit est la grenade, de couleur rouge orangée, au péricarpe (ou écorce) dur et coriace contenant dans 6 à 12 loges membraneuses de nombreuses graines triangulaires à arille translucide et juteuse. La grenade est riche en vitamines (B, C et D) et en polyphénols sous forme de tannins. Les extraits d'écorce ont été proposés pour leurs propriétés astringentes, antibactériennes et anti-hémorragiques. Its fruit is pomegranate, red-orange in color, with a hard and leathery pericarp (or bark) containing in 6 to 12 membranous lodges numerous triangular seeds with translucent and juicy arils. Pomegranate is rich in vitamins (B, C and D) and polyphenols in the form of tannins. Bark extracts have been proposed for their astringent, antibacterial and anti-haemorrhagic properties.

Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'extrait de grenade est un extrait du fruit de Punica granatum, ou de ses fractions. L'extraction à partir du fruit de grenadier incluant la graine peut aboutir, selon un procédé particulier de réalisation, à la préparation d'une huile essentielle. L'extrait sous forme de solution concentrée, de même que l'extrait sous forme de poudre, de même que l'extrait sous forme d'huile essentielle peuvent être utilisés dans un milieu approprié à l'application sur la peau ou ses annexes. L'huile des grains riche en acide Iinolénique conjugué (acide pucinique) et en acide linoléique conjugué est ainsi particulièrement adaptée à l'invention. On utilise en particulier une huile extraite de graines de grenade contenant au moins 0,0008% d'acide linoléique conjugué. According to an advantageous embodiment of the invention, pomegranate extract is an extract of the fruit of Punica granatum, or its fractions. The extraction from the pomegranate fruit including the seed can result, according to a particular method of realization, in the preparation of an essential oil. The extract in the form of a concentrated solution, as well as the extract in powder form, as well as the extract in the form of an essential oil may be used in a medium that is suitable for application to the skin or its appendages. The grain oil rich in conjugated Iinolenic acid (pucinic acid) and conjugated linoleic acid is thus particularly suitable for the invention. In particular, an oil extracted from pomegranate seeds containing at least 0.0008% of conjugated linoleic acid is used.

Un extrait de grenade préféré est un extrait d'huile de graines de grenade, contenant de l'acide linoléique conjugué (au moins 5 % en masse de l'extrait). A preferred pomegranate extract is a pomegranate seed oil extract containing conjugated linoleic acid (at least 5% by weight of the extract).

En effet, il a maintenant été trouvé que de tels actifs, qui pris isolément n'ont pas ou peu d'effet sur la production de AMPK par les kératinocytes sont capables, en association de stimuler l'activation de l'AMPK par les kératinocytes, et donc d'améliorer la vitalité de ces cellules. Comme expliqué plus haut, l'activation de l'AMPK en particulier l'augmentation de sa forme phosphorylée correspond à la stimulation des fonctions métaboliques des kératinocytes: ces cellules sont alors dans un état similaire à ceux de kératinocytes jeunes, et contribueront à la régulation des mécanismes physiologiques d'homéostasie cutanée. L'association a un effet synergique sur l'activité des kératinocytes. Au sens de l'invention, l'effet manifesté par l'association est qualifié de synergique dans la mesure où il s'avère supérieur à celui attendu de la simple superposition des effets respectifs de chacun de ses constituants. L'invention concerne en particulier l'utilisation cosmétique d'une association synergique d'au moins deux agents choisis parmi (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) la caféine ou un extrait de plante riche en caféine. Indeed, it has now been found that such active agents, which alone have little or no effect on the production of AMPK by keratinocytes, are capable, in combination, of stimulating the activation of AMPK by keratinocytes. , and therefore improve the vitality of these cells. As explained above, the activation of AMPK, in particular the increase of its phosphorylated form corresponds to the stimulation of the keratinocyte metabolic functions: these cells are then in a state similar to those of young keratinocytes, and will contribute to the regulation physiological mechanisms of cutaneous homeostasis. The combination has a synergistic effect on keratinocyte activity. For the purposes of the invention, the effect manifested by the combination is described as synergistic insofar as it proves to be greater than that expected from simply superimposing the respective effects of each of its constituents. The invention particularly relates to the cosmetic use of a synergistic combination of at least two agents selected from (i) a Lotus extract, (ii) a pomegranate extract (Punica granatum) and (iii) caffeine or a plant extract rich in caffeine.

Des associations particulièrement efficaces sont - l'association d'au moins un extrait de lotus et d'au moins un extrait de grenade - l'association de caféine ou d'au moins un extrait de plante en contenant, avec au moins un extrait de grenade, - l'association de caféine ou d'au moins un extrait de plante riche en caféine, d'au moins un extrait de lotus et d'au moins un extrait de grenade; les différents actifs étant tels que définis précédemment. Avantageusement, on utilise une association qui comprend au moins un extrait de Lotus, un extrait de grenade (Punica granatum) et un extrait de plante riche en caféine. 25 Les quantités des différents actifs seront adaptés par l'homme du métier en fonction de l'effet recherché, du type de matière première et de la formulation. Particularly effective combinations are - the combination of at least one lotus extract and at least one pomegranate extract - the combination of caffeine or at least one plant extract containing it, with at least one extract of pomegranate, - the combination of caffeine or at least one caffeine-rich plant extract, at least one lotus extract and at least one pomegranate extract; the different assets being as defined above. Advantageously, an association is used which comprises at least one Lotus extract, a pomegranate extract (Punica granatum) and a plant extract rich in caffeine. The amounts of the various actives will be adapted by those skilled in the art depending on the effect sought, the type of raw material and the formulation.

Des associations présentant un effet de stimulation de l'AMPK amélioré, de type 30 synergique, contiendront par exemple un ratio entre les extraits de Lotus et les extraits de café compris entre 5:1 et 1:2, notamment d'environ 1. Combinations exhibiting an enhanced AMPK stimulating effect, of synergistic type, will for example contain a ratio between Lotus extracts and coffee extracts of between 5: 1 and 1: 2, in particular of about 1.

Le ratio entre les extraits de Lotus et les extraits de grenade sont de préférence compris entre 1:50 et 1:2, notamment de 1:1 à 1:2, et dans les associations selon l'invention. The ratio between the Lotus extracts and the pomegranate extracts are preferably between 1:50 and 1: 2, especially from 1: 1 to 1: 2, and in the combinations according to the invention.

De même, pour la mise en oeuvre de l'invention, le ratio entre les extraits de grenade et les extraits de café et/ou la caféine sont de préférence compris entre 1:5 (en caféine) et 5:1 en particulier 1 :1. Similarly, for the implementation of the invention, the ratio between pomegranate extracts and coffee extracts and / or caffeine is preferably between 1: 5 (in caffeine) and 5: 1, in particular 1: 1.

Avantageusement, les associations selon l'invention seront présentes dans une composition adaptée à une application topique sur la peau ou les phanères, contenant un milieu physiologiquement acceptable. Il s'agit en particulier de composition cosmétique ou dermatologique. Advantageously, the combinations according to the invention will be present in a composition suitable for topical application to the skin or integuments, containing a physiologically acceptable medium. It is in particular cosmetic or dermatological composition.

Selon l'un des modes de mise en oeuvre, les associations selon l'invention seront utilisées par voie orale, et seront présentes dans une composition adaptée à une administration orale. Les concentrations de chacun des constituants de l'association pourront varier notamment de 0,0001% à 40% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment de 0,01 à 10%. Des concentrations donnant de bons résultats sont des concentrations de 0,04% à 5%. According to one of the embodiments, the combinations according to the invention will be used orally, and will be present in a composition suitable for oral administration. The concentrations of each of the constituents of the combination may vary in particular from 0.0001% to 40% by weight relative to the total weight of the composition, in particular from 0.01 to 10%. Concentrations giving good results are concentrations of 0.04% to 5%.

Pour chacun des constituants naturels l'extrait total sera utilisé à une de ces concentrations choisie dans cet intervalle pour sa compatibilité en terme de formulation cosmétique et sera adaptée par l'homme du métier selon le type de formulation choisi, le mode d'administration et l'effet recherché, de façon à apporter la concentration efficace de l'association aux cellules cutanées; l'activité sur l'AMPK sera notamment vérifiée in vitro tel que décrit dans les exemples avec une dilution au 1/100 de cette concentration et une concentration maximale non cytotoxique du mélange. For each of the natural constituents, the total extract will be used at one of these concentrations selected in this range for its compatibility in terms of cosmetic formulation and will be adapted by those skilled in the art according to the type of formulation chosen, the mode of administration and the desired effect, so as to bring the effective concentration of the association to the cutaneous cells; the activity on AMPK will in particular be verified in vitro as described in the examples with a 1/100 dilution of this concentration and a maximum non-cytotoxic concentration of the mixture.

A titre indicatif, on peut utiliser selon l'invention un extrait de Lotus comme NELUMBO NUCIFERA qui est un extrait eau/ butyléne glycol 50/50 avec une concentration d'au moins 1 jusqu'à 12 g /I en masse de matière sèche. On peut titrer en polyphénol totaux (ac gallique) de 0.4 à 0.8 g/I. Un tel extrait pourra être utilisé dans la composition selon l'invention à une concentration d'au moins 0.05% jusqu'à 10 %, préférentiellement de 1 à 4 % en poids par rapport au poids total de la composition. As an indication, it is possible to use according to the invention a Lotus extract such as NELUMBO NUCIFERA which is a water / butylenic glycol 50/50 extract with a concentration of at least 1 up to 12 g / l by mass of dry matter. Total polyphenol (gallic ac) can be titrated from 0.4 to 0.8 g / I. Such an extract may be used in the composition according to the invention at a concentration of at least 0.05% up to 10%, preferably 1 to 4% by weight relative to the total weight of the composition.

Comme exposé précédemment, comme extrait de Grenade on peut utiliser tout ou partie de la plante, et par exemple un extrait huileux de graine 100%, solubilisé dans la glycérine. Il pourra être utilisé à une concentration de 0.005 à 15 %, en particulier de 0.05 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition selon l'invention. As stated above, as the pomegranate extract can be used all or part of the plant, and for example an oily extract of 100% seed, solubilized in glycerin. It may be used at a concentration of 0.005 to 15%, in particular from 0.05 to 5% by weight relative to the total weight of the composition according to the invention.

En ce qui concerne les bases xanthiques ou méthylxanthines telles que la caféine ou tout extrait susceptible d'apporter des bases xanthines, la concentration en caféine dans la composition selon l'invention sera d'au moins 0.05 % jusqu'à 10% notamment de 0.5 % à 3% en poids par rapport au poids total de la composition. On peut prendre par exemple une solution aqueuse concentrée à 15 g/I de caféine qui renferme également des bases xanthines comme la théobromine, la 7 méthyl xanthine, la paraxanthine diluer cette solution de 15 g/I de caféine, à 0.5 à 5 % dans la composition qui sera administrée au sujet selon l'invention. De préférence, la concentration en caféine dans la composition finale appliquée au sujet sera supérieure ou égale à 0,0008% et notamment supérieure ou égale à 0,008% par rapport au poids total de la composition. With regard to the xanthine bases or methylxanthines such as caffeine or any extract likely to provide xanthine bases, the concentration of caffeine in the composition according to the invention will be at least 0.05% up to 10%, especially 0.5 % to 3% by weight relative to the total weight of the composition. For example, a concentrated aqueous solution containing 15 g / l of caffeine, which also contains xanthine bases such as theobromine, 7 methyl xanthine, paraxanthine, can be diluted with this solution of 15 g / l of caffeine, at 0.5 to 5% in the composition that will be administered to the subject according to the invention. Preferably, the concentration of caffeine in the final composition applied to the subject will be greater than or equal to 0.0008% and especially greater than or equal to 0.008% relative to the total weight of the composition.

De préférence, les compositions selon l'invention contiennent en outre un milieu physiologiquement acceptable. Par physiologiquement acceptable, on entend en particulier compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères, et ne provoquant pas d'effet indésirables lors de la mise en contact avec les différentes parties du corps. Preferably, the compositions according to the invention also contain a physiologically acceptable medium. By physiologically acceptable is meant in particular compatible with the skin, mucous membranes and superficial body growths, and not causing undesirable effects when placed in contact with the different parts of the body.

Pour une administration par la voie orale, la composition de l'invention peut se présenter sous toutes les formes adaptées, particulièrement sous forme d'une solution buvable, d'un sirop, d'un comprimé, d'une dragée, d'une gélule, d'une capsule ou encore d'un aliment nutritionnel ou d'un complément nutritionnel. Ladite composition peut comprendre en outre au moins un excipient approprié adapté à l'administration orale. For oral administration, the composition of the invention may be in any suitable form, particularly in the form of an oral solution, a syrup, a tablet, a dragee, a capsule, a capsule or a nutritional food or a nutritional supplement. Said composition may further comprise at least one suitable excipient suitable for oral administration.

Une composition adaptée à une administration topique peut notamment se présenter sous la forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une dispersion du type solution ou dispersion du type lotion ou sérum, d'une émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (HIE) ou inversement (E/H), ou d'une suspension ou émulsion de consistance molle, semi-solide ou solide du type crème, de gel aqueux ou anhydre, ou encore d'une microémulsion, de microcapsules, de microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. A composition suitable for topical administration may especially be in the form of an aqueous solution, hydroalcoholic or oily, a dispersion of the solution or dispersion type lotion or serum type, an emulsion of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (HIE) or conversely (W / O), or a suspension or emulsion of soft, semi-solid or solid consistency of the cream type, of aqueous gel or anhydrous, or a microemulsion, microcapsules, microparticles, or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type.

Le pH d'une composition selon l'invention, lorsqu'elle comprend au moins une phase aqueuse (ex : solutions aqueuses, émulsions...), est de préférence compris entre 4 et 9, de préférence entre 4 et 7, avantageusement de 5 à 6, et en particulier un pH de 5,5. The pH of a composition according to the invention, when it comprises at least one aqueous phase (eg aqueous solutions, emulsions, etc.), is preferably between 4 and 9, preferably between 4 and 7, advantageously between 5-6, and in particular a pH of 5.5.

La composition selon l'invention peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, ou d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin, mais aussi de toilette et/ou de maquillage. Cette composition peut constituer un masque, une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), un lait de démaquillage, une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage. D'une manière générale, toute composition de l'invention peut être appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps) ou sur les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctivale, ...). The composition according to the invention may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, or foam. It can optionally be applied to the skin in the form of an aerosol. It can also be in solid form, and for example in the form of a stick. It can be used as a care product, but also a toilet and / or makeup. This composition may constitute a mask, a cream for cleaning, protection, treatment or care for the face, for the hands, for the feet, or for the body (for example, day creams, night creams, make-up removing creams, foundation creams, sunscreen creams), make-up removing milk, lotion, gel or foam for skin care, such as a cleaning lotion. In general, any composition of the invention can be applied to the skin (on any cutaneous zone of the body) or on the mucous membranes (oral, jugal, gingival, genital, conjunctival, ...).

De façon connue, une composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que des gélifiants hydrophiles ou lipophiles, des additifs hydrophiles ou lipophiles, des conservateurs, des antioxydants, des solvants, des parfums, des charges, des filtres UV (solaires), des absorbeurs d'odeurs et des matières colorantes. La teneur et la nature des ingrédients mis en oeuvre dans les compositions de l'invention sont ajustées par l'homme de l'art de sorte à ne pas affecter substantiellement l'effet de l'association considérée selon l'invention. In a known manner, a cosmetic composition may also contain adjuvants customary in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic additives, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, UV filters. (solar), odor absorbers and dyestuffs. The content and the nature of the ingredients used in the compositions of the invention are adjusted by those skilled in the art so as not to substantially affect the effect of the combination considered according to the invention.

Les compositions selon l'invention peuvent contenir des actifs cosmétiques complémentaires, et notamment au moins un autre actif choisi parmi les agents anti-âge, les dépigmentants, les filtres U.V. et les agents hydratants. Par agents anti-âge on entend notamment les agents anti-rides, les agents antioxydants, les agents dermodécontractants ou agents dermorelaxants, les agents anti-glycation, les agents stimulant la synthèse des macromolécules dermiques et/ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation et les agents stimulant la prolifération des fibroblastes ou des kératinocytes et/ou la différenciation des kératinocytes. The compositions according to the invention may contain complementary cosmetic active agents, and in particular at least one other active agent chosen from anti-aging agents, depigmentants, U.V. filters and moisturizing agents. By anti-aging agents is meant in particular anti-wrinkle agents, antioxidants, dermodecontracting agents or skin-relaxing agents, anti-glycation agents, agents stimulating the synthesis of dermal and / or epidermal macromolecules and / or preventing their degradation and agents stimulating the proliferation of fibroblasts or keratinocytes and / or the differentiation of keratinocytes.

L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique pour améliorer l'homéostasie de la peau ou de ses annexes, et notamment diminuer ou prévenir les signes du vieillissement de la peau ou des phanères, dans lequel on applique sur la peau ou ses annexes une association d'au moins deux actifs tels que définie précédemment ou une composition la contenant. Selon un mode de réalisation spécifique, on applique une association comprenant au moins un actif de chacune des 3 catégories: (i) un extrait de Lotus, (ii) un extrait de grenade (Punica granatum) et (iii) la caféine ou un extrait de plante riche en caféine. The invention also relates to a cosmetic treatment method for improving the homeostasis of the skin or its appendages, and in particular to reduce or prevent the signs of aging of the skin or superficial body growths, in which it is applied to the skin or its skin. annexes an association of at least two assets as defined above or a composition containing it. According to a specific embodiment, an association comprising at least one active ingredient from each of the 3 categories is applied: (i) a Lotus extract, (ii) a pomegranate extract (Punica granatum) and (iii) caffeine or an extract of a plant rich in caffeine.

Par peau on entend au sens de l'invention l'ensemble du revêtement corporel, et notamment la peau, les muqueuses et le cuir chevelu. Par phanères on entend l'ensemble des annexes cutanées et notamment les ongles, les cheveux et les poils. By skin is meant in the sense of the invention the entire body covering, including the skin, mucous membranes and scalp. By dander is meant all the skin appendages and especially the nails, hair and hair.

Selon une variante l'invention a pour objet un procédé cosmétique pour améliorer l'homéostasie de la peau ou de ses annexes, et notamment diminuer ou prévenir les signes du vieillissement de la peau ou des phanères d'un sujet, dans lequel ledit sujet ingère une association d'au moins deux des actifs tels que définis précédemment, et notamment au moins les 3 actifs, ou une composition les contenant. According to one variant, the subject of the invention is a cosmetic process for improving the homeostasis of the skin or its appendages, and in particular for reducing or preventing the signs of aging of the skin or integuments of a subject, in which said subject ingests an association of at least two of the assets as defined above, and in particular at least the 3 assets, or a composition containing them.

Les compositions et les procédés selon l'invention seront utiles pour prévenir ou diminuer les signes des déséquilibres de l'homéostasie cutanée et/ou à favoriser le renouvellement des kératinocytes, et en particulier pour prévenir ou diminuer les signes associés au vieillissement et diminuer l'âge apparent des sujets qui l'appliquent. Ils sont ainsi destinés à améliorer la vitalité des cellules cutanées et à lutter contre la perte d'éclat du teint. The compositions and methods according to the invention will be useful for preventing or reducing the signs of imbalances in cutaneous homeostasis and / or for promoting the renewal of keratinocytes, and in particular for preventing or reducing the signs associated with aging and reducing the apparent age of the subjects who apply it. They are thus intended to improve the vitality of the skin cells and to fight against the loss of radiance of the complexion.

Par signes cutanés du vieillissement on entend toutes modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit chronobiologique et/ou photo-induit, comme par exemple les rides et ridules, la peau flétrie, la peau molle, la peau amincie, la peau terne et sans éclat, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, et/ou la sécheresse cutanée associée au vieillissement. Skin signs of aging means any changes in the appearance of the skin due to aging whether chronobiological and / or photo-induced, such as fine lines and wrinkles, wilted skin, soft skin, skin thinned, dull and lackluster skin, lack of elasticity and / or skin tone, and / or skin dryness associated with aging.

Les compositions selon l'invention seront utiles pour lutter contre les rides, notamment les rides disposées radialement autour de la bouche et/ou des yeux, en particulier les rides de la patte d'oie, et/ou situées au niveau du front, en particulier la ride dite du lion, située au niveau de la glabelle, dans l'espace inter-sourcillier, et/ou disposées horizontalement sur le front.35 L'association ou le procédé selon l'invention sont en particulier destinés à diminuer ou prévenir des signes choisis parmi l'amincissement de l'épiderme, les rides superficielles, les altérations de la fonction barrière, une peau sèche la chute des cheveux une mauvaise pousse des ongles. The compositions according to the invention will be useful for combating wrinkles, in particular wrinkles arranged radially around the mouth and / or eyes, in particular crow's feet wrinkles, and / or located at the forehead, in particular. particularly the so-called lion's wrinkle, located at the level of the glabella, in the space inter-sourcillier, and / or arranged horizontally on the front. The association or the method according to the invention are in particular intended to reduce or prevent signs chosen from thinning of the epidermis, superficial wrinkles, alterations of the barrier function, dry skin, hair loss and bad nail growth.

Le procédé de traitement cosmétique de la peau, notamment d'une peau ridée, sera en particulier adapté à la peau du visage et/ou du cou; le procédé cosmétique comprend notamment l'application topique sur ladite peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable l'association d'au moins deux et de préférence d'au moins trois actifs telle que définie précédemment. The method of cosmetic treatment of the skin, in particular of a wrinkled skin, will in particular be adapted to the skin of the face and / or of the neck; the cosmetic process notably comprises the topical application to said skin of a composition comprising, in a physiologically acceptable medium, the combination of at least two and preferably at least three active agents as defined above.

L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique pour prévenir et/ou traiter les matières kératiniques sèches, les peaux sèches et/ou fragilisées, et/ou pour traiter les peaux sèches hypo-séborrhéiques, et/ou pour stimuler la sébogénèse, et/ou pour le traitement et/ou la prévention des désordres cutanés et/ou de l'unité pilosébacée liés à un défaut d'excrétion et/ou de sécrétion de sébum, et/ou pour prévenir et/ou traiter les fibres kératiniques sèches ou fragilisées, et/ou pour prévenir et/ou réduire les rides liées à un sécheresse cutanée, comprenant l'application topique d'au moins une composition ou une association telles que définies plus haut. The subject of the invention is also a cosmetic treatment method for preventing and / or treating dry keratin materials, dry and / or fragile skin, and / or for treating hypo-seborrheic dry skin, and / or for stimulating sebogenesis , and / or for the treatment and / or prevention of cutaneous disorders and / or of the pilosebaceous unit related to a defect of excretion and / or secretion of sebum, and / or for preventing and / or treating the keratinous fibers dry or weakened, and / or to prevent and / or reduce wrinkles related to dry skin, including the topical application of at least one composition or combination as defined above.

Dans les procédés selon l'invention, l'association synergique ou la composition la contenant, seront appliquées de préférence topiquement sur la peau, les muqueuses et/ou les fibres kératiniques. L'application pourra être quotidienne ou bi-quotidienne. Dans le cas de traitement cosmétique pour retarder ou prévenir les signes du vieillissement, l'application pourra notamment être renouvelée avant, pendant et/ou après une exposition aux rayonnements U.V. Des résultats pourront être observés dès l'application du traitement cosmétique. Toutefois, le traitement cosmétique selon l'invention pourra être prolongé pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois. In the methods according to the invention, the synergistic combination or the composition containing it, will preferably be applied topically to the skin, the mucous membranes and / or the keratinous fibers. The application can be daily or bi-daily. In the case of cosmetic treatment to delay or prevent the signs of aging, the application may in particular be renewed before, during and / or after exposure to U.V. radiation results may be observed from the application of the cosmetic treatment. However, the cosmetic treatment according to the invention may be prolonged for several weeks, or even several months.

L'association ou la composition la contenant seront appliquées de préférence sur les zones de peau concernées par les désordres contre lesquels on veut lutter. Ces zones sont notamment la peau du visage, du cou des bras et des mains, mais aussi des régions corporelles comme les jambes, les cuisses ou l'abdomen ou toute zone à traiter.35 Dans le cas d'une prise orale des actifs ou des compositions selon l'invention, l'administration orale pourra être quotidienne ou pluriquotidienne, par exemple matin et soir. Elle pourra être poursuivie plusieurs semaines et/ou plusieurs mois, en fonction des effets recherchés. The combination or the composition containing it will preferably be applied to the skin areas concerned by the disorders against which it is desired to fight. These areas include the skin of the face, neck of the arms and hands, but also body regions such as the legs, thighs or abdomen or any area to be treated.35 In the case of an oral intake of active or compositions according to the invention, the oral administration may be daily or multi-day, for example morning and evening. It can be continued for several weeks and / or several months, depending on the desired effects.

Elle pourra être associée avec des composés utilisés par voie orale en anti-age cosmétique ou en anti-chute notamment la taurine. It may be associated with compounds used orally in anti-aging cosmetic or anti-fall including taurine.

L'invention sera illustrée plus en détail dans les exemples qui suivent. Dans ces exemples, on se référera à la figure en annexe, qui représente la quantité d'AMPK phosphorylée mesurée dans le surnageant de kératinocytes en culture en présence de différents actifs The invention will be further illustrated in the following examples. In these examples, reference is made to the attached figure, which represents the amount of phosphorylated AMPK measured in the keratinocyte supernatant in culture in the presence of different active agents.

Exemple 1: Des kératinocytes épidermiques humains normaux sont ensemencés à 180000 cellules par puits et cultivés en milieu de culture SFM (fournisseur GIBCO) supplémenté en EGF 0.25 ng/ml, extrait pituitaire 25 pg/mI et gentamycine 25 pg/mI, jusqu'à confluence et incubé en étuve humide à 3T'C et 5 % de CO2. Le milieu de culture a ensuite été remplacé par du milieu d'essai (SFM (GIBCO) supplémenté en gentamycine 25 pg/mI) contenant ou non (témoin) les composés à tester, les associations ou la référence (AICAR à 50011M). Les cellules ont été ensuite incubées pendant 12 heures. Les composés testés sont les suivants: - Extrait de Lotus NELUMBO NUCIFERA eau/ butyléne glycol 50/50 pris à 0.4% et 1 % dans le milieu de culture; -Caféine anhydre poudre utilisée à 0.008% et 0.04% dans le milieu de culture. - Extrait huileux de graine de grenade, à 0.008% et 0.04% dans le milieu de culture. EXAMPLE 1 Normal human epidermal keratinocytes are seeded at 180000 cells per well and cultured in SFM culture medium (supplier GIBCO) supplemented with EGF 0.25 ng / ml, pituitary extract 25 μg / ml and gentamycin 25 μg / ml, until confluence and incubated in a humid incubator at 3 ° C and 5% CO2. The culture medium was then replaced with test medium (SFM (GIBCO) supplemented with gentamycin 25 μg / ml), containing or not (control) test compounds, combinations or reference (AICAR 50011M). The cells were then incubated for 12 hours. The compounds tested are the following: Lotus extract NELUMBO NUCIFERA water / butylenic glycol 50/50 taken at 0.4% and 1% in the culture medium; -Coffee anhydrous powder used at 0.008% and 0.04% in the culture medium. - Oily extract of pomegranate seed, 0.008% and 0.04% in the culture medium.

Le niveau d'expression de la P-AMPK a été analysé par Western blot . A la fin de l'incubation, les protéines ont été extraites quantifiées puis séparées par électrophorèse sur gel de polyacrylamide à 10% puis transférées sur membrane de nitrocellulose. Les protéines phospho-AMPK (P-AMPK) et AMPK ont été révélées à l'aide d'anticorps spécifique, eux-mêmes révélés à l'aide d'un conjugué anti-immunoglobulines peroxydase. Après lavage en PBS-Tween, l'activité peroxydase a été révélée par méthode ECL (électro-chimie luminescence). Les mesures densitométriques sur scanner de chimiluminescence (FUJI LAS 3000) sont obtenues avec un logiciel Multigauge (Fujifilm). The level of expression of P-AMPK was analyzed by Western blotting. At the end of the incubation, the proteins were extracted quantified and then separated by electrophoresis on 10% polyacrylamide gel and then transferred to nitrocellulose membrane. The phospho-AMPK (P-AMPK) and AMPK proteins were revealed using specific antibodies, themselves revealed using an anti-immunoglobulin peroxidase conjugate. After washing in PBS-Tween, the peroxidase activity was revealed by ECL method (electrochemical luminescence). Densitometric measurements on a chemiluminescence scanner (FUJI LAS 3000) are obtained with Multigauge software (Fujifilm).

On évalue dans ce test une augmentation de la forme phosphorylée de l'AMPK (forme active de l'enzyme), par rapport à l'effet de la référence AICAR (5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside). L'extrait de Lotus testé à 0.4% augmente le taux d'AMPK phosphorylée par rapport au témoin. A 1 % cet effet disparait. In this assay, an increase in the phosphorylated form of AMPK (active form of the enzyme) is evaluated, relative to the effect of the reference AICAR (5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside). Lotus extract tested at 0.4% increases the level of phosphorylated AMPK compared to the control. At 1% this effect disappears.

La caféine à 0,0080/0 n'a pas d'effet sur le taux d'AMPK phosphorylée. A 0.04 % elle 10 active l'AMPK plus faiblement que la référence AICAR. Caffeine at 0.0080 / 0 has no effect on the level of phosphorylated AMPK. At 0.04% it activates AMPK more weakly than the AICAR reference.

L'extrait de grenade testé à 0,0080/0 augmente faiblement le taux d'AMPK phosphorylée, à un taux inférieur à celui de la référence. A 0,040/0 cet effet est moindre. Pomegranate extract tested at 0.0080 / 0 weakly increases the level of phosphorylated AMPK, at a rate lower than that of the reference. At 0.040 / 0 this effect is less.

15 L'association de l'extrait de lotus à 0,40/0 (sur le graphique : A) avec la caféine à 0,0080/0 (B) a conduit à une augmentation significative de la forme phosphorylée de l'AMPK. A ces doses, la caféine seule n'a pas d'effet et l'extrait de lotus n'en a pratiquement pas. The combination of 0.40: 0 lotus extract (on the graph: A) with 0.0080: 0 (B) caffeine resulted in a significant increase in the phosphorylated form of AMPK. At these doses, caffeine alone has no effect and the lotus extract has practically none.

L'extrait de lotus testé à 0,4% (A) en association avec l'extrait de grenade à 0,0080/0 (C) 20 a augmenté l'expression de la forme phosphorylée de l'AMPK de manière significative. Lotus extract tested at 0.4% (A) in combination with pomegranate extract at 0.0080 / 0 (C) increased the phosphorylated form expression of AMPK significantly.

La caféine à 0,008% (B) en association avec l'extrait de grenade à 0,0080/0 (C) a augmenté l'expression de la forme phosphorylée de l'AMPK à un taux comparable à celui de la référence AICAR. On peut conclure qu'avec ces associations on obtient un effet d'activation de l'AMPK alors que celui-ci reste faible quand les composés sont pris isolément même à des concentrations plus fortes. Caffeine 0.008% (B) in combination with pomegranate extract at 0.0080 / 0 (C) increased the expression of the phosphorylated form of AMPK at a rate comparable to that of AICAR. It can be concluded that with these combinations an activation effect of AMPK is obtained while it remains low when the compounds are taken alone even at higher concentrations.

30 Exemple 2: effet de l'activation de l'AMPK sur la sénescence Un test d'induction de la sénescence des kératinocytes où les cellules subissent un stress oxydatif n'induisant pas la mort cellulaire mais mimant uniquement les phénomènes de vieillissement oxydatif a été mis au point. 35 L'incubation des kératinocytes humains primaires normaux en présence d'hydrogène peroxyde 50-100 pM (H2O2) augmente le nombre de cellules sénescentes de 4-5 fois 2510 par rapport au contrôle non stressé (marquage SA-R-galactosidase reconnu pour caractériser la peau de personnes âgées). De plus dans ces conditions de stress oxydatif on constate que l'activité AMPK diminue. Ce phénomène de vieillissement induit par le stress oxydatif est prévenu par l'AICAR 5 (activateur de référence de l'AMPK) mis en présence des cellules à 1 mm pendant une heure avant le stress. EXAMPLE 2 Effect of Activation of AMPK on Senescence An induction test of keratinocyte senescence in which the cells undergo oxidative stress which does not induce cell death but mimics only the phenomena of oxidative aging. developed. Incubation of normal primary human keratinocytes in the presence of 50-100 μM hydrogen peroxide (H2O2) increases the number of senescent cells by 4-5 times 2510 over unstressed control (SA-R-galactosidase labeling recognized to characterize the skin of the elderly). Moreover, under these conditions of oxidative stress, it is found that the AMPK activity decreases. This phenomenon of aging induced by oxidative stress is prevented by the AICAR 5 (AMPK reference activator) placed in the presence of the cells at 1 mm for one hour before the stress.

Exemple 3: compositions pour application topique LEA IFLEB FLE C CAFFEINE ,5000 2,00 5,0000 Acide CAPRYLOYL SALICYLIC 0,3000 0,3000 0,3000 Vitamine C 0,05 0,1 2.000 TRIETHANOLAMINE QSP PH 7 QSP PH 7 QSP PH 7 Extrait de feuille de NELUMBO NUCIFERA 0,2000 1,9000 5,0000 ESTER 2,0000 5,0000 7,0000 Huile végétale 5,0000 3,0000 1,0000 Huile de graine de PUNICA GRANATUM 0,0500 1,0000 3,0000 Acide Salicylique 0,05000 0,2000 0,2000 CHARGE 0,3000 0,3000 0,3000 Parfum 0,3000 0,3000 0,3000 CARBOMER 0,5000 0,5000 0,5000 POLYACRYLAMIDE (and) C13-14 ISOPARAFFIN 1,0000 1,0000 1,0000 (and) LAURETH-7 ACRYLATES/C10-30 ALKYL ACRYLATE 0,3000 0,3000 0,3000 CROSSPOLYMER AMMONIUM POLYACRYLOYLDIMETHYL o,4000 0,4000 0,4000 TAURATE DIMETHICONE 2,0000 3,0000 6,0000 DIMETHICONE (and) DIMETHICONE/VINYL 2,0000 3,5000 5,0000 DIMETHICONE CROSSPOLYMER ALCOOL DENAT. 10,0000 20,0000 30,0000 Eau QSP QSP QSP GLYCOL 1,0000 8,0000 10,0000 Exemple 4 crème de iour anti-âge Nom INCI Concentration DISODIUM EDTA 0,1000 PUNICA GRANATUM SEED OIL 1,0000 NELUMBO NUCIFERA LEAF EXTRACT 1,0000 CAFFEINE 3,0000 TRIETHANOLAMINE qsp PH 7 CHARGES 1,0000 OCTYLDODECANOL 6,0000 CETEARYL ETHYLHEXANOATE (et) 2,0000 ISOPROPYL MYRISTATE MINERAL OIL (et) 2,0000 MICROCRYSTALLINE WAX (et) PARAFFI N PARAFFINE 0,5000 ALCOOL STEARYLIQUE 1,4000 Parfum 0,0900 AMMONIUM 1,0000 POLYACRYLOYLDIMETHYL TAURATE DIMETHICONE 7,0000 Eau QSP 100 GLYCERINE 3,0000 GLYCERYL STEARATE 2,4500 GLYCERYL STEARATE (et) PEG-100 2,0000 STEARATE POTASSIUM CETYL PHOSPHATE 0,5000 Example 3: compositions for topical application LEA IFLEB FLE C CAFFEINE, 5000 2.00 5.0000 CAPRYLOYL SALICYLIC Acid 0.3000 0.3000 0.3000 Vitamin C 0.05 0.1 2.000 TRIETHANOLAMINE QSP PH 7 QSP PH 7 QSP PH 7 NELUMBO leaf extract NUCIFERA 0.2000 1,9000 5,0000 ESTER 2,0000 5,0000 7,0000 Vegetable oil 5,0000 3,0000 1,0000 PUNICA GRANATUM seed oil 0,0500 1,0000 3 , 0000 Salicylic acid 0.05000 0.2000 0.2000 LOAD 0.3000 0.3000 0.3000 Perfume 0.3000 0.3000 0.3000 CARBOMER 0.5000 0.5000 0.5000 POLYACRYLAMIDE (and) C13-14 ISOPARAFFIN 1,0000 1,0000 1,0000 (and) LAURETH-7 ACRYLATES / C10-30 ALKYL ACRYLATE 0.3000 0.3000 0.3000 CROSSPOLYMER AMMONIUM POLYACRYLOYLDIMETHYL o, 4000 0.4000 0.4000 TAURATE DIMETHICONE 2,0000 3 , 0000 6,0000 DIMETHICONE (and) DIMETHICONE / VINYL 2,0000 3,5000 5,0000 DIMETHICONE CROSSPOLYMER ALCOHOL DENAT. 10.00.00 20.0000 30.0000 Water QSP QSP QSP GLYCOL 1.0000 8.0000 10.0000 Example 4 Anti-Aging Day Cream INCI Name Concentration DISODIUM EDTA 0.1000 PUNICA GRANATUM SEED OIL 1.0000 NELUMBO NUCIFERA LEAF EXTRACT 1,0000 CAFFEINE 3,0000 TRIETHANOLAMINE qsp PH 7 LOADS 1,0000 OCTYLDODECANOL 6,0000 CETEARYL ETHYLHEXANOATE (and) 2,0000 ISOPROPYL MYRISTATE MINERAL OIL (and) 2,0000 MICROCRYSTALLINE WAX (and) PARAFFI N PARAFFIN 0,5000 STEARYL ALCOHOL 1.4000 Perfume 0.0900 AMMONIUM 1.0000 POLYACRYLOYLDIMETHYL TAURATE DIMETHICONE 7.0000 Water QSP 100 GLYCERIN 3.0000 GLYCERYL STEARATE 2.4500 GLYCERYL STEARATE (and) PEG-100 2.0000 STEARATE POTASSIUM CETYL PHOSPHATE 0.5000

Claims

CLAIMS1- Use of a combination of at least two active ingredients selected from (i) a Lotus extract, (ii) a pomegranate extract (Punica granatum) and (iii) a methylxanthine selected from caffeine, theophylline, theobromine , and paraxanthine, or a plant extract rich in methylxanthines, as an agent to prevent or diminish the signs of aging of the skin or hair.

2- Use according to claim 1, characterized in that at least one Lotus extract is selected from leaf or stem extracts of Nelumbo nucifera, Nelumbo lutea and / or Nelumbo pentapetaia.

3- Use according to one of the preceding claims, characterized in that the Lotus extract is an aqueous extract, alcoholic or hydroalcoholic leaf.

4- Use according to one of the preceding claims characterized in that at least one methylxanthine is caffeine.

5- Use according to at least one of the preceding claims, characterized in that at least one plant extract rich in caffeine is selected from coffee extracts, tea, cocoa, mate and / or guarana.

6- Use according to one of the preceding claims, characterized in that the plant extract rich in caffeine is a coffee extract comprising at least 1% caffeine (by weight).

7- Use according to at least one of the preceding claims, characterized in that at least one pomegranate extract is an extract of the fruit of Punica granatum, or its fractions.

8- The use according to claim 6, characterized in that at least one pomegranate extract is an extract of pomegranate seed oil, containing conjugated linoleic acid.

9- Use according to at least one of the preceding claims, characterized in that the ratio between the Lotus extracts and coffee extracts are between 5: 1 and 1: 2, in particular about 1.

10-Use according to at least one of the preceding claims, characterized in that the ratio between the Lotus extracts and pomegranate extracts are between 1:50 and 1: 1.

11-Use according to at least one of the preceding claims, characterized in that the ratio between pomegranate extracts and coffee extracts are between 1: 5 and 5: 1.

12-Use according to at least one of the preceding claims, characterized in that the combination comprises at least one Lotus extract, a pomegranate extract (Punica granatum) and a plant extract rich in caffeine.

13-Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the combination of active ingredients is present in a composition containing a physiologically acceptable medium, at a concentration of between 0.0001% and 40% relative to the total weight of the composition.

14-Cosmetic treatment process for reducing or preventing the signs of aging of the skin or superficial body growths, characterized in that a combination of at least two active ingredients selected from a Lotus extract is applied to the skin or its appendages, a pomegranate extract (Punica granatum) and a caffeine-rich plant extract, or a composition containing it, as defined in one of claims 1 to 13.

15-Cosmetic treatment method according to claim 14, characterized in that it is intended to promote the renewal of keratinocytes and to reduce or prevent signs selected from the thinning of the epidermis, superficial wrinkles, alterations of the skin. barrier function and hair loss.