FR2967055A1

FR2967055A1 - Compositions cosmetiques a base d'esters de piperonyle et leur utilisation en sosmetique en tant qu'anti-vieillissement cutane et agent depigmentant

Info

Publication number: FR2967055A1
Application number: FR1004372A
Authority: FR
Inventors: Florent Yvergnaux; Patricia Vardon; Thibaut Saguet; Lucie Couturier
Original assignee: Societe La Biochimie Appliquee SAS
Current assignee: Societe La Biochimie Appliquee SAS
Priority date: 2010-11-08
Filing date: 2010-11-08
Publication date: 2012-05-11
Anticipated expiration: 2030-11-08
Also published as: FR2967055B1

Abstract

La présente invention se situe dans le domaine des nécessités de la vie et plus particulièrement dans le domaine de la cosmétique. Elle a particulièrement pour objet des compositions cosmétiques dont le principe actif est un ester de piperonyle avec un acide carboxylique répondant à la formule générale I : dans laquelle R représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée, éventuellement substituée par un hydroxyle, ayant de 1 à 22 atomes de carbone et de préférence le linoléate de piperonyle. L'invention concerne également les compositions cosmétiques anti-âge cutané, anti inflammatoires et dépigmentantes qui contiennent comme principe actif un composé de formule générale I en mélange ou en association avec un ou des excipients ou véhicules inertes non toxiques dermatologiquement compatibles.

Description

La présente invention se situe dans le domaine des nécessités de la vie et plus particulièrement dans le domaine de la cosmétique. Elle a plus particulièrement pour objet des esters de piperonyle dotés d'une importante activité antivieillissement cutané, d'une action anti-inflammatoire, d'une action anti-élastase et d'une action 5 dépigmentante. Elle a spécifiquement pour objet des compositions cosmétiques dont le principal actif est un ester de piperonyle avec un acide carboxylique, répondant à la formule générale 1 : U-12 UC..0R (1) dans laquelle R représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée, 10 éventuellement substituée par un hydroxyle, ayant de 1 à 22 atomes de carbone. Dans cette formule le radical R représente de préférence une des chaines hydrocarbonées des différents acides gras linéaires ou ramifiés, mono ou polycarboxylique, tel que l'acide valérique, l'acide 2-methylpentanoïque, l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide margarique, l'acide béhénique, l'acide undecano que, l'acide myristique, l'acide azela'ique, l'acide laurique, ou l'acide 15 succinique. La chaine hydrocarbonée peut comporter de une à six insaturations, comme par exemple la chaine de l'acide oleïque, de l'acide linoléïque, de l'acide érucique, de l'acide brassidique, de l'acide adrénique, de l'acide trans-1 cis-12 linoléïque conjugué, de l'acide punicique, de l'acide arachidonique, de l'acide dihomo y -linolénique, de l'acide a- linolénique, de l'acide stéaridonique, 20 de l'acide eicosapentaénoïque, de l'acide docosa-hexaénoïque, de l'acide ruménique, ou de l'acide vaccénique. Le reste hydrocarboné peut encore comporter un ou plusieurs substituants hydroxylés comme la chaine dérivée de l'acide 12-hydroxyoléique (acide ricinoléique), l'acide cérotique, l'acide carnaubique, l'acide dihydroxystéarique, l'huile de ricin hydrogénée. 25 Le domaine de l'anti-vieillissement cutané représente un des domaines les plus actifs en terme de recherche de nouvelles molécules du type ester de piperonyle de formule générale I.

Des auteurs précédents se sont intéressés à des dérivés d'une molécule du type (méthylène dioxy-) portée par un groupe aromatique. Une de ces molécules est constituée par l'alcool piperonylique de formule: en raison de sa facilité d'obtention, à partir d'une matière première abondante : le piperonal. Cette molécule est aussi mentionnée sous le nom d'alcool heliotropylique. C'est une molécule que l'on rencontre dans le domaine des arômes et parfums, aussi bien dans le domaine de la nutrition que celui de la cosmétique. On la retrouve très souvent pour des applications dans le domaine des arômes également sous forme d'acétate. (Brevet WO 9841185). L'acétate de pipéronyle est aussi mentionné pour des applications dans le domaine de la parfumerie. (Food and Cosmetics Toxicology, 1974, 12S, 973). Des dérivés de ce type de molécule ont déjà été décrits en application cutanée comme possédant des propriétés dépigmentantes. On peut surtout citer les éthers de pipéronyle qui sont décrits comme ayant des propriétés dépigmentantes et en particulier l'éther de menthyle de l'alcool pipéronylique. (Brevet JP4456334 et WO 2004/071481). Dans ces mêmes brevets, il a été indiqué que les esters de l'alcool pipéronylique utilisés à titre de comparaison, ne présentaient aucune activité dépigmentante et que seule la forme éther était adaptée à l'inhibition de l'action de la tyrosinase. (Brevet WO 2004/071481 pages 53 et 54). Des structures proches comme la pipéronyl méthylcétone produisent également des effets dépigmentants avec un excellent toucher, dans des crèmes dans lesquelles la molécule est ajoutée. (Brevet 1P2002029957). Le 8-methyl nonanoate de piperonyle qui constitue donc un analogue de la capsaicine est aussi présenté comme possédant des propriétés vasodilatatrices. (Brevet W02008001912). OH La société Demanderesse a préparé différents dérivés de type ester pour tester leur intérêt comme molécules actives contre le vieillissement cutané et en particulier les composés de formule l' : O l' 10 dans laquelle R représente une chaîne alkyle allant de 1 à 22 atomes de carbone éventuellement 5 hydroxylée, linéaire ou ramifiée, ou une chaine alkényle ayant de 2 à 22 atomes de carbone-"-présentant de 1 à 3 insaturations.

Parmi ceux ci on pourra citer plus particulièrement : l'Acétate de pipéronyle (ester acétique) O CH3 O O/ ~(CH2)10-CH3 le Laurate de pipéronyle (ester laurique) 15 4 O7~O l'Oléate de pipéronyle (ester oléïque) le Linoléate de pipéronyle (ester linoléique) OH le Succinate de pipéronyle (monoester succinique) 10 0 le Succinate de di-pipéronyle (diester succinique) l'Azélaate de di-piperonyle (diester azelaique) le Ricinoléate de pipéronyle (ester ricinoléique) le Punicate de pipéronyle (ester de l'acide punicique) Ces molécules ont été testées pour leur activité anti-vieillissement après, par exemple, une agression de type UVA. Des marqueurs de l'inflammation comme les prostaglandines E2 et le TNF alpha, ont été utilisés pour mettre en évidence l'effet des diverses molécules testées. Ces molécules possèdent bien une action antivieillissement cutané et en outre une action dépigmentante. Le meilleur résultat est obtenu avec le linoléate de pipéronyle. La synthèse de ce type d'ester peut se faire classiquement, comme le connaît l'homme de l'art, en utilisant des dérivés fonctionnels d'acide comme les chlorures d'acide ou des anhydrides ou bien encore des catalyseurs chimiques et un acide carboxylique. Dans le cadre des applications souhaitées, la société Demanderesse a utilisé la synthèse enzymatique 10 sans solvant en présence d'une lipase qui constitue une stratégie douce non dénaturante et non polluante. En effet, pour la synthèse de dérivés avec des molécules polyinsaturées comme l'acide linoléique, l'acide punicique ou l'acide linolénique, les techniques de synthèse doivent être non dénaturantes pour éviter tout déplacement des doubles liaisons et les stratégies enzymatiques sont 15 particulièrement recommandées.

Méthode général d'estérification enzymatique de l'alcool pipéronylique. On met en réaction équimolaire de l'alcool pipéronylique avec un acide gras ou bien un ester de celui-ci (les esters peuvent par exemple être des esters éthyliques ou sous forme de triglycérides) à 20 une température comprise entre 45 et 65°C en présence d'une lipase de type Lipozyme ou Novozym 435 (de la société Novo Nordisk), en effectuant une mise sous vide à 30mbars. La réaction s'effectue entre 12 et 30 heures selon la nature des esters. A la fin de la réaction le produit est isolé par simple filtration ou par filtration puis lavage aqueux selon la nature de l'ester. La présente demande a essentiellement pour objet des compositions cosmétiques à base d'ester de 25 piperonyle de formule générale 1 en association ou en mélange avec un ou plusieurs excipient(s) ou véhicule(s) inerte(s), non toxique(s) dermatologiquement compatibles. Les compositions selon l'invention renferment en particulier un agent épaississant, un agent diluant, un agent qui améliore le contact ou le toucher, un agent parfumant, un agent conservateur, un agent aromatisant, un agent colorant non allergisant, et/ou un agent communiquant un aspect nacré. 30 Parmi les compositions qui améliorent le toucher on citera en particulier les silicones, les siliconols, ou les huiles de silicone comme par exemple le produit DC 1403 (Dow Corning) fait d'un mélange de Dimethicone et de Dimethiconol, le produit DC 1501 (mélange de Cyclopenta siloxane et de dimethiconol) ou l'Amodimethicone. Comme agent émulsionnant, on pourra citer les stéarates de polyéthylène glycol, les stéarates de polyoxyethylène, les Brij, les Span, les produits auto-émulsionnants du type ester d'acide gras de glucides, les Saponines et les composés du type pseudo céramide comme le plemitoyl PG oléamide ou le palmitoyl PG-linoleamide. Comme agents épaississant, on citera en particulier les mucilages, les gommes végétales, les polymères acryliques, le polyacrylamide, le Fucogel, les dérivés de la gomme Guar et les produits similaires. 10 Parmi les parfums utilisables pour de telles compositions, on pourra citer la préparation Parfum 401119-01 de la société Synarome, le parfum Flashy de la société Synarome, l'arôme orange ou mandarine, l'arôme floral de la société Robertet, l'arôme lilas de la société Expressions Parfumées, l'arôme rose de la société Robertet, le parfum Divine de la société Robertet. Parmi les arômes que l'on peut ajouter aux compositions de l'invention, on pourra citer l'arôme 15 citronelle, l'arome violette, l'arôme géranium rosat ou le Parfum Fleur orientale (MLW). Parmi les agents colorant que l'on peut ajouter, on citera à titre d'exemple le VDC Red 40 (LCW) ou le DC Yellow 6 (LCW). On peut également ne pas incorporer d'agent colorant. Parmi les agents conservateurs on citera plus particulièrement les Germabens, les Parabens (ester methylique, ester ethylique, ester butylique ou ester propylique) le Dermosoft, et plus 20 particulièrement le Dermosoft 13388eco, le Dermosoft GMCY et le Dermosoft 700B. Les compositions cosmétiques selon l'invention contiennent en tant que principe actif de 0,1% à 5% en poids d'ester piperonylique de formule générale 1 et de préférence de 1 à 4 % en poids par rapport à la composition totale. Elles se présentent sous forme de gels, de crèmes, de laits, de lotions, d'émulsions huile dans l'eau, 25 eau dans l'huile, ou huile dans une silicone, de pommades ou de liniments. Etude avec le linoléate de piperonvle. Des disques de peau humaine de 8 mm de diamètre sont préparés à partir d'un fragment de peau humaine collecté après une opération de plastie abdominale sur une femme de 35 ans. On effectue une pré-incubation des disques de peau dans le milieu MCF pendant 18 heures à 30 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2, en présence ou non du produit de référence ou du produit à l'essai.

Milieu d'incubation (MCF) : milieu MEM additionné de pénicilline (50 UI/ml), de streptomycine (50 gg/ml) et de SVF (10 %, v/v). Préparation du produit de référence et du produit à l'essai Produit de référence : La dexaméthasone, produit de référence, a été testée à 10µM final dans le milieu. Produit à l'essai : Le produit à l'essai est en particulier le «linoléate de pipéronyle», codifié sous le terme « piperonyl omega » lors de l'étude. Ce composé est solubilisé dans l'huile de paraffine. La mise en solution est obtenue à température ambiante. Le produit à l'essai dénommé « linoléate de pipéronyle » à 1% dans la paraffine a été testé par application topique sur les expiants de peau. Protocole d'incubation Système d'essai : expiants de peau incubés en présence des produits à l'essai ou du produit de 15 référence pendant 24 heures à 37°C selon le schéma figuré ci-dessous : Ho H24 Heures 4 x: pré-incubation en présence du produit à l'essai ou du produit de référence Û: renouvellement des milieux et du produit /// : exposition des disques de peau aux rayons UVA (20 J/cm2) en./': dosage du PGE2 et du TNF-alpha Il en est de même pour les fragments de peau témoins. «Témoins - UVA»: disques de peau incubés en absence de produit à l'essai ou de produit de référence et non exposés aux rayons UVA. H_18 Ho H24 30 t 4 ? Heures

x: pré-incubation en absence de produit à l'essai et de produit de référence Û : renouvellement des milieux ~: dosage du PGE2 ou du TNF-alpha t 20 25 35 Evaluation des effets Dosage de la libération du PGE2 et du TNF-alpha : A la fin de l'incubation, les milieux de culture sont récupérés et stockés à -20°C. La quantité de PGE2 ou de TNF-alpha, libérée dans le milieu de culture est mesuréepar ELISA spécifique pour chaque cible. Traitement des données

Expression des résultats : en pg/ml de PGE2 ou de TNF-alpha, et en pourcentage de variation par rapport aux groupes « témoin + UVA » et « Paraffine + UVA ». 10 Les tests statistiques ont été effectués sur les valeurs (en pg/ml) de PGE2 ou de TNF-alpha. Un test de différence entre les moyennes des différents groupes par analyse de la variance à un facteur (ANOVA 1 ; a<0,10) : groupe produit de référence vs groupe témoin d'une part et groupes traités vs groupe témoin d'autre part, a été effectuée. 15 En cas de significativité de l'analyse de la variance : on établit une comparaison de la moyenne du groupe produit de référence vs groupe témoin d'une part et groupes traités vs groupe témoin d'autre part.

RESULTATS 20 Produit de référence : La dexaméthasone à 10µM final, utilisée comme produit de référence, a diminué significativement de 85% (p=0,01) la concentration en PGE2 et de 82% (p=0.002) la concentration en TNF-alpha dans les disques de peau humaine en culture après irradiation aux 25 UVA. Ces résultats ont validé l'expérimentation. 30 - Comparaison par rapport au « Témoin + UVA » : Testé à 1% (p/v), le produit à l'essai « linoléate de pipéronyle» a diminué significativement la production de PGE2 de 93% (p=0,007) et de TNF-alpha de 89% (p=0.001) en comparaison au groupe « Témoin + UVA ». - Çomparaison par rapport à « Paraffine + UVA » : Testé à 1% (p/v), le produit à l'essai « linoléate de pipéronyle» a diminué significativement la production de PGE2 de 35% (p=0,083) et de TNF-alpha de 41% (p=0.01) en comparaison au groupe « Paraffine + UVA ». 10 Dans les conditions expérimentales retenues, on a constaté que le produit à l'essai « LINOLÉATE DE PIPERONYLE » testé à 1% (p/v) diminuait significativement la production de PGE2 et TNF-alpha dans le modèle d'expiants de peau humaine en culture, après irradiation aux UVA. Le PGE2 et le TNF-alpha sont des facteurs important de la 15 réponse inflammatoire et de sa propagation. Les résultats obtenus ont montré un effet « protecteur » du produit à l'essai dénommé « linoléate de pipéronyle» à 1%. TABLEAUX Effet du produit de référence sur la production de PGE2 et TNF-alpha Temoin Temoin Dexamethasone +UVA + UVA Concentration 429,93 1588,26 212,74 en PGE2 (pg/ml) 387,50 1490,66 246,61 422,19 1423,30 236,19 Moyenne 413,21 1500,74 231,85 *** Ecart-type 22,59 82,94 17,34 % de 100 0 95 protection par rapport Au produit UVA" 20 *** = moyenne significativement différente de celle du groupe «Témoin + UVA», p<0,015 Temoin Temoin + Dexamethasone UVA +UVA Concentration 0,213 1,954 0,252 en TNF-alpha (pg/ml) 0,198 1,844 0,375 0,245 1,854 0,369 Moyenne 0,219 1,884 0,332 *** Ecart-type 0,024 0,061 0,069 % de 100 0 101 protection par rapport au"paraffine + UVA" *** = moyenne significativement différente de celle du groupe «Témoin + UVA», p<0,01 Effet du produit à l'essai « linoléate de pipéronyle» sur la production de PGE2 et TNF-alpha Temoin Temoin Dexamethasone Paraffine + linoléate de +UVA + UVA UVA piperonyle à 1% concentration en 413 1500 $$231*** 160*** $104*** PGE2 (pg/ml) moyenne Ecart type 22 82 17 13 5 % de protection 100 0 117 123 128 par rapport au temoin % de protection --- 0 95 100 104 par rapport au « paraffine + UVA » ***= moyenne significativement différente de celle du groupe «Témoin + UVA », p<0,01 10 $$ = moyenne significativement différente de celle du groupe «paraffine + UVA », p<0,05 $ = moyenne significativement différente de celle du groupe «paraffine + UVA », p<0,1 15 20 Temoin Temoin Dexamethasone Paraffine + linoléate de +UVA + UVA UVA piperonyle à 1%0 concentration en 0,219 1,884 0,332*** 0,352*** $$$0,206*** TNF alpha (pg/ml) moyenne Ecart type 0,024 0,061 0,069 0,020 0,017 % de protection 100 0 93 92 101 par rapport au temoin % de protection --- 0 101 100 110 par rapport au « paraffine + UVA » ***= moyenne significativement différente de celle du groupe « Témoin + UVA », p<0,01 $$$ = moyenne significativement différente de celle du groupe « paraffine + UVA », p<0,01 FIGURE I Effet du produit de référence sur la production de PGE2 et de TNF-alpha après exposition aux UVA 10 *** = moyenne significativement différente de celle du groupe « Témoin + UVA», p<0,01 Figure I 2,50 0,00 2,00 1,50 1,00 0,50 10 *** = moyenne significativement différente de celle du groupe «Témoin + UVA», p<0,01 Figure 2 Effet du produit à l'essai dénommé «linoléate de pipéronyle» codifié dans cette étude sous le terme ome~a sur la roduction de PGE2 et de TNF-al .ha a.rès ex.osition aux UVA ar ra. sort au groupe « Témoin + UVA » Concentration en PGE2 pg/ml *** = moyenne significativement différente de celle du groupe «Témoin + UVA», p<0,01 +++ = moyenne significativement différente de celle du groupe « Témoin », p<0,01 XJJ ~`~ JJP JJP JJP , z x rb. e a a

e+a<se' Qac ~co~,~o O Q~Q 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 .1- eron Figure 3 510 Concentration en TNF alpha pg/ml *** = moyenne significativement différente de celle du groupe « Témoin + UVA», p<0,01 +++ = moyenne significativement différente de celle du groupe « Témoin », p<0,01 Figure 4 * = moyenne à tendance significativement différente de celle du groupe «Paraffine + UVA», p<0,1 Figure 5 Effet du produit à l'essai dénommé «linoléate de_pipéronyle» sur la production de PGE2 et de TNF-alpha après exposition aux UVA par rapport au groupe « Paraffine + UVA » Concentration en PGE2 pg/ml 250 200 150 100 50 paraffine + UVA Linoléate de piperonyle 1% + UVA Concentration en TNF alpha pg/ml 0,40 0,35 0,30 0,25 * * * 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Paraffine + UVA Linoleate de piperonyle à 10/0 + UVA *** = moyenne significativement différente de celle du groupe « Paraffine + UVA», p<0,01 Figure 6 Un des problèmes du vieillissement cutané concerne aussi le problème de la pigmentation. II est connu que la production de radicaux libres favorise la production de mélanine. De manière totalement fortuite la société Demanderesse a constaté qu'après irradiation UV, les esters de pipéronyle avait une activité éclaircissante. 10 Ce résultat est d'autant plus surprenant que le contraire avait été affirmé dans le brevet WO 2004/071481 (pages 53 et 54). Différents esters avec l'alcool piperonylique montrent bien une telle activité mais on constate que le linoléate de piperonyle est particulièrement performant. On présume qu'en limitant la production d'espèces oxydantes qui est une des voies de la pigmentation, 15 ce type de molécules limite aussi l'apparition de la pigmentation. Cependant, il est déjà connu que l'acide linoléique possède une activité éclaircissante. (Biological and Pharmaceutical bulletin A. 2004, 27, 591. II en est de même pour certains de ces esters comme le linoléate d'éthyle (Biological and Pharmaceutical bulletin, 2010, 33, 1242) ou bien encore le linoleate de sucrose (brevetWO2007/105706).5 La société Demanderesse a donc ajouté lors de son étude, l'acide linoléique libre et les esters éthyliques de l'acide linoléique pour montrer que le résultat obtenu est bien lié à l'ester lui-même et non pas à la présence d'un acide gras. Evaluation de l'activité éclaircissante Le placebo correspond à l'émulsion sans l'actif. Comme indiqué précédemment, il était connu dans la littérature que l'acide linoléique libre présentait un pouvoir éclaircissant et ce dernier composé a été inclus dans le test pour évaluer à titre de comparaison le pouvoir éclaircissant des molécules selon l'invention.

Ce résultat a été comparé à celui obtenu avec des dérivés de l'acide linoléique, par exemple sous forme d'esters éthyliques. Comme témoin positif, l'acide kojique a été employé comme molécule de référence en cosmétique. Amélioration de l'activité éclaircissante cutanée. Le test est réalisé sur une plastie mammaire congelée d'une femme de 27 ans. Les épidermes sont séparés par incubation dans du NaBr 2N pendant 1h45 à 37°C. Ils sont ensuite fixés dans un fixateur formolé tamponné, rincés et mis en contact avec le mélange d'une solution de L-DOPA avec la formulation à tester (1 : 1 v/v) Après l'incubation, les épidermes sont rincés et montés entre lame et lamelle avec du liquide Mounting Medium.

L'observation a été réalisée à l'aide du logiciel d'archivage de données Leica IM 1000. Pour chaque lot, plusieurs champs microscopiques ont été analysés à l'aide du logiciel d'analyse d'images LEICA Qwin. Pour chaque champ, les mélanocytes DOPA positifs ont été dénombrés et la surface de la zone a été mesurée pour déterminer le nombre de mélanocytes par mm2. Les résultats sont reportés dans le tableau ci dessous : Lot 0/Témoin Témoin L-DOPA --- Acide kojique à 1% -100% placebo - 14% Acide linoléique 1% - 16% Linoléate d'éthyle 1% - 8 % Linoléate de piperonyle 1% - 83 % 10 Le placebo correspond à l'émulsion sans l'actif. Ce dernier induit une très légère diminution des melanocytes. Ce chiffre est à peu près similaire avec l'acide linoléique libre et l'ester éthylique de l'acide linoléique alors que le linoléate de pipéronyle conduit à une très forte diminution des mélanocytes DOPA positifs. 15 Formule Placebo : 1.1 PHASE GRASSE Isofol 20 (Sasol) Octyldodecanol 5.00 Actif à tester 1.00 1.2 PHASE AQUEUSE Eau déminéralisée Aqua Qsp 100 Phénonip (Clariant) Phenoxyethanol / methylparaben / 0.30 ethylparaben / butylparaben / propylparaben / isobutylparaben Sépigel 305 (Seppic) Polyacrylamide / C13-14 isoparaffin / 1.50 Laureth-7 5 Au cours d'un screening de molécules réalisée dans les laboratoires et de manière totalement inattendue, il a aussi été montré sur expiants que les esters de pipéronyle et notamment le linoléate de pipéronyle minimisait la production des dendrites pour le transfert de la mélanine des mélanocytes aux kératinocytes.

Cette étude avait pour but d'évaluer l'activité dépigmentante de plusieurs formulations cosmétiques contenant chacune une molécule différente et d'une formulation placebo après application topique journalière et irradiation UVA/B chronique sur explants de peau humaine maintenue en survie. Certaines contenaient des esters de tyrosyle et une contenait notamment le linoléate de pipéronyle.

Le principe de cette étude est le suivant : Après traitement chronique et irradiation (UVA/B dose faible), l'effet dépigmentant des formulations à tester est mis en évidence par : L'examen de la morphologie générale après coloration au trichrome de Masson La visualisation de la mélanine par imprégnation à l'argent selon la méthode de 15 Masson, variante de Fontana. Dans un deuxième temps, cette étude a été complétée par : L'immunomarquage de la Tyrosinase-related protein-1 (TRP1), protéine impliquée dans la synthèse de la mélanine. Le protocole employé est le suivant : 20 Des explants, d'un diamètre d'environ 10mm, ont été préparés à partir d'une plastie abdominale d'une femme âgée de 28 ans, de référence: Les explants ont été mis en survie en milieu BEM (BIO-EC's Explants Medium) à 37°C en atmosphère humide, enrichie de 5% de COZ. Les expiants sont répartis comme suit : Lot Condition Nb expiants TO Témoin plastie 3 T Non traité non irradié 6 R Acide kojique 6 E Placebo 6 PX Linoléate de pipéronyle 6 25 2957055 Application des produits Les produits à tester ont été appliqués en topique et étalés à l'aide d'une petite spatule, tous les jours à raison de 2mg par expiant.

Irradiation tes expiants des lots T / UV, R / UV, E / UV, PRIX / UV ont été irradiés par des UVA/B à la dose de 1,125J/cm2 avec un simulateur solaire Vilbert Lourmat RMX 3W de J6 à J12. Pendant les irradiations, les expiants ont été placés dans du milieu HB5S. Ils ont été remis dans du milieu BEM à l'issue de chaque irradiation.

10 3 Prélèvement pour l'histologie A TO, les 3 expiants du lot TO ont été prélevés. Ils ont été coupés en deux : 1 moitié a été fixée dans du formol tamponné et l'autre moitié congelée à -80°C. A J6, 3 expiants des lots T, R, E, PX ont été prélevés et traités de la même manière. A J12, 3 expiants de chaque lot ont été prélevés et traités de la même manière.

15 4 Histologie Après 24 heures de fixation dans le formol tamponné, les prélèvements ont été déshydratés et imprégnés en paraffine à l'aide d'un automate de déshydratation Leica 1020. Ils ont été mis en bloc à l'aide d'une station d'enrobage Leica EG 1160. Des coupes de 5µm ont été réalisées à l'aide d'un microtome type Minot, Leica RM 2125 et collées sur des lames de verre histologiques 20 silanisées superfrost. Les observations microscopiques ont été réalisées en microscopie optique, à l'aide d'un microscope Leica type DMLB, à l'objectif x 40. Les prises de vue ont été réalisées avec une caméra tri CCD Sony DXC 390P et stockées à l'aide du logiciel d'archivage de données Leica IM1000. 4.1 Morphologie générale 25 L'observation de la morphologie générale a été effectuée sur des coupes de paraffine colorées au trichrome de Masson, variante de Goldner. 4.2 Visualisation de la mélanine La visualisation de la mélanine par imprégnation à l'argent, a été réalisée sur coupes paraffine suivant la technique de Masson, variante de Fontana.

19 Dans ces conditions opératoires après 12 jours de survie il a été observé : En morphologie générale L'application du placebo et de l'acide kojique induit de nettes modifications de la structure épidermique. Il est à noter que ces modifications sont nettement minimisées avec la formulation contenant du linoléate de pipéronyle. Ce fait présente donc un avantage particulièrement important en faveur du linoléate de pipéronyle. Mélanine En l'absence d'action des UV, une excellente activité dépigmentante est observée avec la 10 formulation contenant le linoléate de pipéronyle. Après action des UV, une très nette activité dépigmentante est observée avec la formulation contenant du linoléate de pipéronyle qui induit une faible dendricité, une faible synthèse de mélanine et un faible contact avec les kératinocytes latéraux sans transfert de mélanine, comparativement à la très nette stimulation observée avec les témoins non traités.

15 Dans ce test, cette activité est comparable à celle observée avec l'acide kojique. TRP1 Sans action des UV, l'application de la formulation contenant, du linoléate de pipéronyle, induit une nette diminution de l'expression de TRP1 traduisant une inhibition de la maturation des mélanosomes. Ces activités sont comparables à celle obtenue avec l'acide kojique.

20 Après action des UV, la formulation contenant le linoléate de pipéronyle inhibe également l'expression de TRP1 mais avec une activité légèrement inférieure à celle obtenue avec l'acide kojique. Exemples de compositions topiques : Composition topique pour la restructuration cutanée 25 DENOMINATION INCI MATIERES PREMIERES % (m/m) PHASE A Céralution H (Sasol) 5.00 Behenyl alcohol / Glyceryl stearate / Glyceryl stearate citrate / sodium dicocoamide PEG-15 sulfate Nacol 22/98 (Sasol) 3.00 Behenyl alcohol Miglyol 812 (Sasol) 4.00 Caprylic / capric triglyceride Isofol 20 (Sasol) 3.00 Octyldodecanol Dub MOD (Stéarineries Dubois) 4.00 Octyldodecyl myristate _ e ___ _ ____ _._..._.___._.__._e_ Lanol SG (Goldschmidt - Dégussa) 2.00 Glyceryl stearate Céramide Oméga-6 (Solabia) 1.00 Palmitoyl PG-linoleamide Unoleate de pipéronyle 1.00 PHASE 8 Eau déminéralisée qs 100 Aqua Physiogényl (UCIB) 3.00 Sodium PCA / Magnesium PCA / Zinc PCA / Manganese PCA Glycérine 3.00 Glycerin Keltrol CG-SFT (Kelco) 0.30 Xanthan gum PHASE C - Glycofilm (Solabia) Biosaccharide gum-4 PHASE D DC 1403 (Dow Corning) Dimethicone / Dimethiconol Sépiplus 265 (Seppic) Ammonium acrylate and acrylamide copolymer / Polyisobutene / Polysorbate 20 PHASE E Parfum Fragrance _ _ . Conservateur 22 Le même type de formulation peut être réalisé avec l'a-linolenate de piperonyle ou le punicate de pipenonyle. Composition pour le maintien de l'élasticité cutanée PHASE A DC 200 V 100 (Dow Corning) 2.00 Dimethicone Linoléate de pipéronyle 1.00 PHASE B Eau déminéralisée qs 100 Aqua Glycérine 2.00 Glycerin PHASE C Parfum 0.20 Fragrance Acide lactique oe- Conservateur Le même type de formulation peut être réalisé avec le ricinoléate de piperonyle ou avec le laurate de pipéronyle. Composition éclaircissante MATIERES PREMIERES % (m/m) DENOMINATION INCI PHASE A Montanov 68 (Gattefossé) 5.00 Cetearyl alcohol / cetearyl glucoside Nacol 16/98 2.00 Cetyl alcohol Miglyol 812 (Sasol) 3.00 Caprylic / capric triglyceride ___ Crodamol AB (Croda) 3.00 C12-C15 alkyl benzoate Dub MOD (Stérarinerie Dubois) 3.00 Octyldodecyl myristate Covascreen Ti (LCW) 2.00 Titanium dioxide / Hydrogenated polyisobutene / Trimethoxycaprylylsilane / Hydrogenated castor oil monohydroxystearate / Polyopropylene cetyl ether phosphate Céramide Oméga-6 (Solabia) 1.00 Palmitoyl PG-linoleamide ___ Linoléate de pipéronyle 1.00 PHASE B Eau déminéralisée Qsp 100 Aqua Conservateur qs PHASE C Butylène glycol 3.00 Butylene glycol Keltrol CG SFT 0.20 Xanthan gum PHASE D Claritea (CEP, groupe Solabia) 2.00 Propylene glycol ou butylene glycol / water (aqua) / Camellia sinensis leaf5 extract Acide lactique 2.00 Lactic acid DC 1403 (Dow Corning) 2.00 Dimethicone / dimethiconol DC 345 (Dow Corning) 2.00 Cyclomethicone Sépiplus 400 (Seppic) 0.50 Polyacrylate 13 / Polyisobutene / Polysorbate 20 La même préparation a été réalisée dans les mêmes conditions avec le ricinoléate de pipéronyle, avec l'oléate de piperonyle ou avec le myristate de piperonyle. Composition à effet anti-élastase MATIERES PREMIERES % (m/m) DENOMINATION INCI PHASE A . 5.00 __.._ _ __..~ _.._ __.____. Incroquat behenyl TMS (Croda) Cetearyl alcohol / behentrimonium methosulfate Nacol 16 98 (Sasol) 3.00 Cetyl alcohol DC 200 V 100 (Dow Corning) 3.00 Dimethicone Miglyol 812 (Sasol) 4.00 Caprylic / capric triglyceride u Céramide Oméga-9 (Solabia) 1.00 Palmitoyl PG-oleamide Linoléate de pipéronyle 1.00 PHASE 8 Eau déminéralisée Aqua __ _.____...____.__.____._..._ __.._. __ Butylène glycol 1.50 Butylene glycol Cosmedia guar (Cognis) _ 0.30 Guar hydroxypropyl trimonium chloride PHASE C - _ ___ Lait de miel (CEP) 0.50 qua / Miel (Honey) / propyleneegglycol dicaprylate dicaprate / xanthan gum DC 345 (Dow Corning) 1.00 Cyclomethicone Sunshine super golden (Sun Chemical) 0.15 Synthetic fluorphlogopite / Titanium dioxide / Iron oxide PHASE D Parfum 0.30 Fragrance Rheocare CTHE (Cosmetic Rheologies) 0.50 Polyquaternium-37 / propylene glycol dicaprylate/dicaprate / PPG-1 trideceth-6 Le même type de formulation a été également réalisé avec l'oléate de piperonyle, avec le laurate de piperonyle ou avec le punicate de piperonyle. 10 15 20 25

Claims

REVENDICATIONS, 1. Compositions cosmétiques anti-vieillissement cutané et dépigmentantes dont le principe actif est constitué par un ester de pipéronyle d'acide carboxylique de formule générale 1 : )R (1) dans laquelle R représente une chaine alkyle linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée éventuellement substituée par un hydroxyle, ayant de 1 à 22 atomes de carbone en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique dermatologiquement acceptable.
2. Composition cosmétique selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif répond à la formule l' : O l' dans laquelle R représente une chaine alkyle ayant de 1 à 22 atomes de carbone, éventuellement hydroxylée, linéaire ou ramifiée ou une chaine alkényle ayant de 2 à 22 atomes de carbone, présentant de 1 à 3 insaturations.
3. Compositions cosmétiques selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lesquelles le principe actif de formule 1 est le linoléate de piperonyle.
4. Compositions cosmétiques selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lesquelles le principe actif de formule 1 est l'oléate de piperonyle.
5. Compositions cosmétiques selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lesquelles le principe actif de formule 1 est le punicate de piperonyle.
6. Compositions cosmétiques selon la revendication 1 dans lesquelles la teneur en principe actif de formule générale 1 s'échelonne de 0,1% à 5% en poids.
7. Compositions cosmétiques selon la revendication 1 dans lesquelles la teneur en principe actif de formule générale 1 s'échelonne de 1 à 4 % en poids.
8. Compositions selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles renferment un agent épaississant, un agent diluant, un agent émulsionnant, un agent gélifiant, un agent qui améliore le contact ou le toucher, un agent parfumant, un agent conservateur, un agent aromatisant, un agent colorant et/ou un agent communiquant un aspect nacré.
9. Compositions cosmétiques selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de crèmes, de laits, de lotions, d'émulsions huile dans l'eau, eau dans l'huile, huile dans une silicone, de pommades ou de liniments.