FR2903984A1 - Derives d'imidazolones substitues, preparation et utilisations - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés d'imidazolones poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.

Description

DERIVES D'IMIDAZOLONES SUBSTITUES, PREPARATION ET UTILISATIONS La présente
invention concerne des dérivés d'imidazolones poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés. De manière inattendue, les inventeurs ont découvert une famille de molécules originales ayant un mécanisme d'action multimodal . Les composés selon l'invention présentent ainsi des propriétés activatrices des PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), notamment PPARa, et des propriétés antagonistes du récepteur AT1 de l'angiotensine II. Les molécules décrites dans l'invention sont donc d'un intérêt particulier pour traiter les pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques et/ou à l'hypertension.
Les composés selon l'invention, par leurs propriétés agonistes des PPAR, présentent un intérêt particulier pour le traitement des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, telles que le diabète, l'obésité, les dyslipidémies ou l'inflammation, ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. Les PPAR (a, y et 8) sont en effet connus comme étant impliqués dans ce type de pathologies (Kota BP et al., 2005) : des ligands de ces récepteurs, par exemple les fibrates ou les thiazolidinediones, sont donc commercialisés pour traiter de telles pathologies (Lefebvre P et al., 2006) et de nombreux modulateurs des PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement avancé pour le traitement de ces pathologies. La famille des PPARs comprend trois membres distincts, désignés a, y et S (encore appelé 13), chacun codé par un gène différent. Ces récepteurs font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et des facteurs de transcription qui sont activés par la liaison de certains acides gras et/ou de leurs métabolites lipidiques. De plus, les composés selon l'invention se lient au récepteur AT1 de l'angiotensine II. L'angiotensine II, octapeptide produit par le Système Rénine- 2903984 -2 Angiotensine (SRA), est un agent vasoconstricteur puissant. L'angiotensine Il est issue du clivage de l'angiotensine I par l'enzyme de conversion de l'Angiotensine (ACE ou Angiotensin Converting Enzyme). L'angiotensine II produit ses effets en stimulant des récepteurs spécifiques appelés AT1 et AT2 (de Gasparo M et al., 5 2000). Le récepteur AT1 a une répartition ubiquitaire et est impliqué dans les actions physiologiques principales de l'angiotensine II : l'activation du récepteur AT1 stimule la vasoconstriction, la croissance et la prolifération cellulaire via l'activation de différentes tyrosine kinases. 10 La présente invention concerne ainsi de nouveaux composés dont le mécanisme d'action multimodal PPAR/AT1 permet une avancée thérapeutique majeure. Le diabète, l'obésité, les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol LDL (pour lipoprotéines de basse densité ou low density lipoproteins ) et de triglycérides élevés, cholestérol HDL faible (pour lipoprotéines de densité élevée 15 ou high density lipoproteins ), etc.) et l'hypertension font en effet partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés (Mensah M, 2004), qui prédisposent un individu à développer une pathologie cardiovasculaire. La prévalence de ces facteurs de risque est en nette progression : la prévalence des dyslipidémies, dont le traitement repose principalement sur les 20 statines, fibrates et autres réducteurs de triglycérides, atteignait 43, 6% de la population en 2004 dans les principaux pays développés et celle de l'hypertension 30,1% (Fox-Tucker J, 2005). L'hypertension, caractérisée par une tension artérielle élevée (supérieure à 140/90 mm Hg), est traitée actuellement par 6 types de molécules : les diurétiques, les béta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de 25 conversion de l'angiostensine, les inhibiteurs calciques, les vasodilatateurs ou les alpha-bloquants. Ces facteurs de risque s'additionnent aux facteurs de risque liés au mode de vie tels que le tabagisme, l'inactivité physique et les régimes alimentaires déséquilibrés. Un effet synergique existe entre ces différents facteurs : la 30 présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire et il convient alors de parler de risque global ( global risk ) pour les maladies cardiovasculaires. 2903984 3 Selon l'International Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis Society, 2003), les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés et deviennent de plus en plus fréquentes dans les pays en voie de développement. Ces maladies sont notamment les 5 maladies coronariennes, l'ischémie cérébrale et les maladies artérielles périphériques. Ces données justifient donc l'adoption de mesures énergiques pour réduire significativement la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et la nécessité de 10 trouver des traitements efficaces, complémentaires d'une modification de l'hygiène de vie, agissant sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires et sur leurs conséquences devient une urgence mondiale. Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent d'un côté à associer 15 plusieurs médicaments afin de réduire les différents facteurs de risque individuellement (Morphy R and Rankovic Z, 2005), ce qui peut parfois engendrer des réactions secondaires graves (par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statines augmente le risque de myopathie (Denke MA, 2003)), et d'un autre côté à développer des médicaments dont le mécanisme d'action 20 multimodal présente des avantages liés à l'administration d'un seul principe actif, en terme de compliance, de tolérance, de pharmacocinétique et de pharmacodynamie. De tels produits permettraient de diminuer le risque de maladie cardiovasculaire et de traiter chaque dysfonctionnement et ses conséquences pris indépendamment (dyslipidémies, diabète, etc.). 25 La combinaison de molécules agonistes des PPAR et d'antagonistes du récepteur à l'angiotensine Il a fait l'objet de différentes publications. Une étude clinique récente a ainsi montré que la combinaison du fénofibrate et du candésartan améliore la fonction endothéliale et réduit les marqueurs de 30 l'inflammation de façon supérieure à la monothérapie chez les patients hypertendus hypertriglycéridémiques (Koh KK et al., 2006). Le fénofibrate semble également prévenir le développement de l'hypertension induite par l'angiotensine Il chez la souris (Vera T et al., 2005). La demande de brevet WO2004017896 2903984 -4 décrit la combinaison d'un agoniste de PPARa/y et d'un antagoniste du récepteur AT1 de l'angiotensine utilisable dans le traitement du diabète, du syndrome métabolique, etc. 5 Benson et al. (Benson SC et al., 2004) mentionne ainsi les avantages de molécules antagonistes du récepteur à l'angiotensine Il et agonistes du récepteur PPARy pour le traitement du syndrome métabolique. II a été récemment montré que des antagonistes de l'angiotensine II activaient sélectivement le récepteur PPARy (Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittiboyina A, Desai P, Pravenec 10 M, Qi N, Wang J, Avery MA and Kurtz TW, 2004, Kurtz TW, 2005). Cet effet est spécifique de PPARy, aucune activation de PPARa et PPARS n'a été montrée. Les thiazolidinediones (agonistes de PPARy) semblent également réguler le signal de l'angiotensine II à de multiples niveaux, en réduisant significativement l'expression du récepteur AT1 et en réprimant la transduction du signal à travers 15 ce récepteur pour supprimer le remodelage vasculaire, la formation de la lésion athérosclérotique et le stress oxydatif (Kintscher U et al., 2004). Les demandes de brevets WO2004060399 et WO2004014308 décrivent des composés présentant un caractère agoniste des PPAR et antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, présentant un intérêt pour la perte de poids et le traitement des maladies 20 cardiovasculaires et des syndromes de résistance à l'insuline. Les molécules décrites dans l'invention, par leur action agoniste PPARlantagoniste AT1, sont donc d'un intérêt particulier pour traiter les pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques et/ou à l'hypertension 25 telles que les complications associées au syndrome métabolique, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), l'insulino-résistance, les pathologies neurodégénératives, les cancers, etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque cardioavasculaire global. Les composés selon l'invention 30 présentent notamment un intérêt pour traiter les dyslipidémies et/ou l'hypertension (notamment l'hypertension associée ou non aux dyslipidémies et/ou l'hypertension associée ou non au diabète). 2903984 -5 Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne des dérivés d'imidazolones poly-substitués de formule générale (I) : R2 R1 5 dans laquelle : RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkyloxy, alkylthio, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou un hétérocycle ; 10 R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle, ou R2 et R3 peuvent ensemble former avec le carbone auquel ils sont liés un cycle ou un hétérocycle ; 15 Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 à 6 atomes de carbone ou X représente un groupe alkényle ou alkynyle dont la chaîne principale 20 comporte 2 à 6 atomes de carbone ; LI représente : (i) une liaison covalente, ou (ii) un hétérocycle, ou 25 (iii) un groupe de formule (II) telle que définie ci-après : (I) 2903984 -6 (Il) X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5, identiques ou différents, représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, aikynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -SO2R6, un 5 hétérocycle, l'un des X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 étant L2 ; L2 représente : (i) une liaison covalente, ou (ii) un groupement carbonyle (CO), ou 10 (iii) un atome d'oxygène ou de soufre, ou (iv) un groupement méthylène (CH2) ; LI et L2 ne pouvant pas représenter simultanément une liaison covalente si X comporte 1 seul atome de carbone ; 15 XI, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -SO2R6, un hétérocycle ou un groupe de type -Y-E, l'un au moins des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E ; 20 R4 et R5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, un hétérocycle, ou R4 et R5 peuvent ensemble former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un 25 hétérocycle ; R6, substitué ou non, représente indépendamment un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, aikynyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle ; 30 Y représente un groupement méthylène substitué ou non, un atome d'oxygène, de soufre ou de sélénium, un groupe SO, SO2, SeO, SeO2 ou NR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle ; 2903984 - 7 E représente une chaîne alkyle, cycloalkyle, alkényle ou alkynyle, comprenant ou non un ou plusieurs groupements Y1 et substituée par un ou plusieurs groupements W, Y1 représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe de type NR, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; 10 un acide carboxylique ûCOOH ou un dérivé de type ester - COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide - CSNR4R5, nitrile ûCN, ou 15 (ii) un groupement acylsulfonamide -CONHSO2R6, ou (iii) un tétrazole, ou (iv) un isoxazole, ou (v) un acide sulfonique -SO3H, ou (vi) un dérivé de type -SO3R4 ou -SO2NR4R5, ou 20 (vii) une hydrazide -CONHNR4R5, R4, R5 et R6 étant tels que définis précédemment ; leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, tautomères, sels, hydrates, 25 solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges. Dans le cadre de la présente invention, le terme alkyle désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant de 1 à 24, de préférence 1 à 10, atomes de carbone. On peut citer, par exemple, 30 le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle ou cyclohexyle. 5 W représente: (i) 2903984 -8 Le terme alkényle désigne un radical hydrocarboné insaturé (comprenant au moins une double liaison), linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 5 1-pentényle, 2-pentényle, 3-méthyl-3-butényle. Le terme alkynyle désigne un radical hydrocarboné insaturé (comprenant au moins une triple liaison), linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par 10 exemple, le radical éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 1-pentynyle ou 2-pentynyle. Le terme alkyloxy fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène (liaison éther). Le terme alkyle 15 répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butoxy, isobutoxy, tertbutoxy, sec-butoxy ou hexyloxy. Le terme alkylthio fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule 20 par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). Le terme alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, sec-butylthio ou hexylthio. 25 Le terme aryle désigne un radical hydrocarboné aromatique, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. II pourra en particulier être substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio ou une fonction nitro (NO2). De préférence, les radicaux aryles selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par 30 exemple 1-naphtyle ou 2-naphtyle), le biphényle (par exemple, 2-, 3- ou 4-biphényle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényles, substitués ou non, sont tout particulièrement préférés. 2903984 -9 Le terme hétéroaryle désigne un radical hydrocarboné aromatique comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote, le soufre et l'oxygène, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. Il peut en particulier être substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle (tel 5 que défini ci-dessus), hydroxyle, thiol, alkyloxy (tel que défini ci-dessus), alkylthio (tel que défini ci-dessus) ou une fonction nitro (NO2). A titre d'exemple, on peut citer les groupements pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidyle, pyrazyle, triazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, (1,2,3,)- et (1,2,4)-triazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, tétrazolyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle ou 10 oxazolyle, etc. Le terme arylalkyle désigne un radical du type alkyle substitué par un groupement aryle. Les termes alkyle et aryle répondent aux définitions précédemment énoncées. Les groupes phénéthyles éventuellement substitués 15 sont tout particulièrement préférés. Le terme hétérocycle désigne un radical mono- ou poly-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, substitué ou non, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote, le soufre et l'oxygène. Ils peuvent être substitués 20 avantageusement par au moins un groupement alkyle, alkényle, aryle, alkyloxy ou alkylthio tels que définis précédemment ou par un atome d'halogène. Les radicaux pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofuranyle, morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 2-oxo-pipéridin-1-yle ou 2-oxo-pyrrolidin-1-yle sont particulièrement préférés. 25 Le terme cycloalkyle désigne plus particulièrement un cycle hydrocarboné, substitué ou non, saturé ou insaturé, ayant généralement de 3 à 24, de préférence 3 à 10, atomes de carbone. Les cycloalkyles incluent notamment les groupes cyclohexyle, cyclopentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, 30 cycloheptyle ou norbornyle.. Par le terme cycle , on entend plus particulièrement un cycle hydrocarboné, substitué ou non, présentant éventuellement au moins un 2903984 -10- hétéroatome (tel que notamment un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène), saturé, insaturé ou aromatique. Les cycles incluent notamment les groupes cycloalkyle, aryle ou hétérocycle tels que définis ci-dessus. 5 Par le terme halogène , on désigne les atomes de chlore, brome, fluor et iode. Les atomes de soufre peuvent, dans le cadre de la présente invention, être oxydés ou non. 10 Les radicaux ainsi définis peuvent être substitués, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyle, hétérocycle ou une fonction nitro (NO2). Ainsi, le groupe alkyle peut être un radical perhalogénoalkyle, en particulier perfluoroalkyle, 15 tel que -CF3. X représente un groupe alkyle dont la chaine principale comporte 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ou X représente un groupe aikényle ou alkynyle dont la chaine principale comporte 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone. Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-après : 25 (II) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment. De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupe LI de formule (Il) telle que définie ci-après : 20 2903984 -11- (Il) dans laquelle X'1, X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment, et X'3 représente le groupement L2. De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupe LI de formule (II) telle que définie ci-après : X'l X'2 X'5 X'4 (II) 10 dans laquelle X'1, X'2, X'4 et X'S représentent un atome d'hydrogène et X'3 représente le groupement L2. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente. 15 Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente et LI représente un groupe de formule (Il) telle que définie ci-avant. Encore plus préférentiellement, LI représente un groupe de formule (Il) telle que définie ci-avant et L2 représente une liaison covalente située en position 20 para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (III): 5 2903984 -12- dans laquelle RI, R2, R3, Z, X, XI, X2, X3, X4, X5, X'1, X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment. Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule générale 5 (I) dans laquelle L2 représente un groupement carbonyle (CO). Selon un aspect préféré, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle LI représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente un groupement carbonyle (CO). Encore plus préférentiellement, LI représente un groupe de formule (II) 10 telle que définie ci-avant et L2 représente un groupement carbonyle (CO) situé en position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (IV) : (IV) 15 dans laquelle RI, R2, R3, Z, X, XI, X2, X3, X4, X5, X'1, X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment. Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente un atome d'oxygène. Plus 20 préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle LI représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente un atome d'oxygène. Encore plus préférentiellement, LI représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente un atome d'oxygène situé en position 25 para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (V): 2903984 -13- (V) dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4, X5, X'1, X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment. 5 Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente un atome de soufre. Plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle LI représente un groupe de formule (Il) telle que définie ci-avant et 10 L2 représente un atome de soufre (oxydé ou non). Encore plus préférentiellement, LI représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente un atome de soufre (oxydé ou non) situé en position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (VI) : (VI) dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, XI, X2, X3, X4, X5, XI, X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment. 20 Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente un groupement méthylène. Plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) 15 2903984 -14- dans laquelle LI représente un groupe de formule (Il) telle que définie ci-avant et L2 représente un groupement méthylène. Encore plus préférentiellement, LI représente un groupe de formule (Il) telle que définie ci-avant et L2 représente un groupement méthylène situé en 5 position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (VII) : (VII) 10 dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4, X5, X'1, X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment. Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle LI représente une liaison covalente et L2 est tel que 15 défini ci-avant. Préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 et L2 représentent simultanément une liaison covalente et dans laquelle X comporte plus d'un atome de carbone. 20 Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (VIII) : (VIII) R2 2903984 -15- dans laquelle R1, R2, R3, Z, X, XI, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment et dans laquelle X est tel que défini précédemment et comporte plus d'un atome de carbone. 5 Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 représente un hétérocycle et L2 est tel que défini ci-avant. Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule 10 générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, ou un hétérocycle, préférentiellement un groupe alkyle. Plus préférentiellement, RI représente un groupe alkyle, substitué ou non, comportant dans sa chaîne principale préférentiellement 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes 15 de carbone. R1 peut être substitué par un groupement aryle ou cycloalkyle, comportant éventuellement un hétéroatome. RI peut par exemple représenter un groupement butyle, isobutyle, éthyle, méthyle, cyclopropyle ou méthyle substitué par un groupement phényle ou par un groupement thiophényle. Encore plus préférentiellement, RI représente un 20 groupement butyle. Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupe alkyle 25 comportant préférentiellement 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe arylalkyle, ou dans laquelle R2 et R3 forment avec le carbone auquel ils sont liés un cycle, de préférence un cycle comportant 3 à 8 atomes de carbone. Le cycle formé par R2, R3 et le carbone auquel ils sont liés peut ainsi comporter 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone. 30 Plus préférentiellement, R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupe méthyle ou un groupe phényle, ou R2 et R3 forment avec le carbone auquel ils sont liés un cycle comportant 5 ou 6 atomes de carbone. 2903984 -16- Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle Z représente un atome d'oxygène. Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 ou 2 atomes de carbone, préférentiellement non substitué. 10 Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le brome, ou un groupe 15 de type -Y-E tel que défini ci-avant, l'un au moins des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E. Au sens de la présente invention, la position du ou des groupement(s) Y-E peut être en ortho (X1 et/ou X5 = Y-E), méta (X2 et/ou X4 = Y-E) et/ou para (X3 = 20 Y-E) du cycle aromatique auquel il est attaché, par rapport au groupement L2. Préférentiellement, un seul des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 représente un groupe de type -Y-E. Encore plus préférentiellement, X2 ou X4 représente le groupement Y-E (le groupement Y-E est alors en position méta du cycle 25 aromatique auquel il est attaché), X1, X3, X5 et X4 ou X2, respectivement, représentant éventuellement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle au 30 moins 3 des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 représentent un atome d'hydrogène. Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle l'un 5 2903984 - 17 - au moins des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 représente un atome d'halogène, de préférence le brome. Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule 5 générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle Y représente un atome d'oxygène. Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle E 10 représente une chaîne principale alkyle, ramifiée ou non, comportant de préférence 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 atomes de carbone, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-avant, préférentiellement par un seul groupement W. 15 Un objet particulier de l'invention concerne les composésde formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle le groupement W représente un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester -COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide -CSNR4R5, nitrile -CN, acylsulfonamide -CONHS02R6, hydrazide -CONHNR4R5, ou 20 tétrazole; R4, R5 et R6 étant tels que définis précédemment. Préférentiellement, W représente un acide carboxylique COOH ou un dérivé de type ester -CO0R4, nitrile -CN ou tétrazole. Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), dans laquelle le groupement Y-E représente -O-C(CH3)2-000H, -O-(CH2)3-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CN, -O-CH2-C(CH3)2-0OOH, -O-(CH2)6-C(CH3)2-COOH. De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie : 25 30 2903984 -18- RI représente un groupe alkyle, substitué ou non, comportant préférentiellement 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ; et/ou 5 R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupe alkyle, comportant préférentiellement 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe arylalkyle, ou R2 et R3 forment avec le carbone auquel ils sont liés un cycle comportant 3 à 8 atomes de carbone ; et/ou 10 Z représente un atome d'oxygène ; et/ou X représente un groupe alkyle, dont la chaîne principale comporte 1 ou 2 atomes de carbone ; et/ou 15 L1 représente : (i) une liaison covalente, ou (ii) un groupe de formule (Il) telle que définie ci-après : X'2 (II) 20 X'2, X'4 et X'5, représentant un atome d'hydrogène ; X'3 représentant L2 ; et/ou L2 représente : (i) une liaison covalente, ou 25 (ii) un groupement carbonyle (CO), ou (iii) un atome d'oxygène ou de soufre ; ou (iv) un groupement méthylène (CH2) ; L1 et L2 ne pouvant pas représenter simultanément une liaison covalente si X comporte 1 seul atome de carbone ; et/ou 30 2903984 -19- X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe de type -Y-E, l'un au moins, préférentiellement un seul, des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E ; et/ou Y représente un atome d'oxygène ; et/ou E représente une chaîne principale alkyle, ramifiée ou non, comportant de préférence 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 atomes de carbone, substituée par un ou 10 plusieurs groupements W; et/ou W représente un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester -COOR4, nitrile -CN ou tétrazole ; 15 leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, tautomères, sels, hydrates, solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges. Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont 20 indiqués ci-dessous : Composé 1 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 25 Composé 2 : 2-butyl-1-[(4'-((1-carboxy-1,l-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 2903984 - 20 - Composé 3 : 2-butyl-1-[2-(4-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Composé 4 : 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl] -2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o OH Composé 5 : 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-10 imidazol-5(4H)-one Composé 6 : 2-butyl-1-[(2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 -21 - OH Composé 7 : 2-butyl-1-[[4-[(2-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Composé 8 : 2-butyl-1-[2-(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] --spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Composé 9 : 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-carboxy-1,1diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]-phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one HO Composé 10 : 2-butyl-1-[2-(2-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 2903984 - 22 - Composé 11 : 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] -phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Composé 12 : 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1,1-d iméthylméthyl)oxy) biphényl-4-yI)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH 10 Composé 13 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,l-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl]-4, 4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one O OH Composé 14 : 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] phényl]méthyl]-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-15 5(4H)-one 2903984 - 23 -Composé 15 : 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one Composé 16 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl] -2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one YoH o Composé 17 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4yl)méthyl]-2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one oH o 5 o o Composé 18 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl] -2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 - 24 - OH Composé 19 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl] -4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Composé 20 : diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one O Composé 21 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4yI)méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Composé 22 : 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl] -2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-carboxy-1,1- 2903984 - 25 - OH Composé 23 : 2-butyl-1-[(3'-(cyanométhoxy)biphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Composé 24 : 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy) biphényl-4-yI)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Composé 25 : 2-butyl-1-[(4'-((1-carboxy-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH 10 O Composé 26 : 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,l-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl] -2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 -26- HO B Composé 27 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl]-2(2-méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Composé 28 : 2-benzyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one O Il OH O Composé 29 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,l-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl] -2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Y,rOH O O 10 2903984 - 27 - Composé 30 : 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yI)méthyl]-2(thiophèn-2-yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH s 5 Composé 31 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl] méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one HO Composé 32 : 2-butyl-1-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH Composé 33 : 2-butyl-1-[(3'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-yI) méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 - 28 - Composé 34 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl] méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Composé 35 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Composé 36 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o o N Composé 37 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-15 5(4H)-one OH 2903984 - 29 -Composé 38 : 2-butyl-1-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yI)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH Composé 39 : 2-butyl1 -[[4-[(3-( 1 -carboxy-1 , 1 - 5 diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH Composé 40 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl] méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-10 5(4H)-one OH Composé 41 : 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl] méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 15 2903984 - 30 Composé 42 : 2-butyl-1-[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yI)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Composé 43 : 2-butyl-1-[(2'-((7-carboxy-7,7-diméthylheptan-1- 5 yI)oxy)biphényl-4-yl)-méthylj- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Composé 44 : 2-butyl-1-[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-yI) méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o 10 Composé 45 : 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyljphényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Composé 46 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 - 31 - OH Composé 47 : 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 OH Composé 48 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 10 Composé 49 : 2-butyl-1-[(3'-((2-carboxy-2,2-diméthyléthyl-1-yl)oxy)biphényl-4-yI) méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Composé 50 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-15 5(4H)-one 2903984 - 32 - Composé 51 : 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl] méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 De manière encore plus préférée, les composés selon l'invention sont : • Composé 1 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 10 • Composé 12 : 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; • Composé 21 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; • Composé 24 : 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-15 4-yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one. Les composés de la présente invention comprennent leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, leurs mélanges racémiques, leurs isomères géométriques, leurs tautomères, leurs sels, leurs 20 hydrates, leurs solvates, leurs formes solides ainsi que leurs mélanges. Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention inclut les stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques. 2903984 - 33 - La présente invention inclut également les isomères géométriques des composés selon l'invention. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il peut être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, 5 soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme du métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention. 10 La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel sur le 15 composé déjà purifié. Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention ce qui inclut les formes amorphes, 20 polymorphes, mono- et poly-cristallines. Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol. 25 La présente invention inclut également les prodrogues des composés selon l'invention qui, après administration chez un sujet, se transforment en composés tels que décrits dans l'invention ou en leurs métabolites qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés selon l'invention. 30 Préférentiellement, les métabolites attendus sont des métabolites issus de l'oxydation des composés conduisant à des composés mono- ou poly-hydroxylés ou des métabolites résultant de l'oxydation de ces métabolites hydroxylés (dérivés cétoniques, hydroxy-cétoniques ou carboxyliques). Des
métabolites
attendus sont 2903984 - 34 - aussi ceux issus de glucuronidations ou encore des métabolites résultant de l'ouverture du cycle imidazolone ou dérivés ou encore des métabolites issus de la N-déalkylation comme le montre le schéma A ci-après : N-déalkylation ---------------- x' motif YE : conjugaison à l'acide [3-D-glucuronique L2 x5 --------------------ouverture de cycle; ____________________ 5 schéma A Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont également inclus dans l'invention : ces composés sont structurellement identiques mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé par un 10 isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'azote, l'oxygène, le soufre tels que 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S respectivement. Les isotopes radioactifs 3H et 14C sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in 15 vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que 2H) sont particulièrement préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études analytiques. La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci-20 avant, à titre de médicaments. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement 25 en association avec un autre actif thérapeutique et/ou cosmétique. II s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement de , (oxydation de la,, 'chaîne latérale' 2903984 - pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques et/ou à l'hypertension telles que les complications associées au syndrome métabolique, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), l'insulio-résistance, les 5 pathologies neurodégénératives, les cancers, etc., et/ou pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. La composition pharmaceutique selon l'invention est préférentiellement utilisée pour traiter les dyslipidémies et/ou l'hypertension (notamment l'hypertension associée ou non aux dyslipidémies et/ou l'hypertension associée ou non au diabète). 10 Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de diverses pathologies, notamment liées à des troubles du métabolisme et/ou à l'hypertension parmi lesquelles on peut citer les 15 complications associées au syndrome métabolique, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires (notamment l'asthme, etc.), l'insulio-résistance, les pathologies neurodégénératives, les cancers, etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. 20 Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou à 25 l'hypertension et destinées à diminuer ainsi le risque global. A titre d'exemple (et de manière non limitative), les molécules selon l'invention pourront de manière avantageuse être administrées en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, commercialisés ou en développement, 30 tels que : des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARy (thiazolidinediones 2903984 - 36 - telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARa/PPARy (tesaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (MK-431, vildagliptin), les 5 agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide), etc. l'insuline des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou hydroxylméthylglutaryl Coenzyme A reductase (les statines telles que 10 atorvastatine, simvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol (ezetimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de l'ACAT ou Acyl-Coenzyme A cholesterol acylTransferase (Avasimibe, Eflucimibe), les inhibiteurs MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), les agents 15 séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide nicotinique (niacine), etc. des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril ou 20 quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), les béta-bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques et non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, antialdosterone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques 25 (nifedipine, felodipine ou amlodipine, diltiazem ou verapamil), etc. des agents anti-plaquettaires : Aspirine, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, flurbiprofen, etc. des agents anti-obésité : Sibutramine, les inhibiteurs de lipases (orlistat), les agonistes et antagonistes PPARB, les antagonistes du récepteur 30 cannabinoïde CB1 (notamment rimonabant), etc. des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, méthylprednisolone, hydrocortisone, etc.), les AINS ou AntiInflammatoires Non Stéroidiens 2903984 - 37 - dérivés de l'indole (indomethacine, sulindac), les AINS du groupe des arylcarboxyliques (acide tiaprofenique, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), les AINS dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe 5 des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc. - des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc. - des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide, 10 hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de Phosphodiesterases (enoximone, milrinone), etc. des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les béta- 15 bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou verapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate, molsidomine), l'Amiodarone, etc. des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissants avec 20 l'ADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les analogues GnRH (hormone de libération des Gonadotropines ou Gonadotropin-Releasing Hormone ), les analogues de la somatostatine, les progestatifs, les anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.), les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc. 25 des anti-asthmatiques tels que des bronchodilatateurs (notamment agonistes des récepteurs béta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les antagonistes du récepteur aux leucotriènes (notamment montelukast), etc. des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau telles que le psoriasis et les dermatites 30 des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (notamment buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribédil), etc. 2903984 - 38 - L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies liées au métabolisme des lipides et/ou à l'hypertension comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Au sens 5 de l'invention le terme une quantité efficace se réfère à une quantité du composé suffisante pour produire le résultat biologique désiré. Au sens de la présente invention le terme sujet signifie un mammifère et plus particulièrement un humain. 10 Le terme traitement désigne le traitement curatif, symptomatique ou préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés chez des sujets (comme les mammifères, en particulier humains) atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la 15 maladie, améliorant ainsi la condition des sujets. Les composés de la présente invention peuvent enfin être administrés aux sujets non malades, mais qui pourraient développer normalement la maladie ou qui ont un risque important de développer la maladie. 20 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou 25 plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, 30 les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de 2903984 - 39 - formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés 5 de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions 10 liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode 15 d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 dag et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs. 20 L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés dérivés d'imidazolones poly-substitués selon l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du 25 commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier. La présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention tels que décrits ci-avant comprenant: 30 (i) une étape de condensation d'un dérivé halogéné ou d'un dérivé portant un groupe partant de type sulfonate, préférentiellement mésyle ou tosyle, sur un hétérocycle de type imidazolone mono- ou polysubstitué 2903984 - 40 - ou une étape de cyclisation d'un aminoamide convenablement substitué avec un ortho-ester, et éventuellement, avant et/ou après l'étape (i), (ii) une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels. Obtention des composés de formule (I) Préférentiellement, les composés de formule générale (I) sont obtenus par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse (A) d'un intermédiaire de formule générale (la) : 10 R1 (la) dans laquelle RI, R2, R3, Z, X, L1, L2, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, avec l'un au moins des groupes XI, X2, X3, X4 et X5 représentant un groupe de type -Y-E', le groupe E' étant par définition un groupe 15 qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le groupe E. Cette stratégie est préférentiellement appliquée si E contient au moins une fonction acide carboxylique. E' est dans ce cas un groupe comprenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé carboxylique par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse. 20 Des exemples de fonctions chimiques hydrolysables en acide carboxylique sont les dérivés d'acides (esters, thioesters, orthoesters, etc.) et les fonctions nitrile, tétrazolyle, 1,3-oxazol-2-yle, 1,3-oxazolin-2-yle, etc. Les réactions d'hydrolyse peuvent être avantageusement réalisées en 25 présence d'un acide organique (ex : acide trifluoroacétique) ou inorganique (ex : acide chlorhydrique) ou en présence d'une base (ex : hydroxyde de sodium) dans l'eau ou un mélange de solvants contenant de l'eau (eau/méthanol, eau/éthanol, eau/THF (tétrahydrofuranne), eau/dioxanne, etc.). Elles sont menées à des 5 2903984 -41 - températures comprises entre -10 C et 120 C, préférentiellement entre 20 C et la température de reflux du solvant utilisé. Des exemples de fonctions chimiques dont la thermolyse génère une 5 fonction acide sont les esters d'alkyles tertiaires, de préférence les esters tertiobutyliques. Les réactions de thermolyse sont préférentiellement réalisées en l'absence de solvant (mélange en fusion)ou dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. 10 L'ajout de quantités catalytiques d'acides forts tels que l'acide paratoluènesulfonique est en général nécessaire à la thermolyse. Ces réactions sont menées préférentiellement à chaud, avantageusement à la température d'ébullition du solvant. 15 Des exemples de fonctions chimiques dont l'hydrogénolyse génère une fonction acide sont les esters d'arylalkyle, de préférence les esters benzyliques. Les réactions d'hydrogénolyse sont réalisées en présence d'un catalyseur métallique (Pd/C, Pt, etc.) dans un solvant adapté tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne (THF), l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, etc. Elles sont 20 réalisées à des températures comprises entre 0 C et 60 C, préférentiellement à température ambiante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 6 bars. Une alternative consiste à libérer l'hydrogène in situ grâce au formiate d'ammonium. 25 De manière préférentielle, E' contient la ou les fonctions acides sous forme protégée. II appartient à l'homme de l'art de choisir les groupes protecteurs les plus appropriés en fonction de la nature des différents substituants. Selon un mode préféré de l'invention, les composés (la) correspondent à la forme estérifiée des composés (I). 30 Selon la nature de la ou des fonctions esters contenues dans le groupe E', différentes méthodes sont applicables pour régénérer l'acide E : (i) hydrolyse basique : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de méthyle et d'éthyle; 2903984 - 42 - (ii) hydrolyse acide : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de tert-butyle; (iii) hydrogénolyse : cette méthodologie est applicable aux esters de type benzylique et analogues. Si E contient au moins une fonction tétrazolyle, E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en tétrazole, par exemple une fonction nitrile. 10 Si E contient au moins une fonction amide, E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en amide, par exemple une fonction acide carboxylique. Si E contient au moins une fonction acylsulfonamide, E' est dans ce cas un 15 groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en acylsulfonamide, par exemple une fonction acide carboxylique. Si E contient au moins une fonction hydrazide, E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en hydrazide, 20 par exemple une fonction acide carboxylique. Les composés de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle Z représente un atome de soufre peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (la) selon l'invention dans laquelle Z représente un atome 25 d'oxygène par réaction avec des agents classiques connus de l'homme du métier comme par exemple le réactif de Lawesson. Obtention des composés de formule (la) Les composés de formule (la) dans laquelle RI, R2, R3, Z, X, L1, L2, X1, 30 X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, avec l'un au moins des groupes XI, X2, X3, X4 et X5 représentant un groupe de type -Y-E', le groupe E' étant par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse 5 2903984 - 43 - permet de générer le groupe E peuvent également être obtenus selon le procédé suivant (schéma 1) : pG-NH OH (XVIII) (XX) (XIX) (XXI) R1 R2 schéma 1 5 (a) réaction d'un acide aminé de formule (XVIII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur tel que BOC (tert-butyloxycarbonyl) ou Cbz (benzyloxycarbonyl) avec un composé de formule (XIX) en présence d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme du métier pour 10 obtenir un composé de formule (X)() (b) déprotection du composé de formule (XX) dans des conditions connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule (XXI) (c) réaction d'un composé de formule (XXI) avec un ortho ester de formule R1C(OR9)3 dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et R9 15 représente une chaîne alkyle courte (C1-C4). Les composés de formule (la) dans laquelle RI, R2, R3, Z, X, L1, L2, XI, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment avec l'un au moins des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 représentant un groupe de type Y-E', le groupe E' 20 étant par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le groupe E peuvent être obtenus préférentiellement et avantageusement selon le procédé suivant (voir schéma 2) de condensation entre un dérivé hétérocyclique de formule générale (IX), dans laquelle RI, R2, R3 et Z sont tels que définis précédemment, et un dérivé de formule générale (X) 2903984 - 44 - dans laquelle X, L1, L2, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, W représentant un groupement carboxyle ou un dérivé, de type ester -COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide CSNR4R5 ou un groupement acylsulfonamide -CONHSO2R6 et LG représentant un groupe réactif choisi par 5 exemple parmi les halogènes (iode, brome, chlore) ou un groupement partant tel que mésyle ou tosyle en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme du métier. (X) schéma 2 10 La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies, connues de l'homme du métier. Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De telles réactions sont 15 réalisées en présence de bases comme l'hydrure de sodium ou les carbonates (comme le carbonate de potassium ou de sodium). Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 C et 250 C, préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé. 20 Obtention des composés de formule (IX) Les composés de formule générale (IX) dans laquelle RI, R2, R3 sont tels que définis précédemment et Z représente un atome d'oxygène sont préparés à partir d'un ester d'acide aminé de formule générale (XI) et d'un imidate de formule générale (XII) dans lesquelles RI, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et 25 RO représente un groupement alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, selon une procédure décrite par (Bernhart C et al., 1993) (schéma 3). 2903984 - 45 - Ra Z + o,R 0 R~ (IX) schéma 3 Les composés de formule générale (XI) sont des composés connus, 5 commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier comme par exemple à partir de composés de formule (XI) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment et RO représente un atome d'hydrogène selon la méthode d'estérification de Fischer (Tsang JW et al., 1984). Ces composés peuvent également être obtenus optiquement purs en utilisant des 10 méthodes de synthèse asymétrique ou des méthodes de purification chirale connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (XII) sont préparés à partir d'un nitrile de formule (X111) dans l'éthanol en présence d'acide tel que l'acide chlorhydrique, 15 RI étant tel que défini précédemment (Bernhart C et al., 1993, Black SL et al., 2003, McElwain S and Nelson J, 1942) (schéma 4). R1ùC=N (X111) (XII) schéma 4 Les composés de formule générale (X111) sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier. 25 Selon un autre procédé, les composés de formule générale (IX) dans laquelle RI, R2, R3 sont tels que définis précédemment et Z représente un atome d'oxygène sont préparés à partir d'un aminoamide de formule générale (XIV) et d'un orthoester d'alkyle de formule générale (XV) dans lesquelles RI, R2 et R3 20 2903984 -46- sont tels que définis précédemment et R'O représente une chaîne alkyle courte (C1-C4), en milieu acide selon une procédure connue de l'homme du métier (Bernhart C, Perreaut P, Ferrari B, Muneaux Y, Assens J, Clement J, Haudricourt F, Muneaux C, Taillades J and Vignal M, 1993) (schéma 5). R3 Z R2 + O %ùy Ro. Ro 1 O N` 'NH R1 O•R'o YI (XV) R1 (IX) 5 (XIV) NH2 schéma 5 Les composés de formule générale (XIV) et (XV) dans lesquelles R'O, RI, 10 R2 et R3 sont tels que définis précédemment sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier. Selon un troisième procédé, les composés de formule générale (IX) dans 15 laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment et Z représente un atome d'oxygène sont préparés par réaction d'un halogénure d'acide de formule générale (XVI) dans laquelle RI est tel que défini précédemment et Hal représente un halogène, préférentiellement un atome de chlore, sur un aminoamide de formule générale (XIV) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment 20 (schéma 6). O + R1 Hal R1 (IX) (XIV) (XVI) schéma 6 Les composés de formule générale (XIV) et (XVI) dans lesquelles R1, R2 et 25 R3 sont tels que définis précédemment sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier. 2903984 - 47 - Obtention des composés de formule (X) Les composés de formule générale (X) dans laquelle X, LI, L2, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements XI, X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E', et dans laquelle LG représente un 5 groupement partant tel qu'un halogène, avantageusement un atome de brome ou un atome de chlore, ou un sulfonate, avantageusement un mésylate ou un tosylate, sont préparés dans des conditions classiques connues de l'homme du métier (schéma 7), à partir de composés de formule générale (XVII) dans laquelle X, LI, L2, XI, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins 10 des groupements XI, X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E'. Dans le cas particulier où X représente un groupement méthylène et L1 représente un hétérocycle ou un cycle tel que défini précédemment, la synthèse de composés de formule générale (X) dans laquelle LG repésente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, peut être avantageusement réalisée par 15 halogénation radicalaire dans des conditions connues de l'homme du métier. (XVII) (X) schéma 7 20 Les composés de formule générale (XVII) dans laquelle X, LI, L2, X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements XI, X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E', sont obtenus par réaction d'un composé de formule LG-E' avec un composé de formule (XVIIa) dans laquelle X, 25 LI, L2, XI, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements XI, X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-H, Y représentant un atome d'oxygène ou de soufre (schéma 8). E' est par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le groupe E et LG représente un groupe réactif choisi par exemple parmi les 2903984 - 48 - halogènes (iode, brome, chlore) ou un groupement partant en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme du métier, tel que mésyle, tosyle. La réaction de condensation du groupe LG-E' peut être réalisée par de multiples voies connues de l'homme du métier. Une voie préférée consiste à 5 travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De telles réactions sont réalisées en présence de bases comme l'hydrure de sodium ou les carbonates (comme le carbonate de potassium, de sodium). Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250 C, 10 préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé. X2 X2 + LG-E' -- (XVII) (XVIla) schéma 8 Les composés de formule (XVIIa) dans laquelle X, LI, L2, X1, X2, X3, X4 et 15 X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1, X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-H dans lequel Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier. 20 Des voies de synthèses sont préférées pour l'obtention de composés de formule (X) : elles comprennent notamment la mise en oeuvre de la réaction de Suzuki (Zou Y et al., 2004) pour les composés de formule générale (X) dans laquelle L2 représente une liaison covalente et LI représente un groupe de 25 formule (II) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment elles comprennent notamment la mise en oeuvre de réactions de substitution nucléophile aromatique (Sawyer JS et al., 1998) pour les composés de formule (X) dans laquelle L2 représente un atome d'oxygène 2903984 - 49 - ou un atome de soufre et LI représente un groupe de formule (Il) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment. elles comprennent notamment la mise en oeuvre de la réaction de Friedel-Crafts pour l'obtention de composés de formule (X) dans laquelle L2 5 représente un groupement carbonyle et LI représente un groupe de formule (Il) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment. Des voies de synthèses préférées comprennent notamment la mise en 10 oeuvre de réaction de réduction sélective de composés de formule (X) dans laquelle L2 représente un groupement carbonyle et LI représente un groupe de formule (II) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment pour l'obtention de composés de formule (X) dans laquelle L2 représente un groupement méthylène et L1 représente un groupe de formule (Il) 15 dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment. 2903984 -LEGENDES DES FIGURES Abréviations : Cpd = composés 5 Ctrl = contrôle Ang. Il = angiotensine II P = pression artérielle mpk = mg /kg/jour 10 Figure 1 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices des composés selon l'invention sur les PPAR Figure la: Les composés selon l'invention sont testés à 10 pM sur les chimères Gal4-PPARa, y, 8 15 Figure lb: Les composés selon l'invention sont testés à des doses comprises entre 0,01 et 100 pM sur les chimères Gal4-PPARa et Ga14-PPARy. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque 20 condition. II est ensuite normalisé par rapport à une référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur de PPAR. Figure 2 : Evaluation in vitro de la liaison des composés selon l'invention au 25 récepteur AT1 humain de l'angiotensine Il - Figure 2a : Les composés selon l'invention sont testés à 3 pM sur le récepteur AT1 de l'angiotensine Il. Les résultats présentés, exprimés en pourcentage, reflètent la liaison spécifique des composés selon l'invention sur le récepteur AT1 humain de l'angiotensine II. 30 La liaison spécifique correspond à la différence entre la liaison totale et la liaison non-spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand de référence non marqué (saralasine). Le déplacement de la molécule radiomarquée est mesurée pour chaque dose de composé selon l'invention puis normalisé par rapport à une 2903984 - 51 -référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentage. Plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour le récepteur AT1 est forte. Figure 2b : Les composés selon l'invention sont testés à des doses 5 comprises entre 0,001 et 10 pM sur le récepteur AT1 de l'angiotensine Il. Les résultats présentés reflètent pour chaque dose de composé selon l'invention testé le déplacement de la molécule de référence radiomarquée exprimé en pourcentage. Plus le pourcentage est faible, plus l'affinité pour le récepteur AT1 est forte. 10 Figures 3a et 3b : Evaluation ex vivo de l'effet antagoniste des composés selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine II Figure 3a : Activité agoniste des composés selon l'invention à 0,3, 3 et 30pM. 15 - Figure 3b : Activité antagoniste des composés selon l'invention à 0,3, 3 et 30 pM. Les résultats présentés, exprimés en pourcentage, montrent les effets des composés 1 et 21 selon l'invention testés comme agoniste ou comme antagoniste du récepteur AT1 humain de l'angiotensine II sur aorte thoracique de lapin. Le 20 paramètre mesuré est le changement maximal de la tension induite par chaque concentration de composé. Les résultats sont exprimés en pourcentage de la réponse contrôle à l'angiotensine Il. Figures 4a, 4b, 4c et 4d : Evaluation in vivo des propriétés hypolipémiantes 25 des composés selon l'invention Figure 4a : Taux de cholestérol plasmatique après 7 jours de traitement avec le composé 1, administré à 100 mpk Figure 4b : Taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 1, administré à 100 mpk 30 Figure 4c : Taux de cholestérol plasmatique après 7 jours de traitement avec le composé 1, administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk) Figure 4d : Taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 1, administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk) 2903984 - 52 - Les composés sont administrés à différentes doses (25, 50, 100 et 200 mpk) pendant 7 jours chez la souris hypercholestérolémique E2/E2. Les taux mesurés sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne 5 de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention. Figures 5a, 5b, 5c et 5d : Evaluation in vivo de la régulation de l'expression de gènes par les composés selon l'invention Figure 5a : Expression de l'ACO dans le tissu hépatique, chez la souris 10 E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 1, administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk) Figure 5b : Expression de PDK4 dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 1, administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk) 15 Figure 5c : Expression de l'Apo CIII dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 1, administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk) - Figure 5d : Expression de PEPCK dans le tissu adipeux épididymal, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 1, administré à 4 20 doses (25, 50, 100 et 200 mpk) Les niveaux d'expression de chaque gène sont déterminés puis normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe 25 contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. Figures 6a et 6b : Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de 30 l'angiotensine II des composés selon l'invention chez le rat Figure 6a : Mesure de la pression artérielle (P) chez le rat Wistar sous perfusion d'angiotensine Il et traité avec le composé 1 (1, 3, 10 et 30 mpk) en intra-veineuse. 2903984 - 53 - Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la pression artérielle mesurée après administration des composés selon l'invention à la dose indiquée. Figure 6b : Mesure de la différence de pression artérielle (0P) chez le rat 5 Wistar sous administrations répétées d'angiotensine Il (à 50, 100 et 200 ng/kg) et traité avec le composé 1 (20 mpk) en intra-veineuse. Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la différence de pression artérielle mesurée entre la pression basale et la pression mesurée après administration intra-veineuse d'angiotensine Il (hypertension transitoire) et 10 après administration intra-veineuse des composés selon l'invention à 20 mpk. Figures 7, 8 et 9 : Evaluation in vivo des propriétés cardio-protectrices des composés selon l'invention 15 Figure 7 : Taux de triglycérides plasmatiques après 14 jours de traitement avec le composé 1, administré à 150 mpk. Les taux mesurés sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention. 20 Figure 8a : Mesure de la pression artérielle (P) chez le rat SHR traité pendant 14 jours avec le composé 1 (150 mpk), avant administrations répétées d'angiotensine II (50 ng/kg) Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la pression artérielle mesurée après 14 jours de traitement. 25 Figure 8b : Mesure de la différence de pression artérielle (AP) chez le rat SHR traité pendant 14 jours avec le composé 1 (150 mpk), après 3 administrations intra-veineuses successives d'angiotensine II (50 ng/kg) Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la différence de pression artérielle mesurée entre la pression basale et la pression mesurée après 30 administration d'angiotensine II (hypertension transitoire). Figure 9a : Expression de l'ACO dans le tissu hépatique, chez le rat SHR, après 14 jours de traitement avec le composé 1, administré à 150 mpk 2903984 - 54 - Fiqure 9b : Expression de PDK4 dans le tissu hépatique, chez le rat SHR, après 14 jours de traitement avec le composé 1, administré à 150 mpk Les niveaux d'expression de chaque gène sont déterminés puis normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4. 5 Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe 10 expérimental. D'autres avantages et aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. ANALYSES STATISTIQUES Les études statistiques des différents tests pharmacologiques ont été réalisées par une Analyse de la Variance univariée à un facteur (ANOVA). Les résultats 20 sont exprimés par rapport au groupe contrôle selon la valeur du paramètre p : p<0,05 (noté *) ; p<0,01 (noté **) ; p<0,001 (noté ***). EXEMPLES 25 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, différentes analyses sont réalisées pour l'identification des composés. Les points de fusion (F) sont donnés en degrés Celsius et, sauf indication 30 contraire, ils sont mesurés sans recristallisation du composé. La pureté des produits est vérifiée par chromatographie sur couche mince (CCM) et/ou par HPLC (chromatographie liquide haute performance). 15 2903984 - 55 - Les spectres infra-rouge (IR) sont réalisés sur support inerte (cristal de Germanium). Les spectres de masse sont réalisés par ESI-MS (Electrospray Ionisation û mass spectroscopy) ou MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/lonization û Time 5 of Flight). Les spectres RMN sont enregistrés à 200 ou 300 MHz dans un solvant deutéré qui est précisé pour chaque analyse : DMSO-d6 ou CDCI3. Pour l'interprétation des spectres, sont utilisées les abréviations suivantes : s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, ddd pour doublet dédoublé dédoublé, t pour 10 triplet, td pour triplet dédoublé, q pour quadruplet, quint pour quintuplet, sext pour sextuplet, m pour multiplet ou massif . EXEMPLE 1. Procédure générale de préparation des imidates. 15 Méthode 1A : Le nitrile choisi (leq) est ajouté à 0 C à une solution d'éthanol anhydre saturé en acide chlorhydrique gazeux. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 0 C pendant 96 h. Le milieu est ensuite dilué dans l'éther diéthylique anhydre et placé à -80 C. L'imidate d'éthyle précipite sous forme de chlorhydrate. Le précipité est filtré et lavé à l'éther diéthylique à -20 C. Les 20 cristaux sont séchés sous vide en présence de P2O5. Méthode 1B : Le nitrile choisi (leq) est ajouté à 0 C à une solution d'éthanol anhydre saturé en acide chlorhydrique gazeux (6,3eq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu 25 réactionnel est concentré à sec sous pression réduite puis séché sous vide poussé. Exemple 1.1. chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle NH HCI 30 Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1A) à partir du valéronitrile. 2903984 - 56 - Rendement : 76% IR : vC=N : 1650 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23-1,35 (m, 5H) ; 1,56 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 2,62 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,42 (q, 2H, J=7Hz) ; 11,17 (si, 1H) ; 12,11 (si, 5 1H). Exemple 1.2. chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle NH HCI Il /C`p Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale 10 précédemment décrite (méthode 1A) à partir de l'acétonitrile. Rendement : 27% F : 112-114 C RMN 1H (DMSO-d6) : 1,15 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 2,38 (s, 3H) ; 4,42 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 1 1 , 1 0 (si, 1 H) ; 12,12 (si, 1H). 15 Exemple 1.3. chlorhydrate de propanimidate d'éthyle NH HCI Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1A) à partir du propionitrile. 20 Rendement : 29% RMN 1H (DMSO-d6) : 1,18 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 2,62 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 11,20 (si, 1 H) ; 12,02 (si, 1H). Exemple 1.4.
chlorhydrate de butanimidate d'éthyle NH HCI Il 25 Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1A) à partir du butyronitrile. Rendement : 31% F : 74-79 C 2903984 - 57 -RMN 1H (DMSO-d6) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1,62 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 2,60 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 11,19 (si, 1H) ; 12,11 (si, 1H). 5 Exemple 1.5. chlorhydrate de 3-méthylbutanimidate d'éthyle NH HCI Il Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1B) à partir du 3-méthylbutyronitrile. Rendement : 99% 10 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,92 (d, 6H, J=7,6Hz) ; 1,18 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 2,04 (m, 1H) ; 2,51 (d, 2H, J=5Hz) ; 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 11,42 (si, 2H). Exemple 1.6. chlorhydrate de cyclopropylcarboximidate d'éthyle NH HCI Il 0 15 Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1B) à partir du cyclopropanecarbonitrile. Rendement : 83% RMN 1H (DMSO-d6) : 1,10-1,21 (m, 4H) ; 1,23 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 2,22 (m, 1H) ; 4,39 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 11,10 (si, 1H) ; 12,18 (si, 1H). 20 Exemple 1.7. chlorhydrate de 2-phénylacétimidate d'éthyle NH HCI Il c..,o,....\ Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1B) à partir du 2-phénylacétonitrile. 25 Rendement : 96% RMN 1H (DMSO-de) : 1,30 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,40 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 7,24-7,42 (m, 5H) ; 11,82 (si, 2H). Exemple 1.8. chlorhydrate du 2-(thiophèn-3-yl)acétimidate d'éthyle \~NH HCI Il S C~0~~ 30 2903984 - 58 - Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1 B) à partir du 2-(thiophèn-3-yl)acétonitrile. Rendement : 99% RMN 1H (DMSO-d6) : 1,26 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 5 7,12 (dd, 1H, J=4Hz, J=1 Hz) ; 7,20-7,50 (m, 2H) ; 7,52 (d, 1H, J=1 Hz) ; 7,59 (q, 1H, J=3Hz, J=1 Hz). EXEMPLE 2. Procédure générale de préparation des esters d'aminoacides 10 L'acide aminocarboxylique (1eq) est ajouté à o c à l'alcool choisi (méthanol ou éthanol) puis ce mélange est saturé en acidechlorhydrique gazeux de manière anhydre. Le chlorure de thionyle est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 12 h. Après disparition des matières 15 premières, le milieu réactionnel est porté à sec sous vide. Le résidu obtenu après évaporation des solvants est repris par l'éther diéthylique. La poudre obtenue est filtrée et lavée à l'éther diéthylique. Exemple 2.1. chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle 20 Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite à partir de la cycloleucine et de méthanol. Rendement : 91% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5 25 F : 157-159 C IR : vCO : 1742 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6) : 1,68-1,84 (m, 6H) ; 2,04 (m, 2H) ; 3,71 (s, 3H). 2903984 - 59 - Exemple 2.2. chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate d'éthyle HCI Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite à partir de la cycloleucine et d'éthanol. 5 Rendement : 82% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5 IR : vCO : 1736 cm"' RMN ' H (DMSO-d6) : 1,22 (t, 3H, 7 Hz) ; 1,70-2,13 (m, 8H) ; 4,17 (q, 2H, 7Hz) ; 8,83 (s, 3H). 10 Exemple 2.3. chlorhydrate de 1-aminocyclohexanecarboxylate de méthyle HCI H2N Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite à partir de l'acide 1-aminocyclohexane carboxylique et de 15 méthanol. Rendement : 69% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5 F : 210 C IR : vCO : 1741 cm' 20 RMN 'H (DMSO-d6) : 1,38-1,97 (m, 10H) ; 3,73 (s, 3H) ; 8,82 (si, 3H). Exemple 2.4. chlorhydrate de 1-aminoisobutyrate de méthyle HCI H2N O--Obtenu sous forme d'huile visqueuse selon la procédure générale précédemment 25 décrite à partir de l'acide 1-aminoisobutyrique et de méthanol. Rendement : 81% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5 IR : vCO : 1746 cm"' 2903984 - 60 - RMN 1H (CDCI3) : 1,70 (s, 6H) ; 3,80 (s, 3H). Exemple 2.5. chlorhydrate de DL-2-phénylglycinate de méthyle 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir de DL-2-phénylglycine et de méthanol. Rendement : 67% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5 F : 207-209 C 10 IR : vCO : 1742 cm1 RMN 1H (DMSO-d6) : 3,69 (s, 3H) ; 5,23 (s, 1H) ; 7,43-7,55 (m, 5H) ; 9,17 (s, 3H). EXEMPLE 3. Procédure générale de préparation des imidazolones 15 Les chlorhydrates de l'imidate et l'ester d'aminoacide sont neutralisés par lavage préalable avec une solution de carbonate de sodium et extraction au dichlorométhane. Les phases organiques sont séparément séchées sur sulfate de magnésium et portées à sec. L'ester (1eq) est dissous dans le xylène et l'acide acétique (0,06eq) avant d'ajouter l'imidate (1eq). Le mélange réactionnel est porté 20 à reflux pendant 6h. Le milieu est porté à sec et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. 25 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle (exemple 1.2). Le produit est purifié par Exemple 3.1. 2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o 2903984 -61 chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis 97/3 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune. Rendement : 20% RMN 'H (CDCI3) : 1,60-2,15 (m, 8H) ; 2,16 (s, 3H). Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du 10 chlorhydrate de propanimidate d'éthyle (exemple 1.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis 95/5 puis 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 20% RMN ' H (CDCI3) : 1,34 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,75-2,04 (m, 8H) ; 2,50 (q, 2H, J=7Hz). 15 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du 20 chlorhydrate de butanimidate d'éthyle (exemple 1.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis 97/3 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 32% RMN 1H (CDCI3) : 1,05 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,75 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,80-2,02 (m, 25 8H) ; 2,49 (t, 2H, J=7Hz). Exemple 3.2. 2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o Exemple 3.3. 2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o 5 2903984 - 62 -Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du 5 chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 88% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25 10 IR : vCO : 1725 cm"' RMN 1H (CDCI3) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,4 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,66 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1,80-1,94 (m, 8H) ; 2,46 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 9,38 (s, 1H). Exemple 3.5. 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 15 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclohexanecarboxylate de méthyle (exemple 2.3) et du chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5) et 20 obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 49% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25 F : 123-125 C IR : vCO : 1732 cm-1 Exemple 3.4. 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o 2903984 - 63 - RMN 1H (CDCI3) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,39 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,40-1,73 (m, 12H) ; 2,48 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 9,32 (s, 1H). Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminoisobutyrate de méthyle (exemple 2.4) et du chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le 10 produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 28% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25 IR : vCO : 1733 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,94 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,32 (s, 6H) ; 1,39 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 15 1,65 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 2,46 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 9,64 (s, 1H). Exemple 3.7. 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 20 chlorhydrate de DL-2-phénylglycinate de méthyle (exemple 2.5) et du chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 5 25 Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25 Exemple 3.6. 2-butyl-4,4-diméthyl1 H-imidazol-5(4H)-one o 5 2903984 - 64 - F : 211-220 C IR : vCO : 1732 cm- 1 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1, 65 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 2,57 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 5,13 (s, 1H) ; 7,20-7,70 (m, 5H) ; 8,66 (s, 5 1H). Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 10 chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du chlorhydrate de 3-méthylbutanimidate d'éthyle (exemple 1.5). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis 97/3 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune. Rendement : 39% 15 RMN 1H (CDCI3) : 1,32 (d, 6H, J=7,6Hz) ; 1,61 (m, 2H) ; 1,71-1,96 (m, 8H) ; 2,10 (m, 1H). 20 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du chlorhydrate de 2-phénylacétimidate d'éthyle (exemple 1.7). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune. 25 Rendement : 28% RMN 1H (CDCI3) : 1,74-2,07 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 7,22-7,41 (m, 5H). Exemple 3.8. 2-isobutyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o Exemple 3.9. 2-benzyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o 2903984 - 65 - Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 5 chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du chlorhydrate du cyclopropylcarboximidate d'éthyle (exemple 1.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 31% 10 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,95 (m, 4H) ; 1,50-1,84 (m, 8H) ; 2,12 (m, 1H). Exemple 3.11. 2-(thiophèn-3-yl)-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 15 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1) et du chlorhydrate de 2-(thiophèn-3-yl)acétimidate d'éthyle (exemple 1.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune. 20 Rendement : 21 RMN 1H (CDCI3) : 1,78-2,05 (m, 8H) ; 3,85 (s, 2H) ; 7,02 (dd, 1H, J=4Hz, J=1 Hz) ; 7,20 (d, 1H, J= 1 Hz) ; 7,38 (q, 1H, J=3Hz, J=1 Hz). Exemple 3.10. 2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o NH 2903984 - 66 - EXEMPLE 4. Procédure générale de préparation des iodures d'esters d'alkyle Les iodures d'esters d'alkyle sont obtenus par réaction du 2-méthylpropanoate de méthyle et du diodure d'alkyle choisi en présence de butyllithium et de 5 diisopropylamine selon le procédé décrit ci-après : Sous atmosphère inerte, la N,N-diisopropylamine (1,leq) est dissoute dans le tétrahydrofuranne (10eq). La solution est refroidie à 0 C avant d'ajouter goutte à goutte le n-butyllithium (1,1eq). La solution est ensuite refroidie à -70 C avant d'ajouter l'acide 2-méthylpropanoïque (1eq). La solution est maintenue sous 10 agitation à -70 C pendant 15 minutes. Le dérivé diiodé choisi (2eq) est additionné goutte à goutte à -70 C puis le mélange réactionnel est ramené progressivement à température ambiante et laissé sous agitation pendant 20 heures. La solution est ensuite hydrolysée par addition de HCI 2N jusqu'à pH acide. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 15 une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Exemple 4.1. 2,2-diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle 20 o Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 2- méthylpropanoate de méthyle et du 1,3-diiodopropane. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune pâle. 25 Rendement : 79% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,32 RMN 1H (CDCI3) : 1,20 (s, 6H) ; 1,62 (m, 2H) ; 1,78 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H, J=7Hz) ; 3,69 (s, 2H). 30 Exemple 4.2. 2,2-diméthyl-8-iodo-octanoate de méthyle 2903984 - 67 - Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 2-méthylpropanoate de méthyle et du 1,6-diiodohexane. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane). Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore. 5 Rendement : 82% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,43 RMN 1H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 1,10-1,60 (m, 8H) ; 1,8 (m, 2H) ; 3,19 (m, 2H) ; 3,65 (s, 3H). 10 Exemple 4.3. 2,2-diméthyl-3-iodo-propanoate de méthyle Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 2-méthylpropanoate et du diiodométhane. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane puis cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le 15 produit est obtenu sous forme d'huile orange. Rendement : 51% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 1,35 (s, 6H) ; 3,35 (s, 2H) ; 3,72 (s, 3H). 20 EXEMPLE 5. Procédure générale de préparation des bromures de phénéthyle Les bromures de phénéthyle sont obtenus en 2 étapes à partir du 2-(hydroxyphényl)éthanol choisi : la fonction phénol est alkylée puis la fonction 25 hydroxyle portée sur la chaîne alkyle est substituée par un brome. Substitution de la fonction phénol. Le phénol (leq) et le dérivé bromé (leq) choisis sont solubilisés dans l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium en suspension. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le milieu est ensuite ramené à 30 température ambiante, acidifié par une solution d'acide chlorhydrique IN puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur 2903984 - 68 - sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation Le produit obtenu précédemment (leq) et la triphénylphosphine (1,2eq) sont 5 dissous dans du dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C avant d'ajouter le brome (1,2eq). Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 5 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. 10 Exemple 5.1. 2-(2-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 5.1.1 2-(2-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle HO Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite à partir 15 du 2-(2-hydroxyéthyl)phénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 68 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 20 IR : vCO : 1733 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,65 (s, 6H) ; 2,93 (t, 2H, J=6,2Hz) ; 3,85 (t, 2H, J=6,2Hz) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,68 (d, 1H, J=8,3Hz) ; 6,93 (t, 1H, J=6,4Hz) ; 7,05-7,19 (m, 2H). 25 5.1.2 2-(2-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Obtenu selon la procédure générale de bromation précédemment décrite à partir du 2-(2-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.1.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 2903984 - 69 - cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 33 (Yo Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,40 5 IR : vCO : 1736 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,22 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,65 (s, 6H) ; 3,19 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 3,62 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,66 (d, 1H, J=8,2Hz) ; 6, 92 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,15 (m, 2H). 10 Exemple 5.2. 2-(3-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 5.2.1 2-(3-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle O HO Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite à partir du 3-(2-hydroxyéthyl)phénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est 15 purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 71 0/0 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4) : 0,45 IR : vCO : 1732 cm-1 20 RMN 1H (CDCI3) : 1,22 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,57 (s, 6H) ; 2,75 (t, 2H, J=6,7Hz) ; 3,81 (t, 2H, J=6,7Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,65 (d, 1H, J=8,2Hz) ; 6,71 (s, 1H) ; 6,81 (d, 1H, J=7,6Hz) ; 7,13 (t, 1H, J=7,9Hz). 5.2.2 2-(3-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle O Obtenu selon la procédure générale de bromation précédemment décrite à partir du 2-(3-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.2.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le 30 produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 25 2903984 -70-Rendement : 29 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,3 IR : vCO : 1734 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,63 (s, 6H) ; 3,10 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,53 5 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 6,72 (m, 2H) ; 6,83 (d, 1H, J=7,6Hz) ; 7,18 (t, 1H, J=7,6Hz). Exemple 5.3. 2-(4-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 5.3.1 2-(4-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 0 10 HO Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite à partir du 4-(2-hydroxyéthyl)phénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 15 Rendement : 97 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,2 IR : vCO : 1732 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,59 (s, 6H) ; 2,8 (t, 2H, J=6,7Hz) ; 3,81 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,80 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,1 (d, 2H, J=8,5Hz). 20 5.3.2 2-(4-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 0 B Obtenu selon la procédure générale de bromation précédemment décrite à partir du 2-(4-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.3.1). 25 Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 88 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,30 30 IR : vCO : 1733 cm-1 2903984 - 71 - RMN 1H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,60 (s, 6H) ; 3,10 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,53 (t 2H, J=7,9Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 6,80 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,08 (d, 2H, J=8,5Hz). 5 EXEMPLE 6. Procédure générale de préparation des bromures de biphénylméthyle Les bromures de biphénylméthyle sont obtenus en plusieurs étapes selon deux méthodes : 10 Méthode 6A : à partir du bromophénol choisi, dont la fonction phénol est alkylée. La 0-alkylation est suivie d'une réaction de Suzuki. Le méthyle aromatique subit finalement une bromation radicalaire. Substitution du bromophénol 15 Le bromophénol (1eq) et le dérivé halogéné (3eq) choisis sont solubilisés dans l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium (3eq) en suspension. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le milieu est ensuite ramené à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont 20 groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Réaction de Suzuki Le dérivé palladié Tétrakis(triphénylphosphine)palladium (Pd[P(Ph)3]4) (0,01eq) et le produit 0-alkylé obtenu précédemment (1eq) sont chauffés à 120 C en 25 présence de bromure de tétrabutylammonium (3,7eq) jusqu'à l'apparition d'une coloration marron. Une solution de carbonate de potassium (2N) (1eq) et l'acide boronique choisi (1,15eq) sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est maintenu à 120 C sous agitation pendant 30 minutes. La température est ensuite réduite à 60 C puis de l'éther diéthylique est ajouté avec précaution. Le mélange est 30 maintenu sous une vigoureuse agitation pendant quelques minutes puis est ramené à température ambiante. La phase organique est séparée. La phase aqueuse est lavée plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques sont groupées, 2903984 - 72 - séchées sur sulfate de magnésium et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthyle La N-bromosuccinimide (1,2eq), le peroxyde de benzoyle (0,08eq) et le dérivé 5 biphénylméthyle (1eq) obtenu précédemment sont dissous dans du chloroforme. Le mélange réactionnel est porté à reflux sous une source lumineuse (500 W). Le milieu prend une coloration marron après 15 minutes d'agitation à reflux puis se décolore progressivement. Le milieu est ramené à température ambiante et lavé par l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases 10 organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Les analyses du produit purifié peuvent montrer la présence d'une partie de dérivé portant également un atome de brome sur le cycle aromatique. 15 Méthode 6B : à partir du bromophénol choisi. La réaction de Suzuki est suivie d'une 0-alkylation. Le méthyle aromatique subit finalement une bromation radicalaire. Réaction de Suzuki 20 L'acide boronique (1,25eq) et le bromophénol (1 eq) choisi sont mis en solution dans le 1,2diméthoxyéthane (100eq) sous azote avant d'ajouter le dérivé palladié tétrakis(triphénylphosphine)palladium (Pd[P(Ph)3]4) (0,034eq). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. De l'eau est ajoutée et le milieu est extrait 3 fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont 25 groupées, séchées sur sulfate de sodium et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Substitution du phénol Le phénylphénol obtenu (1eq) est mis en solution dans le diméthylformamide. Le dérivé bromé choisi (4eq) est ajouté à 80 C avant d'ajouter le carbonate de 30 potassium (3eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 80 C pendant 12 heures avant d'ajouter à nouveau du dérivé bromé (4eq) et du carbonate de potassium (4eq). Le chauffage est maintenu pendant 20 heures. Le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétate 2903984 - 73 - d'éthyle et lavé à l'eau. La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthyle 5 Le dérivé biphénylméthyle précédemment obtenu (1eq) est dissous dans le tétrachlorure de carbone (80eq) avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (1,2eq) et le 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) (0,015eq). Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 15 min avant d'ajouter (0,016 eq) d'AIBN. Le mélange est maintenu sous agitation à reflux pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est 10 ramené à température ambiante. Le solide formé est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane et lavé par une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide. Après évaporation des solvants, le résidu 15 est purifié par chromatographie sur gel de silice. Méthode 6C : à partir de l'acide hydroxyphénylboronique choisi. La réaction de Suzuki est suivie d'une 0-alkylation. Le méthyle aromatique subit finalement une bromation radicalaire. 20 Réaction de Suzuki Le bromotoluène (1eq) est dissous dans le dioxanne (30eq) avant d'ajouter successivement l'acide hydroxyphénylboronique (1,1eq), le dérivé palladié tétrakis(triphénylphosphine)palladium (Pd[P(Ph)3]4) (0,03eq) et le carbonate de 25 potassium (3eq). Le milieu réactionnel est chauffé à 100 C pendant 16 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse satureée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. 30 Substitution du phénol Le 4'-méthylbiphénol précédemment obtenu (1eq) est mis en solution dans le diméthylformamide avant d'ajouter le carbonate de potassium (4eq). La suspension est chauffée à 80 C. Le dérivé halogéné est ensuite ajouté goutte à 2903984 - 74 - goutte et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 80 C pendant 48 heures. Le carbonate de potassium est filtré et le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase aqueuse est séchée sur sulfate 5 de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthyle Le dérivé biphénylméthyle précédemment obtenu (1eq) est dissous dans le tétrachlorure de carbone (80eq) avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (0,95eq) et 10 le 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) (0,5eq). Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Le solide formé est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane et lavé par une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de 15 sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Exemple 6.1. 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((5-bromo-4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-20 2-méthylpropanoate d'éthyle 6.1.1 2-(2-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Br O Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite 25 (Méthode 6A) à partir du 2-bromophénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 47 % 30 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,55 IR : vCO : 1734 cm-1 2903984 - 75 - RMN 1 H (CDCI3) : 1,27 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,63 (s, 6H) ; 4,26 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,84-6,89 (m, 2H) ; 7,17 (td, 1H, J=6,7Hz, J=1,5Hz) ; 7,54 (dd, 1H, J=6,7Hz, J=1,5Hz). 6.1.2 2-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-(2-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.1.1) et de l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/dichlorométhane 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une 10 huile incolore. Rendement : 58 0/0 Rf (cyclohexane/dichlorométhane 7/3) : 0,30 R : vCO : 1735 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,27 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,44 (s, 6H) ; 2,41 (s, 3H) ; 4,25 (q, 2H, 15 J=7,3Hz) ; 6,89 (d, 1H, J=8,2Hz) ; 7,08 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,23 (m, 3H) ; 7,35 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,5Hz,) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz). 6.1.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((5-bromo-4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2- 20 méthylpropanoate d'éthyle 5 et B Obtenus selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.1.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 25 cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore (mélange des deux composés). 2903984 - 76 -Rendement global : 61 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,70 IR : vCO : 1733 cm-1 RMN 1H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique): 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,65 5 (s, 6H) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,87 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,08 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,15-7,25 (m, 2H) ; 7,33 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,8Hz,) ; 7,55 (d, 2H, J=7,6Hz). RMN 1H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique): 1,29 (t, 3H, J=7Hz); 1,65 (s, 6H); 4,29 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,57 (s, 2H) ; 6,78 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2,9Hz) ; 6.88 (d, 1H, 10 J=2,9Hz) ; 7,17 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,33 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,50 (d, 1H, J=7,6Hz). Exemple 6.2. 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 6.2.1 2-(3-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle o Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 3-bromophénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le 20 produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 85 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) :0,50 25 IR : vCO : 1736 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1, 61 (s, 6H) ; 4,25 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 6,77 (d, 1H, J=7Hz) ; 7,03 (s, 1H) ; 7,08 (m, 2H). 6.2.2 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 0 15 30 2903984 - 77 - Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-(3-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.2.1) et de l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/dichlorométhane 8/2 puis toluène/cyclohexane 7/3). Le 5 produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 41 % Rf (cyclohexane/dichlorométhane 7/3) : 0,30 IR : vCO : 1733 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,28 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 2,42 (s, 3H) ; 4,27 (q, 2H, 10 J=7,3Hz) ; 6,81 (m, 1H) ; 7,13 (m, 1H) ; 7,22-7,33 (m, 4H) ; 7,48 (d, 2H, J=8,2Hz). 6.2.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle o et 15 B Obtenus selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.2.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétone 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore 20 (mélange des deux composés). Rendement global : 57 % Rf (cyclohexane/acétone 97/3) : 0,25 IR : vCO : 1732 cm-1 RMN 1H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique): 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,66 25 (s, 6H) ; 4,27 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,81-6,86 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2,6Hz) ; 7,12 (t, 1H, J=1,7Hz) ; 7,21-7,26 (td, 1H, J=6,5Hz, J=1,4Hz) ; 7,30-7,35 (m, 1H) ; 7,46 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8,2Hz). RMN 1H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique): 1,29 (t, 3H, J=7Hz); 1,62 (s, 6H); 4,21-4,30 (m, 4H) ; 6,67-6,73 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,9Hz); 6,86 (d, 1H, J=2,9Hz) ; 30 7,10-7,14 (d, 1H, J=7Hz) ; 7,26-7,32 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,48-7,53 (d, 2H, J=8,8Hz). 2903984 - 78 - Exemple 6.3. 2-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 6.3.1 2-(4-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 0 j 5 B Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 4-bromophénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile 10 incolore. Rendement : 60 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,55 IR : vCO : 1734 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,24 (t, 3H, J=7,1Hz) ; 1,58 (s, 6H) ; 4,19-4,26 (q, 2H, J=7,5Hz) 15 ; 6,73 (d, 2H, J=9,1Hz) ; 7,33 (d, 2H, J=9,1Hz). 6.3.2 2-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle o Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir 20 du 2-(4-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.3.1) et de l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/dichlorométhane 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 61 % 25 Rf (cyclohexane/dichlorométhane 6/4) : 0,30 IR : vCO : 1722 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,27 (t, 3H, J=7,1Hz) ; 1,67 (s, 6H) ; 2,41 (s, 3H) ; 4,25-4,32 (q, 2H, J=7,1Hz) ; 6,93-6,96 (d, 2H, J=8,7Hz) ; 7,24-7,26 (d, 2H, J=7,7Hz) ; 7,45-7,49 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,48-7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). 2903984 - 79 - 6.3.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle O Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à 5 partir du 2-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.3.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 58% 10 Rf (cyclohexane/dichlorométhane 6/4) : 0,35 IR : vCO : 1730 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 4,26-4,33 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,93-6,96 (d, 2H, J=8,7Hz) ; 7,24-7,26 (d, 2H, J=7,7Hz) ; 7,45-7,49 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,48-7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). 15 Exemple 6.4. 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle 6.4.1 4'-méthylbiphényl-3-ol Obtenu selon la méthode de condensation de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6B) à partir du 3-bromophénol et de l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile marron. 25 Rendement : 77 0/0 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 2,44 (s, 3H) ; 6,82 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 7,08 (s, 1H) ; 7,18 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,27 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,31 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8,2Hz). OH 20 2903984 - 6.4.2 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle 0 Obtenu selon la réaction d'alkylation précédemment décrite (Méthode 6B) à partir du 4'-méthylbiphényl-3-ol (exemple 6.4.1) et de 2-bromoisobutyrate de tert-butyle. 5 Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 99/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 40 % RMN 1H (CDCI3) : 1,51 (s, 9H) ; 1,66 (s, 6H) ; 2,44 (s, 3H) ; 6,88 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 10 7,17 (s, 1H) ; 7,21-7,38 (m, 4H) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz). 6.4.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tertbutyle 15 Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6B) à partir du 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4.2). Après lavage, le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore et utilisé sans autre purification. Rendement : 90 % 20 RMN 1H (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) ; 1,62 (s, 6H) ; 4,56 (s, 2H) ; 6, 88 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2,6Hz) ; 7,14 (s, 1H) ; 7,21-7,26 (d, 1H, J=6,5Hz) ; 7,30-7,35 (t, 1H, J=7Hz) ; 7,48 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,56 (d, 2H, J=8,5Hz). Exemple 6.5. 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile 6.5.1 2-(3-bromophénoxy)acétonitrile 25 2903984 - 81 - Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 3-bromophénol et du 2-chloroacétonitrile. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/dichlorométhane 5/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 5 Rendement : 93 % Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,70 IR : vCC : 1589 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 4,76 (s, 2H) ; 6,92-6,95 (m, 1H) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,22-7,24 (m, 2H). 10 6.5.2 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile N Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-(3-bromophényloxy)acétonitrile (exemple 6.5.1) et de l'acide 4-tolylboronique. 15 Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 70 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,50 20 I R : vCC : 1588 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 2,43 (s, 3H) ; 4,83 (s, 2H) ; 6,90-7,00 (m, 1H) ; 7,17 (d, 1H, J=1,8Hz) ; 7,24-7, 36 (m, 3H) ; 7,40-7,45 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7,9Hz). 6.5.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile (exemple 6.5.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. 25 2903984 - 82 - Rendement : 16 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,80 IR : vCC : 1588 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 4,57 (s, 2H) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,98-7,03 (ddd, 1H, J=8,2Hz, 5 J=2,6Hz, J=0,9Hz) ; 7,15-7,21 (dd, 1H, J=9,1 Hz, J=2,6Hz) ; 7,30-7,36 (dd, 1H, J=6,4Hz, J=1,2Hz) ; 7,42-7,47 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,47-7,52 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,55-7,60 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 6.6. 5-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2,2-diméthyl- 10 pentanoate de méthyle 6.6.1 4'-méthylbiphényl-4-ol Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4-bromotoluène et de l'acide 4-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié 15 par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate déthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement : 49 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,37 RMN ' H (CDCI3) : 2,44 (s, 3H) ; 4,83 (s, 1H) ; 6,94 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 2H 20 J=8Hz) ; 7,50 (t, 4H, J=8Hz) 6.6.2 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)pentanoate de méthyle OH o, 0 Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite 25 (Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-4-ol (exemple 6.6.1) et du 2,2-diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle (exemple 4.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 82 0/0 2903984 - 83 - Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,56 RMN 1H (CDCI3) : 1,30 (s, 6H) ; 1,79 (m, 4H) ; 2,43 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 4.02 (t, 2H, J=6Hz) ; 6,99 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8Hz). 6.6.3 5-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à 10 partir du 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)pentanoate de méthyle (exemple 6.6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 61 0/0 15 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 1,25 (s, 6H) ; 1,76 (m, 4H) ; 3,70 (s, 3H) ; 4.00 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,98 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,46 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,53 (t, 4H, J=8Hz). Exemple 6.7. 5-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl- 20 pentanoate de méthyle 6.7.1 2,2-diméthyl-5-(4'-méthyl-biphényl-3-yloxy)pentanoate de méthyle Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-3-ol (exemple 6.4.1) et du 2,2- 25 diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle (exemple 4.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 82 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,57 5 2903984 - 84 - RMN 1H (CDCI3) : 1,30 (s, 6H) ; 1,72 (m, 4H) ; 2,40 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H) ; 3.99 (t, 2H, J=6Hz) ; 6,85 (dd, 1H, J=8,5Hz ; J=2Hz) ; 7,10 (t, 1H, J=2Hz) ; 7,20-7,38 (m, 4H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz). 5 6.7.2 5-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)pentanoate de méthyle 10 (exemple 6.7.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 99/1 puis 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore. Rendement : 50 fo Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,44 15 RMN 1H (CDCI3) : 1,25 (s, 6H) ; 1,40-1,55 (m, 2H) ; 1,65-1,80 (m, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 4.00 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,53 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1H, J=8,5Hz ; J=2Hz) ; 7,10 (t, 1H, J=2Hz) ; 7,20-7,38 (m, 4H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 6.8. 5-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyl- 20 pentanoate de méthyle 6.8.1 4'-méthylbiphényl-2-ol OH Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4-bromotoluène et de l'acide 2-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié 25 par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile. Rendement : 86 0/0 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,55 RMN 1H (CDCI3) : 2,40 (s, 3H) ; 5,25 (s, 1H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,18-7,50 (m, 6H). 30 2903984 - 85 - 6.8.2 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)pentanoate de méthyle o Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-2-ol (exemple 6.8.1) et du 2,2- 5 diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle (exemple 4.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 69 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,55 10 RMN 1H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 1,63 (m, 4H) ; 2,40 (s, 3H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,92 (t, 2H, J=6Hz) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,15-7,38 (m, 4H) ; 7,45 (d, 2H, J=8Hz). 6.8.3 5-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthylpentanoate de méthyle o Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)pentanoate de méthyle (exemple 6.8.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 96/4). Le produit est obtenu sous forme 20 d'une huile jaune. Rendement : 49 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 1,62 (m, 4H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,54 (s, 2H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,20-7,45 (m, 4H) ; 7,55 (m, 2H). 15 25 2903984 - 86 - Exemple 6.9. 8-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyloctanoate de méthyle 6.9.1 2,2-diméthyl-8-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)octanoate de méthyle 5 Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-2-ol (exemple 6.8.1) et du 2,2-diméthyl-8-iodo-octanoate de méthyle (exemple 4.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. 10 Rendement : 85 Io Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,55 RMN 1H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 1,20-1,30 (m, 2H) ; 1,42-1,55 (m, 6H) ; 1,70 (t, 2H, J=7Hz) ; 2,39 (s, 3H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,15-7,38 (m, 4H) ; 7,44 (d, 2H, J=8Hz). 15 6.9.2 8-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyl-octanoate de méthyle Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à 20 partir du 2,2-diméthyl-8-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)octanoate de méthyle (exemple 6.9.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 48 % 25 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 1,18-1,59 (m, 8H) ; 1,70 (quint, 2H, J=7Hz) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,55 (s, 2H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,15-7,38 (m, 4H) ; 7,44 (d, 2H, J=8Hz). 2903984 - 87 - Exemple 6.10. 3-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthylpropanoate de méthyle 6.10.1 2,2-diméthyl-3-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)propanoate de méthyle 5 Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-3-ol (exemple 6.4.1) et du 2,2-diméthyl-3-iodo-propanoate de méthyle (exemple 4.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. 10 Rendement : 70 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,50 RMN 1H (CDCI3) : 1,20 (s, 6H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3.95 (s, 2H) ; 6, 95 (m, 2H) ; 7,10-7,50 (m, 6H). 15 6.10.2 3-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl-propanoate de méthyle Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 2,2-diméthyl-3-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)propanoate de méthyle 20 (exemple 6.10.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaunâtre. Rendement : 74 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,46 25 RMN 1H (CDCI3) : 1,15 (s, 6H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,58 (s, 2H) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,20-7,50 (m, 6H). 2903984 - 88 - EXEMPLE 7. Procédure générale de préparation des bromures de benzoylbenzyle Les bromures de benzoylbenzyle sont obtenus en 3 ou 4 étapes à partir du 5 toluène et du chlorure de méthoxybenzoyle choisi. L'acylation de Friedel-Crafts est suivie de la déméthylation de la fonction méthoxy, puis d'une O-alkylation. Le méthyle aromatique subit finalement une bromation radicalaire. Acylation de Friedel-Crafts Le chlorure d'aluminium (1,1eq) est ajouté au toluène (10eq) à 0 C. Le chlorure 10 d'acide choisi (1 eq) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé lentement par ajout d'eau puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de 15 silice. Déméthylation Le dérivé méthoxy (1 eq) précédemment obtenu est dissous dans le chloroforme. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C avant d'ajouter goutte à goutte le tribromure de bore (2eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 20 température ambiante pendant 24-48 heures. Le milieu est ensuite repris par l'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. 0-alkylation du phénol 25 Le phénol (1eq) obtenu précédemment et le dérivé bromé (2eq) choisis sont solubilisés dans l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium (3 eq) en suspension. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le milieu est ensuite ramené à température ambiante, acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques 30 sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthyle 2903984 - 89 - La N-bromosuccinimide (1,2eq), le peroxyde de benzoyle (0,08eq) et le dérivé phényltolylméthanone (1eq) obtenu précédemment sont dissous dans du chloroforme. Le mélange réactionnel est porté à reflux sous une source lumineuse (500 W). Le milieu prend une coloration marron après 15 minutes d'agitation à 5 reflux puis se décolore progressivement. Le milieu est ramené à température ambiante et lavé par l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. 10 Exemple 7.1. (2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyljoxy)phényl)(4-(bromométhyl) phényl)méthanone 7.1.1 (2-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone 15 Obtenu selon la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite à partir du toluène et du chlorure de 2-méthoxybenzoyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 28% 20 Rf (cyclohexane/dichlorométhane 9/1) : 0,32 IR : vCO : 1661 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 2,50 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 6,97-7,09 (m, 2H) ; 7,22-7,26 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,32-7,38 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,4Hz) ; 7,42-7,52 (td, 1H, J=8,5Hz, J=1,4Hz) ; 7,71-7,78 (d, 2H, J=7,9Hz). 25 7.1.2 (2-hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone OH Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite à partir de la (2-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.1.1). Le produit est purifié par 2903984 - 90 - chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Egalement obtenu en sous-produit au cours de la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite (exemple 6.1.1). 5 Rendement : 30% Rf (cyclohexane/dichlorométhane 9/1) : 0,32 IR : vCO : 1627 cm-' RMN 1H (CDCI3) : 2,52 (s, 3H) ; 6,85-6,93 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 7,05-7,11 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 7,22-7,35 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,45-7,52 (t, 1H, J=8,2Hz) ; 7,55-7,69 (d, 10 2H, J=7,9Hz) ; 12,09 (s, 1H). 7.1.3 (2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(ptolyl)méthanone 15 Obtenu selon la méthode de 0-alkylation précédemment décrite à partir de la (2-hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.1.2) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. 20 Rendement : 40% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35 F : 40-45 C IR : vCO : 1732 cm1 ; 1659 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,24 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1,36 (s, 6H) ; 2,42 (s, 3H) ; 4,21 (q, 2H, 25 J=7Hz) ; 6,77 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 7,07 (t, 1H, J=7,6Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,33-7,43 (m, 2H) ; 7,73 (d, 2H, J=8,2Hz). 2903984 - 91 - 7.1.4 2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)phényl)-(4-(bromométhyl)phényl)méthanone Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite à partir de la (2- 5 ((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.1.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 60% 10 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,70 IR : vCO : 1734 cm-1 ; 1663 cm1 RMN 1H (CDCI3) : 1,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,33 (s, 6H) ; 4,21 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,52 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 7,09 (t, 1H, J=7Hz) ; 7,39 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,44-7,48 (m, 3H) ; 7,80 (d, 2H, J=8,2Hz). 15 Exemple 7.2. (3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl) phényl)méthanone 7.2.1 (3-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone Obtenu selon la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite à partir du toluène et du chlorure de 3-méthoxybenzoyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 25 Rendement : 72% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,32 IR : vCO : 1657 cm-' RMN 1H (CDCI3) : 2,45 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 7,13 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,8Hz) ; 7,27-7,30 (d, 2H, J=7,3Hz) ; 7,32-7,41 (m, 3H) ; 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz). 20 2903984 - 92 - 7.2.2 (3-hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone OH Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite à partir de la 5 (3-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.2.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre orange. Rendement : 60% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,20 10 F: 113-115 C IR : vCO : 1638 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 2,42 (s, 3H) ; 7,12 (m, 1H) ; 7,22-7,31 (m, 4H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz). 15 7.2.3 (3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(ptolyl)méthanone Obtenu selon la méthode de 0-alkylation précédemment décrite à partir de la (3-hyd roxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.2.2) et du 2-bromoisobutyrate 20 d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement : 87% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35 25 IR : vCO : 1737 cm-1 ; 1657 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,24 (t, 3H, J=6,9Hz) ; 1,62 (s, 6H) ; 2,43 (s, 3H) ; 4,22 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 7,07 (d, 1H, J=7Hz) ; 7,25-7,42 (m, 5H) ; 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz). 2903984 - 93 - 7.2.4 (3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl)phényl)méthanone o o Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite à partir de la (3- 5 ((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)phényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.2.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 16% 10 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,30 IR : vCO : 1735 cm-1 ; 1660 cm1 RMN 1H (CDCI3) : 1,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,63 (s, 6H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,54 (s, 2H) ; 7,07-7,11 (ddd, 1H, J=7,9Hz, J=2,6Hz, J=1,2Hz) ; 7,26 (d, 1H, J=1,5Hz) ; 7,36 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,44 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,2Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 15 7,77 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 7.3. (4-((1-éthoxycarbonyl-1,l-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl) phényl)méthanone 20 7.3.1 (4-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone o o Obtenu selon la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite à partir du toluène et du chlorure de 4-méthoxybenzoyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le 25 produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 75% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,32 F : 77-79 C IR : vCO : 1644 cm-1 2903984 - 94 - RMN 1H (CDCI3) : 2,46 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 6,97 (d, 2H, J=9,1Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,70 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,83 (d, 2H, J=8,8Hz). 7.3.2 (4-hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone OH 5 0 Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite à partir de la (4-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.3.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. 10 Rendement : 86% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,17 F : 148150 C IR : vCO : 1642 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 2,46 (s, 3H) ; 6,66 (s, 1H) ; 6,93 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,29 (d, 2H, 15 J=8,8Hz) ; 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7, 78 (d, 2H, J=8,5Hz). 7.3.3 (4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)phényl)(ptolyl)méthanone o 20 Obtenu selon la méthode de 0-alkylation précédemment décrite à partir de la (4- hyd roxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.3.2) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. 25 Rendement : 79% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,28 F : 82-84 C IR : vCO : 1737 cm-1 ; 1648 cm-1 2903984 - 95 - RMN ' H (CDCI3) : 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,68 (s, 6H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,25 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,87 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,69 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,75 (d, 2H, J=8,8Hz). 5 7.3.4 (4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)-phényl)(4-(bromométhyl)phényl)méthanone o Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite à partir de la (4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 10 7.3.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 63% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,25 15 IR : vCO : 1734 cm-1 ; 1653 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,19 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,38 (s, 6H) ; 4,20 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,48 (s, 2H) ; 6,83 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,61-7,70 (m, 4H). EXEMPLE 8. Procédure générale de préparation des bromures de 20 (phénylméthyl)benzyle Les bromures de (phénylméthyl)benzyle sont synthétisés en 1 étape par réduction de la (bromométhyl)(phényl)méthanone correspondante. Le bromure de benzoylbenzyle précédemment obtenu (EXEMPLE 6) (1eq) est 25 dissous dans l'acide trifluoroacétique (30eq) avant d'ajouter goutte à goutte le triéthylsilane (2,6eq) à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 50 C pendant 1 heure. Après refroidissement et ajout d'eau, la phase organique est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et portées à sec. Le produit est purifié par 30 chromatographie sur gel de silice. 2903984 - 96 - Exemple 8.1. 2-[3-[(4-bromométhyl)benzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle I~ ~I o 5 Obtenu selon la méthode de réduction précédemment décrite à partir de la(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)-(4-(bromométhyl) phényl)-méthanone (exemple 7.2.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'huile. 10 Rendement : 84% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35 RMN 1H (CDCI3) : 1,19 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,58 (s, 6H) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,13 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,48 (s, 2H) ; 6,62 (m, 2H) ; 6,80 (d, 1H, J=7,9Hz) ; 7,01-7,21 (m, 3H) ; 7,30 (d, 2H, J=8,2Hz). 15 Exemple 8.2. 2-[2-[(4-bromométhyl)benzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Obtenu selon la méthode de réduction précédemment décrite à partir de la 2-((120 éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)-(4-(bromométhyl)phényl) -méthanone (exemple 7.1.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 10/0 à 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 49% 25 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,34 RMN 1H (CDCI3) : 1,22 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,49 (s, 6H) ; 3,98 (s, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,62 (d, 1H, J=8Hz) ; 6,90 (d, 1H, J=7,9Hz) ; 7,00-7,31 (m, 6H). o 2903984 - 97 - Exemple 8.3. 2-[4-[(4-bromométhyl)benzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Obtenu selon la méthode de réduction précédemment décrite à partir de la (4-((15 éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-phényl)(4-(bromométhyl)phényl) -méthanone (exemple 7.3.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune. Rendement : 49% 10 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35 RMN 1H (CDCI3) : 1,21 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,58 (s, 6H) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,78 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,90-7,40 (m, 6H). 15 EXEMPLE 9. Procédure générale de préparation des bromures de phényloxybenzyle et des bromures de phénylthiobenzyle Méthode 9A : les bromures de phényloxybenzyle sont synthétisés en 4 étapes à partir du méthylphénol et de l'iodoanisole choisis. La fonction phénol est 20 déméthylée puis alkylée. La 0-alkylation est suivie d'une bromation radicalaire du méthyle aromatique. Ethérification Sous atmosphère inerte, l'iodoanisole choisi (1eq) est dissous dans le dioxanne avant d'ajouter successivement le méthylphénol choisi (1,4eq), l'iodure de cuivre 25 (I) (0,11eq), le chlorhydrate de N,N-diméthylglycine (0,32eq) et le carbonate de césium (2,leq). Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 110 C pendant 24 heures. Après refroidissement, le mélange est repris par l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de soude (2N) puis par une solution saline saturée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. 30 Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. 2903984 - 98 - Déméthylation Sous atmosphère inerte, le dérivé méthoxyéther (1eq) précédemment obtenu est dissous dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C avant d'ajouter goutte à goutte une solution molaire de tribromure de bore dans le 5 dichlorométhane (2eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 0 C pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu est ensuite repris par l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de soude 2N. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH1 et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées 10 sur sulfate de sodium et portées à sec. 0-alkylation du phénol Le phénol (1eq) obtenu précédemment est dissous dans le diméthylformamide avant d'ajouter le carbonate de potassium (4eq). La suspension est chauffée à 80 C puis le dérivé bromé (4eq) est ajouté goutte à goutte. Le mélange 15 réactionnel est chauffé à 80 C pendant 20 heures. Le carbonate de potassium est filtré et le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saline saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. 20 Bromation du méthyle Le produit d'alkylation obtenu précédemment (1eq) est dissous dans le tétrachlorure de carbone avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (0,95eq), le 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile (0,5eq). Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et porté à 25 sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis par une solution saline saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. 30 Méthode 9B : les bromures de phénylthiobenzyle sont synthétisés en 4 étapes à partir du méthylthiophénol et de l'iodoanisole choisis. La fonction phénol est déméthylée puis alkylée. La 0-alkylation est suivie d'une bromation radicalaire du méthyle aromatique. 2903984 - 99 - Th ioéthérification Sous atmosphère inerte, l'iodoanisole choisi (1eq) est dissous dans le dioxanne avant d'ajouter successivement le méthylthiophénol choisi (1,4eq), l'iodure de cuivre (I) (0,11eq), le chlorhydrate de N,N-diméthylglycine (0,32eq) et le carbonate 5 de césium (2,1 eq). Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 110 C pendant 48 heures. Après refroidissement, le mélange est repris par l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de soude (2N) puis par une solution saline saturée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. 10 Déméthylation Sous atmosphère inerte, le dérivé méthoxythioéther (1eq) précédemment obtenu est dissous dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C avant d'ajouter goutte à goutte une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane (2eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 0 C 15 pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu est ensuite repris par l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de soude 2N. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH1 et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium et portées à sec. 20 0-alkylation du phénol Le phénol (1eq) obtenu précédemment est dissous dans le diméthylformamide avant d'ajouter le carbonate de potassium (4eq). La suspension est chauffée à 80 C puis le dérivé bromé (4eq) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 20 heures. Le carbonate de potassium est 25 filtré et le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saline saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthyle 30 Le produit d'alkylation obtenu précédemment (1eq) est dissous dans le tétrachlorure de carbone avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (0,95eq), le 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile (0,5eq). Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et porté à 5 2903984 - 100 - sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis par une solution saline saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. Exemple 9.1. 2-[4-((4-bromométhylphényl)oxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle 9.1.1 1-méthoxy-4-(p-tolyloxy)benzène o 10 o Obtenu selon la méthode d'éthérification précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 4-méthylphénol et du 4-iodoanisole. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. 15 Rendement : 85% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,55 RMN 1H (CDCI3) : 2,33 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 6,79-67,02 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8,2Hz). 20 9.1.2 4-(p-tolyloxy)phénol OH Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 1-méthoxy-4-(p-tolyloxy)benzène (exemple 9.1.1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige. 25 Rendement : 95% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,32 RMN 1H (CDCI3) : 2,30 (s, 3H) ; 4,86 (s, 1H) ; 6,72-6,95 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8,2Hz). 2903984 - 101 - 9.1.3 2-méthyl-2-((4-(p-tolyloxy)phényl)oxy)propanoate de tert-butyle o 0 o7< Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 4-(p-tolyloxy)phénol (exemple 9.1.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le 5 produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement : 71% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,65 10 RMN 1H (CDCI3) : 1,46 (s, 9H) ; 1,55 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ; 6,81-6,95 (m, 6H) ; 7,11 (d, 2H, J=8,2Hz). 9.1.4 2-[4-((4-bromométhyl)phényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle o 07< 15 Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 2-méthyl-2-(4-(p-tolyloxy)phényloxy)propanoate de tert-butyle (exemple 9.1.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile 20 incolore. Rendement : 67% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 1,47 (s, 9H) ; 1,58 (s, 6H) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,81-6,98 (m, 6H) ; 7,32 (d, 2H, J=8,2Hz). 25 Exemple 9.2. 2-[3-((4-bromométhyl)phényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle 2903984 - 102 - 9.2.1 1-méthoxy-3-(p-tolyloxy)benzène o o Obtenu selon la méthode d'éthérification précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 4-méthylphénol et du 3-iodoanisole. Le produit est purifié par 5 chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 93% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,55 RMN 1H (CDCI3) : 2,33 (s, 3H) ; 3,76 (s, 3H) ; 6.42-6.70 (m, 3H) ; 6,92 (d, 2H, 10 J=8,2Hz) ; 7,08-7,25 (m, 3H). 9.2.2 3-(p-tolyloxy)phénol Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9A) à 15 partir du 1-méthoxy-3-(p-tolyloxy)benzène (exemple 9.2.1). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 98% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,32 RMN 1H (CDCI3) : 2,32 (s, 3H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,45 (s, 1 H) ; 6, 55 (d, 2H, J=8Hz) ; 20 6.92 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,05-7,20 (m, 3H). 9.2.3 2-méthyl-2-(3-(p-tolyloxy)phényloxy)propanoate de tert-butyle o 0x Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir 25 du 3-(p-tolyloxy)phénol (exemple 9.2.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 63% 30 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,65 OH 2903984 - 103 - RMN 1H (CDCI3) : 1,41 (s, 9H) ; 1,55 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ; 6,45-6,65 (m, 3H) ; 6,90 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,08-7 ,20 (m, 3H). 9.2.4 2-[3-((4-bromométhyl)phényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate 5 de tert-butyle ox Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 2-méthyl-2-(3-(p-tolyloxy)phényloxy)propanoate de tert-butyle (exemple 9.2.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 10 cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile orange. Rendement : 66% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 1,42 (s, 9H) ; 1,57 (s, 6H) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,45-6,70 (m, 3H) ; 15 6.95 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,05-7,25 (m, 1H) ; 7,35 (d, 2H, J=8Hz). Exemple 9.3. 2-[4-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle 20 9.3.1 1-méthoxy-4-(p-tolylthio)benzène s o Obtenu selon la méthode de thioéthérification précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 4-méthylbenzènethiol et du 4-iodoanisole. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le 25 produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 75% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 2,28 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 6,85 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,04 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,12 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,37 (d, 2H, J=8,2Hz). 30 2903984 - 104 - 9.3.2 4-(p-tolylthio)phénol OH Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 1-méthoxy-4-(p-tolylthio)benzène (exemple 9.2.1). Le produit est obtenu 5 sous forme d'un solide beige. Rendement : 69% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,34 RMN 1H (CDCI3) : 2,30 (s, 3H) ; 5,64 (s, 1H) ; 6,81 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,01-7,21 (m, 4H) ; 7,30 (d, 2H, J=8,2Hz). 10 9.3.3 2-méthyl-2-(4-p-(tolylthio)phényloxy)propanoate de tert-butyle s o7< o Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 4-(p-tolylthio)phénol (exemple 9.1.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-butyle. 15 Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement : 86% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,65 20 RMN 1H (CDCI3) : 1,42 (s, 9H) ; 1,59 (s, 6H) ; 2,30 (s, 3H) ; 6,80 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,08 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8,2Hz). 9.3.4 2-[4-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle o o\/ 25 Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 2-méthyl-2-(4-p-(tolylthio)phényloxy)propanoate de tert-butyle (exemple 9.3.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 2903984 - 105 - cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile orange. Rendement : 36% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,45 5 RMN ' H (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) ; 1,60 (s, 6H) ; 4,45 (s, 2H) ; 6,83 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,25 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,35 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 9.4. 2-[3-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle 10 9.4.1 1-méthoxy-3-(p-tolylthio)benzène s o Obtenu selon la méthode de thioéthérification précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 4-méthylbenzènethiol et du 3-iodoanisole. Le produit est purifié par 15 chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 33% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 2,36 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 6,65-6,95 (m, 3H) ; 7,02-7,25 (m, 20 3H) ; 7,30 (d, 2H, J=8Hz). 9.4.2 3-(p-tolylthio)phénol Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9B) à 25 partir du 1-méthoxy-3-(p-tolylthio)benzène (exemple 9.4.1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 72% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,34 RMN I H (CDCI3) : 2,35 (s, 3H) ; 4,90 (s, 1H) ; 6,61 (d, 1H, J=8Hz) ; 6,65 (s, 1 H) ; 30 6,81 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,02-7,23 (m, 3H) ; 7,35 (d, 2H, J=8Hz). OH 2903984 - 106 - Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 3-(p-tolyloxy)phénol (exemple 9.4.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le 5 produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 74% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,68 10 RMN 1H (CDCI3) : 1,39 (s, 9H) ; 1,51 (s, 6H) ; 2,35 (s, 3H) ; 6,68 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,76 (t, 1H, J=2Hz) ; 6,83 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,05-7,19 (m, 3H) ; 7,29 (d, 2H, J=8Hz). 9.4.4 2-[3-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate 15 de tert-butyle 9.4.3 2-méthyl-2-(3-(p-tolyloxy)phénylthio)propanoate de tert-butyle o ox Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 2-méthyl-2-(3-(p-tolylthio)phényloxy)propanoate de tert-butyle (exemple 9.4.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 20 cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 64% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,48 RMN 1H (CDCI3) : 1,40 (s, 9H) ; 1,53 (s, 6H) ; 4,45 (s, 2H) ; 6,68 (dd, 1H, J=8Hz, 25 J=2Hz) ; 6,76 (t, 1H, J=2Hz) ; 6,83 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,05-7,19 (m, 3H) ; 7,29 (d, 2H, J=8Hz). EXEMPLE 10. Procédure générale de substitutions des imidazolones 2903984 - 107 - Méthode 10A : l'imidazolone choisie (1eq) est dissoute dans l'acétonitrile anhydre avant d'ajouter le carbonate de potassium (2eq). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le dérivé bromé (1,1eq) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 12 heures. Le mélange est ensuite ramené 5 à température ambiante puis acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique IN et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. 10 Méthode 10B : l'imidazolone (1eq) et le dérivé bromé (1,5eq) choisis sont mis en solution dans le N,N-diméthylformamide avant d'ajouter le carbonate de potassium (2eq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle/eau. La phase organique est séparée et lavée avec 15 de l'eau saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Exemple 10.1. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 1-[(6'-bromo-3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 25 Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2903984 - 108 - mélange 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis cyclohexane/acétone 85/15). Le produit est 5 obtenu sous forme d'une huile incolore (mélange de 2 composés). Rendement : 69% Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,34 IR : vCO : 1732 cm-1 ; 1633 cm-1 RMN 1H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 10 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,57 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,64 (s, 6H) ; 1,82-2, 05 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,82 (ddd, 1H, J=8,2Hz, J=2,3Hz, J=1,2Hz) ; 7,09 (t, 1H, J=2,1 Hz) ; 7,19-7,23 (m, 3H) ; 7,31 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz). RMN 1H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 15 3H, J=7,3 Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,57 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,64 (s, 6H) ; 1,82-2,05 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,70 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,9Hz) ; 7,09 (t, 1H, J=2,1 Hz) ; 7,19-7,23 (m, 2H) ; 7,36 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7Hz). 20 Exemple 10.2. 2-butyl-1-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir 25 de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 2903984 - 109 - cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 6/4). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 35% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,70 5 IR : vCO : 1730 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,27 (t, 3H, J=6,9Hz) ; 1,25-1,40 (m, 2H) ; 1,52-1,65 (m, 2H) ; 1,64 (s, 6H) ; 1,75-1,90 (m, 2H) ; 1,90-2,10 (m, 6H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,2Hz) ; 4,22-4,29 (q, 2H, J=7,2Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,91 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,20 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,45 (d, 2H, J=8,9Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz). 10 Exemple 10.3. 2-butyl-1-[2-(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 15 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-(4-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 20 Rendement : 9% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4) : 0,30 IR : vCO : 1730 cm-1 ; 1629 cm-1 RMN 'H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,34 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,45-1,64 (m, 2H) ; 1,59 (s, 6H) ; 1,65-1,83 (m, 2H) ; 1,83-2,00 (m, 6H) 25 ; 2,07 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 2,83 (t, 2H, J=7Hz) ; 3,63 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,25 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,78 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,00 (d, 2H, J=8,5Hz). Exemple 10.4. 2-butyl-1-[(2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4- 2903984 - 110 - spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one et 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ô et 5 B Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et de 2-((5-bromo-4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 10 (exemple 6.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore (mélange de 2 composés). Rendement global : 48% Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1) : 0,30 15 IR : vCO : 1737 cm-1 ; 1633 cm-1 RMN 1H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique)
: 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,3Hz) ;
1,40 (s, 6H) ; 1,57 (quint, 2H, J=7Hz) ; 1,81-2,03 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,87 (d, 1H, J=8,2Hz) ; 7,07 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,15-7,21 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,20-7,26 20 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,8Hz) ; 7,29-7,34 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,8Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz). RMN 1H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique): 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,30-1,43 (m, 2H) ; 1,40 (s, 6H) ; 1,60-1,72 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1,81-2,03 (m, 8H) ; 2,43 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,88 (s, 2H) ; 6,95 25 (d, 1H, J=8,2Hz) ; 7,07 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,38 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,6Hz) ; 7,45 (d, 1H, J=2,6Hz) ; 7,57 (d, 2H, J=8,2Hz). 2903984 - 111 - Exemple 10.5. 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du (3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl) phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2). 10 Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 14% Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,30 IR : vCO : 1729 cm-' ; 1659 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1, 34 (sext, 2H, 15 J=7,6Hz) ; 1,50-1,68 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1,63 (s, 6H) ; 1,70-2,05 (m, 8H) ; 2,32 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,77 (s, 2H) ; 7,08 (d, 1H, J=7,6Hz) ; 7,25-7,42 (m, 5H) ; 7,78 (d, 2H, J=7,9Hz). Exemple 10.6. 2-butyl-1-[[4-[(2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-20 diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du (2-((1- 2903984 - 112 -éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl)phényl) méthanone (exemple 7.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 5 Rendement : 810/0 Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,30 IR : vCO : 1729 cm-1 ; 1653 cm-1 ; 1633 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,28-1,40 (m, 2H) ; 1,31 (s, 6H) ; 1,58 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,80-2,01 (m, 8H) ; 2,27 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 10 4,20 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1H, J=8,2Hz) ; 7,08 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,37 (td, 1H, J=8,7Hz, J=1,7Hz) ; 7,44 (dd, 1H, J=7,3Hz J=1,7Hz) ; 7,81 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 10.7. 2-butyl-1-[2-(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-(3- 20 (2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5 puis dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 18% 25 Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,45 IR : vCO : 1726 cm-1 ; 1630 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,25-1,39 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,50-1,61 (m, 8H) ; 1,65-1,85 (m, 2H) ; 1,85-2,02 (m, 6H) ; 2,08 (t, 2H, 2903984 - 113 - J=7,3Hz) ; 2,82 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 3,64 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,67-6,69 (d, 1H, J=6,4Hz) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,75 (d, 1H, J=7,6Hz) ; 7,16 (t, 1H, J=7,6Hz) Exemple 10.8. 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1- 5 diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-IH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du (4-((1-10 éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl)phényl) méthanone (exemple 7.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 79% 15 Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,30 IR : vCO : 1729 cm-1 ; 1653 cm-1 ; 1633 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,23-1,40 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,50-1,66 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,67 (s, 6H) ; 1,75-2,06 (m, 8H) ; 2,32 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,85 (d, 2H, J=9Hz) ; 7,25 (d, 20 2H, J=8,2Hz) ; 7,75 (d, 4H, J=7,2Hz). 2903984 - 114 - Exemple 10.9. 2-butyl-1-[2-(2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-(2-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluantdichlorométhane/méthanol 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 10 Rendement : 20% Rf (dichlorométhane/méthanol 97/3) : 0,30 IR : vCO : 1733 cm-1 ; 1624 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,35 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,58 (quint, 2H, J=8,2Hz) ; 1,67 (s, 6H) ; 1,73-1,94 (m, 8H) ; 2,21 (t, 2H, 15 J=7,3Hz) ; 2,91 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 3,69 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 6,64 (d, 1H, J=7,9Hz) ; 6,87 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,03 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,4 Hz) ; 7,11 (td, 1H, J=8,5Hz, J=1,7 Hz). Exemple 10.10. 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du (3-((1- 2903984 -115éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl)phényl) méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre. 5 Rendement : 78% Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,30 IR : vCO : 1728 cm-1 ; 1660 cm-1 ; 1636 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,36 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,52-1,80 (m, 12H) ; 1,62 (s, 6H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,22 (q, 2H, 10 J=7Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 7,08 (d, 1H, J=7,6Hz) ; 7,24-7,28 (m, 3H) ; 7,33-7,40 (m, 2H) ; 7,78 (d, 2H, J=8,5Hz). Exemple 10.11. 2-butyl-4,4-diméthyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-1 H-imidazol- 15 5(4H)-one et 1-[(6'-bromo-3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-butyl-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 0 1f o et Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à 20 partir de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.6) et du mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile 25 jaunâtre (mélange de 2 composés). Rendement : 57% Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,60 2903984 - 116 - IR : vCO : 1728 cm-1 ; 1635 cm-1 RMN ' H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,35 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,39 (s, 6H) ; 1,61-1,68 (m, 2H) ; 1,64 (s, 6H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,82 (d, 1H, 5 J=8,2Hz) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,19-7,37 (m, 4H) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). RMN 1H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,35 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,39 (s, 6H) ; 1,61-1,68 (m, 2H) ; 1,64 (s, 6H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,70 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2,8Hz) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,19-7,37 (m, 3H) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). 10 Exemple 10.12. 2-butyl-4,4-diméthyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy) phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one o 15 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.6) et du (3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl) phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le 20 produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 34% Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25 IR : vCO : 1731 cm"' ; 1686 cm-1 ; 1636 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,16 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,25 (sext, 2H, 25 J=7,9Hz) ; 1,31 (s, 6H) ; 1,51-1,61 (m, 2H) ; 1,54 (s, 6H) ; 2,26 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,14 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 7,01 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=2,1Hz) ; 7,20-7,33 (m, 5H) ; 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz). 2903984 - 117 - Exemple 10.13. 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyl]phényl]méthyl]-4- phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one o N . 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-phényl-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du (3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl) phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le 10 produit est obtenu sous forme d'une huile brune. Rendement : 83% Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,34 IR : vCO : 1734 cm-1 ; 1657 cm-1 ; 1666 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,15-1,29 (m, 5H) ; 1,46 (quint, 2H, 15 J=7,3Hz) ; 1,57 (s, 6H) ; 2,28 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,25-3,55 (m, 2H) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 5,29 (s, 1H) ; 7,01-7,11 (m, 2H) ; 7,27-7,45 (m, 7H) ; 7,60-7,82 (m, 4H).
Exemple 10.14. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-propyl-4-20 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.3) et du 2-2903984 - 118 - ((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 1/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse jaune. 5 Rendement : 38% RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,62 (s, 6H) ; 1,68 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,85 (m, 2H) ; 1,92-2,10 (m, 6H) ; 2,32 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,85 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,18-7,25 (m, 3H) ; 7,32 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8Hz). 10 Exemple 10.15. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 15 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.2) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 1/1). Le produit est obtenu sous forme d'une 20 huile visqueuse jaune. Rendement : 70% RMN 1H (CDCI3) : 1,20 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,62 (s, 6H) ; 1,85 (m, 2H) ; 1,94-2,08 (m, 6H) ; 2,39 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,83 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,15-7,25 (m, 3H) ; 7,30 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, 25 J=8Hz). 2903984 - 119 - Exemple 10.16. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-méthyl-4-spirocyclopentyl-IH-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.1) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 à 20/80). Le produit est obtenu sous forme 10 d'une huile visqueuse jaune. Rendement : 30% RMN 1H (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,90-2,08 (m, 6H) ; 2,11 (s, 3H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,83 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,19 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,23 (d, 21-1, J=8Hz) ; 7, 30 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz). 15 Exemple 10.17. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one 20 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((6-bromo-4'-bromométhyl-biphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.2). Le 2903984 - 120 - produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement : 52% 5 Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1732 cm-1 ; 1642 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,10-1,22 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,40-1,51 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,64 (s, 6H) ; 2, 34 (m, 2H) ; 3,33-3,52 (m, 2H) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 5,32 (s, 1H) ; 6,77-6,81 (dd, 1H, J=8,2Hz, 10 J=1,8Hz) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,15-7,45 (m, 9H) ; 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 10.18. 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du (4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl) phényl)méthanone (exemple 7.3). Le produit est purifié par 20 chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 17% Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25 IR : vCO : 1735 cm-1 ; 1647 cm-1 ; 1599 cm-1 25 RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,17 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,43 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 2,27-2,33 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,33-3,53 (m, 2H) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 5,33 (s, 1H) ; 6,83 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,25-7,41 (m, 5H) ; 7,60 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,70 (d, 4H, J=8,8Hz). 5 2903984 - 121 - Exemple 10.19. 2-butyl-1-((3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 1-[(6'-bromo-3'-((1-éthoxycarbonyl-1,l-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 10 mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((6-bromo-4'-bromométhyl-biphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre (mélange de 2 composés). 15 Rendement : 83% Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,60 IR : vCO : 1727 cm-1 ; 1634 cm-1 RMN 1H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1,26-1,38 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,42-1,88 (m, 12H) ; 1,64 (s, 6H) 20 ; 2,33-2,40 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,25 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,81 (ddd, 1H, J=9,1 Hz, J=2,9Hz, J=1, 5Hz) ; 7,08 (t, 1H, J=2,1 Hz) ; 7,17-7,24 (m, 3H) ; 7,31 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz). RMN 1H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1,26-1,38 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,42-1,88 (m, 12H) ; 1,62 (s, 6H) ; 25 2,33-2,40 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,25 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,68-6,72 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,9Hz) ; 7,09 (t, 1H, J=2,1 Hz) ; 7,17-7,24 (m, 2H) ; 7,36 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7Hz). 2903984 - 122 - Exemple 10.20. 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 2-butyl-1-[(2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- 5 yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o B Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 10 de 2-((5-bromo-4'bromométhyl-biphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore (mélange des 2 composés). Rendement global : 48% 15 Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25 IR : vCO : 1728 cm"' ; 1635 cm-1 RMN ' H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,28 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,34 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,42 (s, 6H) ; 1,45-1,81 (m, 12H) ; 2,36 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1H, J=8,2 Hz, J=0,9Hz) ; 20 7,07 (td, 1H, J=7,3Hz, J=0,9 Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,22 (m, 1H) ; 7,31 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,5Hz) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). RMN 1H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,28 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,34 (se)d, 2H, J=7,6Hz) ; 1,42 (s, 6H) ; 1,45-1,81 (m, 12H) ; 2,36 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,76 (d, 1H, J=8,2 Hz) ; 7,18 (d, 2H, 25 J=7,9Hz) ; 7,22 (m, 1H) ; 7,43 (m, 1H) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). 2903984 -123 - Exemple 10.21 2-butyl-1-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 6/4). Le produit est obtenu sous forme d'une 10 huile incolore. Rendement : 28% Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25 IR : vCO : 1726 cm-1 ; 1635 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,33 (sext, 2H, 15 J=7,6Hz) ; 1,46-1,78 (m, 12H) ; 1,62 (s, 6H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,89 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,43 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,49 (d, 2H, J=7,9Hz). 5 2903984 -124- Exemple 10.22. 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 1-[(-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H) et B Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10A) à partir de la 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et de 2-((5- 10 bromo-4'bromométhyl-biphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre (mélange des 2 composés). Rendement global : 48% 15 Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25 IR : vCO : 1732 cm"' ; 1645 cm-1 RMN 1H (CDCI3) (dérivé non bromé sur l'aromatique) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,20-1,42 (m, 11H) ; 1,42-1,60 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 2,31 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,3-3,5 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 5,32 (s, 1H) ; 6,90 (d, 1H, J=8,2 Hz) ; 7,08 (t, 20 1H, J=7,3Hz) ; 7,17-7,45 (m, 9H) ; 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz). RMN 1H (CDCI3) (dérivé bromé sur l'aromatique) : 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,20-1,42 (m, 11H) ; 1,80-1,95 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 2,79 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,3-3,5 (m, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 5,32 (s, 1H) ; 6,79 (d, 1H, J=8,2Hz) ; 7,17-7,45 (m, 9H) ; 7,82 (d, 2H, J=8,2Hz). 25 2903984 - 125- Exemple 10.23. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-(2-méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-isobutyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.8) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une 10 huile jaune. Rendement : 47%. RMN 1H (CDCI3) : 0,96 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,71 (s, 6H) ; 1,90-2,20 (m, 10H) ; 2,50 (m, 1H) ; 4,89 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1H, J=7,3Hz) ; 7,21 (s, 1 H) ; 7,25 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,31 (m, 1H) ; 7,42 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,60 (d, 2H, J=8,2Hz). 15 HPLC : pureté : 98%. Exemple 10.24. 2-benzyl-1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-20 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 - 126 - Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-benzyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.9) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 5 cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 7% RMN 1H (CDCI3) : 1,45 (s, 9H) ; 1,65 (s, 6H) ; 1,90-2,19 (m, 8H) ; 3,72 (s, 2H) ; 4,49 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,12 (m, 1H) ; 7,21 (m, 2H) ; 7,28-10 7,40 (m, 2H) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz). Exemple 10.25. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.10) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 20 cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile. Rendement : 30% RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (m, 2H) ; 0,88 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,52 (m, 1H) ; 1,61 (s, 6H) ; 1, 78 (m, 2H) ; 1,88-2,05 (m, 6H) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,85 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,11 (s, 1H) ; 7,19 (d, 1H, J=7,9Hz) ; 7,22-7,33 (m, 3H) ; 7,53 (d, 2H, 25 J=8Hz). 15 2903984 - 127 - Exemple 10.26. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-(thiophèn-2-yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one s 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-(thiophèn-2-yl)-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 3.11) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1). Le produit est obtenu sous forme 10 d'une huile. Rendement : 20% RMN 1H (CDCI3) : 1,50 (s, 9H) ; 1,68 (s, 6H) ; 1,89-2,20 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,90 (d, 1H, J=8,2Hz) ; 6,99 (d, 1H, J=4Hz) ; 7,08 (s, 1H) ; 7,12-7,19 (m, 3H) ; 7,22 (d, 1H, J=7Hz) ; 7,31-7,40 (m, 2H) ; 7,55 (d, 2H, J=8Hz). 15 Exemple 10.27. 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 20 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[4-[4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.3). Le 2903984 -128- produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3 puis 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche. Rendement : 30% 5 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25 RMN 'H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,40-1,55 (m, 6H) ; 1,57 (s, 6H) ; 1,50-2,10 (m, 6H) ; 2,31 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.88 (s, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,64 (s, 2H) ; 6.75 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,94-7,12 (m, 6H). 10 Exemple 10.28. 2-butyl-1-[(4'-((4-méthyloxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir 15 de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-(4'-bromométhyl-biphényl-4-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple 6.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3 puis avec un gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 20 Rendement : 45% Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,24 (s, 6H) ; 1,27 (m, 2H) ; 1,36 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,59 (quint, 2H, J=8,4Hz) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,90-2,10 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.68 (s, 3H) ; 4,00 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,96 (d, 2H, 25 J=9,2Hz) ; 7,21 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,4Hz). 2903984 - 129 - Exemple 10.29. 2-butyl-1-[(3'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-(4'-bromométhyl-biphényl-3-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple 6.7). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile 10 jaune. Rendement : 40% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,12 (s, 6H) ; 1,20-1,40 (m, 2H) ; 1,45-1,68 (m, 8H) ; 1,75-2,05 (m, 6H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.60 (s, 3H) ; 3,90 (t, 2H, 15 J=6Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,96 (m, 2H) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,20-7,30 (m, 2H) ; 7,50 (d, 2H, J=8,4Hz). Exemple 10.30. 2-butyl-14[44(4-(1 -tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl] -4-20 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[4-(4-bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 25 9.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 2903984 - 130 - cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse blanche. Rendement : 11 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 5 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,48 (s, 9H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,50-1,65 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,87-2,08 (m, 6H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,85-7,00 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz). Exemple 10.31. 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[4-(4bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 9.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse incolore. Rendement : 18% 20 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,34 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,40-1,50 (m, 2H) ; 1,48 (s, 9H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,50-1,90 (m, 10H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,80-6,98 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz). 2903984 - 131 - Exemple 10.32. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl] phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[3-[4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8 .1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 puis 7/3 et 6/4). Le produit est obtenu sous forme 10 d'une huile. Rendement : 20% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,45-1,70 (m, 2H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,72-2,10 (m, 8H) ; 2,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 15 3.90 (s, 2H) ; 4,17 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,60-6,70 (m, 2H) ; 6,79 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,02-7,20 (m, 5H). Exemple 10.33. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1-20 diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 - 132 - Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[3-[4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8 .1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution 5 cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 6/4 puis 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile. Rendement : 16% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25 RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,28 (sext, 2H, 10 J=7Hz) ; 1,48-1,60 (m, 2H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,60-2,05 (m, 10H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.89 (s, 2H) ; 4,18 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,60-6,70 (m, 2H) ; 6,79 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,00-7,20 (m, 5H). Exemple 10.34. 2-butyl-1-[(4'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-15 yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 5-(4'- 20 bromométhyl-biphényl-4-yloxy)-2,2-diméthylpentanoate de méthyle (exemple 6.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 16% 25 Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,30 RMN 'H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,22 (s, 6H) ; 1,27 (t, 2H, J=7,2 Hz) ; 1,35 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,45-1,63 (m, 4H) ; 1,65-1,88 (m, 10H) ; 2,36 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.67 (s, 3H) ; 3,97 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,94 (d, 2H, J=9,2Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8,4Hz). 2903984 - 133 - Exemple 10.35. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[3-(4-bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 9.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 10 cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 19% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,30-1,85 (m, 14H) ; 1,40 (s, 9H) 1,55 15 (s, 6H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,51 (s, 1H) ; 6,60 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,95 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,17 (t, 1H, J=8Hz). Exemple 10.36. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) oxy]phényl]méthyl]-4-20 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[3- 5 2903984 - 134 -(4-bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 9.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 5 Rendement : 510/0 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,32 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,42 (s, 9H) ; 1,50-1,68 (m, 2H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,70-2,08 (m, 8H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,52 (d, 1H, J=2Hz) ; 6,61 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,98 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,13 (d, 2H, 10 J=8Hz) ; 7,15 (t, 1H, J=8Hz). Exemple 10.37. 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[2-[4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple8.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant 20 cyclohexane/acétate d'éthyle 10/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 34% Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,11-1,38 (m, 2H) ; 25 1,40-1,52 (m, 2H) ; 1,45 (s, 6H) ; 1,70-2,10 (m, 8H) ; 2,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.96 (s, 2H) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,64 (s, 2H) ; 6,60 (dd, 1H, J=9,2Hz, J=2Hz) ; 6,88 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,00-7,30 (m, 6H). 15 2903984 - 135 - Exemple 10.38. 2-butyl-1-[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 5-(4'-bromométhyl-biphényl-2-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple 6.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 ouis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous 10 forme d'une huile. Rendement : 12% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,28 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,14 (s, 6H) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,2Hz) ; 1,45- 1,90 (m, 16H) ; 2,36 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.62 (s, 3H) ; 3,93 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,71 15 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,02 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,17 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz). Exemple 10.39. 2-butyl-1-[(2'-((7-méthoxycarbonyl-7,7-diméthylheptan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)-méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-20 imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 8-(4'-bromométhyl-biphényl-2-yloxy)-2,2-diméthyl-octanoate de méthyle (exemple 6.9). 25 Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 2903984 - 136 - cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement : 60% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,26 5 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,16 (s, 6H) ; 1,17-1,43 (m, 8H) ; 1,50 (m, 2H) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,71 (m, 2H) ; 1,82 (m, 2H) ; 1,90-2,10 (m, 6H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.63 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,01 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8Hz). 10 Exemple 10.40. 2-butyl-1-[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-(4'-bromométhyl-biphényl-2-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple 6.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 20 cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 ouis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile. Rendement : 41% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,26 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,14 (s, 6H) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,2Hz) ; 25 1,52- 1,73 (m, 8H) ; 1,90-2,10 (m, 6H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.63 (s, 3H) ; 3,93 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,01 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz). 15 2903984 -137 - Exemple 10.41. 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[2-[4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile 10 incolore. Rendement : 16% Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,21 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,21-1,40 (m, 2H) ; 1,40-1,60 (m, 4H) ; 1,42 (s, 6H) ; 1,61-1,88 (m, 8H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.95 (s, 15 2H) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,61 (d, 1H, J=9Hz) ; 6,89 (t, 1H, J=8Hz) ; 6,99-7,22 (m, 6H). Exemple 10.42. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) thio]phényl]méthyl]-4-20 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[3-(4-bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tertbutyle (exemple 2903984 - 138 - 9.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 35% 5 Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,35 (m, 2H) ; 1,40 (s, 9H) ; 1,50-1,80 (m, 2H) ; 1,53 (s, 6H) ; 1,85-2,10 (m, 8H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,64 (s, 2H) ; 6,73 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,84 (t, 1H, J=2Hz) ; 6,92 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,19 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz). 10 Exemple 10.43. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o o< 15 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[3-(4-bromométhylphénylthio)phényloxyl-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 9.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 20 cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 21% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,10-1,45 (m, 2H) ; 1,39 (s, 9H) ; 1,52 (s, 25 6H) ; 1,55-1,90 (m, 12H) ; 2,31 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,73 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,82 (d, 1H, J=2Hz) ; 6,93 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,08 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,19 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz). 2903984 - 139 - Exemple 10.44. 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[4-(4-bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tertbutyle (exemple 9.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 10 cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 12% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,38 (m, 2H) ; 1,42 (s, 9H) ; 1,60 (s, 15 6H) ; 1,50-1,85 (m, 12H) ; 2,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,82 (d, 2H, J=8Hz) ; 7, 00 (d, 2H, J=2Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 2H, J=8Hz). Exemple 10.45.
2-butyl-1-[(3'-((2-méthoxycarbonyl-2,2-diméthyléthyl-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-20 imidazol-5(4H)-one 5 o Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 3-(4'-bromométhyl-biphényl-3-yloxy)-2,2-diméthyl-propanoate de méthyle (exemple 25 6.10). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 2903984 - 140 - cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 34% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25 5 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,18 (s, 6H) ; 1,32 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,48-1,70 (m, 2H) ; 1,75-2,10 (m, 8H) ; 2,33 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.57 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,14 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,21-7,35 (m, 4H) ; 7,44 (d, 2H, J=8,4Hz). 10 Exemple 10.46. 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir 15 de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[4-[4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 20 Rendement : 60% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25 RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,30-1,59 (m, 6H) ; 1,57 (s, 6H) ; 1,60-1,90 (m, 8H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.88 (s, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6.75 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,90-7,15 (m, 6H). 25 2903984 - 141 - Exemple 10.47. 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 10B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[4-(4-bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tertbutyle (exemple 9.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une 10 huile incolore. Rendement : 21% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,18-1,35 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,50-1,85 (m, 10H) ; 2,28 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,82 (d, 2H, J=8Hz) ; 15 7,00 (d, 2H, J=2Hz) ; 7,09 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,31 (d, 2H, J=8Hz). EXEMPLE 11. Composés de formule générale (I) selon l'invention 20 Les composés de formule générale (1) selon l'invention peuvent être obtenus selon différentes méthodes : Méthode 11A : Saponification des esters éthyliques ou méthyliques L'ester éthylique ou méthylique (1eq) est dissous dans l'éthanol avant d'ajouter 25 une solution de soude 1 N (2eq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. L'éthanol est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou cristallisé. Méthode 11B : Hydrolyse acide des esters tert-butyliques. 2903984 - 142 - L'ester tert-butylique (1eq) est dissous dans le dichlorométhane avant d'ajouter l'acide trifluoroacétique (69 eq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est dilué au dichlorométhane, lavé à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium. La 5 phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou cristallisé. Méthode 11C : Substitution des imidazolones. Des composés peuvent être obtenus directement par substitution de l'imidazolone 10 par le dérivé bromé choisi dans l'acétonitrile ou le N,N-diméthylformamide en présence de carbonate de potassium selon l'une des méthodes décrites précédemment (Méthode 10A et Méthode 10B). Méthode 11D : Réduction du carbonyle. 15 Le dérivé carbonylé (leq) est dissous dans l'acide trifluoroacétique avant d'ajouter goutte à goutte le triéthylsilane (leq) sous azote. Le mélange réactionnel est agité à 55 C pendant 8 heures. Le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice. 20 Composé 1. 2-butyl-1-E(3'-((1-carboxy-1-diméthylméthvl)oxv)biphénvl-4-yl) méthvll-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ~OH o Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-IH-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1) et par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. o 2903984 - 143 Rendement : 8% 0,30 Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : F : 169-171 C IR : vCO : 1727 cm-1 5 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,51 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,65-1,95 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1H, J=1,8Hz, J=7,3Hz) ; 7,06 (t, 1H, J=2Hz) ; 7,22-7,26 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,6 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 13,1 (s, 1H), MS (MALDI-TOF) : 463 (M+H) 10 Composé 2. 2-butyl-1-f(4'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyll-4-spirocyclopentyl- 1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir 15 de la 2-butyl-1-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche qui est recristallisée dans l'acétonitrile. Rendement : 30% 20 Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,15 F : 180 C IR : vCO : 1735 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,4 Hz) ; 1,20-1,35 (m, 2H) ; 1,45-1,60 (m, 2H) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,65-1,75 (m, 2H) ; 1,75-1,95 (m, 6H) ; 2,38 (m, 2H) ; 4,73 (s, 25 2H) ; 6,88 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 7,22 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 7,57 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 7,61 (d, 2H, J=8,1 Hz) , 13,11 (s, 1H). MS (APCI): 463 (M+H) - 2903984 - 144 - Composé 3. 2-butyl-1-(2-(4-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) éthyll-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir 5 de la 2-butyl-1-[2-(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 12% 10 Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40 F : 50-53 C IR : vCO : 1773 cm-1 ; 1730 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,47 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 1,88 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 1,95-2,20 (m, 8H) ; 2,92 (t, 2H, 15 J=5,8Hz) ; 3,77 (t, 2H, J=5,8Hz) ; 6,88 (m, 4H). MS (ESI) : 402 (M+H) Composé 4. 1-f(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-d iméthylméthvl)oxy)biphényl-4-yI)méthyll-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one O OH 20 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 2903984 - 145 - dichlorométhane/méthanol 9/1) puis par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 18% 5 Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40 IR : vCO : 1773 cm-1 ; 1730 cm-1 ; 1626 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,30-1,43 (m, 2H) ; 1,39 (s, 6H) ; 1,60-1,72 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1,95-2,25 (m, 8H) ; 2,67 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,88 (s, 2H) ; 6,95 (d, 1H, J=8,8Hz) ; 7,2 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,38 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,6Hz) ; 10 7,45 (d, 1H, J=2,6Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7,9Hz). MS (ESI) : 541-542-543 (M+H) Composé 5. 2-butyl-1f f4-f(3-((1-carbo)y-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyllphényllméthyll-4- 15 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- 20 imidazol-5(4H)-one (exemple 10.5). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 8% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40 25 IR : vCO : 1726 cm"' RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,31 (se)d, 2H, J=7,6Hz) ; 1,50-1,68 (m, 8H) ; 1,75-2,10 (m, 8H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,78 (s, 2H) ; 7,12-7,40 (m, 6H) ; 7,75 (d, 2H, J=7,9Hz). 2903984 - 146 - MS (ESI) : 491 (M+H) Composé 6. 2-butyl-1-[(2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxv)biphénvl-4-vl) méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o OH 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[(2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 10 9/1) puis par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 30% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 F : 74-80 C 15 I R : vCO : 1735 et 1627 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,32 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,41 (s, 6H) ; 1,55 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,85-2, 10 (m, 8H) ; 2,37 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 7,03 (d, 1H, J=7,9Hz) ; 7,11 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,17-7,24 (m, 3H) ; 7,32 (d, 1H, J=7,3Hz) ; 7,5 (d, 2H, J=7,9Hz). 20 MS (ESI) : 463 (M+H) Composé 7. 2-butvl-1-ff4-[(2-((I-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phénvl) carbonvllphényllméthyl]-4- 25 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 - 147 - Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- 5 imidazol-5(4H)-one (exemple 10.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 43% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,25 10 F : 85-90 C IR : vCO : 1727, 1662 et 1633 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,12 (s, 6H) ; 1,23 (sext, 2H, 7,6Hz) ; 1,44 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1,65-1,83 (m, 8H) ; 2,29 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,84 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 7,03 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,26 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,36 (d, 1H, 15 J=8,5Hz) ; 7,42 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 491 (M+H) Composé 8. 2-butyl-1-f2-(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phénvl)éthyllspirocyclopentvl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[2-(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] -spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.7). Le produit est purifié par 2903984 - 148 - chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 38% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 5 IR : vCO (ester) : 1732 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,20-1,40 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,49-1,66 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 1,90-2,15 (m, 6H) ; 2,16-2,30 (m, 4H) ; 2,96 (t, 2H, J=5,8Hz) ; 3, 95 (t, 2H, J=5,8Hz) ; 6,47 (s, 1H) ; 6,87 (t, 2H, J=8,8Hz) ; 7,26 (t, 1H, J=7,9Hz) 10 MS (ESI) : 401 (M+H) Composé 9. 2-butyl-1-ff4-f(4-((1-carboxy-1,1- d iméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4- 15 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one HO Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- 20 imidazol-5(4H)-one (exemple 10.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 43% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,25 25 F : 90-99 C IR : vCO : 1726 cm-1 2903984 - 149 - RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,46 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,53 (s, 6H) ; 1,67-1,84 (m, 8H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,89 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,66 (m, 4H). MS (ESI) : 491 (M+H) Composé 10. 2-butyl-1-f2-(2-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) éthyll-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 10 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[2-(2-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.9). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu sous forme de poudre blanche. 15 Rendement : 56% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40 F : 51-57 C IR : vCO (ester) : 1732 cm-1 ; vCO (lactone) : 1623 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,31 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,54 (m, 8H) ; 20 1,96 (m, 8H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 2,95 (t, 2H, J=5,9Hz) ; 3,95 (t, 2H, J=5,9Hz) ; 4,77 (s, 2H) ; 7,13-7,37 (m, 2H) ; 7,75 (d, 2H, J=7,9Hz). MS (ESI) : 491 (M+H) 25 Composé 11. 2-butvl-1-ff4-f(3-((I-carboxy-1,1-diméthylméthvl)oxy)phényl) carbonyll-phényllméthyll-4-spirocyclohexvl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 2903984 - 150 - Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyl]- 5 phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.10). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 56% 10 Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,30 F : 68-75 C IR : vCO : 1726 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,51-1,78 (m, 18H) ; 2,38 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,77 (s, 2H) ; 7,08-7,52 (m, 6H) ; 7,75 (d, 2H, 15 J=7,9Hz). MS (ESI) : 505 (M+H) Composé 12. 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4yl)méthyll-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 1-[(6'-bromo-3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4-2903984 - 151 -yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-IH-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1) puis par HPLC préparative (gradient eauméthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre 5 blanche. Rendement : 7% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,50 F : 174-176 C IR : vCO : 1737 cm-1 10 RMN 1H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1,54 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,64 (s, 6H) ; 1,84-2,03 (m, 8H) ; 2,42 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,82 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz) ; 6,88 (d, 1H, J=2,9Hz) ; 7,17 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,36 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,52 (d, 1H, J=8,8Hz). MS (ESI) : 541-543 (M+H) 15 Composé 13. 2-butyl-1-((3'-((1-carboxy-1,1-diméthvlméthyl)oxv)biphényl-4_ vl)méthyll-4,4-diméthvl-1 H-imidazol-5(4H)-one o OH 20 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.11). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est purifié par HPLC préparative 25 (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 27% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,3 F : 171-173 C 2903984 - 152 - IR : vCO : 1730 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (s, 6H) ; 1,30 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,49 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1,54 (s, 6H) ; 2, 34 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,8Hz) ; 7,07 (s, 1H) ; 7,22-7,25 (m, 3H) ; 7,35 (t, 5 1H, J=7,9Hz) ; 7,6 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 463 (M+H) Composé 14. 2-butvl-I-ff4-f(3-((I-carboxy-1,1diméthylméthyl)oxy)phénvl)carbonyllphényllméthyll-4,4-diméthyl- 1 H-imidazol-5(4H)-one o Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.12). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient eauméthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 67% 20 Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,35 F : 167-169 C IR : vCO : 1746 et 1661 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,33 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,41 (s, 6H) ; 1,54-1,63 (m, 8H) ; 2,39 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,78 (s, 2H) ; 7,16 (d, 1H, J=7,6Hz) ; 25 7,25-7,43 (m, 5H) ; 7,78 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 465 (M+H) ; 487 (M+Na) ; 503 (M+K) 2903984 - 153 - Composé 15. 2-butyl-11144 (3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyllphényllméthyll-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.13). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un 10 solide brun. Rendement : 25% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,35 F : 115-120 C IR : vCO : 1736 et 1656 cm-1 15 RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,15-1,29 (m, 2H) ; 1,46 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,57 (s, 6H) ; 2,28 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,26 (s, 1H) ; 4,72 (s, 2H) 6,82 (m, 1 H) ; 7,09 (m, 1H) ; 7,19-7,30 (m, 5H) ; 7,31 (m, 2H) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,78 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 513 (M+H) 20 Composé 16. 1-f(3'-((1-carboxy-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll-2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 -154- OH Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,l-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.14). Le produit est 5 lavé à l'acétate d'éthyle, filtré et séché sous vide poussé. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 47% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,35 F : 134-190 C 10 IR : vCO : 1763 et 1731 cm-1 RMN 'H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,59-1,72 (m, 8H) ; 1,90-2,12 (m, 8H) ; 2,52 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,94 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,8Hz) ; 7,15 (s, 1H) 7,18 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,23 (d, 1H, J=7,3Hz) ; 7,32 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz). 15 MS (ES!) : 449 (M+H) ; 471 (M+Na) ; 487 (M+K) Composé 17. 1-î(3'-((1-carboxv-1,1-diméthylméthvl)oxy)biphényl-4-yl) méthvll-2-éthyl-4-spirocvclopentvl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.15). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. 20 2903984 Rendement : 99% 0,35 Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : IR : vCO : 1776 et 1730 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,20-1,32 (m, 3H) ; 1,65 (s, 6H) ; 1,92-2, 31 (m; 8H) ; 2,80 (m, 5 2H) ; 4,89 (s, 2H) ; 6,92 (d, 1H, J=7,3Hz) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,19-7,27 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,58 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 433 (M-H) 10 Composé 18. 1-f(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyll-2-méthyl-4-spirocyclopentvl-1 H-imidazol-5(4H)-one ,OH o Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]- 15 2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.16). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 99% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 F : 81-88 C 20 IR : vCO : 1776 et 1729 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,70 (s, 6H) ; 1,92-2,26 (m, 8H) ; 2, 52 (s, 3H) ; 4,86 (s, 2H) ; 6,98 (d, 1H, J=7,3Hz) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,20-7,26 (m, 3H) ; 7,39 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,59 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 419 (M-H) 25 Composé 19. 2-butvl-1-1"(3'-((1-carboxy-1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one - O 2903984 - 156 - Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.17). Le produit est purifié 5 par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 30% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 F : 197-199 C 10 IR : vCO : 1692cm-' RMN 1H (DMSO-d6) : 0,73 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,02-1,12 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,31-1,42 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,54 (s, 6H) ; 2,15-2,28 (m, 2H) ; 3,17-3,33 (m, 2H) ; 6,79 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,8Hz) ; 7,04 (t, 1H, J=1,8Hz) ; 7,17-7,25 (m, 3H) ; 7,27-7,41 (m, 4H) ; 7,42-7,50 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,60-7,67 (d, 2H, J=7,3Hz) ; 10,62 (s, 15 1 H) ; 13,12 (s, 1 H). MS (ESI) : 463 (M+H) Composé 20. 2-butvl-I-ff4-f(4-((I-carboxy-1,1diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 -157- Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl) carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.18). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau- 5 méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 46% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40 F : 215-217 C 10 IR : vCO : 1725 et 1650 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,02-1,15 (m, 2H) ; 1,30-1,41 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,60 (s, 6H) ; 2,18-2,30 (m, 2H) ; 3,21-3,48 (m, 2H) ; 6,89 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,26-7,42 (m, 5H) ; 7,54-7,59 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,60-7,69 (m, 4H) ; 10, 07 (s, 1H) ; 13,29 (s, 1H). 15 MS (ESI) : 513 (M+H) Composé 21. 2-butyl-1-f(3'-((1-carboxy-1,1-diméthvlméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ÇOH o 20 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.19). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). 25 Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 46% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 F : 160-162 C O 2903984 - 158 - IR : vCO : 1725 et 1629 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,30-1,42 (m, 2H) ; 1,52 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,59-1,78 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,5Hz) ; 7,06 (t, 1H, J=2Hz) ; 5 7,19-7,28 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,59 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 13,11 (s, 1H). MS (ESI) : 477 (M+H) Composé 22. 1-f(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4vl)méthyll-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o ÇOH o Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 1-[(6'-bromo-3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.19). Le 15 produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 5% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40 F : 170-172 C 20 IR : vCO : 1736 et 1629 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6) : 0, 79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,32-1,41 (m, 2H) ; 1,49 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,52 (s, 6H) ; 1,59-1,78 (m, 8H) ; 2,37 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,75-6,81 (m, 2H) ; 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7, 37 (d, 1H, J=8,2Hz) ; 7,60 (d, 2H, J=9Hz) ; 13,19 (s, 1H). 25 MS (ESI) : 555-557 (M+H) ; 577-579 (M+Na) 2903984 - 159 - Composé 23. 2-butyl-1-f(3'-(cyanométhoxy)biphényl-4 yl)méthyll-4-spirocyclopentvl-1 H-imidazol-5(4H)-one N Ce composé est obtenu selon la procédure générale décrite précédemment 5 (Méthode 11C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile (exemple 6.5). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme de poudre blanche. 10 Rendement : 19% Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,34 F : 128-130 C IR : vCO : 1714 et 1638 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,30-1,40 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,53-1,65 15 (quint, 2H, J=8,5Hz) ; 1,80-2,10 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 4, 83 (s, 2H) ; 6,94-7,01 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2,6Hz) ; 7,17 (s, 1H); 7,24 (d, 1H, J=8,2Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,38-7,46 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,54 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 416 (M+H) 20 Composé 24. 1-f (5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyll-2-butyl-4-spirocyclohexvl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 -Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.20). Le 5 produit est purifié par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse jaunâtre. Rendement : 14% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,30 10 I R : vCO : 1777 et 1627 cm"' RMN 1H (DMSO-d6) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,32 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1,41 (s, 6H) ; 1,51 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,55-1,72 (m, 8H) ; 2,66 (m, 4H) ; 4,87 (s, 2H) ; 6,79 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,43-7,48 (m, 2H) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). 15 MS (APCI) : 557-558 (M+H) Composé 25. 2-butyl-1-î(4'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphénvl-4-vI) méthyll-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH 20 O Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4-2903984 - 161 - yl)méthyl]4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.21). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 64% 5 Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,25 F : 75-77 C IR : vCO : 1729 et 1627 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,21-1,35 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,42-1,55 (m, 2H) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,59-1,76 (m, 8H) ; 2,50 (m, 4H) ; 4,77 (s, 2H) ; 6,88 10 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,56 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,61 (d, 2H, J=8,5Hz). MS (APCI) : 477 (M+H) 15 Composé 26. 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxv-1,1-d iméthvlméthvl)oxv)biphényl-4-yl)méthvll-2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one HO B Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4yl)méthyl]-2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.22). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 7% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 25 F : 199-201 C IR : vCO : 1786 et 1666 cm-1 2903984 - 162 - RMN 1H (DMSO-d6) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,02-1,18 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1,38 (m, 2H) ; 1,40 (s, 6H) ; 2,40 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,20-3,50 (m, 3H) ; 6,80 (d, 1H, J=8,8Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,30-7,50 (m, 7H) ; 7,62 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 579-580-581 (M+H) Composé 27. 1-((3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll-2(2-méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ~OH o 10 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 1-((3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-(2-méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.23). Le produit est cristallisé dans un mélange dichlorométhane/éther diéthylique. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. 15 Rendement : 61% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,32 F : 213-216 C IR : vCO : 1731 et 1630 cm' RMN 1H (CDCI3) : 0,95 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1,69 (s, 6H) ; 1,90-2,20 (m, 10H) ; 2,50 20 (m, 1H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,95 (d, 1H, J=7,3Hz) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,20 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,27 (m, 1H) ; 7,36 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 461 (M-H) 25 Composé 28. 2-benzyl-1-J(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyll-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 O 2903984 - 163 - OH Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 2-benzyl-1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.24). Le produit 5 est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 0/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 38% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 F : 149-153 C 10 IR : vCO : 1736 et 1627 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,68 (s, 6H) ; 1,90-2,15 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 4,49 (s, 2H) ; 6,92 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,8Hz) ; 7,08 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,11-7,22 (m, 4H) ;7,24-7,38 (m, 4H) ; 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 495 (M-H) 15 Composé 29. 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthvlméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyll-2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one \OH o 20 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.25). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant O 2903984 - 164 - cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 0/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 12% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 5 F : 175-177 C IR : vCO : 1734 et 1600 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6) : 0,80 (d, 4H, J=7,1Hz) ; 1,53 (s, 6H) ; 1,61 (m, 1H) ; 1,72- 1,90 (m, 8H) ; 4,84 (s, 2H) ; 6,82 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,8Hz) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,22- 7,31 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7, 6 (d, 2H, J=8,2Hz). 10 MS (ESI) : 445 (M-H) Composé 30. 1-f (3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-vl)méthyll-2(thiophèn-2-yl)méthyl-4-spi rocyclopentvl-1 H-imidazol-5(4H)-one ~OH o 15 s Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl)-2-(thiophèn-2-yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.26). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 20 cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 0/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 15% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,31 F : 102-110 C 25 IR : vCO : 1738 et 1625 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 1,70 (s, 6H) ; 1,90-2,19 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,91-7,02 (m, 2H) ; 7,07 (s, 1H) ; 7,09-7,20 (m, 3H) ; 7,21-7,40 (m, 3H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz). O 2903984 - 165 - MS (ESI) : 501 (M-H) Composé 31. 2-butyl-1-ff4-f(4-(1-carboxv-1,1- 5 d iméthvlméthyloxy)phénvl)méthyllphénvllméthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one HO Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1-10 diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.27). Rendement : 29% Ce produit peut également être obtenu selon la procédure générale 15 précédemment décrite (Méthode 11D) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (EXEMPLE 11 -Composé 9). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. 20 Rendement : 20% Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,50 F : 147-149 C IR : vCO : 1733 cm-1 25 RMN 1H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,27 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,51 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,58 (s, 6H) ; 1,84-2,01 (m, 8H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3, 89 (s, 2903984 - 166 - 2H) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,84 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,00-7, 06 (m, 4H) ; 7,13 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 475 (M-H) Composé 32. 2-butyl-1-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-vl) méthyll-4-spirocyclopentyl-I H-imidazol-5(4H)-one OH Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir 10 de la 2-butyl-1-[(4'-((4-méthyloxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.28). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5 puis cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune. 15 Rendement : 28% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1729 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,25 (s, 6H) ; 1,20-1,40 (m, 2H) ; 1,49 (quint, 2H, J=8,4Hz) ; 1,68-1,90 (m, 6H) ; 1,91-2,10 (m, 4H) ; 2,18 (t, 2H, 8Hz) ; 20 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3.98 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,95 (d, 2H, J=9,2Hz) ; 7,21 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 1H, J=8,8Hz) ; 7,42-7,55 (m, 4H). MS (ESI) : 503 (M-H) 25 Composé 33. 2-butyl-1-[(3'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-yl) méthvll-4-spirocyclopentvl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 2903984 - 167 - Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.29). Le produit 5 est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4 puis 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche. Rendement : 20% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1736 cm"' 10 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=8Hz) ; 1,15 (s, 6H) ; 1,26 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,55-1,75 (m, 6H) ; 1,88 (m, 2H) ; 1,92-2,10 (m, 6H) ; 2,40 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,92 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,05 (t, 1H, J=2Hz) ; 7,11 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 503 (M-H) 15 Composé 34. 2-butyl-1-j(4-((4-(1-carboxv-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)oxylphényl] méthyll-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.30). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de 20 2903984 -168 - silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune. Rendement : 96% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 5 IR : vCO 1730 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,31 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,55 (m, 2H) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,80-2,08 (m, 8H) ; 2,40 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,85-7,00 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 477 (M-H) 10 Composé 35. 2-butyl-1-1T4-j(4-(1-carboxy-1,1- d iméthylméthyloxy)phényl)oxylphényllméthyll-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.31). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de 20 silice (éluant dichlorométhane/méthanol 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune. Rendement : 70% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 R : vCO 1732 cm-1 25 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,40 (m, 4H) ; 1,42-1,55 (m, 4H) ; 1,59 (s, 6H) ; 1,69-1,85 (m, 6H) ; 2,39 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,63 (s, 2H) ; 6,85-6,95 (m, 6H) ; 7,08 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 491 (M-H) o 15 2903984 - 169 - Composé 36. 2-butyl-1-f f4-f(3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phénvl) méthyllphényllméthyll-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.32). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de 10 silice (gradient d'élution dichlorméthane/méthanol 100/0 à 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 40% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1737 cm-1 15 RMN IH (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,28 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,52 (quint, 2H, J=7Hz) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,78-2,08 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.90 (s, 2H) ; 4,67 (s, 2H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6,72 (d, 1H, J=8Hz) ; 6,80 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,05 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,12 (m, 3H). MS (ESI) : 475 (M-H) 20 Composé 37. 2-butyl-1 -ff4-f(3-(1-carboxv-1,1- d iméthylméthvloxv)phénvl)méthvllphényllméthyll-4-spirocyclohexvl-1 H-imidazol-5(4H)-one 5 2903984 - 170 - OH Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5 5(4H)-one (exemple 10.33). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorméthane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 64% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 10 IR : vCO : 1741 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,29 (m, 2H) ; 1,40-1,68 (m, 8H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,69-1,85 (m, 4H) ; 2,37 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.90 (s, 2H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6,73 (d, 1H, J=8Hz) ; 6,81 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,05 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,11 (m, 3H). 15 MS (ESI) : 489 (M-H) Composé 38. 2-butyl-1-f (4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-yI) méthyll-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[(4'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.34). Le produit 20 2903984 - 171 - est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide amorphe. Rendement : 62% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 5 IR : vCO : 1730 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,25 (s, 6H) ; 1,20-1,40 (m, 2H) ; 1,42-11,65 (m, 4H) ; 1,66-1,90 (m, 8H) ; 1,90-2,10 (m, 2H) ; 2,18 (t, 2H, J=8Hz) ; 2,38 (t, 2H, 8Hz) ; 3.98 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,93 (d, 2H, J=9,2Hz) ; 7,18 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,48 (t, 4H, J=8,8Hz). 10 MS (ESI) : 517 (M-H) Composé 39. 2-butyl-1-ff4-f(3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) oxylphényllméthyll-4-spirocyclohexyl-15 1 H-imidazol-5(4H)-one OH Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11 B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 20 5(4H)-one (exemple 10.35). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore très visqueuse. Rendement : 74% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 25 IR : vCO : 1772 et 1732 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,38 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,45-1,69 (m, 2H) ; 1,59 (s, 6H) ; 1,70-1,95 (m, 10H) ; 2,87 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,52 (s, 5 2903984 -172- 1H) ; 6,69 (d, 1H, J=8Hz) ; 6,73 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,01 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,12 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,23 (t, 1H, J=8Hz). MS (ESI) : 491 (M-H) Composé 40. 2-butyl-1-f f 4-f (3-(1-carboxy-1,1-diméthvlméthyloxv)phénvl) oxvlphénvllméthyll-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH 10 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) oxyjphényljméthylj-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.36). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme 15 d'une huile incolore très visqueuse. Rendement : 50% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1770 et 1735 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,34 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,55-1,65 (m, 20 2H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,90-2,15 (m, 8H) ; 2,58 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,53 (s, 1H) ; 6,65 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,97 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,19 (t, 1H, J=8Hz). MS (ESI) : 477 (M-H) 25 Composé 41. 2-butvl-1-ff4-[(2-(1-carboxy-1,1- d iméthylméthvloxv)phénvl)méthvllphényllméthvll-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 - 173 - Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5 5(4H)-one (exemple 10.37). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 26% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 10 IR : vCO : 1736 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,81 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,28 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,50 (s, 6H) ; 1,45-1,60 (m, 2H) ; 1,80-2.08 (m, 8H) ; 2,38 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,67 (s, 2H) ; 6,77 (d, 1H, J=8Hz) ; 6,90 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,03 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,10 (t, 2H, J=8Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8Hz). 15 MS (ESI) : 475 (M-H) Composé 42. 2-butyl-1-f(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-l-yl)oxy)biphényl-4-yl) méthyll-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.38). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 25 99,5/0,5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche. 20 2903984 -174- Rendement : 63% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1734 cm"' RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,16 (s, 6H) ; 1,20-1,45 (m, 8H) ; 1,49- 5 1,90 (m, 10H) 2,38 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,91 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,94 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,02 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 7,49 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 517 (M-H) 10 Composé 43. 2-butyl-1-1L2'-((7-carboxy-7,7-diméthylheptan-1-yl)oxy)biphényl-4-yl) méthyll-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir 15 de la 2-butyl-1-[(2'-((7-méthoxycarbonyl-7,7-diméthylheptan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.39). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 6% 20 Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1730 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,16 (s, 6H) ; 1,11-1,40 (m, 8H) ; 1,41-1,72 (m, 6H) ; 1,85-2,10 (m, 8H) ; 2, 35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,92 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,79 (s, 2H) ; 6,94 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,01 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,13 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,27 (t, 2H, 25 J=8Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 545 (M-H) 2903984 - 175 - Composé 44. 2-butyl-1-f (2'-((4-carboxv-4,4-d iméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir 5 de la 2-butyl-1-[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy) biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.40). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99,5/0,5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche. Rendement : 54% 10 Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1736 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,16 (s, 6H) ; 1,35 (sext, 2H, J=7,2Hz) ; 1,52- 1,70 (m, 8H) ; 1,78-2,10 (m, 6H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,91 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,02 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29 15 (t, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 503 (M-H) Composé 45. 2-butyl-1-[f4-f (2-(1-carboxv-1,1diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthvll-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1,1diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 2903984 - 176 - 5(4H)-one (exemple 10.41). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement : 18% 5 Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1742 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,31-1,45 (m, 2H) ; 1,50-1,70 (m, 4H) ; 1,52 (s, 6H) ; 1,71-2,00 (m, 8H) ; 2,05 (t, 2H, J=8Hz) ; 3.95 (s, 2H) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,72 (d, 1H, J=9Hz) ; 6,92 (t, 1H, J=8Hz) ; 7,02 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,11 (t, 2H, 10 J=8Hz) ; 7,19 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 489 (M-H) Composé 46. 2-butyl-1-E14-[(3-(I -carboxy-1,1- 15 diméthvlméthyloxy)phényl)thiolphénvllméthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.42). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide amorphe jaune. Rendement : 26% 25 Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1738 cm-1 RMN 'H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,45 (m, 2H) ; 1,45-1,70 (m, 2H) ; 1,55 (s, 6H) ; 1,75-2,10 (m, 8H) ; 2,39 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,62 (d, 1H, 5 2903984 - 177 - J=2Hz) ; 6,75 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6, 95 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,02-7,20 (m, 3H) ; 7,35 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 493 (M-H) Composé 47. 2-butvl-1- ff4-f (3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phénol) thiolphényllméthyll-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one OH 10 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.43). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1). Le produit est obtenu sous forme 15 d'un solide beige. Rendement : 80% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vC0 : 1738 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,45 (m, 4H) ; 1,53 (s, 6H) ; 1,55- 20 2,00 (m, 10H) ; 2,86 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,82 (s, 2H) ; 6,72 (d, 1H, J=2Hz) ; 6,82 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,08 (d, 1H, J=8Hz) ; 7,15-7,25 (m, 3H) ; 7,32 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 507 (M-H) 25 Composé 48. 2-butyl-1-ff4-f(4-(1-carboxy-1,1-diméthvlméthyloxy)phényl) thiolphényllméthyll-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 - 178 - Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5 5(4H)-one (exemple 10.44). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 100/0 à 99/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 16% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 10 IR : vCO 1730 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,10-1,40 (m, 4H) ; 1,41-1,85 (m, 10H) ; 1,62 (s, 6H) ; 2,39 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6, 90 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,99 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,11 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,31(d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 507 (M-H) 15 Composé 49. 2-butyl-1-f(3'-((2-carboxv-2,2-diméthyléthyl-1-yl)oxv)biphényl-4-vl) méthvll-4-spirocyclopentvl-1 H-imidazol-5(4H)-one o OH 20 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((2-méthoxycarbonyl-2,2-d iméthyléthyl-1-yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.45). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. 25 Rendement : 40% 2903984 - 179 - Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1730 cm-1 RMN I H (CDCI3 + 2 gouttes CD3OD) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,19 (s, 6H) ; 1,20-1,47 (m, 4H) ; 1,48-1,65 (m, 2H) ; 1,80-2,12 (m, 6H) ; 2,44 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,97 (s, 2H) ; 5 4,77 (s, 2H) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,02 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 475 (M-H) 10 Composé 50. 2-butyl-1-T4-f(4-(1-carbo)y-1,1- d iméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11A) à partir 15 de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.46). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaunâtre. 20 Rendement : 10% Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,50 IR : vCO : 1733 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,28 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1,52 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,55-1,86 (m, 10H) ; 2,38 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,91 (s, 25 2H) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,86 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,03-7,11 (m, 4H) ; 7,13 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 489 (M-H) 2903984 - 180 - Composé 51. 2-butyl-1-ff4-f(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthvloxy)phényl) thiolphényllméthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one o 5 Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 11B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxybarbonyl-1,1-diméthylméthyloxy)phényl) thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 10.47). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit est 10 obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement : 70% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,32 IR : vCO 1732 cm-1 RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,29 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1,52 (quint, 2H, 15 J=7Hz) ; 1,62 (s, 6H) ; 1,82-2,08 (m, 8H) ; 2,45 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,01 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,13 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7;32 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 493 (M-H) 20 EXEMPLE 12. Evaluation in vitro des propriétés activatrices des PPAR des composés selon l'invention Les propriétés activatrices des PPAR des composés selon l'invention sont 25 évaluées in vitro. Principe 2903984 -181- L'activation des PPARs a été évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription GaI4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés ont 5 été testés à des doses comprises entre 0,01 et 100 pM sur les chimères Ga14-PPARa, y, ou 8. Protocole Culture des cellules 10 Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et ont été cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau foetal, 100 U/ml de pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM de L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Les cellules ont été incubées à 37 C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. 15 Description des plasmides utilisés en transfection Les plasmides Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy, pGal4-hPPAR8 et pGal4-4 ont été décrits dans la littérature (Raspe E et ai., 1999). Les constructions pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy et pGal4-hPPAR8 ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-4 de fragments d'ADN amplifiés par PCR 20 correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARa, PPARy et PPARB humains. Transfection Les cellules COS-7 en suspension ont été transfectées avec 150 ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, en présence de 25 10% de sérum de veau foetal. Les cellules ont ensuite été ensemencées dans des plaques de 96 puits (4x104 cellules/puits) puis incubées pendant 24 heures à 37 C. L'activation avec les composés à tester a été effectuée pendant 24h à 37 C dans du milieu sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules ont été lysées et l'activité luciférase a été déterminée à l'aide du kit Steady Glow Luciferase 30 (Promega) selon les recommandations du fournisseur. Résultats 2903984 - 182 - Exemple 12.1. Transactivation de pGal4-hPPAR (a/y/8) à 10 pM Les composés selon l'invention ont été testés à 10 pM sur les 3 isoformes de PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur la figure la. La transactivation mesurée est exprimée en pourcentage de réponse par rapport à 5 une référence interne pour chacune des isoformes. Les inventeurs ont mis en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec le plasmide pGal4-hPPAR(a,y,8) et traitées avec les composés selon l'invention. Les facteurs d'induction de l'activité transcriptionnelle sont significatifs et variables 10 d'un composé à l'autre, selon la nature des groupements des composés (par exemple selon la nature des groupes L1, L2, R1, R2, E etc.) et selon le sous-type de PPAR étudié. Ainsi, on observe de manière surprenante parmi les composés selon l'invention plus ou moins de sélectivité vis-à-vis des sous-types de PPAR : 15 • Certains composés selon l'invention sont sélectifs par rapport à un sous-type de PPAR : c'est par exemple le cas du composé 24 vis-à-vis de hPPARB ; ce dernier ne lie pas hPPARa ni hPPARy. • Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs de deux sous-types de PPAR : à titre d'exemple, les composés 1, 12, 21, 22 et 20 30 activent hPPARa et hPPARy ; ils n'activent pas hPPAR8. • Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs des trois sous-types de PPAR : à titre d'exemple, les composés 31 et 51. Exemple 12.2. Transactivation de pGal4-hPPAR (alyl6) en fonction de la 25 dose Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 0,01 et 100 pM sur les 3 isoformes de PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur la figure 1 b. Les inventeurs ont mis en évidence une augmentation significative et dose- 30 dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les plasmides pGal4-hPPAR et traitées avec les composés selon l'invention. La figure 1 b montre le caractère dose dépendant de cette affinité spécifique. Par exemple, on peut mesurer, pour le composé 1, une EC50 de 3pM pour hPPARa 2903984 - 183 - et de 8pM pour hPPARy et pour le composé 21 une EC50 de 0,6pM pour hPPARa et de 1 pM pour hPPARy. Conclusion 5 Ces résultats montrent que les composés selon l'invention lient et activent les récepteurs hPPARa, hPPARy, et/ou hPPARy de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon la structure du composé testé et selon le sous-type de PPAR étudié. 10 EXEMPLE 13. Evaluation in vitro de la liaison des composés selon l'invention au récepteur AT1 de l'angiotensine Il Principe Les résultats présentés reflètent la liaison ( binding ) spécifique des composés 15 selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine II, cible connue des médicaments anti-hypertenseurs actuellement commercialisés. Protocole Le test de liaison a été réalisé à la CEREP (Celle L'Evescault, France (86)) 20 suivant un protocole inspiré de Bergsma et al. (Bergsma DJ et al., 1992) : la liaison a été réalisée sur des cellules CHO recombinantes humaines exprimant le récepteur AT1 humain. Le composé de référence était la [1251][SaR1,lle8]-ATII à 0,05 nM. Le protocole a consisté en une incubation à 37 C pendant 60 minutes. La détection a été réalisée par un comptage par scintillation. 25 Résultats Exemple 13.1. Liaison des composés selon l'invention au récepteur AT1 humain de l'angiotensine II à 3 pM Les résultats, présentés sur la figure 2a, montrent l'affinité des composés selon 30 l'invention à la concentration de 3 pM : le ligand radiomarqué est déplacé de manière spécifique par les composés selon l'invention à plus de 60% dans la 2903984 -184- plupart des cas. Les résultats sont exprimés en pourcentage de réponse par rapport à une référence interne. Exemple 13.2. Liaison des composés selon l'invention au récepteur AT1 5 humain de l'angiotensine II en fonction de la dose Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 0,001 et 10 pM sur le récepteur AT1 humain de l'angiotensine II. Les inventeurs ont mis en évidence une augmentation significative et dose-dépendante de la liaison au récepteur AT1 de l'angiotensine Il des composés 10 selon l'invention : la figure 2b montre le caractère dose dépendant de cette affinité spécifique. Par exemple, on peut mesurer pour les composés 1, 12, 21 et 22, une IC50 (concentration inhibitrice à 50%) de respectivement 0,6pM, 2,7pM, 0,6pM et 1,8pM et une constante d'inhibition (Ki) de 0,5pM, 2,2pM, 0,5pM et 1,5pM respectivement. 15 Conclusion Les résultats présentés montrent que les composés selon l'invention lient le récepteur AT1 humain de l'angiotensine Il de manière significative et dose-dépendante. Les niveaux de liaison obtenus grâce aux composés selon l'invention 20 sont variables selon la nature des groupements des composés (par exemple selon la nature des groupes L1, L2, R1, R2, E, etc.). EXEMPLE 14. Evaluation ex vivo de l'effet antagoniste des composés selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine Il 25 Principe Les résultats présentés reflètent l'activité des composés selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Cette activité peut être soit agoniste, soit antagoniste et est évaluée ex vivo sur organe isolé. L'activité agoniste correspond 30 à une contraction des tissus. Une activité antagoniste correspond à une dilatation des tissus. 2903984 - 185 - Protocole Le test ex vivo a été réalisé à la CEREP (Celle L'Evescault, France (86)) suivant un protocole inspiré de Pendleton et al. (Pendleton RG et al., 1989). Des anneaux d'aorte thoracique de lapin avec endothélium intact ont été mis en 5 suspension dans des bains d'organe remplis de solution saline physiologique oxygénée (95 % d'02 et 5 % de CO2) et pré-chauffée (37 C) de composition suivante (en mM) : NaCl 118,0, KCI 4,7, MgSO4 1,2, CaCl2 2,5, KH2PO4 1,2, NaHCO3 25,0 et glucose 11,0 (pH 7,4). La benextramine (1 pM), le propranolol (1 pM), la pyrilamine (1 pM), l'atropine (1 10 pM), la methysergide (1 pM) et le captopril (0,1 pM) ont également été utilisés dans toutes les expériences pour respectivement bloquer les récepteurs a-adrénergique, I3-adrénergique, histaminique H1 muscarinique et les récepteurs 5-HT2 ainsi que pour empêcher la dégradation des peptides. Les tissus ont été reliés aux capteurs de force pour les enregistrements isométriques de tension. Ils 15 ont été étirés à une tension de repos de 4 g puis stabilisés pendant 60 minutes. Pendant la stabilisation, ils ont été lavés à plusieurs reprises et la tension a été réajustée. Les expériences ont été réalisées en utilisant les systèmes semiautomatisés d'organe isolé possédant huit bains d'organe, avec acquisition de données par multicanal. 20 Activité agoniste Les tissus ont été exposés à une concentration submaximale de l'agoniste de référence (angiotensine Il à 0,003 pM) pour vérifier la réponse et obtenir une réponse contractile de contrôle. 25 Après plusieurs lavages et la récupération de la tension basale, les tissus ont étéexposés à des concentrations croissantes des composés selon l'invention ou du même agoniste. Les différentes concentrations ont été ajoutées de manière cumulative et chacune a été laissée en contact avec les tissus jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue et pour un maximum de 30 minutes. Si une réponse 30 type agoniste (contraction) a été obtenue, l'antagoniste de référence (Saralasine à 0,01 pM) a été testée par rapport à la concentration la plus élevée des composés selon l'invention pour confirmer l'implication des récepteurs AT1 dans la réponse. 2903984 - 186 - Activité antagoniste Les tissus ont été exposés à une concentration submaximale de l'agoniste de référence (angiotensine II à 0,003 NM) pour vérifier la réponse et obtenir une réponse contractile de contrôle. 5 Après stabilisation de la contraction induite par l'angiotensine II, des concentrations croissantes de composés selon l'invention ou de l'antagoniste de référence (Saralasine) ont été ajoutées de manière cumulative. Chaque concentration a été laissée en contact avec les tissus jusqu'à ce qu'une réponse stable soit observée et pour un maximum de 30 minutes. 10 Une inhibition par les composés selon l'invention de la contraction induite par l'angiotensine II indique une activité d'antagoniste aux récepteurs AT1. Résultats Les résultats présentés, exprimés en pourcentage, montrent les effets des 15 composés 1 et 21 selon l'invention testés comme agonistes et antagonistes du récepteur AT1 humain de l'angiotensine Il sur l'aorte thoracique de lapin. Le paramètre mesuré est le changement maximal de la tension induite par chaque concentration de composé. Les résultats sont exprimés en pourcentage de la réponse contrôle à l'angiotensine II. Sur tissu non traité, les composés 1 et 21 ne 20 montrent aucune contraction. Sur tissu préalablement exposé à l'angiotensine II, les composés 1 et 21 selon l'invention montrent une inhibition de la réponse contractile de l'agoniste de référence. Les résultats présentés montrent ainsi que les composés selon l'invention ne présentent pas d'activité agoniste sur le récepteur AT1 humain de l'angiotensine II 25 (figure 3a) et que les composés selon l'invention sont des antagonistes du récepteur AT1 humain de l'angiotensine II d'une manière dose dépendante (figure 3b). Conclusion 30 De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une activité antagoniste du récepteur AT1 humain de l'angiotensine Il des composés selon l'invention. 2903984 - 187 - EXEMPLE 15. Evaluation in vivo des propriétés activatrices des PPAR des composés selon l'invention chez la souris Principe 5 Les propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par dosage des lipides plasmatiques et par analyse de l'expression génique de gènes cibles des PPAR dans le foie après traitement par les composés selon l'invention de la souris E2/E2 dyslipidémique. Le modèle murin utilisé est la souris de type ApoE2/E2, souris transgénique pour 10 l'isoforme E2 de l'apolipoprotéine E humaine (Sullivan PM et al., 1998). Chez l'homme, cette apolipoprotéine, constituant des lipoprotéines de faible et très faible densité (LDL-VLDL), est présente sous trois isoformes E2, E3 et E4. La forme E2 présente une mutation sur un acide aminé en position 158, ce qui affaiblit considérablement l'affinité de cette protéine pour le récepteur aux LDL. La 15 clairance des VLDL est de ce fait quasi nulle. II se produit alors une accumulation des lipoprotéines de faible densité et une hyperlipidémie mixte dite de type III (cholestérol et triglycérides élevés). PPARa régule l'expression de gènes impliqués dans le transport des lipides (apolipoprotéines telles que Apo AI, Apo AII et Apo CIII, transporteurs 20 membranaires tels que FAT) ou le catabolisme des lipides (ACO, CPT-I ou CPT-II, enzymes de la 8-oxydation des acides gras). Un traitement par les activateurs de PPARa se traduit donc, chez l'homme comme chez le rongeur, par une diminution des taux circulants de triglycérides. La mesure des lipides plasmatiques après traitement par les composés selon l'invention est donc un indicateur du caractère 25 agoniste des PPAR et donc hypolipémiant des composés selon l'invention. Les propriétés agonistes de PPARa préalablement mesurées in vitro doivent se traduire au niveau hépatique par une sur-expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARa : les gènes qui ont été étudiés dans cette expérience sont ceux codant pour l'ACO (Acyl Co-enzymeA Oxydase, une 30 enzyme clé dans le mécanisme de la 8-oxydation des acides gras), l'Apo CIII (apolipoprotéine impliquée dans le métabolisme lipidique) et PDK-4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique). 2903984 - 188 - En parallèle, le traitement des animaux par un agoniste de PPARy doit se traduire dans le tissu adipeux blanc par une surexpression de gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPAR : le gène qui a été étudié dans cette expérience est celui codant pour PEPCK (PhosphoEnolPyruvate CarboxyKinase, 5 enzyme de la néoglucogénèse). La mesure de l'activité transcriptionnelle des gènes cibles des PPAR après traitement par les composés selon l'invention est donc aussi un indicateur du caractère hypolipémiant des composés selon l'invention. 10 Protocole Traitement des animaux Des souris transgéniques Apo E2/E2 ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées 15 par groupes de 5 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel et de leur taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soit uniforme. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intragastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours à la dose choisie. Les 20 animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture. A l'issue de l'expérience les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4 C. 25 Des échantillons de foie et de tissu adipeux épididymal ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -80 C pour les analyses ultérieures. Mesure des lipides plasmatiques 30 Les concentrations plasmatiques de lipides (cholestérol total et triglycérides) ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur. 2903984 - 189 - Analyse d'expression génique par RT-PCR quantitative Tissu hépatique L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du 5 fabriquant. 1 pg d'ARN total (quantifié en utilisant le Ribogreen RNA quantification kit (Molecular Probes)) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'l heure à 37 C dans un volume total de 20 pl contenant du tampon 1X (Sigma), 1,5 mM de DU, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 10 (Amersham), 30 U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 pI de MMLV-RT (Sigma). Tissu adipeux L'ARN total de tissu adipeux a été extrait à partir de fragments de tissus par une méthode d'extraction au thiocyanate de guanidine. Brièvement les tissus ont été 15 homogénéisés dans 5mL de tampon de lyse (Thiocyanate de Guanidine 4M, EDTA pH8 10 mM, Tris HCI pH 7.5 50 mM et b-mercaptoethanol 1.4%) à l'aide d'un polytron. Pour la séparation de phases, 500 pL d'Acétate de Sodium 2M pH4, 5 mL de Phénol et 2 mL de mélange Chloroforme/Alcool Isoamylique (49:1) ont été ajoutés. Après centrifugation, la phase aqueuse a été récupérée et les ARN 20 ont été mis à précipiter en présence d'isopropanol. Après une seconde précipitation, les ARN ont été lavés à l'éthanol 70 puis séchés avant d'être resuspendus dans un volume d'eau exempte d'ARNase. 1 pg d'ARN total (quantifié en utilisant le Ribogreen RNA quantification kit (Molecular Probes)) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par 25 une réaction d'l heure à 37 C dans un volume total de 20 pI contenant du tampon 1X (Sigma), 1,5 mM de DU, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Amersham), 30U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 pI de MMLV-RT (Sigma). Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ 30 Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 pI de réactions de 2903984 - 190 - reverse transcription diluées, avec une température d'hybridation de 55 C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes étudiés ont été utilisées : • ACO : amorce sens : 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID NO : 1) et amorce antisens 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID NO : 2) 5 • PDK4 : amorce sens : 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID NO : 3) et amorce antisens 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID NO : 4) • ApoCIII : amorce sens : 5'- CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3' (SEQ ID NO : 7) et amorce antisens 5'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3' (SEQ ID NO : 8) • PEPCK : amorce sens : 5'-AAGGAAAACGCCTTGAACCT-3' (SEQ ID NO : 10 9) et amorce antisens 5'-GTAAGGGAGGTCGGTGTTGA-3' (SEQ ID NO : 10). Dans les deux cas (tissu hépatique et tissu adipeux), la quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifiée au cours de la PCR. Pour chaque cible 15 étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques pl de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés par 20 rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID NO : 5) et amorce antisens : 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG - 3' (SEQ ID NO : 6)). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le 25 composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. 30 Résultats Mesure des lipides plasmatiques 2903984 - 191 - Les figures 4a et 4b montrent les taux de cholestérol total et de triglycérides suite à 7 jours de traitement avec le composé 21 administré à 100 mpk : de manière inattendue, les taux de cholestérol total et de triglycérides plasmatiques ont été significativement diminués par le traitement. 5 Les résultats présentés sur les figures 4c et 4d montrent que les taux de cholestérol total et de triglycérides ont été nettement diminués de manière dose dépendante, suite à 7 jours de traitement avec le composé 1, administré à 4 doses (plus de 50 % de diminution par rapport aux animaux contrôle). 10 Analyse de l'expression génique par RT-PCR quantitative Les résultats présentés sur les figures 5a et 5b montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression hépatique du gène codant pour l'ACO et une augmentation significative et dose-dépendante de l'expression hépatique du gène codant pour la PDK-4 . Les résultats présentés sur 15 la figure 5c montrent que les composés selon l'invention induisent une baisse significative de l'expression hépatique de l'Apo CIII. Les résultats présentés sur la figure 5d montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative et dose-dépendante de l'expression dans le tissu adipeux du gène codant pour PEPCK. 20 Conclusion Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés hypolipémiantes en baissant les taux de cholestérol et de triglycérides plasmatiques. De plus, les inventeurs ont mis en évidence que les composés 25 selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes codant pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides. Ces résultats, obtenus in vivo, témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures telles que les dyslipidémies. 30 2903984 - 192 - EXEMPLE 16. Evaluation in vivo des propriétés antihypertensives des composés selon l'invention chez le rat Les propriétés antagonistes de l'angiotensine II des composés selon l'invention 5 ont été évaluées in vivo par une administration en intraveineuse (exemple 16.1) ou per os (exemple 16.2) sur des rats normotendus de type Wistar ou WKY. Exemple 16.1. Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de l'angiotensine II des composés selon l'invention chez le 10 rat (administration intra-veineuse) Principe Ce protocole expérimental est destiné à mettre en évidence les effets antihypertenseurs des composés selon l'invention chez le rat Wistar sur lequel une 15 hypertension est induite soit par une administration intra-veineuse continue d'angiotensine II (exemple 16.1.1) soit par administrations intra-veineuses répétées d'angiotensine Il (exemple 16.1.2). Les animaux ont été traités avec les composés selon l'invention par voie intra-veineuse à des doses croissantes. Pour valider l'étude, des animaux contrôles ont reçu dans les mêmes conditions soit le 20 véhicule seul, soit une référence. 16.1.1 Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de l'angiotensine Il des composés selon l'invention chez le rat (administration intra- veineuse) : traitement des animaux sous perfusion d'angiotensine 25 II Protocole Des rats Wistar (sexe mâle -200-250 g û âgés de 5-6 semaines û CERJ) ont été instrumentés chirurgicalement sous anesthésie au pentobarbital (50 mg/kg). Un 30 cathéter en veine jugulaire droite a permis la perfusion d'angiotensine Il. Un cathéter en veine jugulaire gauche a permis l'administration des composés selon l'invention. La perfusion d'angiotensine Il à 100 ng/kg/min a été réalisée à l'aide d'une seringue auto-poussée à 5 ml/heure (véhicule NaCl 0,15M). Les composés 2903984 - 193 - selon l'invention ont été véhiculés grâce à une solution de Na2CO3/NaHCO3 (50 mM pH 9,6). Les mesures de pression artérielle ont été réalisées à l'aide d'un capteur posé via un cathéter en artère carotidienne. 5 Résultats La mesure de la pression artérielle de l'animal a été effectuée pendant quelques minutes dans les conditions basales, puis la perfusion d'angiotensine II a été placée. La pression artérielle moyenne (P), exprimée en mm de Hg, s'est élévée et a atteint une valeur plateau. Lorsqu'elle s'est stabilisée, des injections 10 successives de composés selon l'invention ont été réalisées. Les paramètres ont été suivis en temps réel et une injection a été effectuée lorsque les effets de l'injection précédente ont atteint leur maximum. Sous perfusion d'angiotensine II, les composés selon l'invention à des doses croissantes ont montré un effet antagoniste de l'angiotensine Il de manière 15 significative et dose dépendante comme le montrent les résultats obtenus avec le composé 1 (figure 6a). 16.1.2 Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de l'angiotensine II des composés selonl'invention chez le rat (administration intra20 veineuse) : traitement des animaux sous administrations répétées d'angiotensine Il Protocole Des rats Wistar (sexe mâle - 200-250 g û âgés de 5-6 semaines û CERJ) ont été 25 instrumentés chirurgicalement sous anesthésie au pentobarbital (50 mg/kg). Un cathéter en veine jugulaire droite a permis l'administration d'angiotensine Il. Un cathéter en veine jugulaire gauche a permis l'administration des composés selon l'invention. Les bolus d'angiotensine Il ont été réalisés à des temps définis par l'expérimentateur à l'aide d'une seringue manuelle. 30 Résultats La mesure de la pression artérielle de l'animal a été effectuée pendant quelques minutes dans les conditions basales, puis 3 administrations intra-veineuses 2903984 - 194 successives d'angiotensine II (50, 100 et 200 ng/kg) ont été effectuées. A chaque bolus d'angiotensine Il la pression artérielle moyenne (P), exprimée en mm de Hg, s'est élévée de façon très transitoire. Les composés selon l'invention ont ensuite été injectés par voie intra-veineuse (20 mpk) et le cycle de 3 bolus d'angiotensine 5 II a été répété. Les propriétés antihypertensives des composés selon l'invention ont été évaluées en comparant l'amplitude de la réponse à l'angiotensine Il avant et après administration des composés selon l'invention. Sous administrations répétées d'angiotensine Il, les composés selon l'invention à dose unique ont montré un effet antagoniste de l'angiotensine Il comme le montre 10 le composé 1 sur la figure 6b. Exemple 16.2. Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de l'angiotensine ll des composés selon l'invention chez le rat (administration per os) 15 Principe Ce protocole expérimental est destiné à mettre en évidence les effets antihypertenseurs des composés selon l'invention en administration unique aigüe par voie orale chez le rat. L'hypertension est induite par administrations infra20 veineuses répétées d'angiotensine Il. Pour valider l'étude, des animaux contrôle reçoivent dans les mêmes conditions soit le véhicule seul, soit une référence. Protocole Des rats Wistar (sexe mâle - 200-250g ù âgés de 5-6 semaines ù CERJ) ont été 25 instrumentés chirurgicalement la veille de l'expérience sous anesthésie volatile à l'isoflurane. Un cathéter hépariné a été placé dans l'artère carotide pour permettre la mesure de pression artérielle, un second cathéter hépariné à la veine jugulaire pour les administrations d'angiotensine II. Les deux cathéters ont été repassés dans le dos de l'animal en sous-cutané, extériorisés et ont émergés au niveau du 30 cou où ils ont été immobilisés par suturation. L'animal a été replacé dans sa cage et a récupéré de l'intervention chirurgicale pendant une nuit. II a été alimenté normalement. 2903984 - 195 - Après récupération de l'animal, les composés selon l'invention ont été administrés par voie orale (10 ml/kg - véhicule carboxyméthylcellulose 1% et Tween 80 à 0,1%). L'animal a immédiatement été placé dans un cylindre de contention (Bioseb France) afin de limiter ses mouvements. La mesure de la pression 5 artérielle moyenne a été effectuée pendant quelques minutes puis des administrations intra-veineuses d'angiotensine II (50ng/kg) ont été effectuées à des intervalles de temps choisis par l'expérimentateur. Les propriétés antihypertensives des composés selon l'invention ont été évaluées en comparant l'amplitude de la réponse à l'angiotensine Il au cours du temps par rapport aux 10 animaux contrôle. EXEMPLE 17. Evaluation in vivo des propriétés cardio-protectrices des composés selon l'invention
15 Principe Les deux exemples précédents (exemple 15 et exemple 16) ont montré que les composés selon l'invention ont au moins deux propriétés pharmacologiques in vivo : antagoniste de l'angiotensine II et agoniste de PPAR. L'objet de cette étude 20 est de mesurer l'effet thérapeutique des molécules selon l'invention sur une pathologie majeure : l'hypertension artérielle associée ou non à une dyslipidémie. Protocole 25 Traitement des animaux Des rats SHR (Spontaneous Hypertensive Rats) (sexe mâle - 300320g û âgés de 16 semaines û Charles River France) ont été maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 3 C. Les composés selon l'invention testés ont été suspendus dans la 30 carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 14 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture. 2903984 - 196 - Mesure de pression artérielle A l'issue de l'expérience, après 5 heures de jeûne, les animaux ont été instrumentés chirurgicalement sous anesthésie au pentobarbital (50mg/kg). Un 5 cathéter hépariné a été placé dans l'artère carotide, et a permis la mesure de pression, un second cathéter a été placé à la veine jugulaire pour l'administration d'angiotensine II. La mesure de la pression artérielle dans les conditions basales a été enregistrée durant 15 minutes. A ce stade la valeur moyenne de la pression artérielle des animaux contrôle a été comparée à celle des animaux ayant reçu les 10 composés selon l'invention. Après 15 minutes, 3 administrations intra-veineuses successives d'angiotensine II (50 ng/kg) ont été réalisées pour évaluer la réponse à l'angiotensine Il des animaux traités avec les composés selon l'invention. A l'issue des mesures de pression artérielle, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les animaux ont été euthanasiés. Le 15 plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4 C. Des échantillons de foie et tissu adipeux épididymal ont été prélevés, pesés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -80 C pour les analyses ultérieures.
20 Mesure des paramètres lipidiques Les concentrations plasmatiques de cholestérol total, triglycérides, acides gras libres et glucose ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France et Wako-Japon) selon les recommandations du fournisseur.
25 Les insulinémies ont été déterminées par une méthode ELISA (Crystal Chem Inc-USA) selon les recommandations du fournisseur. Analyse d'expression génique par RT-PCR quantitative Les analyses d'expression génique par RT-PCR quantitative ont été réalisées 30 selon la procédure décrite précédemment (exemple 15). Résultats 2903984 - 197 - Mesure des paramètres lipidiques La figure 7 montre le taux de triglycérides après 14 jours de traitement avec le composé 1 à 150 mpk. De manière inattendue, le taux de triglycérides plasmatiques a été diminué par le traitement.
5 Mesure de pression artérielle Avant administrations intra-veineuse répétées d'angiotensine Il Après traitement chronique, les composés selon l'invention montrent un effet antihypertenseur comme le montre le composé 1 à 150 mpk sur la figure 8a.
10 Après administrations intra-veineuses répétées d'angiotensine Il Après traitement chronique et administrations répétées d'angiotensine Il, les composés selon l'invention montrent un effet antagoniste de l'angiotensine II significatif comme le montre le composé 1 à 150 mpk sur la figure 8b : la diminution de l'hypertension induite par l'angiotensine Il reflète l'effet antagoniste 15 des composés selon l'invention. Analyse de l'expression génique par RT-PCR quantitative Les résultats présentés sur les figures 9a et 9b montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression hépatique des 20 gènes codant respectivement pour l'ACO et la PDK-4. Conclusion La baisse du taux de triglycérides plasmatiques a permis de mettre en évidence les propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention. En outre, les 25 inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés antihypertensives. Ces résultats, obtenus in vivo sur un modèle de rats hypertendus, témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies 30 majeures telles que l'hypertension associée ou non aux dyslipidémies. 2903984 - 198 - BIBLIOGRAPHIE Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittiboyina A, Desai P, Pravenec M, Qi N, Wang J, Avery MA and Kurtz TW, Identification of telmisartan as a unique 5 angiotensin Il receptor antagonist with selective PPARgamma-modulating activity, Hypertension, 2004, 43 (5), 993-1002 Bergsma DJ, Ellis C, Kumar C, Nuthulaganti P, Kersten H, Elshourbagy N, Griffin E, Stadel JM and Aiyar N, Cloning and characterization of a human angiotensin 11 10 type 1 receptor, Biochem Biophys Res Commun, 1992, 183 (3), 989-95 Bernhart C, Breliere J, Clement J, Nisato D, Perreault P, Muneaux C and Muneaux Y, N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present, 1993, (US 5270317), Bernhart C, Perreaut P, Ferrari B, Muneaux Y, Assens J, Clement J, Haudricourt F, Muneaux C, Taillades J and Vignal M, A new sertes of imidazolones: highly specific and potent nonpeptide AT1 angiotensin Il receptor antagonists., J Med Chem, 1993, 36 (22), 3371-80 20 Black SL, Jales AR, Brandt W, Lewis JW and Husbands SM, The role of the side chain in determining relative delta- and kappa-affinity in C5'-substituted analogues of naltrindole, J Med Chem, 2003, 46 (2), 314-7 25 de Gasparo M, Inagami T, Wright JW and Unger T, International Union of Pharmacology. XXMIL. The Angiotensin Il Receptors, Pharmacol Rev, 2000, 52 (3), 415-472 Denke MA, Combination therapy, J Manag Care Pharm, 2003, 9 (1 Suppl), 179 30 Fox-Tucker J, The Cardiovasular Market Outlook to 2010, BUSINESS INSIGHTS REPORTS, 2005, 1-174 15 2903984 - 199- International Atherosclerosis Society, Harmonized Clinical. Guidelines on Prevention of Atherosclerotic Vascular Disease, 2003, Kintscher U, Lyon CJ and Law RE, Angiotensin ll, PPAR-gamma and 5 atherosclerosis, Front Biosci, 2004, 9 359-69 Koh KK, Quon MJ, Han SH, Chung WJ, Ahn JY, Kim JA, Lee Y and Shin EK, Additive beneficial effects of fenofibrate combined with candesartan in the treatment of hypertriglyceridemic hypertensive patients, Diabetes Care, 2006, 29 10 (2), 195-201 Kota BP, Huang TH and Roufogalis BD, An overview on biological mechanisms of PPARs, Pharmacol Res, 2005, 51 (2), 85-94 15 Kurtz TW, Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator, Acta Diabetol, 2005, 42 Suppl 1 S9-16 Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, Sorting out the rotes of 20 PPARalpha in energy metabolism and vascular homeostasis, J Clin Invest, 2006, 116 (3), 571-580 McElwain S and Nelson J, The preparation of orthoesters, J Am Chem Soc, 1942, 64 (8), 1825-27 Mensah M, The Atlas of Heart Disease and Stroke, 2004, Morphy R and Rankovic Z, Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm, J Med Chem, 2005, 48 (21), 6523-43 Pendleton RG, Gessner G and Horner E, Studies on inhibition of angiotensin Il receptors in rabbit adrenal and aorta, J Pharmacol Exp Ther, 1989, 248 (2), 637-43 25 30 2903984 - 200 - Raspe E, Madsen L, Lefebvre AM, Leitersdorf I, Gelman L, Peinado-Onsurbe J, Dallongeville J, Fruchart JC, Berge R and Staels B, Modulation of rat liver apolipoprotein gene expression and serum lipid levels by tetradecylthioacetic acid 5 (TTA) via PPARalpha activation, J Lipid Res, 1999, 40 (11), 2099-110 Sawyer JS, Schmittling EA, Palkowitz JA and Smith WJ, 3rd, Synthesis of Diaryl Ethers, Diaryl Thioethers, and Diatylamines Mediated by Potassium Fluoride-Alumina and 18-Crown-6: Expansion of Scope and Utility(1), J Org Chem, 1998, 10 63 (18), 63386343 Sullivan PM, Mezdour H, Quarfordt SH and Maeda N, Type Ill hyperlipoproteinemia and spontaneous atherosclerosis in mice resulting from gene replacement of mouse Apoe with human Apoe*2, J Clin Invest, 1998, 102 (1), 130- 15 5 Tsang JW, Schmied B, Nyfeler R and Goodman M, Peptide sweeteners. 6. Structural studies on the C-terminal amino acid of L-aspartyl dipeptide sweeteners, J Med Chem, 1984, 27 (12), 1663-8 Vera T, Taylor M, Bohman Q, Flasch A, Roman RJ and Stec DE, Fenofibrate prevents the development of angiotensin 11-dependent hypertension in mice, Hypertension, 2005, 45 (4), 730-5 25 Zou Y, Wang Q, Tao F and Ding Z, Palladium catalyzed Suzuki cross-coupling reaction in molten tetra-n-butylammonium bromide, Chin J Chem, 2004, 22 215-8 20 30

Claims (28)

1 REVENDICATIONS 1- Composés dérivés d'imidazolones poly-substitués de
formule générale (I) : (I) dans laquelle : RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle,alkyloxy, 10 alkylthio, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou un hétérocycle ; R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle, 15 ou R2 et R3 peuvent ensemble former avec le carbone auquel ils sont liés un cycle ou un hétérocycle ; Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; 20 X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 à 6 atomes de carbone ou X représente un groupe alkényle ou alkynyle dont la chaîne principale comporte 2 à 6 atomes de carbone ; LI représente : 25 (i) une liaison covalente, ou (ii) un hétérocycle, ou (iii) un groupe de formule (Il) telle que définie ci-après : R2 5 2903984 - 202 - X'4 (II) X'2, X'3, X'4 et X'S, identiques ou différents, représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, un hétérocycle, l'un des X'1, X'2, X'3, X'4 et X'S étant L2 ; L2 représente : (i) une liaison covalente, ou (ii) un groupement carbonyle (CO), ou (iii) un atome d'oxygène ou de soufre, ou (iv) un groupement méthylène (CH2) ; L1 et L2 ne pouvant pas représenter simultanément une liaison covalente si X comporte 1 seul atome de carbone ; X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, un hétérocycle ou un groupe de type -Y-E, l'un au moins des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E ; R4 et R5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, un hétérocycle, ou R4 et R5 peuvent ensemble former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ; R6, substitué ou non, représente indépendamment un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle ; 2903984 - 203 - Y représente un groupement méthylène substitué ou non, un atome d'oxygène, de soufre ou de sélénium, un groupe SO, SO2, SeO, SeO2 ou NR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle ; E représente une chaîne alkyle, cycloalkyle, alkényle ou alkynyle, comprenant ou non un ou plusieurs groupements Y1 et substituée par un ou plusieurs groupements W, 10 Y1 représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe de type NR, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle; W représente: 15 (i) un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester -COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide -CSNR4R5, nitrile -CN, ou (ii) un groupement acylsulfonamide -CONHSO2R6, ou (iii) un tétrazole, ou 20 (iv) un isoxazole, ou (v) un acide sulfonique -SO3H, ou (vi) un dérivé de type -SO3R4 ou -SO2NR4R5, ou (vii) une hydrazide -CONHNR4R5, R4, R5 et R6 étant tels que définis précédemment ; 25 leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, tautomères, sels, hydrates, solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges. 30
2- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que LI représente un groupe de formule (Il) telle que définie ci-après : 5 2903984 - 204 -(Il) dans laquelle X'1, X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis dans la revendication 1. 5
3- Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X'3 représente le groupement L2, L2 étant tel que défini dans la revendication 1.
4- Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que X'1, X'2, X'4 et X'5 représentent un atome d'hydrogène et X'3 représente le 10 groupement L2.
5- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que L2 représente une liaison covalente. 15
6- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que L2 représente un groupement carbonyle (CO).
7- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que L2 représente un atome d'oxygène.
8- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que L2 représente un atome de soufre.
9- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 25 caractérisés en ce que L2 représente un groupement méthylène
10- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que LI et L2 représentent simultanément une liaison covalente et X comporte plus d'un atome de carbone. 20 30 2903984 - 205 -
11- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1 représente un groupe alkyle.
12- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, 5 caractérisés en ce que R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe arylalkyle ou R2 et R3 forment avec le carbone auquel ils sont liés un cycle.
13- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, 10 caractérisés en ce que Z représente un atome d'oxygène.
14- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 ou 2 atomes de carbone.
15
15- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe de type -Y-E, l'un au moins des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de 20 type -Y-E et le groupe Y-E étant tel que défini dans la revendication 1.
16- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'un seul des groupes X1, X2, X3, X4 et X5 représente un groupe de type -Y-E, le groupe Y-E étant tel que défini dans la revendication 1.
17- Composés selon la revendication 16, caractérisés en ce que le groupement Y-E est en position méta du cycle aromatique auquel il est attaché.
18- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisés en ce que Y représente un atome d'oxygène.
19- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que E représente une chaîne principale alkyle, ramifiée ou non, 25 2903984 - 206 - substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini dans la revendication 1.
20- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, 5 caractérisés en ce que W représente un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester -COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide -CSNR4R5, nitrile -CN, acylsulfonamide -CONHSO2R6, hydrazide -CONHNR4R5, ou tétrazole, R4, R5 et R6 étant tels que définis dans la revendication 1. 10
21- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement Y-E représente -O-C(CH3)2-COOH, -O-(CH2)3-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CN, -O-CH2-C(CH3)2-COOH, -O-(CH2)6-C(CH3)2-COOH. 15
22- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : La 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,l-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[(4'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -4-20 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[2-(4-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -2- butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 25 La 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] phényl]méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[(2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 30 La 2-butyl-1-[[4-[(2-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 2903984 - 207 -La 2-butyl-1-[2-(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one La 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] -phényl]méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 5 La 2-butyl-1-[2-(2-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl] -4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] -phényl]méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -2- 10 butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4, 4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] phényl]méthyl]-4,4-diméthyl-1 H-imidazol- 15 5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one La 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -2-propyl-4- 20 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -2-méthyl-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 25 La 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl] phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one 30 La 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1,1-d iméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2- butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 2903984 - 208 - La 2-butyl-1-[(3'-(cyanométhoxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -2- butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 5 La 2-butyl-1-[(4'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -2- butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-(2méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-benzyl-1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl] -2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 15 La 1-[(3'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2(thiophèn-2- yI)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl] méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 20 La 2-butyl-1-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[(3'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl- 1 -[[4-[(4-( 1 -carboxy- 1 , 1 -d iméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]- 25 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl] méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-30 5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 2903984 - 209 - La 2-butyl-1-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 5 La 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl] méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl] méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 10 La 2-butyl-1-[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]- 4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[(2'-((7-carboxy-7,7-diméthylheptan-1-yl)oxy)biphényl-4-yl) -méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4- 15 spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl- 1 -[[4-[(3-( 1 -ca rboxy-1 , 1 -d iméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-20 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 25 La 2-butyl-1-[(3'-((2-carboxy-2,2-diméthyléthyl-1-yl)oxy)biphényl-4-yl) méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl] méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; 30 La 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-carboxy-1,1-diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl] méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 2903984 - 210 -
23- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 22 à titre de médicaments.
24- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support 5 acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans les revendications 1 à 22, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques.
25- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support 10 acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 22 en association avec un ou plusieurs composés sélectionnés dans la liste ci-dessous : un anti-diabétique l'insuline 15 une molécule hypolipémiante et/ou hypocholestérolémiante un agent anti-hypertenseur ou hypotenseur un agent anti-plaquettaire un agent anti-obésité un agent anti-inflammatoire 20 un agent anti-oxydant un agent utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque un agent utilisé pour le traitement de l'insuffisance coronaire un agent anticancéreux un anti-asthmatique 25 - un corticoïde utilisé dans le traitement des pathologies de la peau un vasodilatateur et/ou un agent anti-ischémique.
26- Composition pharmaceutique selon la revendication 24 ou 25, pour le traitement des complications associées au syndrome métabolique, du 30 diabète, des dyslipidémies, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, de l'insulinorésistance, des pathologies neurodégénératives, des cancers, et/ou pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. 2903984 -211 -
27- Composition pharmaceutique selon la revendication 24 ou 25 pour le traitement des dyslipidémies et/ou de l'hypertension. 5
28- Utilisation d'au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 22, pour la préparation d'une composition destinée au traitement des complications associées au syndrome métabolique, du diabète, des dyslipidémies, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, de l'insulino-résistance, des 10 pathologies neurodégénératives, des cancers et/ou pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. 15
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