FR2900575A1 - Gel biocompatible a liberation controlee, son procede de preparation et son utilisation - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet :- gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s) constitué d'une matrice à base d'un ou de plusieurs biopolymères, caractérisé en ce que ledit gel comprend un ou plusieurs principes actifs lipophiles ou amphiphiles dissous dans un alcool biocompatible et préférentiellement pharmacologiquement actif, de manière à obtenir un gel homogène.- un procédé d'obtention dudit gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s),- et l'utilisation du gel en tant que vecteur de principes actifs ou de médicaments, notamment comme matériau de comblement ou de séparation tissulaire dans le domaine de la chirurgie réparatrice, esthétique, dentaire, en ophtalmologie, en orthopédie, en chirurgie générale, en ophtalmologie, en rhumatologie en urologie...

Description

La présente invention concerne un gel biocompatible à libération contrôlée

de principe(s) actif(s), son procédé d'obtention, ainsi que son utilisation dans le domaine thérapeutique et esthétique. Les gels biocompatibles à base de biopolymères, aussi appelés polymères d'origine naturelle, tels que le collagène, l'acide hyaluronique, ou les dérivés cellulosiques présentent de nombreux débouchés, que ce soit dans le cas d'applications thérapeutiques ou dans un but cosmétique. Ils sont notamment utilisés pour l'augmentation, la séparation io tissulaire ou la viscosupplémentation. Les domaines d'applications sont variés et bien connus de l'homme de l'art : par exemple en tant que matériaux de séparation tissulaire en chirurgie générale, urologie ou en tant que matériau de comblement en chirurgie réparatrice, dentaire, en ophtalmologie, ou en orthopédie. En dermatologie et en médecine 15 esthétique, cette solution sert notamment pour le comblement des rides, le remodelage du visage, l'augmentation du volume des lèvres ou la réjuvénation de la peau du visage. Les gels biocompatibles peuvent être ou non biologiquement dégradables. Ils sont biologiquement non dégradables dans le cas par 20 exemple des prothèses de hanche. Un matériau biologiquement dégradable désigne un polymère éventuellement fonctionnalisé, qui sera progressivement résorbé par l'organisme dans lequel il a été injecté ou implanté (par incision), via les mécanismes naturels d'élimination (réactions mécaniques, chimiques et 25 biochimiques induites par cet organisme). I)e plus, il est parfaitement toléré par les cellules de l'organisme hôte après son injection/implantation et ne provoque pas d'effets indésirables car il est non reconnu comme corps étranger. Selon l'art antérieur, il est possible, soit dans le but de retarder la 30 dégradation de la matrice (ou gel), soit pour permettre un relarguage contrôlé d'un principe actif, d'introduire au sein d'une matrice des ingrédients divers. Une matrice selon la présente invention désigne un réseau tridimensionnel constitué d'un ou de plusieurs polymères d'origine 35 naturelle fonctionnalisés par simple réticulation selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Toutefois, il est aussi possible d'envisager une matrice doublement fonctionnalisée, par réticulation et par greffage (voir demande de brevet Antéis, PCT/FR/2004/002052).

Divers principes actifs ont déjà été introduits dans des matrices à base de biopolymères (appelées par la suite matrices de type classique) avec plus ou moins de succès et selon différentes méthodes d'administration.

Usuellement, les gels biocompatibles utilisés pour le comblement ou la séparation tissulaire sont composés à 80% ou plus d'eau pour les formes injectables. Dans le cas des gels non injectables, tel que les films, les billes ou gels plus pâteux (plus épais et non injectable par une aiguille hypodermique), la quantité d'eau est variable selon le produit to souhaité. Les gels sous forme injectable présentent un caractère hydrophile très important. Une substance hydrophile correspond à toute substance qui absorbe ou présente une forte affinité pour l'eau, ou qui s'y dissout. Ainsi, dans le but de retarder la dégradation de la matrice par les 15 radicaux libres, une molécule possédant des propriétés anti-oxydantes peut être dispersée dans celle-ci. Il est connu de l'état de la technique qu'un anti-radicalaire qui s'intègre aisément au sein d'une matrice à base de biopolymères est la vitamine C. Ceci s'explique par le fait que cette vitamine grâce à son 20 caractère hydrophile s'intègre facilement par exemple au sein d'une matrice injectable très hydrophile. Toutefois, cette dernière est très instable au sein d'une telle matrice. En effet, elle provoque elle-même la dégradation de ladite matrice et ceci assez rapidement. Les propriétés anti-oxydantes de la vitamine C ne peuvent donc pas venir se conjuguer 25 à l'action de la matrice, notamment pour éviter l'oxydation des macromolécules organiques ou encore pour capter les radicaux libres. Au contraire, certaines molécules, comme la vitamine A ou encore la vitamine E et le trolox (6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2-carboxylique) sont des molécules un peu plus stables au sein d'une 30 matrice, leur stabilité étant fonction de leur nature et de l'environnement dans lequel elles se trouvent. Ces molécules pourraient en outre augmenter la durée de vie de ladite matrice. Toutefois, ces molécules ne se solubilisent pas facilement au sein d'une matrice hydrophile du fait de leur caractère hydrophobe ou amphiphile. 35 En effet, la vitamine E, qui possède de nombreux avantages (action anti-oxydante) pourrait être dispersée dans une matrice, afin d'être relarguée et d'agir progressivement au sein de l'organisme hôte. Toutefois, du fait de son caractère hydrophobe (substance qui repousse

l'eau), la vitamine E, contrairement à la vitamine C, est difficilement soluble au sein d'une matrice hydrophile. Il s'est ainsi avéré que certains principes actifs ne s'intègrent pas de façon homogène et/ou ne sont pas très solubles au sein d'une matrice, notamment les molécules non hydrophiles (lipophiles) ou amphiphiles. Ainsi, de nombreux principes actifs ne se dissolvent pas facilement dans une matrice réticulée ou non à base de biopolymères de type classique. Des suspensions de principes actifs dont la concentration peut varier de façon non négligeable au sein de la matrice sont alors obtenues. Io En effet, de nombreux principes actifs lipophiles ou amphiphiles, tel que l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2-carboxylique, forment des grumeaux lorsqu'ils sont directement mélangés avec une matrice de type classique. Ainsi, ces principes actifs ne s'intègrent pas de façon homogène dans un gel monophasique lorsqu'ils sont 15 mélangés directement avec ledit gel. Or, il est indispensable d'obtenir un gel homogène. Tout d'abord, l'homogénéité est importante dans le cas de gel injectable pour l'acte d'injection. Le gel doit pouvoir en effet s'éjecter au travers d'une aiguille hypodermique (par exemple de type 27 G), afin d'injecter le gel 20 dans le tissu cible à traiter pour le comblement ou pour la séparation tissulaire. Et surtout, aussi bien dans le cas d'un gel injectable ou implantable, l'homogénéité est importante pour une meilleure maîtrise de la concentration et du profil de libération des principes actifs intégrés dans ledit gel. 25 De plus, il est préférable que les composants du gel, notamment les principes actifs, soient sous forme solubilisée afin d'éviter tout phénomène d'irritation des tissus par les particules. L'invention a pour but de proposer une matrice qui évite tout ou partie des inconvénients précités. 30 A cet effet, l'invention concerne un gel ou matrice à libération contrôlée de principe(s) actif(s) constitué d'un ou de plusieurs biopolymères, caractérisé en ce que ledit gel comprend un ou plusieurs principes actifs lipophiles ou amphiphiles, dissous dans un alcool biocompatible, de manière à obtenir un gel homogène, ledit ou lesdits 35 principes actifs étant peu ou difficilement soluble(s) dans l'eau. Avantageusement, l'alcool biocompatible est pharmacologiquement actif.

Ce gel biocompatible présente l'avantage de dissoudre de façon homogène un ou plusieurs principes actifs non solubles dans une matrice hydrophile selon l'art antérieur (de type classique). Ces principes actifs peuvent être des anti-radicalaires, en particulier le trolox (l'acide 6-hydroxy-2,5,,7,8-tétraméthylchromane-2-carboxylique) ou encore des anti-inflammatoires par exemple de la famille des corticostéroïdes comme le triamcinolone acétonide. Le ou les principes actifs en question vont ainsi retarder la dégradation et/ou accentuer l'activité thérapeutique de la matrice. io De préférence, l'alcool biocompatible est le glycérol et/ou le polyéthylèneglycol ou l'un de ses dérivés, comme le laurylsulfate de polyéthylèneglycol. Avantageusement, l'alcool biocornpatible est fortement hydrophile, et pharmacologiquement actif. 15 Selon un mode de réalisation, le ou les principes actifs lipophiles ou amphiphiles utilisés sont choisis parmi certaines hormones, les facteurs de croissance, les gènes, les anesthésiques, les anti-mitotiques, les anti-inflammatoires stéroïdiens, les anti-radicalaires, les vitamines ou tous autres agents pharmacologiquement actifs dispersés. 20 Préférentiellement, le ou les principes actifs lipophiles ou amphiphiles utilisés sont choisis parmi les anti-inflammatoires de la famille des corticostéroïdes et/ou les anti-radicalaires. De préférence, l'antiradicalaire utilisé est le trolox et/ou la vitamine E. 25 Dans un autre mode de réalisation l'anti-inflammatoire utilisé est le triamcinolone acétonide. Selon un mode de réalisation, le gel à libération contrôlée est injectable ou implantable. Avantageusement, le gel implantable se présente sous la forme de 30 film, de billes ou de gel pâteux . De préférence, le gel injectable se présente sous la forme de gel non pâteux ou de billes. Selon une caractéristique de l'invention, le gel présente des taux de réticulation avec des zones très réticulées et des zones moins ou pas 35 réticulées, ces différents taux de réticulation permettant d'obtenir des cinétiques de libération contrôlée de principe(s) actif(s). Une fonctionnalisation contrôlée de la matrice, obtenue par réticulation et/ou par greffage, permet d'obtenir une rémanence du gel et

une libération de principes(s) actif(s) contrôlées, ainsi que des profils de dégradation/libération adaptables en fonction de l'indication cible et/ou de l'effet désiré. La présente invention met aussi à disposition un procédé de préparation d'un gel à libération contrôlée d'un principe actif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que qu'il consiste : - à dissoudre le principe actif dans un alcool biocompatible et préférentiellement pharmacologiquement actif de façon à former un io premier mélange, - à intégrer ce premier mélange avec une matrice à base de biopolymères. L'invention a également pour objet un gel à libération contrôlée de principe actif selon l'une des revendications précédentes, appliqué pour 15 séparer, remplacer, combler, ou supplémenter un fluide biologique ou des tissus tout en diffusant un ou plusieurs principes actifs. Avantageusement, le trolox est appliqué dans le domaine de la dermatologie, de la rhumatologie, ou de l'ophtalmologie pour ses activités anti-radicalaires. 20 De préférence, le triamcinolone acétonide est appliqué dans le domaine de la rhumatologie. L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, détails, caractéristiques et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement au cours de la description explicative détaillée qui va suivre, d'un mode de 25 réalisation de l'invention donné à titre purement illustratif et non limitatif. Tel qu'indiqué précédemment, le gel bicompatible selon la présente invention comporte une fraction alcool biocompatible, l'alcool biocompatible jouant ici un double rôle, celui de vecteur d'un ou de 30 plusieurs principes actifs au sein d'un gel et de molécule pharmacologiquement active. Il a en effet été trouvé de façon surprenante que les principes actifs lipophiles ou amphiphiles qui ne se dissolvaient pas dans une matrice de type classique, pouvaient dans certains cas être dissous préalablement 35 dans un alcool biocompatible, un gel homogène étant par la suite obtenu en intégrant ce prémélange principes actifs/alcool biocompatible avec ladite matrice.

Ces principes actifs amphiphiles ou lipophiles peuvent être tous agents pharmacologiquement actifs choisis par exemple parmi les hormones, les facteurs angiogéniques, les facteurs de croissance, les gènes, les protéines ostéogéniques, les anesthésiques, les anti-mitotiques, les anti-inflammatoires, les anti-radicalaires, les vitamines. Par exemple, les principes actifs lipophiles ou amphiphiles qui ne se dissolvent pas facilement dans une matrice sont des anti-radicalaires ou des anti-inflammatoires de la famille des corticostéroïdes. Il est écrit dans l'état de la technique que le trolox est soluble dans to l'eau. Or, après des tests effectués par l'inventeur, il s'est avéré que ce postulat était erroné. Par contre, l'inventeur a trouvé de façon surprenante que cette molécule se dissolvait dans un alcool biocompatible, comme le glycérol. L'intérêt d'intégrer une telle molécule dans un gel est multiple. Le 15 trolox, molécule amphiphile, présente en effet les mêmes propriétés que la vitamine E. Le trolox est en effet un anti-radicalaire puissant, capable de neutraliser ou de réduire les dommages causés par les radicaux libres dans l'organisme. Son action est donc importante et permet par exemple, conjuguée à celle d'un gel de comblement ou de séparation tissulaire 20 d'éviter l'oxydation des macromolécules organiques, en captant les radicaux libres. Ainsi, l'intégration d'une telle molécule au sein d'une matrice via un alcool biocompatible présente de nombreux avantages. La molécule va en effet se diffuser à partir de la matrice afin d'agir sur l'organisme 25 hôte afin d'exercer une action bénéfique et efficace sur celui-ci. L'alcool biocompatible va ici jouer le rôle de vecteur de principes actifs, qui seront par la suite utiles pour le bien-être du malade, notamment dans les domaines : - De la dermatologie pour lutter contre le vieillissement du tissu 30 cutané grâce à l'activité du trolox conjuguée à celle du glycérol en tant qu'anti-septique. - De l'ophtalmologie pour la chirurgie de la cataracte ou de la vitré supplémentation. Dans le présent cas, le gel de la présente invention permet d'obtenir des gels transparents et optiquement homogènes , ce 35 qui est impossible avec des systèmes de suspension dans le gel. - Ou encore, dans le domaine de la rhumatologie afin de lutter contre l'arthrose.

D'une façon tout aussi surprenante, il a été trouvé que des anti-inflammatoires tels que le triamcinolone acétonide, qui est une substance hydrophobe, se dissolvait dans un alcool biocompatible, tel que le glycérol (qui est très hydrophile). Il n'était pas ainsi évident pour l'homme du métier que le présent hydrophobe (le triamcinolone acétonide) se dissoudrait dans un alcool très hydrophile. Ainsi, le choix d'un tel solvant afin d'introduire ledit principe actif dans une matrice de type classique de façon homogène, n'était pas évident. Les anti-inflammatoires utilisés appartiennent à la famille des io corticostéroïdes. Les corticostéroïdes sont des substances préparées à partir des hormones stéroïdes sécrétées par la partie périphérique (cortex) des glandes surrénales ou des produits de synthèse. Ils sont indiqués dans les crises de rejet et la prévention du rejet chronique. Par ailleurs, ils peuvent exercer une action anti-inflammatoire locale. 15 Les anti-inflammatoires sont des substances très utiles notamment en rhumatologie ou ophtalmologie. Ils permettent de lutter contre les phénomènes inflammatoires généraux et locaux. Ils sont communément utilisés dans les affections rhumatismales et les collagénoses qui correspondent à une dégénérescence fibrinoïde du collagène, secondaire 20 à des réactions allergiques (telles que la périartérite noueuse, le lupus érythémateux disséminé, la dermato-myosis, la sclérodermie généralisée, la thromboangéite oblitérante, la néphro-angiosclérose...). L'inconvénient majeur des anti-inflammatoires est de provoquer une mauvaise tolérance digestive, liée à leur action hémorragique sur la 25 muqueuse gastrique, qui est souvent proportionnelle à leur activité. Ainsi, l'incorporation de l'anti-inflammatoire directement dans le gel permet la diffusion contrôlée, suivant si la matrice est fortement ou faiblement fonctionnalisée, de ce principe actif directement dans la zone à traiter, tout en évitant l'inconvénient précité. Le gel de la présente 30 invention permet donc une action pharmacologique ciblée, optimisée, tout en réduisant les effets secondaires. Ainsi, l'adjonction du triamcinolone acétonide au sein d'une matrice selon la présente invention permet en une seule application de libérer durant le temps de résidence de la matrice, disposée au sein du 35 tissu cible, et sans risque d'irritation, l'anti-inflammatoire afin par exemple de lutter contre les maladies rhurnatologiques telles que les arthrites.

Ainsi, de façon inattendue, les alcools biocompatibles se sont avérés être de bons solvants pour de nombreux principes actifs aussi bien amphiphiles qu'hydrophobes qui ne se dissolvaient pas directement de façon homogène dans une matrice de type classique.

Il est évident pour l'homme du métier, que la présente invention ne se limite pas aux exemples cités (trolox et le triamcinolone acétonide), et que d'autres molécules non hydrophiles ou amphiphiles peuvent être dissoutes dans un alcool biocompatible afin d'obtenir une matrice homogène. ~o Comme susmentionné, l'alcool biocompatible selon la présente invention permet d'intégrer le ou les principes actifs au sein de la matrice. Il joue ici un double rôle, celui de vecteur d'un ou de plusieurs principes actifs au sein d'un gel et de molécule pharmacologiquement active. 15 L'homme du métier saura d'ailleurs déterminer la quantité efficace et non excessive de quantité d'alcool biocompatible nécessaire pour dissoudre le ou les principes actifs. Comme l'illustre les exemples ci-dessous, une quantité de glycérol de l'ordre de 25/1 à 5/1 par rapport à la quantité de principe actif suffit généralement. 20 Les alcools biocompatibles présentant en outre une activité pharmacologique sont privilégiés. Ces alcools peuvent être le glycérol ou le polyéthylèneglycol et ses dérivés. Ces derniers possèdent diverses propriétés intéressantes utiles dans le cadre des gels biocompatibles. - Tout d'abord, certains de ces alcools biocompatibles 25 présentent des propriétés antiseptiques, ce qui permet de réduire le risque d'infections cutanées. Ce risque n'est pas négligeable lors d'un traitement de réjuvénation du tissu cutané par exemple, compte tenu du nombre important d'injections pratiquées au niveau du visage, du décolleté, du cou ou des mains. 30 - De plus, un alcool biocompatible tel que le glycérol participe à la restructuration de la peau (hydratants) et à la maturation des cellules du tissu cible Enfin, du fait de leur biocompatibilité, ces alcools biocompatibles n'ont pas besoin d'être enlevés du gel à libération 35 contrôlée, contrairement à d'autres vecteurs qui ne présentent pas cette biotolérance. Dans ce cas, la propriété de l'alcool biocompatible vecteur de principes actifs difficilement solubles dans une matrice hydrophile se

conjugue avec les propriétés inhérentes à cet alcool (antiseptique, hydratant, visqueux). Il est cependant évident que l'invention ne se limite pas au glycérol et que d'autres alcools peuvent être utilisés tels que par exemple 5 le polyéthylèneglycol et ses dérivés. Un autre but de l'invention est de permettre un relargage contrôlé du principe actif à partir de la matrice selon l'invention. Ce relargage est fonction de divers paramètres intrinsèques à ladite matrice. Suivant en effet le degré de réticulation de la matrice mais aussi des poids io moléculaires des biopolymères formant cette matrice, la matrice aura un temps de résidence au sein de l'organisme hôte qui va varier. Il est connu de l'homme de l'art qu'afin d'augmenter la rémanence de la matrice, la tendance est d'utiliser des polymères de haut poids moléculaire et/ou d'augmenter le degré de réticulation. Or, une variation 15 de la rémanence de la matrice au sein de l'organisme hôte peut être un paramètre de modification de la cinétique de libération du principe actif. Au contraire, si la matrice est peu fonctionnalisée, c'est à dire non protégée par réticulation ou par greffage, celle-ci sera davantage soumise aux attaques chimiques et biochimiques induits par l'organisme hôte 20 (reconnaissance enzymatique). Par conséquent, la cinétique de libération du principe actif au sein de cet organisme hôte pourra être plus rapide. Ainsi, les degrés de réticulation des matrices et les poids moléculaires des polymères constituants le gel peuvent participer au contrôle de la diffusion du principe actif à travers l'organisme hôte. 25 Ainsi, la matrice selon la présente invention comprend un ou plusieurs polymères choisis par exemple parmi l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, le kératane, le kératane sulfate, l'héparine, l'héparane sulfate, la cellulose et ses dérivés, le chitosane, les xanthanes et les alginates, les protéines, ou les acides nucléiques. 30 La matrice peut comprendre également un ou plusieurs polymères biocompatibles d'origine naturelle choisis par exemple parmi un polymère non naturellement présent chez l'être humain tel qu'un dérivé cellulosique, un xanthane ou un alginate, ledit polymère non naturellement présent chez l'être humain est réticulé avec au moins un 35 polymère naturellement présent chez l'être humain choisi parmi l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, le kératane, le kératane sulfate, l'héparine, l'héparane sulfate, les protéines, ou les acides nucléiques. 2900575 io

Toutefois, l'invention ne se limite pas aux polymères susmentionnés. Des polymères de nature et de taille différentes peuvent être utilisés. La matrice est de préférence réticulée. Cette technique est bien connue de l'homme de l'art. Par exemple, la matrice peut être réticulée à l'aide d'un réticulant qui peut être une molécule bi ou poly-fonctionnelle choisie parmi les époxydes, les épihalohydrines, ou la divinylsulfone. En outre, la matrice selon la présente invention peut présenter des zones très réticulées et des zones moins ou pas réticulées, afin de to contrôler la cinétique de libération de principe(s) actif(s) de gels implantables ou injectables. Par ailleurs, comme le montrent les exemples ci-dessous, la réticulation de la matrice selon l'invention ne perturbe pas la dispersion du prémélange principe actif/alcool biocompatible au sein de la matrice 15 afin de former un gel homogène. La présente invention fournit désormais la possibilité de rendre homogène une matrice contenant des principes actifs, principes actifs qui ne sont pas directement solubles dans une matrice de type classique. L'introduction d'un agent pharmacologiquement actif amphiphile 20 ou lipophile dans un gel à base de biopolymères présente divers avantages. Dans de nombreuses maladies, l'efficacité thérapeutique dépend en effet du temps de résidence de l'agent pharmacologiquement actif au sein de l'organisme hôte à traiter. Ainsi, le fait de pouvoir désormais introduire ces agents au sein d'une matrice classique grâce à 25 un vecteur spécifique, en l'occurrence, un alcool biocompatible, permet d'obtenir un effet ciblé, optimisé, et prolongé de ce principe actif au sein de l'organisme tout en limitant d'éventuels effets secondaires. Il est possible en outre en fonction du temps d'action de l'agent pharmacologiquement actif introduit suivant la maladie à traiter, de 30 régler la rémanence du gel pour un effet plus ou moins prolongé, par exemple de quelques jours à quelques mois. En effet, une fonctionnalisation (c'est-à-dire une réticulation et/ou un greffage) contrôlée de la matrice permet une rémanence du gel et une libération de principe(s) actif(s) contrôlées, des profils de dégradation/libération 35 adaptables en fonction de l'indication cible. Le relarguage progressif de l'agent pharmacologiquement actif au sein dudit organisme hôte ne nécessite plus le besoin d'administrations Il

répétées et contraignantes de l'agent pharmacologiquement actif pour le patient. Il est possible en plus en fonction des besoins désirés d'augmenter les doses de l'agent pharmacologiquement actif au sein du gel. Par ailleurs, le gel selon la présente invention présente l'avantage d'agir soit localement ou globalement sur l'organisme hôte à traiter. Exemples Des exemples sont proposés afin d'illustrer l'invention, mais ne sont nullement limitatifs de ladite invention. i0 Exemple 1 : 1g d'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2-carboxylique (Trolox) est mis en présence d'un gel de hyaluronane 20mg/g (10g), sous argon. Le tout est mélangé à l'aide d'une spatule. On obtient alors un 15 système biphasique avec des grumeaux de trolox répartis de façon hétérogène dans le gel. Cependant, si préalablement à l'introduction dans 10g de gel de hyaluronane à 20mg/g, 1g de Trolox est solubilisé dans 5g de glycérol, on obtient alors un gel blanc homogène. 20 La même opération est effectuée, mais cette fois-ci le mélange Trolox/Glycérol est intégré à un gel de hyaluronane 20mg/g réticulé à 6% (m/m) à l'aide d'un bi-époxyde. La réticulation de l'acide hyaluronique ne perturbe en rien la dispersion du mélange Trolox/glycérol de façon homogène. 25 Exemple 2 : Un mélange Trolox/Glycérol est introduit dans un gel de hyaluronane réticulé à 9% (concentration au hyaluronane initiale=23mg/g) lors d'une étape de gonflement de ce gel jusqu'à une concentration finale en 30 hyaluronane de 20mg/g (Concentration [Trolox/glycerol] dans le gel = 4%). Les manipulations sont réalisées sous argon. Le mélange Trolox/glycérol est préalablement mélangé à une solution de tampon phosphate. Le processus d'incorporation du Trolox se décompose en 2 étapes : 35 1/ le tampon phosphate est rapidement absorbé par le gel 2/ le mélange Trolox/glycérol pénètre dans le gel suivant une cinétique plus lente. Ceci permet d'obtenir un gel homogène, clair et transparent.

Exemple 3 : 0,2g de triamcinolone acétonide, corticostéroïde insoluble en milieu aqueux, est mélangé à 10g d'un gel de hyaluronane réticulé à 8% (m/m) à l'aide d'un bi-époxyde ; il est dans ce cas difficile d'obtenir une suspension homogène de cet anti-inflammatoire au sein de la matrice d'acide hyaluronique. Mais si le 0,2g de triamcinolone acétonide est préalablement dissout dans 2g de glycérol, on obtient alors une matrice de hyaluronane réticulé contenant en son sein une concentration lo homogène d'anti-inflammatoire.

Exemple 4 : 0,2 g de triamcinolone acétonide, corticostéroïde insoluble en milieu aqueux, est mélangé à 5g de polyéthylène glycol 200, puis le tout est is intégré à 10g d'un gel de polysaccharides réticulé à 7,5% (m/m). On obtient alors un gel homogène blanc.

Claims (11)

REVENDICATIONS

1. Gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s) constitué d'un ou de plusieurs biopolymères, caractérisé en ce que ledit gel comprend un ou plusieurs principes actifs lipophiles ou amphiphiles, dissous dans un alcool biocompatible, de manière à obtenir un gel homogène, ledit ou lesdits principes actifs étant peu ou difficilement soluble(s) dans l'eau.

2. Gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s) constitué d'un ou de plusieurs biopolymères selon la revendication 1, caractérisé io en ce que l'alcool biocompatible est pharmacologiquement actif.

3. Gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s) selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'alcool biocompatible est le glycérol et/ou le polyéthylèneglycol ou un de ses dérivés. 15

4. Gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s) selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ou les principes actifs lipophiles ou amphiphiles utilisés sont choisis parmi les hormones, les facteurs angiogéniques, les facteurs de croissance, les gènes, les anesthésiques, les anti-mitotique, les anti-inflammatoires stéroïdiens, les 20 anti-radicalaires, les vitamines ou tous autres agents pharmacologiquement actifs dispersés.

5. Gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s) selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le ou les principes actifs lipophiles ou amphiphiles utilisés sont choisis parmi les antiinflammatoires de la famille des corticostéroïdes, tels que le triamcinolone acétonide et/ou les anti-radicalaires, tels que le trolox, la vitamine E.

6. Gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s) selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le gel présente des 30 taux de réticulation avec des zones très réticulées et des zones moins ou pas réticulées, ces différents taux de réticulation permettant d'obtenir des cinétiques de libération contrôlée de principe(s) actif(s).

7. Gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s) selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le gel est injectable 35 ou implantable.

8. Procédé de préparation d'un gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que qu'il consiste :- à dissoudre le principe actif dans un alcool biocompatible et préférentiellement pharmacologiquement actif, de façon à former un premier mélange, - à intégrer ce premier mélange avec une matrice à base de 5 biopolymères.

9. Gel à libération contrôlée d'un principe actif selon l'une des revendications précédentes, appliqué pour séparer, remplacer, combler, ou supplémenter un fluide biologique ou des tissus.

10. Utilisation du gel à libération contrôlée de principe(s) to actif(s) selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le trolox est appliqué dans le domaine de la dermatologie, ophtalmologie ou rhumatologie, notamment pour ses activités anti-radicalaires.

11. Utilisation du gel à libération contrôlée de principe(s) actif(s) selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle la 15 triamcinolone acétonide est appliquée dans le domaine de la rhumatologie. 20