FR2870847A1 - Nouveaux epitopes b lineaires issus de la sous-unite beta de l'hcg et leurs utilisations - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet un polypeptide immunogène formant épitope B linéaire dont la séquence est celle comprise entre les résidus 65 et 106, isolé de la sous-unité β de l'hCG ou un fragment de ce polypeptide comprenant au moins le fragment 65-81 et/ou 82-106 de la sous-unité β de l'hCG. L'invention concerne également leur utilisation à titre de principe actif dans une composition pharmaceutique ou à titre d'immunogène pour générer des anticorps.
Description
L'invention concerne la mise en évidence d'un nouvel épitope issu de la
sous-unité 13 de I'hCG impliqué dans le cancer. Plus particulièrement, l'objet de l'invention consiste en des polypeptides formant épitopes linéaires B, leur utilisation à titre de vaccin ainsi que pour générer des molécules destinées à la prévention ou au
traitement des cancers exprimant le marqueur hCG. Sont également envisagées des compositions comprenant de tels polypeptides ainsi que leurs utilisations pour le traitement etlou le diagnostic de cancers.
L'hCG (d'après la nomenclature anglaise human chorionic gonadotropin ) est une hormone dimérique qui appartient à la super famille des facteurs de croissance à coeur cystéine (TGF(3, NGF, PDGF) et à la famille des gonadotrophines. Cette famille comprend d'une part les hormones pituitaires LH (luteinizing hormone ou interstitial cell stimulating hormone), TSH (thyroid stimulating hormone ou thyrotropin) et FSH (follicule stimulating hormone ou follitropin) responsables de la stimulation des fonctions testiculaires et ovariennes et, d'autre part, les hormones d'origine placentaire, parmi lesquelles I'hCG synthétisée durant la grossesse et dont le rôle physiologique est de maintenir la croissance du corpus luteus fonctionnel.
Toutes ces hormones, malgré la diversité de leurs fonctions physiologiques, sont proches de par leur structure. A savoir, il s'agit d'hétérodimères non covalents constitués de deux sous-unités a et 13 glycosylées au niveau de sites spécifiques. Au sein d'une espèce donnée, la séquence de la sous-unité a est fondamentalement identique pour l'ensemble de ces hormones. L'activité hormonale de ces hétérodimères a(3 est dictée par la particularité de la sous-unité 13, autrement appelée chaîne R. Outre son origine placentaire, une localisation pituitaire a été montrée pour l'hCG ou des molécules hCG-like. Cette source pituitaire (Hoermann et coll., J. Endocrinal Metab., 1990, 71:179-186) pourrait être à l'origine des très faibles concentrations de matériel "hCG like" présent dans le sérum d'individus sains des deux sexes (Odell et coll., N. Engl. J. Med., 1987, 317:1688-1691; Odell et coll., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1990, 71:1318-1321).
L'hCG joue un rôle central dans l'implantation de l'embryon dans l'utérus et dans le maintien de la grossesse en stimulant la production de progestérone par le corps jaune avant que le placenta ne prenne le relais. Par conséquent, une approche très étudiée en terme de vaccin antifertilité est l'induction d'une réponse immunitaire dirigée contre l'hCG. Plusieurs essais cliniques ont été menés ciblant la chaîne 13 de l'hCG. Tout d'abord un vaccin composé de l'anatoxine diphtérique (DT) conjuguée à un peptide comprenant les 37 résidus C-terminaux de la (3-hCG (CTP37) (Jones W.R. et coll., 1988 Lancet 8598, 1295-1298; Griffin P.D. et coll., 1991 Stat. Med. 10, 177-190). Ce vaccin avait une bonne innocuité mais la réponse en terme d'anticorps était relativement modeste. Afin d'augmenter I'immunogénicité du vaccin, la sous-unité 3 entière de I'hCG a été couplée à DT (Singh O. et coll., 1989, Fertil. Steril., 52:739-744). Un hétérodimère composé de la sous-unité a-LH ovine et de la sous-unité 3hCG couplé à DT a été utilisé comme vaccin anti-fertilité en phases cliniques I et li (Taiwar et coll., 1999, Immunol. Rev., 171:173-192). Les résultats de l'essai clinique de phase II montraient que 80 % des femmes immunisées avaient un taux d'anticorps anti-3-hCG supérieur à 50 nglml prévenant ainsi toute grossesse. L'ensemble de ces essais cliniques a clairement montré l'absence d'effets secondaires liés à la présence d'anticorps anti-(3-hCG dans l'organisme d'un patient.
Par ailleurs, I'hCG et ses fragments semblent être des produits de la transformation maligne. En effet, alors que les néoplasmes bénins n'expriment pas, ou ne produisent pas, ce genre de matériel, plusieurs auteurs ont montré que les tumeurs malignes, mais également les cellules embryonnaires et foetales, expriment I'hCG in vivo et in vitro. Il a été observé qu'une immunoréactivité envers I'hCG est présente chez 10 à 50 % des patients porteurs de différentes tumeurs non trophoblastiques parmi lesquelles des tumeurs de l'endomètre, de l'ovaire (Vartiainen et coll., Int. J. Cancer, 2001, 95:313-316), du pancréas (Syrigos KN et coll., Gut 1998, 42:88-91), de l'estomac, du colon (Lundin M. et coll., Anticancer Res., 2000, 20:4949-4952; Kido A. et coll., Surg. Today 1996, 26:966-970), du foie, du poumon (Szturmowicz M et coll., Tumor Biology, 1999, 20:99104), du sein (Bièche I. et coll., Clin. Cancer Res., 1998, 4:671-676), des reins (Hotakainen K. et coll., Int. J. Cancer, 2003, 104:631-635), de la vessie (Dirnoffer S. et coll., Hum. Pathol., 1998, 29:377-382) ou encore de la prostate (Sheaff MT et coll., J. Clin. Pathol., 1996, 49:329332).
Dans les cellules tumorales, I'hCG, ses sous-unités ou ses fragments peuvent être associés à la membrane, constituant ainsi un pool insoluble de sialoglycoprotéines non extractibles sans destruction de la membrane. Elles peuvent également constituer un pool soluble hydrophile sécrété par les cellules et présent dans le sang et les urines.
Il est à noter que dans le cas de certains types de cancers comme le poumon ou la vessie, l'existence d'une activité p-hCG est corrélée au stade d'avancement de la tumeur (Yoshimura et coll. ? Cancer, 1994, 73:2745-2752; Norman et coll., Clinical Endocrinol., 1985, 23:25-34; Olivier et coll., Molecular Biotherapy, 1988, 1:43-47). Des études ont également montré que la détection de 0-hCG (en association avec d'autres protéines) dans le sérum de patients atteints de cancer colorectal, de la prostate de la vessie ou de l'ovaire était associée à un mauvais pronostic (Louhimo J. et coll., !nt. J. Cancer, 2002, 101:545- 548; Sheaff MT et coll., J. Clin. Pathol., 1996, 49:329-332; Iles RK et al., Br. J. Urol., 1996, 77:61-69; Vartiainen et coll., Int. J. Cancer, 2001, 95:313-316).
De plus des études in vitro montrent que I'hCG est capable d'augmenter la production du facteur angiogénique VEGF (d'après la nomenclature anglaise Vascular Endothelial Growth Factor))) (Neulen et coll., J. Clin. Endocrin. Metab., 1995, 80:1967-1971) mais également que l'hCG est un facteur angiogénique au même titre que VEGF (Zygmut M. et coll., J. Clin. Endocrin. Metab., 2002, 87:5290-5296).
L'ensemble de ces données indique qu'un ciblage immunologique de la (3hCG ou de ses fragments peut avoir un intérêt tout particulier dans le traitement de certains types de cancers. La séquence de la p-hCG est représentée dans la SEQ ID No. 1.
Des études précliniques menées chez la souris (Acevedo HF. et coll., Cancer Detection and Prevention, 1987, suppl. 1:477-486) ou chez le rat (Kellen JA. et coll., Dev. Oncol., 1980, 4:237-241) ont respectivement montré l'intérêt de générer une réponse immunitaire de type anticorps dirigée contre la (3-hCG en terme de ralentissement de la croissance tumorale ou de réduction du potentiel métastatique.
Des essais cliniques ont été réalisés (et d'autres sont en cours) par la société AviBioPharma dans lesquels le vaccin utilisé vise la sous-unité (3 de l'hCG. Ce vaccin est composé de deux conjugués: une protéine porteuse l'anatoxine diphtérique (DT) liée de manière covalente soit au peptide correspondant aux 37 résidus C-terminaux de la sous-unité f3 de I'hCG (DT-CTP37) soit au peptide 38-57 de la sous-unité p de l'hCG (DT- CTP19) (Iversen P et coll., 2002 ASCO Annual Meeting, Abstract No 96). Des essais cliniques de phase I dans les cancers colorectal, de la prostate et du pancréas ont montré l'innocuité du vaccin DT-CTP-37. Des essais de phase II ont été menés pour ces trois cancers. Des résultats encourageant ont été obtenus avec le vaccin DT-CTP37 dans le cancer colorectal (Moulton HM. et coll., Clinical Cancer Res., 2002, 8:2044-2051) et un essai clinique de phase III est en cours.
Il est cependant à noter que dans ce type de stratégie vaccinale antitumorale, la réponse au vaccin est fortement dépendante du statut immunitaire du patient induisant une variabilité dans la réponse anticorps générée surtout chez les patients atteints de cancer et dont le système immunitaire est affaibli. Ainsi, une telle approche n'est pas pleinement satisfaisante et il existe un réel besoin de disposer d'autres moyens permettant de cibler spécifiquement des cellules tumorales exprimant I'hCG et/ou sa sous-untité (i indépendamment du statut immunitaire du patient.
Différentes approches ont été tentées afin de disposer de molécules capables de cibler et/ou de se lier spécifiquement à l'hCG et, plus particulièrement, à la sous-5 unité R de l'hCG.
La sous-unité (3 de l'hCG a été cartographiée en terme d'épitopes. Un certain nombre d'épitopes B ont été déterminés (Berger P. et coll., Molecular and Cellular Endocrinology, 1996, 125:33-43; Berger P. et coll., Tumor Biology, 2002, 23:1-38). Au total, neuf épitopes B ((31-(39) ont été décrits. Les épitopes 138 (correspondant à la séquence en acides aminés 137-144) et 139 (correspondant à la séquence en acides aminés 113- 116) sont localisés dans la partie C-terminale de la 13-hCG. Les acides aminés Pro24, Va125, Arg68, Gly7l et Gly75 contribuent à I'épitope f33. Les acides aminés Lys2O, G1u21, GIn22, Gly75 et Asn77 contribuent à l'épitope (36. Le résidu Arg68 contribue aux autres épitopes 132, 134 et 135 et les résidus 10 et 60 à l'épitope 131.
L'épitope 137 n'a pas été décrit de manière précise. Ces études montrent qu'il existe en plus du domaine C-terminal un autre grand domaine antigénique comprenant les résidus 20-25 et 68-77 de la j3-hCG. Sur l'ensemble des 9 épitopes identifiés, seulement deux ((38 et (39) se présentent sous une forme linéaire.
De manière tout à fait surprenante, les inventeurs ont non seulement mis en 20 évidence deux nouveaux épitopes linéaires sur la sous-unité f3 de I'hCG mais ils ont également montré l'implication de ces épitopes dans le cancer.
Dans la pratique, la (3-hCG a été utilisée afin de générer des anticorps polyclonaux murins. Ce sérum après transfert passif chez des souris ByJ Ico-nu greffées avec une lignée cellulaire tumorale induisait un retard significatif de la croissance des tumeurs comparé à un sérum dirigé contre une protéine irrelevante. Les régions épitopiques reconnues par ce sérum anti-(3-hCG ont ensuite été caractérisées.
Cette approche a permis de mettre en évidence quatre épitopes linéaires reconnus par la sous-unité 13 de l'hCG et inhibant la croissance tumorale. Le tableau 1 30 montre les quatre épitopes identifiés.
Tableau 1
N peptide Séquence SEQ ID No 37-57 YCPTMTRVLQGVLPALPQWC SEQ ID No 2 65-81 ESIRLPGCPRGVNPWS SEQ ID No 3 82-106 YAVALSCQCALCRRSTTDCGGPKDH SEQ ID No 4 130-145 SPSRLPGPSDTPILPQ SEQ ID No 5 Deux épitopes linéaires connus et caractérisés correspondant respectivement aux résidus 37-57 présenté à la SEQ ID No. 2, autrement appelé CTP19 (Iversen P et coll., 2002 ASCO Annual Meeting, Abstract No 96) et 130-145 et présenté à la SEQ ID No. 5, autrement appelé CTP16, ont été identifiés (Iversen P.L et Coll., Current Opinion in Molecular Therapeutics, 2003, 5:56-160).
Cependant, deux nouveaux épitopes ont également été mis en évidence au niveau d'une région jusqu'ici peu explorée de la sous-unité (3 de l'hCG, à savoir la région comprise entre les résidus 65 et 106 correspondant à la SEQ ID N 8. En effet, au regard des connaissances actuelles de l'homme du métier, il n'était pas évident de rechercher la présence d'épitopes B linéaires en dehors de la partie C-terminale et encore moins dans cette région de la sous-unité f3 de l'hCG.
La présente invention concerne donc un polypeptide isolé etlou purifié dont la séquence est la séquence SEQ ID No. 8 comprise entre les résidus 65 et 106, extrémités incluses, de la sous-unité f3 de l'hCG de séquence SEQ ID No. 1 ou l'un de ses fragments, ledit fragment comprenant au moins le polypeptide de séquence SEQ ID No. 3 ou SEQ ID No. 4. L'invention comprend également tout polypeptide de séquence analogue à la séquence SEQ ID No. 8 ou analogue à la séquence dudit fragment. Un tel polypeptide selon l'invention constitue donc, de manière inattendue, un épitope B linéaire.
Par épitope B, on entend désigner ici un composé qui lorsqu'il est administré chez un mammifère est capable d'induire une réponse de type anticorps dirigé spécifiquement contre ledit composé, notamment par les lymphocytes B, cette désignation étant bien connue de l'homme de l'art.
Par épitope linéaire, autrement appelé séquentiel ou continu , il faut comprendre un épitope formé d'une courte séquence d'acides aminés localisés en continu sur la chaîne peptidique d'un antigène, présentement la f3-hCG, par opposition à un épitope dit conformationnel ou discontinu qui est formé par la juxtaposition dans l'espace d'acides aminés situés à distance les uns des autres dans la chaîne peptidique de l'antigène. Selon une forme particulière, un épitope linéaire peut également se présenter sous la forme de cycle selon la présence ou non de résidus, préférentiellement cystéine, capable de former des ponts disulfures.
Par séquence analogue à une séquence de référence, on entend désigner
dans la présente description:
- la séquence rétroinversée, ou rétroinverso, de ladite séquence de référence ainsi que toute séquence d'acides aminés présentant un degré d'identité après alignement optimal d'au moins 70 %, de préférence d'au moins 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 98 % avec la séquence de référence ou avec la séquence rétroinversée, ou rétroinverso, de ladite séquence de référence.
Par pourcentage d'identité ou degré d'identité entre deux séquences d'acide nucléique ou d'acides aminés au sens de la présente invention, on entend désigner un pourcentage de nucléotides ou de résidus d'acides aminés identiques entre les deux séquences à comparer, obtenu après le meilleur alignement, ce pourcentage étant purement statistique et les différences entre les deux séquences étant réparties au hasard et sur toute leur longueur. Le meilleur alignement ou alignement optimal est l'alignement pour lequel le pourcentage d'identité entre les deux séquences à comparer, comme calculé ci-après, est le plus élevé. Les comparaisons de séquences entre deux séquences d'acides nucléiques ou d'acides aminés sont traditionnellement réalisées en comparant ces séquences après les avoir alignées de manière optimale, ladite comparaison étant réalisée par segment ou par fenêtre de comparaison pour identifier et comparer les régions locales de similarité de séquence. L'alignement optimal des séquences pour la comparaison peut être réalisé, outre manuellement, au moyen de l'algorithme d'homologie locale de Smith et Waterman (1981) [Ad. App. Math. 2:482], au moyen de l'algorithme d'homologie locale de Neddleman et Wunsch (1970) [J. Mol. Biol. 48:443], au moyen de la méthode de recherche de similarité de Pearson et Lipman (1988) [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444], au moyen de logiciels informatiques utilisant ces algorithmes (GAP, BESTFIT, FASTA et TFASTA dans le Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI).
Le pourcentage d'identité entre deux séquences d'acides nucléiques ou d'acides aminés est déterminé en comparant ces deux séquences alignées de manière optimale par fenêtre de comparaison dans laquelle la région de la séquence 35 d'acides nucléiques ou d'acides aminés à comparer peut comprendre des additions ou des délétions par rapport à la séquence de référence pour un alignement optimal entre ces deux séquences. Le pourcentage d'identité est calculé en déterminant le nombre de positions identiques pour lesquelles le nucléotide ou le résidu d'acide aminé est identique entre les deux séquences, en divisant ce nombre de positions identiques par le nombre total de positions dans la fenêtre de comparaison et en multipliant le résultat obtenu par 100 pour obtenir le pourcentage d'identité entre ces deux séquences.
Par séquence d'acide aminé présentant au moins 70 %, de préférence 85 %, 90 %, 95 % et 98 % d'identité avec une séquence d'acide aminé de référence, on préfère celles présentant par rapport à la séquence de référence, certaines modifications, en particulier une délétion, addition ou substitution d'au moins un acide aminé, une troncation ou un allongement. Dans le cas d'une substitution, d'un ou plusieurs acide(s) aminé(s) consécutif(s) ou non consécutif(s), on préfère les substitutions dans lesquelles les acides aminés substitués sont remplacés par des acides aminés équivalents . L'expression acides aminés équivalents vise ici à désigner tout acide aminé susceptible d'être substitué à l'un des acides aminés de la structure de base sans cependant modifier essentiellement les activités biologiques des polypeptides correspondants et telles qu'elles seront définies par la suite, notamment dans les exemples, en particulier en tant qu'épitope B linéaire immunogène.
Ces acides aminés équivalents peuvent être déterminés soit en s'appuyant sur leur homologie de structure avec les acides aminés auxquels ils se substituent, soit sur des résultats d'essais comparatifs d'activité biologique entre les différents polypeptides susceptibles d'être effectués.
A titre d'exemple, on mentionne les possibilités de substitution susceptibles d'être effectuées sans qu'il résulte en une modification approfondie de l'activité biologique du polypeptide modifié correspondant. On peut remplacer ainsi la leucine par la valine ou I'isoleucine, l'acide aspartique par l'acide glutamine, la glutamine par l'asparagine, l'arginine par la lysine, etc., les substitutions inverses étant naturellement envisageables dans les mêmes conditions.
Par séquence d'acides aminés rétroinverso ou de la forme rétroinverso d'un peptide constitué de n résidus d'acide aminé, de séquence générale H2N-X1X2- Xn_1-Xn-COOH, H2N- correspondant au radical -NH2 de l'acide aminé X, situé en position N terminale du peptide et COOH correspondant au radical -COOH de l'acide aminé Xn situé en position C-terminale du peptide, on entend désigner la séquence d'acides aminés du peptide H2N-Xn- Xn_1X2-X1-000H, H2N- correspondant au radical -NIÉ12 de l'acide aminé X, situé en position N-terminale du peptide et -0O0H correspondant au radical -COOH de l'acide aminé XI situé en position C-terminale du peptide.
Plus particulièrement, selon une première forme d'exécution, le polypeptide objet de l'invention est caractérisé en ce qu'il correspond à la SEQ ID No. 3. Bien entendu, il faut comprendre que tout polypeptide correspondant à un fragment analogue, c'est-à-dire ayant une séquence analogue à la SEQ ID No. 3 telle que définie plus haut, est couvert par la présente invention.
Selon une deuxième forme d'exécution, le polypeptide objet de l'invention est caractérisé en ce qu'il correspond à la SEQ ID No. 4. Bien entendu, il faut également comprendre que tout polypeptide correspondant à un fragment analogue à la SEQ ID No. 4 est couvert par la présente invention. En outre, il faut également comprendre que de par la présence de résidus cystéine suscéptibles de former des ponts disulfures, la présente invention couvre la forme cyclisée dudit épitope.
S'il ressort clairement que le polypeptide codé par la SEQ ID No. 4 n'a purement et simplement jamais été décrit, il convient de préciser qu'un polypeptide proche du polypeptide codé par la SEQ ID No. 3 a déjà été décrit. En effet, il a été décrit qu'un épitope serait constitué par la juxtaposition des résidus 20-25 et 68-77 de la sous-unité (3 de l'hCG, formant ainsi un épitope conformationnel.
La présente invention décrit et revendique un tout autre épitope en ce sens qu'il s'agit d'un épitope linéaire et isolé constitué uniquement par les résidus 65 à 81. La mise en évidence de cet épitope fait donc preuve d'activité inventive en ce sens qu'il n'était pas évident pour l'homme du métier de sélectionner, contrairement à ce qui était connu dans l'état de la technique sur l'existence d'un épitope conformationnel nécessitant obligatoirement les deux parties pour être fonctionnel, les résidus 65 à 81 de la sous unité 3 de I'hCG.
Parmi lesdits composés analogues, il est préféré les composés comprenant une séquence d'acides aminés présentant au moins une mutation d'un acide aminé de la séquence d'acides aminés des polypeptides décrits plus haut. De manière encore plus préférée, la présente invention concerne un polypeptide tel que décrit, caractérisé en ce qu'il présente une substitution d'au moins un acide aminé et d'au plus 5 acides aminés par un acide aminé naturel ou non naturel, de préférence par un acide aminé équivalent tel que défini ci-avant.
Egalement de manière préférée, le polypeptide objet de la présente invention 35 présente une modification de la partie N- et/ou C-terminale.
Plus particulièrement, de manière encore plus préférée, la modification consiste en l'addition d'au moins un acide aminé permettant un couplage avec un composé de nature peptidique, lipidique ou d'un dérivé acylé. Dans la pratique, il est préféré que ledit acide aminé consiste en au moins un résidu cystéine.
L'intérêt d'ajouter un tel résidu consiste en ce que la réponse immunitaire contre ledit peptide sera augmentée après couplage.
La présente invention envisage également le cas où le polypeptide est caractérisé en ce qu'il est couplé avec une protéine porteuse ou avec l'un de ses fragments capables d'exercer la fonction porteuse de ladite protéine porteuse.
Parmi les protéines porteuses on peut citer en particulier, mais sans s'y limiter, les protéines OmpA d'entérobactéries, telles que la protéine OmpA de Klebsiella pneumoniae dénommée protéine P40, ou encore l'anatoxine diphtérique ou tétanique, ou encore la protéine BB de streptococcus capable de se fixer à la sérum albumine humaine.
Selon un autre aspect, l'invention couvre toute composition, comprenant un polypeptide tel que décrit plus haut mélangé à une protéine porteuse ou l'un de ses fragments capable d'exercer la fonction porteuse de ladite protéine porteuse.
Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet un polynucléotide isolé codant pour un polypeptide tel que décrit plus haut. Par polynucléotide, ou bien encore acide nucléique, séquence nucléique ou d'acide nucléique, oligonucléotide, séquence de polynucléotide, séquence nucléotidique (termes qui seront employés indifféremment dans la présente description), il faut comprendre un enchaînement précis de nucléotides, modifiés ou non, permettant de définir un fragment ou une région d'un acide nucléique, comportant ou non des nucléotides non naturels, et pouvant correspondre aussi bien à un ADN double brin, un ADN simple brin que des
produits de transcription desdits ADNs.
Selon une autre forme de réalisation, le polynucléotide objet de l'invention est sélectionné parmi les polynucléides de séquence SEQ ID No. 6 ou SEQ ID No. 7, ou parmi les fragments d'un polynucléotide codant pour le polypeptide de séquence SEQ ID No. 8, ces fragments comprenant au moins la séquence SEQ ID No. 6 et/ou la séquence SEQ ID No.7.
Un autre aspect de l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un polypeptide ou une composition tel(le) que décrit(e) plus haut.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique 35 comprenant un polynucléotide tel que décrit plus haut. Plus particulièrement, ladite composition pharmaceutqiue comprend un polynucléotide de séquence SEQ ID No. 6 ou SEQ ID No. 7.
Dans la pratique, une telle composition peut comprendre un polypeptide/polynucléotide selon l'invention, mais peut également comprendre une combinaison des deux polypeptides de séquences SEQ ID No. 3 et SEQ ID No. 4 ou des deux polynucléotides de séquences SEQ ID No. 6 et SEQ ID No. 7, objet de l'invention. De manière supplémentaire, une telle composition peut également comprendre en outre un polypeptide/polynucléotide autre que ceux objet de la présente invention tel que, par exemple, ceux décrits plus haut comme connus et faisant partie de l'art antérieur, tels que les épitopes 131 à 139 ou les épitopes correspondant aux séquences SEQ ID No. 2 et SEQ ID No. 5.
Dans une forme d'exécution de l'invention, il est préféré que la composition comprenne, en outre, un adjuvant. Par adjuvant, il faut comprendre toute molécule protéique, organique ou minérale capable d'augmenter la réponse immunitaire contre l'antigène lorsque mélangé ou couplé à lui. A titre d'exemple non limitatif d'adjuvant pouvant être utilisé, on peut citer DDA, MPL, AI(OH)3, AI(PO)4, montanides, arlacel, MDP, DT, TT, les virosomes, nanoparticules, PLGA, CpG. Selon la nature de l'adjuvant utilisé, ce dernier peut être couplé de quelque manière que ce soit connue de l'homme du métier ou bien simplement additionné au sein de ladite composition pharmaceutique.
La composition objet de l'invention peut également comprendre des excipients pharmaceutiquement acceptables nécessaires à leur formulation tels que diluants, stabilisants, conservateurs, etc., connus de l'homme du métier.
Selon une autre forme de réalisation de la composition objet de l'invention, ledit 25 polypeptide et/ou polynucléotide est véhiculé sous la forme d'un liposome ou d'un vecteur viral et/ou bactérien.
La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition telle que décrite plus haut à titre de vaccin administrable par voie systémique, mucosale ou transdermique pour la prévention et/ou le traitement du cancer, préférentiellement le cancer du pancréas, du colon, de la prostate, du poumon, du sein, de l'ovaire ou de la vessie.
Compte tenu de l'implication de I'hCG dans l'implantation de l'embryon dans l'utérus et dans le maintien de la grossesse comme explicité plus haut, une autre application envisagée de la composition objet de la présente demande de brevet vise son utilisation à titre de vaccin contraceptif administrable par voie systémique, mucosale ou transdermique.
Selon encore un autre aspect particulièrement préféré, la présente demande de brevet couvre l'utilisation d'un polypeptide et/ou d'un polynucléotide tel que décrit plus haut pour générer une molécule capable de reconnaître spécifiquement les polypeptides ou épitopes objet de l'invention et/ou capable de cibler spécifiquement des cellules tumorales sur-exprimant la sous-unité p de I'hCG.
Par molécule capable de reconnaître un épitope, il faut comprendre toute molécule susceptible de se lier audit épitope seul ou présent dans la protéine entière.
A titre d'exemple non limitatif, on peut citer des anticorps murins, des anticorps et ou leurs fragments humains ou humanisés ou des phages.
Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation d'un polypeptide ou d'un polynucléotide selon la présente invention pour la préparation d'une composition immunogène destinée à induire chez un mammifère la production d'anticorps spécifiques dirigés contre ledit polypeptide.
Les anticorps ainsi générés pourront dans une seconde étape être isolés et/ou purifiés à partir du sérum dudit mammifère (anticorps polyclonaux) ou encore à partir de surnageants de culture de lymphocytes B ou hybridomes issus de ces mammifères (anticorps monoclonaux) au moyen de techniques standards bien connues de l'homme de l'art. Plus particulièrement, il est décrit un procédé de sélection d'un composé
capable de lier par affinité à un polypeptide tel que décrit plus haut, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) la mise en contact du composé à tester avec un polypeptide objet de l'invention, 25 dans des conditions permettant la formation potentielle d'un complexe d'affinité entre ledit composé et ledit polypeptide; et b) la sélection dudit composé si un complexe d'affinité est formé à l'étape a).
La présente invention concerne également un procédé de sélection d'un composé capable de cibler spécifiquement des cellules tumorales surexprimant la sous-unité (3 de I'hCG, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) la sélection d'un composé capable de lier par affinité à un polypeptide objet de l'invention par un procédé tel que décrit plus haut; b) la mise en contact du composé sélectionné avec un cellule exprimant ou sur-exprimant la sous-unité f3 de I'hCG, dans des conditions permettant la formation 35 potentielle d'un complexe d'affinité entre ledit composé et la sous-unité (3 de l'hCG; et c) la sélection dudit composé si un complexe d'affinité est formé à l'étape b).
La présente invention vise donc également toute molécule naturelle et/ou synthétique capable de se fixer à au moins un polypeptide et/ou à un polypeptide codé par un polynucléotide objet de la présente invention.
De manière préférée, ladite molécule consiste en une protéine et, de manière encore plus préférée en un anticorps, polyclonal ou monoclonal, ou l'un de ses fragments fonctionnels.
Plus particulièrement, cet anticorps consiste en un anticorps monoclonal chimérique, humanisé ou humain, ou l'un de ses fragments fonctionnels.
Préférentiellement, cet anticorps consiste en une IgG de type 1, 2 ou 4, ou l'un de ses fragments fonctionnels. Encore plus particulièrement, lesdits fragments fonctionnels de l'anticorps sont choisis parmi les fragments Fv, Fab, (Fab')2, Fab', scFv-Fc, les tribodies et les diabodies, ou tout fragment dont la demie-vie aurait été augmentée, comme des fragments pégylés. Cet anticorps peut également consister en un anticorps multiparatopique, préférentiellement biparatopique, c'est-à-dire un anticorps capable de reconnaître au moins deux épitopes différents d'un même antigène, ou ses fragments fonctionnels Fv, Fab, (Fab')2, Fab', scFvFc, assemblés, combinés en multimères préférentiellement, dimères, trimères ou tétramères.
Selon un autre aspect de cette forme d'exécution, l'invention concerne un anticorps tel que décrit plus haut, caractérisé en ce qu'il consiste en un anticorps bispécifique comprenant un second motif spécifique d'un autre récepteur impliqué dans la pathologie du cancer. A titre d'exemple, non limitatif, on peut citer les récepteur à tyrosine kinase comme le récepteur de I'IGF (IGF-1 R ou IGF-2R), I'EGFR, le VEGFR, etc..
Les anticorps bispécifiques ou bifonctionnels constituent une seconde génération d'anticorps monoclonaux dans lesquels deux régions variables différentes sont combinées dans la même molécule (Hollinger and Bohlen, 1999, Cancer and metastasis rev., 18:411-419). Leur utilité a été mise en évidence tant dans le domaine du diagnostic que dans le domaine de la thérapie de par leur capacité à recruter de nouvelles fonctions effectrices ou à cibler plusieurs molécules à la surface de cellules tumorales. Ces anticorps peuvent être obtenus par des méthodes chimiques (Glennie MJ et al., 1987, J. Immunol., 139:2367-2375; Repp R. et al., 1995, J. Hemat., 377-382) ou somatiques (Staerz U.D. and Bevan M.J., 1986, PNAS 83, 1453-1457; Suresh M.R. et al., 1986, Method Enzymol., 121:210228) mais également et préférentiellement par des techniques d'ingénierie génétique qui permettent de forcer I'hétérodimérisation et facilitent ainsi le procédé de purification de l'anticorps recherché (Merchand et al. , 1998, Nature Biotech., 16:677-681).
Ces anticorps bispécifiques peuvent être construits comme des IgG entières, comme des Fab'2 bispécifiques, comme des Fab'PEG ou comme des diabodies ou encore comme des scFv bispécifiques mais également comme un anticorps bispécifique tétravalent ou deux sites de fixation sont présents pour chaque antigène ciblé (Park et al., 2000, Mol. Immunol., 37(18):1123-30) ou ses fragments comme décrit plus haut.
Outre un avantage économique du fait que la production et l'administration d'un anticorps bispécifique soit moins onéreuse que la production de deux anticorps spécifiques, l'utilisation de tels anticorps bispécifiques a pour avantage de réduire la toxicité du traitement. En effet, l'utilisation d'un anticorps bispécifique permet de diminuer la quantité globale d'anticorps circulants et, par suite, la toxicité éventuelle.
Dans une forme de réalisation préférée de l'invention, l'anticorps bispécifique est un anticorps bivalent ou tetravalent. Dans la pratique, l'intérêt d'utiliser un anticorps bispécifique tétravalent est qu'il présente une avidité plus importante par rapport à un anticorps bivalent du fait de la présence de deux sites de fixation pour chaque cible.
Un autre aspect de l'invention concerne non plus uniquement le produit en tant que tel mais tout procédé connu de l'homme de l'art permettant d'obtenir un tel produit comme, à titre d'exemple non limitatif, l'immunisation d'animaux conventionnels ou transgéniques, portant des gènes humains et pouvant par exemple générer directement des anticorps humains, avec une construction comprenant le polypeptide objet de l'invention couplé à une protéine porteuse ou à toute autre structure pouvant adresser le peptide aux cellules dendritiques en présence ou non d'un adjuvant. Une autre alternative consiste en le criblage de banques humaines ou synthétiques à l'aide, par exemple, de techniques de phage display ou de yeast display .
L'invention concerne également une composition pharmaceutique pour le traitement et/ou la prévention du cancer comprenant à titre de principe actif au moins une molécule, préférentiellement un anticorps ou l'un de ses fragments fonctionnels, tel que décrit plus haut et, à tout le moins, capable de reconnaître spécifiquement l'épitope de séquence SEQ ID No. 3 ou SEQ ID No. 4 issu de la région comprise entre les résidus 65 et 106 de la sous-unité R de l'hCG, de préférence additionné d'un excipient et/ou d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Une autre forme d'exécution complémentaire de l'invention consiste en une 35 composition telle que décrite plus haut qui comprend, en outre, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, un agent cytotoxique et/ou cytostatique.
On entend par "utilisation simultanée", l'administration des deux composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme 5 pharmaceutique.
On entend par "utilisation séparée", l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, compris dans des formes pharmaceutiques distinctes.
On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive des 10 deux composés de la composition selon l'invention, compris chacun dans une forme pharmaceutique distincte.
De tels agents cytotoxiques/cytostatiques, pour chacune des classes d'agents cytotoxiques précitées, sont par exemple cités dans la dernière édition du VIDAL, aux pages consacrées aux composés attachés à la cancérologie et l'hématologie colonne Cytotoxiques , ces composés cytotoxiques cités par référence à ce document sont cités ici comme agents cytotoxiques préférés.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, ladite composition comme produit de combinaison selon l'invention est caractérisée en ce que ledit agent cytotoxique/cytostatique est choisi parmi les agents interagissant avec l'ADN, les antimétabolites, les inhibiteurs de topoisomérases I ou II, ou encore les agents inhibiteurs ou stabilisateurs du fuseau ou encore tout agent susceptible d'être utilisé en chimiothérapie.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, ladite composition comme produit de combinaison selon l'invention est caractérisée en ce que ledit agent cytotoxique est couplé chimiquement audit anticorps pour une utilisation simultanée.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, ladite composition selon l'invention est caractérisée en ce que ledit agent cytotoxique/cytostatique est choisi parmi les agents inhibiteurs ou stabilisateurs du fuseau, de préférence la vinorelbine et/ou la vinflunine.
Afin de faciliter le couplage entre ledit agent cytotoxique et ledit anticorps selon l'invention, on pourra notamment introduire des molécules espaceurs entre les deux composés à coupler, telles que des poly(alkylènes)glycols comme le polyéthylèneglycol, ou encore des acides aminés, ou, dans un autre mode de réalisation, utiliser des dérivés actifs desdits agents cytotoxiques dans lesquels auront été introduites des fonctions capables de réagir avec ledit anticorps selon l'invention.
Ces techniques de couplage sont bien connues de l'homme de l'art et ne seront pas développées dans la présente description.
De plus, l'invention est, sous un autre aspect, relative à une composition caractérisé en ce l'anticorps objet de l'invention, est conjugué avec une toxine cellulaire et/ou un radioélément. De préférence, ladite toxine est une toxine d'entérobactéries, notamment I'exotoxine A de Pseudomonas.
Par toxine ou radioélément conjugué à au moins un anticorps, ou l'un de leur fragment fonctionnel, selon l'invention, on entend désigner tout moyen permettant de lier ladite toxine ou ledit radioélément audit au moins un anticorps, notamment par couplage covalent entre les deux composés, avec ou sans introduction de molécule de liaison. Une autre forme de couplage peut consister en l'utilisation d'un chélateur d'ions permettant de complexer de manière non-covalente, comme par exemple I'EDTA, le DOTA ou encore un complexe du type 99mTc ou 99mY ou 1311.
De préférence également, ledit au moins un anticorps formant ledit conjugué 15 selon l'invention est choisi parmi ses fragments fonctionnels, notamment les fragments amputés de leur composante Fc tels que les fragments scFv.
La présente invention envisage également l'utilisation d'une molécule et/ou d'un anticorps et/ou d'une composition telle que décrite plus haut à titre de médicament destiné à la prévention et/ou au traitement du cancer. De façon préférée, ledit cancer consiste en le cancer du pancréas, du colon, de la prostate, du poumon, du sein, de l'ovaire ou de la vessie.
La présente invention envisage également l'utilisation d'une molécule et/ou d'un anticorps et/ou d'une composition telle que décrite plus haut à titre de médicament destiné à l'interruption volontaire de grossesse.
Selon encore un autre aspect, la présente invention a pour objet un procédé de diagnostic et/ou de pronostic in vitro de maladies induites par une sur-expression de la sous-unité (3 de I'hCG à partir d'un échantillon biologique dont on suspecte la présence anormale en sous- unité (3 de l'hCG, ledit procédé consistant à mettre en contact ledit échantillon biologique avec une molécule et/ou un anticorps selon l'invention, ladite molécule et/ou ledit anticorps pouvant être, le cas échéant, marqué(e).
Un tel marquage peut consister en tout marquage connu de l'homme de l'art et à titre d'exemple, sans aucune limitation, en un marquage radioactif ou avec une molécule fluorescente.
L'invention a également pour objet un kit ou nécessaire pour la mise en oeuvre 35 d'une méthode de diagnostic de maladies induites par une surexpression de la sous- unité (3 de l'hCG ou pour la mise en oeuvre d'un procédé pour la détection et/ou la quantification d'une sur-expression de la sous-unité R de I'hCG dans un échantillon biologique, caractérisé en ce que ledit kit ou nécessaire comprend les éléments suivants: une molécule et/ou un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'invention; éventuellement, les réactifs pour la constitution du milieu propice à la réaction immunologique; éventuellement, les réactifs permettant la mise en évidence des complexes 6- hCG/molécule et/ou 6-hCG/anticorps produits par la réaction immunologique.
Selon un autre aspect de l'invention, il est compris l'utilisation d'une molécule et/ou d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné au ciblage spécifique d'un composé biologiquement actif vers des cellules exprimant ou sur-exprimant la sous-unité R de I'hCG.
Selon un dernier aspect, l'invention comprend un polypeptide isolé de séquence SEQ ID No. 2 ou SEQ ID No. 5, les polypeptides de séquences analogues à SEQ ID No. 2 et SEQ ID No. 5, ainsi que les acides nucléiques codant pour ces polypeptides. L'invention comprend également les anticorps spécifiques dirigés contre ces polypeptides et les utilisations de ces polypeptides / acides nucléiques ou anticorps telles que décrites auparavant pour les polypeptides / acides nucléiques de séquences SEQ ID Nos. 3, 4, 6 et 7 et les anticorps dirigés contre ces polypeptides de séquences SEQ ID No. 3 et No. 4.
Les figures et exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.
Plus particulièrement: - les figures 1A et 1B montrent le taux d'anticorps circulant après le transfert passif des sérums anti-Pro-X (figure 1A), anti-6-hCG (figure 1B) , chez les souris ByJ Ico-nu; figure 1A: souris traitées Avec le sérum anti-Pro-X (titres anti-b -hCG < 1.95) ; figure 1B: souris traitées avec le sérum anti-b -hCG (titres anti-Pro-X < 1.95) ; les souris non traitées ont toutes des titres anti-Pro-X et anti-b -hCG < 1.95; - la figure 2 représente la mesure du volume tumoral de souris nude (ByJ Iconu) greffées avec des cellules tumorales pancréatiques (BxPC3) après transfert passif de sérum anti-6-hCG, de sérum anti-Pro-X (protéine irrelevante) ou de PBS; - la figure 3 représente la détermination des épitopes de la R-hCG reconnus par le sérum anti-Pro-X n'ayant montré aucune inhibition de la croissance tumorale dans le modèle in vivo de xénogreffe BxPC3 chez la souris ByJ Ico-nu; - la figure 4 représente, quant à elle, la détermination des épitopes de la R-hCG reconnus par le sérum anti-8-hCG ayant montré une inhibition de la croissance tumorale dans le modèle in vivo de xénogreffe BxPC3 chez la souris ByJ Ico-nu.
EXEMPLES
Exemple 1: Génération du pool de sérum dirigé contre la sous-unité 13 de I'hCG utilisé pour le transfert passif chez des souris ByJ Ico-nu greffées avec des cellules BxPC3 Des souris Balb/c (75 souris par groupe) ont été immunisées 4 fois en infra-péritonéal avec 200 l d'une solution composée soit de 10 g de la sous-unité 8 de I'hCG soit de 10 g d'une protéine irrelevante issue de la bactérie E. coli (Pro-X) en présence d'adjuvant complet de Freund pour l'immunisation à JO ou en présence d'adjuvant incomplet de Freund pour les immunisations à J14, J36 et J56. Le sérum de chaque souris a été récupéré par ponction intra-cardiaque. Les sérums des 75 souris immunisées avec la sous-unité 13 de l'hCG ont été poolés.
Il en a été de même pour les sérums des souris immunisées avec Pro-X. Les deux pools de sérum ont ensuite été testés en ELISA pour leur réactivité vis-à-vis de Pro-X et vis-à-vis de la sous- unité R de I'hCG. Le pool de sérum anti-13-hCG avait un titre de 5,5 log10 et le sérum anti-Pro-X avait un titre de 5,3 log10 (le sérum anti-8-hcg avait un titre anti-Pro- X < 1,95 log10 et le sérum anti-Pro-X avait un titre anti-8-hCG < 1,95 log10).
Exemple 2: Transfert passif de sérum anti-f3-hCG chez des souris ByJ Iconu greffées 25 avec des cellules BxPC3 Des souris nude ByJ Ico-nu (10 par groupe) ont reçu par injection sous-cutanée une greffe de 3 106 cellules de la lignée tumorale pancréatiques (BxPC3) à JO. Le même jour, les souris réparties en trois groupes ont reçu par injection intra- péritonéale soit 0,5 ml de sérum anti-8-hCG soit 0,5 ml de sérum anti-Pro- X ou 0,5 ml de PBS.
Les souris sont ensuite de nouveau traitées avec 0,5 ml de sérum anti-8hCG ou anti-Pro-X ou 0,5 ml de PBS aux jours J3, J9, J17, J28, J36 et J44. Afin de vérifier le taux d'anticorps anti-(3-hCG ou anti-Pro-X dans le sérum des souris au cours de l'expérience, des ponctions de sang ont été effectuées aux jours J4, J10, J17, J28, J36, J44 et J61.
Les résultats des titres ELISA des sérums aux différents temps sont présentés dans les figures 1A et 1 B. Le taux d'anticorps anti-R-hCG ou anti-Pro-X reste stable de JO à J36 puis diminue ensuite à J61.
Le volume des tumeurs est mesuré régulièrement (deux fois par semaine) pour les trois groupes de souris.
Les résultats de ces mesures sont présentés dans la figure 2.
Chez les souris ayant été traitées avec le sérum irrelevant anti-Pro-X on n'observe pas d'inhibition de la croissance tumorale, le volume des tumeurs chez ces souris est similaire au volume des tumeurs chez les souris ayant reçu du PBS. En revanche, chez les souris traitées avec le sérum anti-(3-hCG on observe une inhibition significative de la croissance tumorale à partir de J20 (p<0,05) et ce jusqu'à J55 au moins. Ces résultats montrent clairement que le sérum anti-f3-hCG généré permet d'agir spécifiquement sur la croissance de tumeurs BxPC3 produisant le marqueur tumoral hCG/(3-hCG, le sérum irrelevant anti-Pro-X n'ayant lui aucun effet sur la croissance de ce type de tumeur.
Exemple 3: Détermination des épitopes linéaires de la R-hCG reconnus par le sérum anti-(3-hCG ayant montré une inhibition de la croissance tumorale dans le modèle in vivo de xénogreffe BxPC3 chez la souris ByJ Ica-nu Le sérum anti-(3-hCG ayant montré une inhibition de la croissance tumorale dans le modèle in vivo de xénogreffe BxPC3 chez la souris ByJ Ico-nu, nous avons déterminé les épitopes linéaires reconnus par ce sérum.
Pour cela, un pepscan a été réalisé sur les peptides 15 mer recouvrant toute la séquence de la R-hCG en utilisant les sérums anti-(3-hCG et antiPro-X. Les deux sérums ont été testés à la dilution 1/1000. Dans cette étude pepscan, l'anticorps RAMPO de chez Dako a été utilisé comme anticorps secondaire à la dilution 111000.
Les résultats des pepscans effectués avec les sérums anti-Pro-X et anti(3-hCG sont présentés respectivement dans les figures 3 et 4.
Le sérum anti-Pro-X ne réagit avec aucun des peptides issus de la séquence de la j3-hCG, aucune absorbance à 450 nm ne dépasse 1000 (figure 3). En revanche, nous n'avons pu déterminer les épitopes linéaires de la (3-hCG reconnus par le sérum inhibant la croissance tumorale chez la souris nude. Il s'agit des peptides 37-57, 65-81, 82-106 et 130-145 (figure 4) dont les séquences sont présentées dans le tableau 1.
Ces épitopes linéaires définissent des régions de la J3-hCG d'intérêt pour inhiber la croissance des tumeurs exprimant le marqueur p-hCG/hCG in vivo.
Claims (33)
1. Polypeptide de séquence SEQ ID No. 8, l'un de ses fragments, ledit fragment comprenant au moins le polypeptide de séquence SEQ ID No. 3 ou SEQ ID No. 4, ou tout polypeptide de séquence analogue à la séquence SEQ ID No. 8 ou analogue à la séquence dudit fragment.
2. Polypeptide selon la revendication 1 de séquence SEQ ID No. 3.
3. Polypeptide selon la revendication 1 de séquence SEQ ID No.4.
4. Polypeptide selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il présente une substitution d'au moins un acide aminé et d'au plus 5 acides aminés par un acide aminé naturel ou non naturel.
5. Polypeptide selon des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il présente une modification de la partie N- et/ou C-terminale consistant en l'addition d'au moins un acide aminé permettant un couplage avec un composé de nature peptidique, lipidique ou d'un dérivé acylé.
6. Polypeptide selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit acide aminé additionné consiste en au moins un résidu cystéine.
7. Polypeptide selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est couplé avec une protéine porteuse ou avec l'un de ses fragments capables 20 d'exercer la fonction porteuse de ladite protéine porteuse.
8. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend un polypeptide selon des revendications 1 à 6 mélangé à une protéine porteuse ou l'un de ses fragments capable d'exercer la fonction porteuse de ladite protéine porteuse.
9. Polynucléotide codant pour un polypeptide selon l'une des
revendications 1 à 7.
10. Polynucléotide selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est sélectionné parmi les polynucléotides de séquence SEQ ID No. 6 ou SEQ ID No. 7.
11. Composition pharmaceutique comprenant un polypeptide selon l'une des revendications 1 à 7 ou une composition selon la revendication 8.
12. Composition pharmaceutique comprenant un polynucléotide selon la revendication 9 ou 10.
13. Composition pharmaceutique selon revendication 11, caractérisée en ce qu'elle est véhiculée sous la forme d'un liposome.
14. Composition pharmaceutique selon revendication 12, caractérisée en ce qu'elle est véhiculée sous la forme d'un liposome ou d'un vecteur viral et/ou bactérien.
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 11 à 14, comprenant en outre un adjuvant.
16. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 11 à 15 pour la préparation d'un vaccin destiné au traitement et/ou à la prévention du cancer.
17. Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que le cancer est le cancer du pancréas, du colon, de la prostate, du poumon, du sein, de l'ovaire ou de la vessie.
18. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 11 à 15 pour la préparation d'un vaccin contraceptif.
19. Procédé de sélection d'un composé capable de lier par affinité à un polypeptide selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) la mise en contact du composé à tester avec un polypeptide selon l'une des 15 revendications 1 à 4, dans des conditions permettant la formation potentielle d'un complexe d'affinité entre ledit composé et ledit polypeptide; et b) la sélection dudit composé si un complexe d'affinité est formé à l'étape a).
20. Procédé de sélection d'un composé capable de cibler spécifiquement des cellules tumorales sur-exprimant la sous-unité i de l'hCG, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) la sélection d'un composé capable de lier par affinité à un polypeptide selon l'une des revendications 1 à 4 par un procédé selon la revendication 19; b) la mise en contact du composé sélectionné avec un cellule exprimant ou surexprimant la sous-unité pi de l'hCG, dans des conditions permettant la formation potentielle d'un complexe d'affinité entre ledit composé et la sous-unité R de l'hCG; et c) la sélection dudit composé si un complexe d'affinité est formé à l'étape b).
21. Anticorps, caractérisé en ce qu'il est dirigé spécifiquement contre un polypeptide selon l'une des revendications 1 à 4 ou l'un de ses fragments fonctionnels.
22. Anticorps selon la revendication 21, caractérisé en ce que ledit anticorps est un anticorps monoclonal ou l'un de ses fragments fonctionnels.
23. Anticorps selon la revendication 21 et/ou 22, caractérisé en ce que ledit anticorps est une immunoglobuline IgG de type 1, ou l'un de ses fragments fonctionnels.
24. Composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif un anticorps ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 21 à 23.
25. Composition selon la revendication 24, caractérisée ce qu'elle comprend, en outre, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, un agent cytotoxique et/ou cytostatique.
26. Composition selon l'une des revendications 24 ou 25, caractérisée en ce que ledit anticorps ou l'un de ses fragments fonctionnels est conjugué avec une toxine cellulaire et/ou un radioélément.
27. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 24 à 26 à titre de médicament.
28. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 24 à 26 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer.
29. Utilisation selon la revendication 28, caractérisée en ce que ledit cancer est le cancer du pancréas, du colon, de la prostate, du poumon, du sein, de l'ovaire ou de la vessie.
30. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 24 à 26, pour la préparation d'un médicament destiné à l'interruption volontaire de grossesse.
31. Méthode de diagnostic et/ou de pronostic in vitro de maladies induites par une sur-expression de la sous-unité R de l'hCG à partir d'un échantillon biologique dont on suspecte la présence anormale en sousunité (3 de I'hCG, caractérisée en ce qu'on met en contact ledit échantillon biologique avec un anticorps selon l'une des revendications 21 à 23, ledit anticorps pouvant être, le cas échéant, marqué.
32. Kit ou nécessaire pour la mise en oeuvre d'une méthode de diagnostic de maladies induites par une surexpression de la sous-unité 8 de I'hCG ou pour la mise en oeuvre d'un procédé pour la détection et/ou la quantification d'une sur-expression de la sous-unité R de I'hCG dans un échantillon biologique, caractérisé en ce que ledit kit ou nécessaire comprend les éléments suivants: - un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des 30 revendications 21 à 23; le cas échéant, les réactifs pour la constitution du milieu propice à la réaction immunologique; et, le cas échéant, - les réactifs permettant la mise en évidence des complexes 8- hCG/anticorps produits par la réaction immunologique.
33. Utilisation d'un anticorps, ou l'un de ses fragments fonctionnels, selon l'une des revendications 21 à 23, ces anticorps étant capables de cibler spécifiquement un composé biologiquement actif qui lui est associé vers des cellules exprimant ou sur-exprimant la sous-unité p de l'hCG pour la préparartion d'un médicament.
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|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20070131 |