FR2860159A1 - Utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one en tant que medicament neuroprotecteur - Google Patents
Utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one en tant que medicament neuroprotecteur Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention concerne l'utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one en tant que médicament neuroprotecteur, notamment dans le traitement ou la prévention des affections neurodégénératives. En particulier, le médicament est destiné au traitement de la maladie de Huntington, de la sclérose latérale amyotrophique, des amyotrophies spinales et dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
Description
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UTILISATION DE L'OXIME DE CHOLEST-4-EN-3-ONE
EN TANT QUE MEDICAMENT NEUROPROTECTEUR La présente invention concerne l'utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one en tant que médicament neuroprotecteur, notamment dans le traitement ou la prévention des affections neurodégénératives. Elle concerne également des compositions pharmaceutiques le contenant.
EN TANT QUE MEDICAMENT NEUROPROTECTEUR La présente invention concerne l'utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one en tant que médicament neuroprotecteur, notamment dans le traitement ou la prévention des affections neurodégénératives. Elle concerne également des compositions pharmaceutiques le contenant.
L'oxime de cholest-4-en-3-one est un composé chimique connu également dénommé oxime de 4-cholest-3-one.
Pour obtenir l'oxime de cholest-4-en-3-one, à partir de cholest-4-en-3-one, on pourra se référer utilement à J. Prakt. Chem. (1964), 23 (3-4), 173-6.
Aucune utilisation, notamment thérapeutique, de l'oxime de cholest-4-en-3-one, n'a été décrite dans la littérature à ce jour.
La demanderesse vient à présent de mettre en évidence des propriétés thérapeutiques de l'oxime de cholest-4-en-3-one, notamment dans le traitement ou la prévention des affections neurodégénératives.
Les processus neurodégénératifs sont caractérisés par le dysfonctionnement et la mort des neurones entraînant la perte des fonctions neurologiques médiées par le cerveau (système nerveux central, SNC), la moelle épinière et le système nerveux périphérique (SNP). Ils peuvent résulter, entre autres, de situations pathologiques regroupées sous le terme de maladies ou affections neurodégénératives, de traumatisme, ou d'exposition à des toxines.
Les pathologies les plus importantes qui sont caractérisées par un processus
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dégénératif sont : - les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la maladie de
Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, les amyotrophies spinales, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la sclérose en plaque, l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, et les syndromes neurologiques associés au SIDA; - les lésions neuronales liées au vieillissement ; - les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anti-cancéreux ; - les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière ; - les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine ; - les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes ; - les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition.
Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, les amyotrophies spinales, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la sclérose en plaque, l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, et les syndromes neurologiques associés au SIDA; - les lésions neuronales liées au vieillissement ; - les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anti-cancéreux ; - les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière ; - les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine ; - les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes ; - les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition.
Une partie des voies de signalisation affectées dans ces pathologies sont communes à un grand nombre de maladies neurodégénératives. La maladie d'Alzheimer est la démence la plus fréquente. Elle fait apparaître une atrophie du cerveau, une perte neuronale prédominante dans la corne d'Ammon et elle touche aussi les neurones cholinergiques. D'autres pathologies, comme les atrophies
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lobaires (maladie de Pick, la maladie de Creutzfeld-Jakob), la démence avec corps de Lewy, les démences vasculaires, la maladie de Parkinson sont associées à une mort neuronale importante à l'origine des symptômes de ces démences.
Il n'existe pas actuellement de traitement efficace pour enrayer les dégénérescences neuronales. Une approche thérapeutique pour protéger les neurones de la mort est l'apport de protéines neurotrophiques. Ces protéines, telles que BDNF (brain-derived neurotrophic factor), CNTF (ciliary neurotrophic factor), NGF (nerve growth factor), GDNF (glia-derived neurotrophic factor) sont synthétisées au cours du développement embryonnaire ou après lésion chez l'adulte. Ces facteurs de croissance favorisent la survie, la maturation et la différentiation des cellules neuronales. De plus, ils inhibent les mécanismes apoptotiques, activent de multiples voies de survie et protègent un grand nombre de populations neuronales. Leur utilisation est proposée dans la plupart des dégénérescences neuronales.
On a montré par exemple que : - GDNF a une activité trophique sur des neurones dopaminergiques et protège les hémisphères cérébraux des dommages induits par l'ischémie résultant d'une occlusion artérielle [Protective effects of glial cell line-derived neurotrophic factor in ischémie brain injury, Wang Y et al., Ann N Y Acad
Sci, 2002 961 : 423-437] ; - NGF ou des molécules activant l'expression de NGF protègent les neurones de l'hippocampe des lésions induites par excitotoxicté (toxicité liée au glutamate) ou par ischémie et réduisent le volume de l'infarctus cérébral dans un modèle d'occlusion artérielle chez le rat [ Neuroprotection mediated via neurotrophic factors and induction of neurotrophic factors, Semkava 1 et al., Brain Res Brain Res Rev, 1999, 30 :176-188] ; - les facteurs neurotrophiques inhibent l'apoptose des photorécepteurs et des cellules du ganglion rétinien dans des modèles expérimentaux de
Sci, 2002 961 : 423-437] ; - NGF ou des molécules activant l'expression de NGF protègent les neurones de l'hippocampe des lésions induites par excitotoxicté (toxicité liée au glutamate) ou par ischémie et réduisent le volume de l'infarctus cérébral dans un modèle d'occlusion artérielle chez le rat [ Neuroprotection mediated via neurotrophic factors and induction of neurotrophic factors, Semkava 1 et al., Brain Res Brain Res Rev, 1999, 30 :176-188] ; - les facteurs neurotrophiques inhibent l'apoptose des photorécepteurs et des cellules du ganglion rétinien dans des modèles expérimentaux de
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dégénérescence rétinienne externe et interne. [Retinal neuroprotection by growth factors : amechanistic perspective, Chaum E , J Cell Biochem 2003 88 :57-75]; NGF joue un rôle important dans le développement et le maintient des neurones sensoriels du SNP et son activité neuroprotectrice a été démontrée dans plusieurs modèles de neuropathies périphériques [Development of recombinant human nerve growth factor as a treatement for peripheral neuropathic disease, Rogers BC, Neurotoxicology, 1996, 17 :865-870] ; la plupart des facteurs neurotrophiques empêchent la mort des motoneurones induite par une lésion nerveuse dont le nerf sciatique ou le nerf facial [Neuroprotection of spinal motoneurons following targeted transduction with an adenoviral vector carrying the gene for glial cell linederived neurotrophic factor, Baumgartner BJ et al., Exp Neurol. 1998 153:102-12]; des facteurs de croissance tels que IGF-I (insulin-like growth factor-1), bFGF (basic fibroblast growth factor) protègent complètement les neurones de la toxicité du peptide beta-amyloïde présent en grande quantité dans les cerveaux de patients Alzheimer [Death and survival of neuronal cells exposed to Alzheimer's insults, Niikura T et al., J Neurosci Res, 2002 70 :380-391] ; les neurotrophines BDNF, NT-3 (neurotrophin-3) et NT-4 (neurotrophin-4), GDNF, NGF et CNTF protègent les neurones du striatum dans plusieurs modèles de maladie de Huntington [Neuroprotection by neurotrophins and GDNF family members in the excitotoxic model of Huntington's disease, Alberch J et al., Brain Res Bull, 2002, 57:817-822] [Cellular delivery of trophic factors for the treatment of Huntington's disease : is neuroprotection possible ?, Kordower JH et al., Exp Neurol, 1999, 159 :4-20] ; GDNF a une activité neuroprotectrice dans un modèle de maladie de Parkinson [Neuroprotection for Parkinson's disease using viral vector mediated delivery of GDNF, McBride JL et al., Prog Brain Res, 2002,
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138 :421-432] [Neurotrophic factors in Alzheimer's and Parkinson's disease brain, Siegel GJ et al., Brain Res Brain Res Rev, 2000, 33 :199-227]; - de nombreux facteurs neurotrophiques favorisent la survie des motoneurones en culture ou dans des modèles animaux de dégénérescences motoneuronales [Therapeutic applications of neurotrophic factors in disorders of motor neurons and peripheral nerves, Yuen EC et al.,
Mol Med Today, 1995,1:278-86]. Récemment, il a été montré que l'administration de IGF-I permet de ralentir la progression de la mort des motoneurones chez une souris transgénique exprimant une forme mutée de la superoxide dismutase retrouvée chez les patients ALS [Rétrograde viral delivery of IGF-1 prolongs survival in a mouse ALS model., Kaspar BK et al.,
Science, 2003, 301:839-42] ; - l'effet des facteurs neurotrophiques a été démontré dans des modèles animaux de neuropathie diabétique [Neurotrophic factors and diabetic peripheral neuropathy, Apfel SC, Eur Neurol, 1999, 41 Suppl 1:27-34].
Mol Med Today, 1995,1:278-86]. Récemment, il a été montré que l'administration de IGF-I permet de ralentir la progression de la mort des motoneurones chez une souris transgénique exprimant une forme mutée de la superoxide dismutase retrouvée chez les patients ALS [Rétrograde viral delivery of IGF-1 prolongs survival in a mouse ALS model., Kaspar BK et al.,
Science, 2003, 301:839-42] ; - l'effet des facteurs neurotrophiques a été démontré dans des modèles animaux de neuropathie diabétique [Neurotrophic factors and diabetic peripheral neuropathy, Apfel SC, Eur Neurol, 1999, 41 Suppl 1:27-34].
- les neurones de oreille interne (cochlée, vestibule) sont aussi protégés de la mort induite par traumatisme acoustique ou par l'utilisation de drogue lorsqu'ils sont mis en présence de facteurs trophiques tels que GDNF, NT-3,
NGF ou CNTF [Protection of auditory neurons from aminoglycoside toxicity by neurotrophin-3, Ernfors P et al., Nat Med, 1996, 2:463-7].
NGF ou CNTF [Protection of auditory neurons from aminoglycoside toxicity by neurotrophin-3, Ernfors P et al., Nat Med, 1996, 2:463-7].
Des composés qui activeraient l'expression de facteurs neurotrophiques ou qui mimeraient l'action de ces facteurs ont un potentiel thérapeutique pour le traitement des syndromes neurodégénératifs.
En particulier, l'apport de molécules neurotrophiques pour le traitement des dégénérescences neuronales vise trois objectifs : - compenser une carence potentielle en facteurs neurotrophiques liée à un défaut d'apport par les cibles périphériques ou centrales des neurones et/ou un trouble du transport rétrograde de ces facteurs;
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- intervenir de façon non spécifique sur des voies biochimiques impliquées dans la cascade dégénérative; - favoriser les phénomènes compensateurs naturels de croissance dendritique et d'arborisation des terminaisons nerveuses.
Pour mettre en évidence les propriétés neuroprotectrices de l'oxime de cholest-4en-3-one, la demanderesse a étudié son activité sur un modèle in vitro de privation trophique de motoneurones de rat. On pourra se référer utilement à la demande de brevet WO 0142784 de la demanderesse sur la mise en culture des motoneurones de moelle épinière. Dans ce modèle, l'action trophique de l'oxime de cholest-4-en-3one est comparable à l'action neurotrophique de BDNF, GDNF ou CNTF.
Les motoneurones sont des neurones notamment présents dans la moelle épinière et le tronc cérébral. Leur dégénérescence ou leur mort peut conduire à une faiblesse progressive des muscles des membres, puis à une atrophie et éventuellement à une spasticité (c'est à dire une contraction permanente) du muscle.
Les motoneurones incluent les motoneurones spinaux ou corticaux.
En outre, on observe une dégénérescence des motoneurones dans les cas de traumatismes avec écrasement et/ou section de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
On parle d'amyotrophies spinales pour les maladies où est impliquée la dégénérescence ou la mort des motoneurones de la moelle épinière.
Les pathologies les plus importantes qui résultent de la dégénérescence et de la mort des motoneurones spinaux et/ou bulbaires sont la sclérose latérale amyotrophique, également connue sous le nom de maladie de Charcot ou encore
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maladie de Lou Gehrig, et les amyotrophies spinales infantiles, également connues sous les noms de maladie de Werdnig-Hoffmann ou maladie de KugelbergWelander.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA ou ALS pour Amyotrophic Lateral Sclerosis) est une maladie neurodégénérative associée à différents types d'inclusions tels les corps de Lewy et caractérisée par une dégénérescence des motoneurones spinaux et corticaux dont l'issue fatale est parfois associée à une démence frontale. Au cours du développement de l'ALS, les phénomènes dégénératifs se produisent non seulement dans le cerveau mais également dans la moelle épinière et en conséquence dans le muscle, par défaut d'innervation.
On a également mis en évidence les propriétés neuroprotectrices de l'oxime de cholest-4-en-3-one sur des neurones moteurs du tronc cérébral induits à mourir après axotomie du nerf facial.
La section du nerf facial chez un animal nouveau-né, induit une mort cellulaire rapide des motoneurones dans le noyau facial du tronc cérébral (Li et al J.
Neurobiol 1994, 5,759-766, Snider WD et al 1992,23, 1231-1246). Ce phénomène de mort cellulaire peut être partiellement inhibé par l'utilisation de certaines molécules neuroprotectrices, comme les facteurs trophiques (Sendtner et al Nature 1992,360, 757-759) ou le riluzole (Iwasazi et al J. Neurol. Sciences 1999,169, 148-155).
Un mécanisme similaire est observé après lésion du nerf sciatique ou du nerf optique [BDNF increases the number of axotomized rat retinal ganglion cells expressing GAP-43, L1, and TAG-1 mRNA-a supportive role for nitric oxide ?, ; Klocker N et al., Neurobiol Dis, 2001, 8 :103-113].
On a encore mis en évidence les propriétés neuroprotectrices de l'oxime de cholest-
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4-en-3-one sur des neurones moyens épineux du striatium dans le cadre d'un modèle de la maladie de Huntington.
La maladie de Huntington est une maladie neurodégénerative dont la mutation causative est une expansion de CAG au niveau du premier exon du gène de la huntingtine. Les patients présentent une dégénérescence progressive puis une mort des neurones moyens épineux du striatum. Ces neurones sont GABA(+) et MetEnk(+). Il existe également une atteinte de moindre importance des neurones pyramidaux des couches profondes du cortex [Vonsattel et al., Neuropathological classification of Huntington's disease, J Neuropathol Exp Neurol, 1985,44:559-77]. Il n'existe aucun traitement de la maladie mais cependant, on a montré un effet bénéfique du BDNF in vivo et in vitro. La fonction de la huntingtine n'est pas encore connue mais cependant, plusieurs pistes existent qui pourraient s'avérer être des cibles intéressantes pour les candidat-médicaments : agrégation, mauvaise conformation, ou interaction protéique inappropriée, ubiquitinylation et dégradation par le protéasome, perturbation du trafic intracellulaire des protéines ou des ARN, interférence avec la transcription, excitotoxicité, stress oxydatif, apoptose.
Dans le cadre de la présente invention on a utilisé un test basé sur la mort cellulaire provoquée par l'expression de huntingtine mutée dans des neurones striataux.
Un premier objet de l'invention est donc de proposer l'utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des affections neurodégénératives, comme par exemple la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitement anticancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement
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des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, et notamment les amyotrophies spinales, la sclérose latérale amyotrophique et les pathologies dues aux traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
Un autre objet de l'invention concerne des compositions thérapeutiques contenant, en association avec au moins un excipient inerte, une quantité thérapeutiquement efficace d'oxime de cholest-4-en-3-one.
L'invention concerne notamment de telles compositions pour le traitement des maladies neurodégénératives comme par exemple la maladie de Huntington, les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, les neuropathies diabétiques ou induites par les traitement anticancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, les dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision ou les dégénérescences du nerf optique, les dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, les atrophies lobaires et les démences vasculaires, les maladies et traumatismes liés à la dégénérescence des motoneurones et plus particulièrement les amyotrophies spinales, la sclérose en plaques et les traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
L'invention réside également dans une méthode de traitement de pathologies ou traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des neurones, chez des mammifères (en général des patients) atteints de telles pathologies ou traumatismes, comprenant l'administration à ces mammifères d'une quantité
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thérapeutiquement efficace de l'oxime de cholest-4-en-3-one, en particulier pour augmenter la survie des neurones ou favoriser la croissance axonale.
Dans le contexte de l'invention, le terme traitement désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres ingrédients ou traitements, tels que notamment d'autres composés actifs pour traiter les pathologies ou traumatismes spécifiés dans la présente demande.
Les compositions pharmaceutiques ou médicaments selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d'un traitement chez un sujet atteint d'une pathologie neurodégénérative.
Les compositions pharmaceutiques ou médicaments selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, c'est à dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les cylclodextrines, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales ou animales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des
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carbonates ou des amidons.
L'administration peut être réalisée par toute méthode connue de l'homme du métier, de préférence par voie orale ou par injection, typiquement par voie intra-péritonéale, intra-cérébrale, intra-thécale, intra-veineuse, intra-artérielle ou intra-musculaire.
L'administration par voie orale est préférée. S'agissant d'un traitement à long terme, la voie d'administration préférée sera sublinguale, orale ou transcutanée.
Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée ou, de manière générale, la dose à administrer, peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc.. Il est entendu que des administrations répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres ingrédients actifs ou tout véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique (tampons, solutions saline, isotonique, en présence d'agents stabilisants, etc.).
L'invention est utilisable chez les mammifères, notamment chez l'être humain.
La quantité d'oxime de cholest-4-en-3-one présente dans la composition thérapeutique peut être modulée de façon à obtenir un taux circulant de principe actif nécessaire à l'obtention de l'effet thérapeutique désiré pour un patient particulier, une composition, un mode d'administration, et ce, sans toxicité pour le patient.
La quantité choisie dépendra de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé, de l'âge, du poids et de la condition physique du patient, ainsi que de son histoire médicale, et de toutes autres informations connues en médecine.
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La prescription du médecin traitant pourra commencer à des doses inférieures à celles généralement utilisées, puis ces doses seront progressivement augmentées afin de mieux maîtriser l'apparition d'éventuels effets secondaires.
En général la dose journalière du composé sera la dose minimum pour obtenir l'effet thérapeutique. Cette dose dépendra des différents facteurs cités auparavant.
Les doses seront en général comprises entre 0,001 à 100 mg par kilo par jour pour l'homme, et préférentiellement de 0,001 à 10 mg par kilo et par jour et encore plus avantageusement de 0,01 à 1 mg par kilo et par jour.
Si nécessaire, la dose journalière peut être administrée en deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-doses multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
EXEMPLE 1 La moelle épinière d'embryons E14 de rat est disséquée et la partie ventrale est dissociée par trituration après trypsination. Les motoneurones sont séparés des autres cellules spinales par une méthode connue (Camu et al, 1993, Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by immunopanning. In Immunoselection Stratégies for Neural cell culture , Neuroprotocols : A companion to Methods in Neurosciences 2,191-199 ; Henderson et al., 1993, Neutrophins promote motor neuron survival and are présent in embryonic limb bud. Nature 363 (6426) : 266-70). Les cellules sont centrifugées sur un gradient de densité. Les
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motoneurones sont enrichis dans la fraction des grandes cellules (les moins denses). Les cellules de cette fraction sont incubées avec un anticorps anti-p75, un antigène de surface présent sur les motoneurones. Des anticorps secondaires couplés à des billes magnétiques sont ajoutés et le mélange de cellules est passé à travers une colonne dans un aimant (Arce et al, 1999). Seuls les motoneurones sont retenus : leur pureté est de l'ordre de 90%.
Les motoneurones sont ensemencés à faible densité dans des puits de culture sur un substrat de polyornithine-laminine dans un milieu Neurobasal (GIBCO) supplémenté selon Raoul et al, 1999, Programmed cell death of embryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor. J Cell Biol 147(5) :1049-62.
Des contrôles négatifs (absence de facteurs trophiques) et positifs (en présence de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) à 1 ng/ml, GDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor) à 1 ng/ml et CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) à 10 ng/ml, commercialisés par la société américaine PEPROTECH, Inc. et la société SigmaAldrich, sont inclus dans chaque série.
Les composés à tester sont ajoutés 1 heure après l'ensemencement et les cultures sont maintenues à 37 C sous 5% de C02 pendant 3 jours.
Les motoneurones ont une tendance spontanée à mourir en l'absence de facteurs neurotrophiques (Pettmann et Henderson, 1998, Neuronal cell death Neuron 20 : 633-47). Après 3 jours, la survie est évaluée par une mesure de fluorescence après incubation des cellules en présence de calcéine qui devient fluorescente dans les cellules vivantes.
Après 3 jours en culture à 37 C, sous 5% de C02 et en humidité saturante, jusqu'à 50% des motoneurones ensemencés initialement survivent dans le milieu supplémenté en facteurs neurotrophiques, alors que moins de 15% des motoneurones survivent en milieu basal seul.
L'activité l'oxime de cholest-4-en-3-one a été évaluée par sa capacité à empêcher la mort des motoneurones quand il est additionné au milieu neurobasal en comparaison avec la survie des motoneurones en milieu supplémenté avec des facteurs neurotrophiques.
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L'oxime de cholest-4-en-3-one a ainsi montré qu'à une concentration de 10-5 M, 70 à 100% des motoneurones survivent par rapport au milieu supplémenté par des facteurs neurotrophiques. L' EC 50 apparente est estimée à 3.10-6 M..
De par son effet trophique sur les motoneurones spinaux, l'oxime de cholest-4-en-3one se montre donc utile comme médicament, notamment dans le traitement des amyotrophies, en particulier dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique ou des amyotrophies spinales infantiles, et dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière.
EXEMPLE 2 Une axotomie du nerf facial est pratiquée sur des ratons nouveaux-nés âgés de 2-3 jours. Les animaux reçoivent l'oxime de cholest-4-en-3-one 4 heures avant la section unilatérale du nerf puis quotidiennement pendant 5 jours par voie souscutanée. Sept jours après la section du nerf, les animaux sont anesthésiés, puis fixés par perfusion intra-cardiaque de paraformaldéhyde. Le cerveau est alors prélevé, inclus en paraffine. L'analyse histologique de coupes sériées de 7 m du noyau facial, colorées au cresyl violet, permet de compter le nombre de motoneurones du côté intact ainsi que du côté du nerf sectionné [Casanovas et al., Prevention by lamotrigine, MK-801 and N omega-nitro-L-arginine methyl ester of motoneuron cell death after neonatal axotomy, Neuroscience, 1996,71, 313-325].
La survie des motoneurones du noyau facial chez des rats nouveaux-nés axotomisés et traités par l'oxime de cholest-4-en-3-one est augmentée jusqu'à 40 % à la concentration de 10 mg/kg par comparaison au nerf non sectionné.
EXEMPLE 3 On a étudié la protection des neurones striataux de la mort induite par la surexpression d'une forme mutée de la huntingtine.
Des cultures primaires de neurones striataux sont préparées comme décrit dans la
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littérature [Primary striatal neuronal culture, Mao L. et al., Methods Mol Med., 2003, 79 :379-86]. Les cellules sont électroporées d'après la procédure décrite par Raoul et al., [Motoneuron death triggered by a specific pathway downstream of Fas. potentiation by ALS-linked SOD1 mutations Neuron, 2002,35:1067-83] avant l'ensemencement avec un vecteur ou plasmide d'expression contenant un élément promoteur suivi de l'ADN codant pour une forme tronquée de la huntingtine qui comprend les 480 premiers amino acides et 68 CAG [Saudou et al., Huntingtin acts in the nucleus to induce apoptosis but death does not correlate with the formation of intranuclear inclusions, Cell, 1998, 95:55-66].Un second vecteur d'expression contenant l'ADN codant la green fluorescent protein (GFP) est également électroporé et sert de gène rapporteur. L'ADN du plasmide codant la huntingtine a été préparé par purification au chlorure de césium. Le plasmide contenant la séquence GFP a été préparée sur colonnes Qiagen. L'intégrité des séquences d'ADN est vérifiée par séquençage, transfection et western blotting. Les cellules qui survivent à l'électroporation sont ensemencées à une densité de 4000 cellules par puits de plaques 96 puits. La culture se fait dans du milieu Neurobasal (GIBCO) complémenté avec du pyruvate et du B-27 (Beckton Dickinson). Les cellules sont maintenues en culture pendant 7 jours sans changer le milieu.
Les traitements avec l'oxime de cholest-4-en-3-one se font juste après l'ensemencement à une concentration finale de 1 micro molaire dans 0. 5% de DMSO. Les contrôles positifs se font par adjonction de BDNF à 5 ng/ml final. Les contrôles négatifs ne reçoivent que 0. 5% de DMSO.
La mort cellulaire est évaluée après les 7 jours par comptage du nombre de cellules vivantes exprimant GFP.
L'activité de l'oxime de cholest-4en-3-one a été évaluée par sa capacité à empêcher la mort des neurones striataux addition au milieu neurobasal en comparaison avec la survie des neurones striataux en milieu supplémenté avec du BDNF.
A la concentration de 10-6 M, l'oxime de cholest-4-en-3-one montre un effet protecteur de la mort cellulaire induite par la huntingtine mutée jusqu'à 60 % par
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comparaison aux cellules traitées par le BDNF.
De par son effet neuroprotecteur l'oxime de cholest-4-en-3-one se montre donc utile comme médicament destiné au traitement ou à la prévention des affections neurodégénératives, notamment dans le traitement des amyotrophies spinale, de la sclérose latérale amyotrophique, dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière et des nerfs périphériques et dans le traitement de la maladie de Huntington.
Claims (13)
- REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections neurodégénératives.
- 2. Utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, des lésions neuronales liées au vieillissement, des neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, des neuropathies diabétiques ou induites par les traitement anticancéreux, des traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, des ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, des dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, des dégénérescences du nerf optique, des dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, des atrophies lobaires et des démences vasculaires, des maladies et traumatismes liés à la dégénérescence des motoneurones et plus particulièrement des amyotrophies spinales, de la sclérose en plaques, ou des traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
- 3. Utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des dégénérescences motoneuronales, des amyotrophies spinales, ou de la sclérose latérale amyotrophique.
- 4. Utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.<Desc/Clms Page number 18>
- 5. Utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la maladie deHuntington.
- 6. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient, en association avec au moins un excipient inerte, une quantité thérapeutiquement efficace d'oxime de cholest-4-en-3-one .
- 7. Composition thérapeutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace d'oxime de cholest-4-en-3-one dans le traitement des maladies neurodégénératives.
- 8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace d'oxime de cholest-4-en-3-one dans le traitement des maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, des lésions neuronales liées au vieillissement, des neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, des neuropathies diabétiques ou induites par les traitement anticancéreux, des traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, des ischémies du cerveau ou de la moelle épinière, des dégénérescences héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, des dégénérescences du nerf optique, des dégénérescences héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe, des atrophies lobaires et des démences vasculaires, des maladies et traumatismes liés à la dégénérescence des motoneurones et plus particulièrement des amyotrophies spinales, de la sclérose en plaques, ou des traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
- 9. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace d'oxime de cholest-4-en-3-one dans le traitement des maladies et traumatismes liés à la dégénérescence ou à la mort des motoneurones.
- 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient une<Desc/Clms Page number 19>quantité thérapeutiquement efficace d'oxime de cholest-4-en-3-one dans le traitement des dégénérescence motoneuronales, des amyotrophies spinales, ou de la sclérose latérale amyotrophique.
- 11. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace de l'oxime de cholest-4-en-3-one dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière ou des nerfs moteurs périphériques.
- 12. Composition thérapeutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient, en association avec au moins un excipient inerte, une quantité thérapeutiquement efficace d'oxime de cholest-4-en-3-one dans le traitement de la maladie de Huntington.
- 13. Composition selon l'une des revendications 6 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre actif thérapeutique, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
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