FR2842520A1 - Derives de saccharides et d'itols possedant un groupement o-n alcanoyle et un groupement o-ortho-acetylsalicyloyle. applications comme additifs alimentaires ou comme medicaments - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des dérivés de saccharides et d'itols possédant un groupement O-n-alcanoyle et un groupement O-ortho-acétylsalicyloyle et leurs applications comme additifs alimentaires ou médicaments dans le traitement des entérocolites d'étiologies multiples et les adéno-carcinomes intestinaux chez l'Homme et l'animal.L'un des buts de la présente invention est de fournir de nouveaux composés, dérivés de saccharides et d'itols, répondant à la formule générale I :dans laquelle le substrat Sub représente un dérivé saccharidique, R1C(O) représente le groupement ortho-acétlylsalicyloyle, R2C(O) représente un groupement n-alcanoyle dans lequel R2 est un groupement n-alkyle contenant 1 à 17 atomes de carbone, et de préference butyle ;Un autre but de la présente invention est l'utilisation de ces dérivés comme composés pour la préparation d'additifs alimentaires ou de médicaments, notamment dans le traitement d'entérocolites d'étiologies multiples et les adénocarcinomes intestinaux chez l'Homme et chez l'animal.

Description

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DÉRIVÉS DE SACCHARIDES ET D'ITOLS POSSÉDANT UN GROUPEMENT O- N-ALCANOYLE ET UN GROUPEMENT O-ortho-ACÉTYLSALICYLOYLE. APPLICATIONS COMME ADDITIFS ALIMENTAIRES OU COMME MÉDICAMENTS.

La présente invention concerne des dérivés de saccharides et d'itols possédant un groupement O-n-alcanoyle et un groupement O-ortho-acétylsalicyloyle et leurs applications comme additifs alimentaires ou médicaments dans le traitement des entérocolites d'étiologies multiples et les adéno-carcinomes intestinaux chez l'Homme et l'animal.

Il est connu que l'acide acétique, l'acide propionique et en particulier l'acide n- butyrique sont les acides gras volatils (AGV) à courtes chaînes carbonées de C2 à C4 produits naturellement et majoritairement dans le caecum et le colon à partir de la flore bactérienne commensale et que stimulée par les oligo- et polysaccharides non digérables et bifidogènes contenus dans l'alimentation, la production d'AGV varie selon le type d'hydrate de carbone fermenté (Am. J. Clin. Nutr. (1987) 45,423-431) (Am. Institute of Nutrition (1993) march,1235-1247).

Il est connu que les prébiotiques butyrogènes préviennent l'apparition de tumeurs coliques et de l'inflammation intestinale (Cancer Res. (1987) 15, 225-228).

Il est connu également que l'acide n-butyrique et plus généralement des acides alcanoïques endogènes ou exogènes sous forme de sels, dont le cation associé peut être le sodium (BuONa), la calcium ((BuO)2Ca), l'arginine (BuOArg) ou la lysine (BuOLys), ont un effet antiprolifératif et inducteur de la différenciation sur les cellules malignes colo-rectales dans lesquelles ils sont absorbés localement et que l'acide n- butyrique possède également un effet à distance sur différents types de cancers, en étant relargué de la membrane basolatérale intestinale vers la circulation portale (Food Technology (1995) Nov., 87-90 ; Dig. Dis. Sci. (1996) 41,727-739 ; Physiological and clinical aspects of SCFA metabolism, Cambridge University Press (1995) 149-170); et qu'au niveau moléculaire, l'acide n-butyrique induit une hyperacétylation des histones de l'ADN, enclenche la différenciation cellulaire ainsi que l'apoptose et régule l'expression de nombreux oncogènes (Biochem. Pharmacol. (1989) 38,3859-3861) (Int. J. Cancer (1995) 60,400-406) ; et qu'il inhibe l'expression de l'urokinase activateur du plasminogène et l'ARNm de ses récepteurs, tant au niveau transcriptionnel et post-

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transcriptionnel dans les cellules de carcinome colique (FEBS Letts. (1995) 359,147- 150).

Il est connu aussi qu'in vivo l'acide n-butyrique augmente l'immunogénécité des cellules cancéreuses colorectales (Gastroenterology (1994) 107,1697-1708) et qu'en plus de son activité anticancéreuse, il a une action bénéfique sur les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), comme les colites ulcératives, nécrosantes et diverticuleuses, ainsi que la maladie de Crohn (Life Sc. (1998) 63,1739- 1760) et qu'il augmente la synthèse de mucine colique, qui adhère à l'épithélium intestinal et prévient des dommages occasionnés par les toxines et les enzymes des bactéries pathogènes et que le traitement des colites par des lavements s'est montré très efficace chez l'homme (J. of Surgical Res. (1994) 57,210-214) (Gut (1995) 36,93-99).

Il est connu aussi que l'acide n-butyrique, en tant que composé non toxique sur le long terme, servant de substrat énergétique pour le tissu sain, bifidogène, anticancéreux et anti-inflammatoire, permettant de maintenir l'intégrité générale du colon, augmente considérablement l'activité de divers agents et adjuvants thérapeutiques utilisés dans les mêmes indications en médecine humaine (Vitamine D, Méthotrexate, 5-Fluoro-uracil, Interférons, ...) (Life Sc., revue de 235 références (1998) 63,1739-1760).

Il est connu par ailleurs chez l'animal d'élevage, en production porcine, avicole et cunicole, que les AGV, en particulier les sels n-butyriques, sont utilisés comme ingrédients alimentaires à vocation sanitaire et zootechnique, sont très efficaces dans la prévention des épisodes diarrhéiques et les entérocolites d'étiologie multiple (La Revue de l'alimentation animale (1998) 518,48-51), que ces pathologies émergent de façon récurrente et que leur incidence est étroitement liée à la qualité de la flore commensale et à l'intégrité des villosités de l'épithélium intestinal (Acta Vet. Scand. (1992) 33, 369- 378) (Techniporc (1994) 17,6-8) (Research in veterinary Sciences (1993) 55,78-84) ; et que l'acide n-butyrique est le plus efficace des AGV en C2 à C4 à inhiber la croissance de bactéries pathogènes comme Echerichia coli hemolytica du porc, Clostridium acetobutylicum, Streptococcus cremoris, Lactococcus lactis et cremoris, ainsi que Salmonella species et qu'il favorise la maturité de la fonction digestive en augmentant de 30% la taille des villosités intestinales chez le porc et le lapin, ainsi qu'en stimulant la sécrétion pancréatique exocrine d'amylases, de protéases et de lipases

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(J. Physiol. (1984) 356,479-489) et que la mortalité naturelle en élevage cunicole est abaissée de 7% à 4% (La revue de l'alimentation animal (1998), 518, 48-51).

Il est connu aussi que chez l'animal de compagnie (chien, chat, cheval), bien que l'acide n-butyrique ne soit pas utilisé directement comme ingrédient alimentaire, que les pro- et prébiotiques bifidogènes et butyrogènes régularisent les fréquents déséquilibres de la flore intestinale et les colites dues au stress, au transport de l'animal ou aux déviances nutritionnelles (Practical horseman (2000) Juin, 87-92) (British J. of Nutrition (1998) 80,195-233).

Il est connu que malgré leur potentiel thérapeutique très fort chez l'homme et l'animal, les acides carboxyliques et leurs sels, en particulier l'acide n-butyrique et ses sels présentent une demi-vie sérique très courte, de l'ordre de quelques minutes (3 à 5), ce qui limite considérablement leur utilisation comme médicament, autre qu'en perfusion continue (Eur. J. Clin. Oncol. (1987) 23,1283-1287) et que chez l'homme, cette contrainte pharmacocinétique est incompatible avec le traitement de maladies chroniques comme les MICI et le cancer colorectal par voie parentérale (Life Sc. (1998) 63,1739-1760) tandis que chez l'animal d'élevage, on utilise de fortes doses de nbutyrate de sodium en production porcine, avicole et cunicole comme ingrédient alimentaire pour obtenir un effet sanitaire intestinal (4 à 6 kg par tonne), à cause de son fort coefficient de dissociation à pH duodénal (La Revue de l'alimentation animale (1998) 518, 48-51).

Il est reconnu, en outre, que l'acide n-butyrique en tant que tel est considéré comme socialement inacceptable par les professionnels de la santé, les professionnels de l'alimentation du bétail et des animaux de compagnie (Life Sc. (1998) 63,1739-1760), à cause de son odeur nauséabonde entretenue par les fortes doses utilisées.

Il est connu aussi que les esters résultant de l'introduction d'un groupement n-alcanoyle sur des monosaccharides et des itols libèrent lentement l'acide correspondant et prolongent leur efficacité in vitro et in vivo (Life Sc. (1998) 63,1739-1760) et que le mécanisme moléculaire d'action apoptotique du principe actif butyrique n'est pas altéré (Biochem. Biophys. Res. Comm. (1993) 195,31-38) et que toutes les propriétés biologiques de l'acide n-butyrique sont conservées (Int. J. Cancer (1991) 48,443-449) et que le temps de résidence moyen plasmatique de l'acide n-butyrique relargué des esters est augmenté jusqu'à 300 fois avec une demi-vie d'élimination portée de 0. 075 à

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plus de 100 heures et une clairance totale 100 fois plus faible, comparée au n-butyrate de sodium, permet de prolonger l'effet biologique antitumoral in vivo, chez l'animal de laboratoire (Int. J. Cancer (1991) 49,89-95 ; Int. J. Cancer (1992) 51, 596-601) et chez l'homme en essai clinique (Life Sc. (1998) 63,1739-1760) et que l'odeur de l'acide nbutyrique ne se manifeste pas.

Il est connu que les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, en particulier l'acide ortho-acétylsalycilique (aspirine) et ses sels, préviennent le développement et ralentissent la croissance des tumeurs coliques chimio-induites chez l'animal de laboratoire (Seminar in surgical oncology (1994) 10,158-164) et que l'action antitumorale de l'aspirine résulte en partie dans sa capacité à inhiber localement la synthèse des prostaglandines, par la voie de la cyclooxygénase (COX 2), responsable de la prolifération des cellules épithéliales coliques (Cancer Res. (1992) 52,5575-5589) (Cancer Bull. (1991) 43,561-568) (Gastroenterology (1994) 107,1183-1188) et à induire l'apoptose des cellules épithéliales coloques (Gastroenterology (1995) 109, 994- 998).

Il est connu aussi que l'utilisation chronique des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens chez l'homme dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde, en particulier l'acide ortho-acétylsalycilique (aspirine) et ses sels, fait baisser de 40 à 50% le risque relatif de développer un cancer colorectal (JNCI (1993) 85,307-311) ou prévient de la récidive après résection partielle de l'intestin atteint par cette maladie (Annals of Internai Medicine (1994) 121,241-246) (Adv. Pharmacol. (NY) (1997) 39,1-20) (Gastroenterol. Clin. Biol. (1990) 14,153-157), ces observations ayant été confirmées par des expérimentations sur l'animal de laboratoire porteur de tumeurs chimio-induites (British J Cancer (1999) 79,1646-1650). Par ailleurs, les études cliniques randomisées ont montré que les sels d'acide ortho-acétylsalycilique sont efficaces directement sur l'incidence du carcinome colorectal et la mortalité associée, mais aussi sur ses manifestations précoces (développement de polypes adénomateux, adénomes, foyers de cryptes aberrantes...) (New Engl. J. Medecine (1993) 328,1313-1316) (Int. J.

Colorectal Dis. (1998) 13,169-172). Malgré ce potentiel prometteur, les agents antiinflammatoires non stéroïdiens, en particulier l'aspirine, ne sont pas prescrits dans le traitement préventif du carcinome colorectal. Cependant, la récurrence rapide de la

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pathologie après arrêt du traitement (Gastroenterology (1991) 101,635-639) implique de le maintenir sur une longue période, alors qu'il est connu que les doses répétées d' anti-inflammatoires non-stéroïdiens induisent une irritation et une ulcération gastrique indésirable et une néphrotoxicité aux doses utilisées (Digestive Diseases and Sc. (1994) 39,2260-2266).

L'un des buts de la présente invention est de fournir de nouveaux composés, dérivés de saccharides et d'itols, répondant à la formule générale 1 :

dans laquelle le substrat Sub représente un dérivé saccharidique , cyclique ou non, protégé ou non, choisi par exemple parmi hexose, pentose et de préférence parmi glucose, fucose, galactose, mannose, fructose, xylose, ribose, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, choisi par exemple parmi hexitol, pentitol, tétritol ou glycérol et de préférence parmi glucitol, galactitol, mannitol, xylitol, érythritol, glycérol ; RIC(O) représente le groupement ortho-acétlylsalicyloyle ; R2C(O) représente un groupement n-alcanoyle dans lequel R2 est un groupement n-alkyle contenant 1 à 17 atomes de carbone, et de préférence butyle ; dans laquelle P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant, via celui-ci, et avec Sub, une fonction éther, P étant choisi de préférence parmi les groupements benzyle ou trityle, ou encore formant une fonction ester, P étant choisi de préférence parmi les groupements acétyle et benzoyle, ou encore formant un acétal de type dioxolane, de préférence isopropylidène ou benzylidène ; dans laquelle i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant ni R1CO

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ni R2CO, comme définit précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être soit, tous (j=0) ou en partie (0<j<i) libres, ou encore protégés sous forme de groupement OP, avec P comme défini précédemment, dans laquelle j représente le nombre de groupement hydroxylés protégés sous forme de groupment O-P, dans laquelle z représente le nombre de groupements protecteurs P différents ou non pouvant être portés par Sub , z étant compris de 1 à j avec P comme défini précédemment.

Ces composés conformes à l'invention peuvent être préparés selon deux protocoles opératoires résumés ci-après et décrits dans le schéma 1, conduits à partir du saccharide ou de l'itol précurseur de Sub et présentant (i+2) groupements hydroxylés, et consistant soit à introduire successivement dans l'ordre les groupement R1CO puis R2CO selon les étapes a-d, soit à introduire successivement dans l'ordre les groupements R2CO puis R1CO selon les étapes a'-d':

Schéma 1. Synthèse des composés de formule générale 1

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Etapes a - d Etape a. Synthèse des monoesters ortho-acétylsalicyliques protégés de type 2
Ces esters peuvent être préparés, par exemple, par addition de l'agent acylant R1COY, au dérivé de saccharide ou d'itol de type 1, en opérant éventuellement dans un solvant et en présence d'une base.

Le dérivé de type 1 possède un groupement OH libre et (i+1) groupements protégés (OPj) sous forme d'éthers, de préférence de benzyle ou de trityle, ou sous forme d'esters, de préférence acétique ou benzoïque, ou sous forme de O-acétals, de préférence O-isopropylidène ou O-benzylidène.

L'agent acylant RjCOY peut être l'acide (Y = OH), l'anhydride d'acide (Y = OCOR1), un ester (Y = OR', avec R' = CH3 ou C2H5) ou mieux le chlorure d'acide (Y = CI) ortho-acétylsalicylique.

Le solvant peut être polaire ou apolaire, aliphatique ou aromatique, seul ou un mélange de ces solvants, et de préférence le toluène.

La base peut être une base faible minérale ou organique choisie, par exemple, parmi un carbonate alcalin, la pyridine ou mieux la triéthylamine.

Les produits obtenus peuvent être isolés après filtration éventuelle, évaporation iu solvant et purification par exemple par solubilisation sélective ou chromatographie, ou utilisés bruts dans l'étape ultérieure.

Etape b. Déprotection des monoesters de type 2 conduisant aux composés de type 3
Cette étape consiste à libérer au moins un groupement OH. Elle peut être sélective lorsque les groupements protecteurs P des composés de type 1 sont introduits sous forme d'éthers ou d'esters ou lorsque, comme par exemple dans le cas des hexoses et des pentitols, les groupements OH ont été protégés sous forme de di-O-acétal. La jéprotection peut être totale si le produit de départ Sub(OH)i+2 est le glycérol (i = 1) et qu'il a été protégé, sous forme d'acétal. Lorsque l'acétal est par exemple le groupement 9-isopropylidène ou O-benzylidène, la déprotection peut être réalisée dans un solvant hydroxylé SOH, par acido-catalyse, soit en phase homogène, soit en phase hétérogène : - le solvant hydroxylé peut être l'eau, un alcanol, un mélange eauilcanol, un mélange alcanol-alcanol, ou encore eau ou alcanol associés à un cosolvant ion hydroxylé; l'alcanol peut être choisi, par exemple, parmi le méthanol, l'éthanol, le propanol ;

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- le cosolvant peut être choisi, par exemple, parmi le dioxane, ou le tétrahydrofurane.

- l'acido-catalyse en phase homogène peut être réalisée par l'addition au milieu, d'acides organique ou minéral; l'acide organique peut être choisi parmi les acides carboxyliques ou sulfoniques, comme par exemple, les acides formique, acétique, trifluoroacétique, para-toluènesulfonique; l'acide minéral peut être choisi, par exemple, parmi les acides sulfurique, chlorhydrique, nitrique, phosphorique ; produits peuvent être obtenus à l'état pur, après neutralisation du milieu par une base organique ou minérale, filtration, évaporation du solvant et purification par exemple par solubilisation sélective ou par chromatographie liquide ; ou encore être utilisés à l'état brut dans l'étape suivante; - l'acido-catalyse en phase hétérogène peut être réalisée par la présence dans le milieu, d'une résine acide ou par percolation sur une colonne remplie de résine acide, de la solution du composé de type 2 dans le solvant hydroxylé SOH précédemment défini ; produits de type 3 peuvent être obtenus à l'état pur après filtration, évaporation du solvant et purification, par exemple par solubilisation sélective ou par chromatographie liquide ; encore être utilisés à l'état brut dans l'étape suivante.

Etape c. Préparation des diesters O-ortho-acétylsalicyloyle-O-n-alcanoyle de type 4
Ces diesters peuvent être préparés par action d'un équivalent d'agent acylant R2COY sur les monoesters de type 3 dans les conditions de l'étape a. L'agent acylant peut être l'acide (Y = OH), l'anhydride d'acide (Y = OCOR2), un ester (Y = OR', avec R' = CH3 ou C2H5) ou mieux le chlorure d'acide (Y = Cl) de n-alcanoyle, dans lequel R2 est un groupement n-alkyle contenant 1 à 17 atomes de carbone. Les produits de type 4 obtenus peuvent être isolés après purification, par exemple par solubilisation sélective ou par chromatographie liquide, ou encore être utilisés à l'état brut dans l'étape suivante.

Etape d. Préparation des diesters O-ortho-acétylsalicyloyle-O-n-alcanoyle, de type 5
Cette étape consiste à déprotéger les j groupements (OPJ) des composés de type 4 pour lesquels j O . La déprotection peut être conduite dans les mêmes conditions que celles de l'étape b, en adaptant la quantité de catalyseur acide et/ou la durée de la réaction et/ou la température. Les produits de type 5 obtenus peuvent être

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isolés après purification, par exemple par solubilisation sélective ou par chromatographie liquide, ou encore être employés directement sans purification.

Etapes a'-c', d
Les étapes allant de a' à c' et d peuvent être réalisées dans les conditions décrites dans la séquence précédente pour les étapes correspondantes a à d, en remplaçant dans l'étape a', l'agent acylant ortho-acétylsalicyloyle (R1COY) par l'agent acylant alcanoyle (R2COY) et dans l'étape c', l'agent acylant n-alcanoyle (R2COY) par l'agent acylant ortho-acétylsalicyloyle (RjCOY).

Un autre but de la présente invention est l'utilisation, des dérivés de saccharides et d'itols répondant à la formule générale 1 :

1 avec Sub, RIC(O), R2C(O), P, i, j et z comme défini précédemment et conformes à la présente invention comme composés pour la préparation d'additifs alimentaires ou de médicaments, notamment dans le traitement d'entérocolites d'étiologies multiples et les adénocarcinomes intestinaux chez l'Homme et chez l'animal.

A titre d'exemple et sans que cela soit considéré comme limitatif, on décrit ci-après la préparation de produits conformes à l'invention ainsi que les études toxicologiques correspondantes et des essais zootechniques effectués chez le lapin.

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Exemple 1. Préparation du 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-2,3-0- isopropylène-D,L-xylitol (4a) et du 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-D,L- xylitol (Sa).

Ces produits ont été préparés selon la séquence des étapes a-d du schéma 1 conforme à la présente invention, à partir du 2,3:4,5-di-0-isopropylène-D,L-xylitol (la) préalablement obtenu avec un rendement de 97% en faisant réagir 30 g (0,2 mol) de xylitol dans 400 mL d'acétone en présence de 6,0 g (0,06 mol) de H2SO4 concentré à température ambiante, pendant 4 h.

Etape a. Préparation du l-O-ortho-acétylsalicyloyl-2,3:4,5-di-O-isopropylidène-D,L- xylitol (2a).

On fait réagir, sous agitation, à la température ambiante, 23,2 g (0,1 mol) de diacétal la et 19,9 g (0,1 mol) de chlorure d'ortho-acétylsalicyloyle en présence de 11,1 g (0,11 mol) de triéthylamine dans 150 mL de toluène anhydre. Après 10 h de réaction, la solution est filtrée et le toluène est évaporé sous pression réduite. On recueille 39,2 g de brut. 20 g de brut sont chromatographiés sur colonne de silice (200 g, éluant hexane- acétone 95 :5 et on isole 18,9 g (rendement 94%) d'ester 2a pur, sous forme de liquide sirupeux.

Analyse élémentaire
Trouvé Calculé 2a C20H26O8 ; M = 394,42 C 60,85 ; 6. 60 C 60,90 ; 6,64

RMN 2a (CDC13). 'H : 7,90 (dd, 1H, J5',6' = 7,8 Hz, H-6') ; (ddd, 1H, J4',5' = 8,1 Hz, J3',4' = 1,2 Hz, H-5') ; (ddd, 1H, J3',4' = 8,3 Hz, J4',6' = 0,9 Hz, H-4') ; (dd, 1H, J3',4' = 8,3 Hz, J4',6'= 0,9 Hz, H-4') ; (dd, 1H, H-3') ; (dd, 1H, J1a,1b = 13,9 Hz, J1a,2 = 5,8 Hz, H-la) ; 4,26 (dd, 1H, J1b,2 = 5,4 Hz, H-lb) ; 4,22 (ddd, 1H, J2,3 = 7,9 Hz, H-2) ; 4,18 (dd, 1H, J3,4 = 4,1 Hz, J4,5b = 7,1 Hz, H-4) ; (dd, 1H, J4,5a = 6,7 Hz, H-5a)

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; 3,89 (dd, 1H, J2,3 = 7,9 Hz, H-3) ; (dd, 1H, J5a,5b = 8,1 Hz, H-5b) ; (s, 3H, H- 7') ; 1,40 ; 1,38 ; 1,33 (s, 12H, C(CH3)2). 13C : 169,4 (Ph-COO) ; 164,0 (Me-CO) ; 150,7 (C-2') ; 133,9 (C-4') ; 131,6 (C-6') ; 125,9 (C-5') ; 123,8 (C-3') ; 122,8 (C-l') ; 110,1 ; 109,7 (C(CH3)2) ; 77,3 (C-3) ; 75,3 (C-2) ; 74,7 (C-4) ; 65,5 (C-5) ; 64,8 (C-1) ; 27,0 ; 26,9 ; 26,0 ; 25,3 (C(CH3)2) ; 20,8 (C-7').

Etape b. Préparation du 1-O-ortho-acétylsalicyloyl-2,3-O-isopYOpylèce-D,L-xylitol (3a).

On fait réagir, sous agitation, 15 g (37 mmol) de composé 2a sur 30 g de résine Amberlyst 15 H+ humide dans 100 mL d'éthanol-eau 95 :5 à 50 C. Après 1 h de réaction, la solution est filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. On recueille 13 g de brut chromatographiés sur colonne de silice (150 g, gradient hexane- acétone 95 :5 40 :60 et on isole : - 1 g (6,7%) de produit 2a de départ, - 11 g (82%) de produit 3a sous forme de liquide sirupeux,

- 0,75 g (6,3%) de 1-O-ortho-acétylsalicyloyl-D,L-xylitol (3a') sous forme de liquide sirupeux.

Analyse élémentaire
Trouvé Calculé 3a C17H22O8 ; M = 354,36 C 57,58 ; H 6,32 C 57,62 ; H 6,26 3a' C14H18O8 ; M = 314,29 C 53,52 ; H 5,81 C 53,50 ; H 5,77

RMN 3a (CDC13). 'H : 7,99 (dd, 1H, J5',6' = 7,8 Hz, J4',6' = 1,5 Hz, H-6') ; (ddd, 1H, J3',4' = 8,0 Hz, J4',5' = 7,7 Hz, H-4') ; 7,26 (ddd, 1H, J3',5'= 1,5 Hz, H-5') ; 7,07 (dd, 1H, H-3') ; 4,45 (dd, 1H, J1a,1b = 13,9 Hz, J1a,2 = 5,8 Hz, H-la) ; 4,43 (ddd, 1H, Jlb,2 = 5,4 Hz,

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J2,3 = 2,1 Hz, H-2) ; 4,33 (dd, 1H, H-lb) ; 3,90 (dd, 1H, J3,4 = 7,4 Hz, H-3) ; (m, 3H, H-4 , H-5a, H-5b) ; (s, 3H, H-7') ; 1,40, 1,38 (2s, 6H, C(CH3)2). 13C : 169,8 (Ph- COO) ; 164,2 (Me-COO) ; 150,7 (C-2') ; 134,1 (C-4') ; 131,7 (C-6') ; 126,0 (C-5') ; 123,8 (C-3') ; 122,7 (C-l') ; 110,1 (C(CH3)2) ; 78,9 (C-3) ; 75,0 (C-2) ; 69,7 (C-4) ; 64,5 (C-1) ; 64,4 (C-5) ; 27,0 ; 26,8 (C(CH3)2) ; 20,9 (C-7').

RMN 3a' (C5D5N). 1H : 8,05 (dd, 1H, J5',6' = 7,4 Hz, J4',6' = 1,5 Hz, H-6') ; (ddd, 1H, J4',5'= 7,8 Hz, J3',4' = 8,1 Hz, H-4') ; 7,20 (dd, 1H, J3',4' = 0,7 Hz, H-3') ; 7,10 (ddd, 1H, H-5') ; 4,95 (d, 2H, J1,2 = 5,7 Hz, H-1) ; 4,55 (dd, 1H, J2,3 = 5,4 Hz, J3,4 = 9,6 Hz, H- 3) ; 4,72 (dt, 1H, J4,5a = 4,9 Hz, J4,5b= 5,6 Hz, H-4) ; (dd, 1H, J5a,5b = 10,7 Hz, H-5a) ; 4,28 (dd, 1H, H-5b) ; (s, 3H, H-7'). 13C : 169,5 (Ph-COO) ; 164,0 (Me-COO) ; 151,7 (C-2') ; 134,4 (C-4') ; 132,4 (C-6') ; 126,5 (C-5') ; 124,7 (C-3') ; 123,5 (C-l') ; 74,3 (C-3) ; 72,7 (C-2) ; 71,7 (C-4) ; 68,5 (C-1) ; 64,8 (C-5) ; 21,4 (C-7').

Etape c . Préparation du 1-O-ortho-acétylsalicyloyl-5-O-butanoyl-2,3-O- isopropylidène-D,L-xylitol (4a).

On fait réagir dans les conditions de l'étape a, 10 g (28,2 mmol) de produit 3a, 3 g (28,2 mmol) de chlorure de n-butanoyle, 3,1 g (31 mmol) de triéthylamine dans 75 mL de toluène anhydre récupéré dans l'étape a. Après 12 h de réaction, filtration et évaporation du toluène sous pression réduite, on recueille 11,9 g de brut chromatographiés sur colonne de silice (150 g, gradient hexane-acétone 95 :5 40:60 v/v) et on isole : - 0,6 g (5,4%) de 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-4-0-n-butanoyl-2,3-0- isopropylidène-D,L-xylitol (4a'), - 10,9 g (91%) de produit 4a sous forme de liquide sirupeux, - 0,5 g (5%) de produit 3a de départ.

Les produits 4a et 4a' correspondent à la formule générale 1 de la présente invention.

Analyse élémentaire
Trouvé Calculé 4a C21H28O9 ; M = 424,47 C 59.31 ; H 6,59 C 59,43 ; H 6,65 4a'C21H28O9 ; M = 424,47 C 59.29 ; 6,67 C 59,43 ; H 6,65

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RMN 4a (CDC13), 13C : 170,1 (Ph-COO) ; 164,2 (Me-COO) ; 150,7 (C-2') ; 134,0 (C- 4') ; 131,6 (C-6') ; 126,1 (C-5') ; 123,8 (C-3') ; 122,7 (C-l') ; 109,9 (C(CH3)2) ; 78,8 (C-3) ; 75,0 (C-2) ; 70,1 (C-4) ; 64,6 (C-1) ; 62,3 (C-5) ; 27,0 ; 26,7 (C(CH3)2) ; 20,8 (C- 7').

RMN 4a' (CDCl3). 13C : 170,1 (Ph-COO) ; 164,1 (Me-COO) ; 150,6 (C-2') ; 134,1 (C- 4') ; 131,6 (C-6') ; 126,1 (C-5') ; 123,7 (C-3') ; 122,7 (C-l') ; 109,8 (C(CH3)2) ; 77,3 (C-3) ; 77,0 (C-4) ; 68,1 (C-2) : 66,1 (C-1) ; 60,2 (C-5) ; 27,1 ; 26,9(C(CH3)2) ; 20,8 (C- 7').

Etape d. Préparation du 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-D,L-xylitol (5a).

On fait réagir dans les conditions de l'étape b, 10 g (23,5 mmol) de produit 4a avec 30 g de résine acide Amberlyst 15 H+ humide dans 75 mL d'éthanol-eau 95 :5 récupéré dans l'étape b. Après 4 h de réaction, filtration, récupération du solvant sous pression réduite, on recueille 9 g de brut chromatographiés sur colonne de silice (150 g, gradient hexane-acétone 90:10 à 40 :60 et on isole : - 1 g (10%) de produit 4a de départ, - 7,7 g (85%) de produit 5a sous forme de liquide sirupeux, - 0,21 g (4,8%) de produit 3a' résultant du départ du groupement O-n-butanoyle.

Le produit 5a correspond à la formule générale II de la présente invention.

Analyse élémentaire
Trouvé Calculé Sa C18H24O ; M = 384,45 C 56,19 ; H 6,31 C 56,24 ; H 6,29

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RMN 5a (C5D5N). 13C : 169,5 (Ph-COO) ; 164,0 (Me-COO) ; 151,7 (C-2') ; 134,4 (C- 4') ; 132,4 (C-6') ; 126,0 (C-5') ; 124,7 (C-3') ; 123,5 (C-1') ; 74,3 (C-3) ; 72,6 (C-2) ; 71,3 (C-4) ; 68,5 (C-1) ; 62,9 (C-5) ; 21,4 (C-7').

La toxicité aiguë chez la Souris a été réalisée sur le produit 5a purifié ainsi que sur le produit brut de l'étape d, noté 5a brut et sur 4a et les précurseurs 3a, 3a' (exemple 3, tableau 1).

Exemple 2. Préparation des 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D,L-glycérol

(4'b) et 1-O-ortho-acétylsalicyloyl-2-O-n-butanoyl-D,L-glycérol (4'b').

Les produits 4'b et 4'b' correspondent tous deux à la formule générale 1 car obtenus dans la troisième étape c' et à la formule générale II car i-j = 0, selon le schéma 1 de la présente invention. Ils ont été préparés par la séquence des étapes a'-c' du schéma 1 conformément à la présente invention, à partir du l,2-0-isopropylidène-D,L- glycérol (solketal) lb.

Etape a' Préparation du l-O-n-butanoyl-2,3-O-isopropylidène-D,L-glycérol (2'b).

On fait réagir, sous agitation, à la température ambiante, 20 g (0,15 mol) de solketal lb et 16,78 g (0,157 mol) de chlorure de n-butanoyle en présence de 16,8 g (0,166 mol) de triéthylamine dans 150 mL de toluène anhydre. Après 4 h de réaction, la solution est filtrée et le toluène est évaporé sous pression réduite. On recueille 30,4 g de brut. 3 g de brut sont chromatographiés sur colonne de silice (30 g, éluant hexane- acétone 85 :15 et on isole 2,97 g (rendement 99%) de produit 2'b pur, sous forme de liquide sirupeux.

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- 15/22 Analyse élémentaire
Trouvé Calculé 2'b C10H18O4 ; M = 202,25 C 59,45 ; 9. 01 C 59,39 ; H 8,97

RMN 2'b (DMSO).'H : 4,24 (m, 1H, H-2) ; 4,10 (dd, 1H, J1a,lb = 11,5 Hz, J1b,2 = 4,2 Hz, H-lb) ; 4,01 (m, 1H, H-la) ; 3,99 (m, 1H, H-3b) ; 3,66 (dd, 1H, J3a,3b = 8,4 Hz, J2,3a = 6,1 Hz, H-3a) ; 2,29 (t, 2H, J2',3' = 7,3 Hz, H-2') ; (m, 2H, H-3') ; 1,28 (2s, 6H, C(CH3)2) ; 0,89 (t, 3H, J3',4' = 7,3 Hz, H-3'). 13C : 173,4 (C-l') ; 109,6 (C(CH3)2) ; 74,0 (C-2) ; 66,3 (C-1) ; 64,9 (C-3) ; 36,1 (C-2') ; 27,3 26,1 (C(CH3)2) ; 18,7 (C-3') ; 14,1 (C-4').

Etape b' Préparation du 1-O-n-butanoyl -D,1,-glycérol (3'b).

On fait réagir sous agitation 20,25 g (99 mmol) de produit brut de l'étape a' sur 15 g de résine Amberlyst 15 H+ humide dans 100 mL de méthanol à 50 C. Après 90 mn de réaction, la solution est filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. On recueille 16 g de brut. 3 g de brut sont chromatographiés sur colonne de silice (30 g, gradient hexane-THF 60 :40 20 :80 et on isole 2,91 g (rendement 97%) d'une seule fraction composée d'après le spectre RMN de : - 90% de 1-0-n-butanoyl-D,L-glycérol (3'b) - 10% de 2-O-n-butanoyl-D,L-glycérol (3'b') Analyse élémentaire
Trouvé Calculé 3'b C7H14O4 ; M = 162,18 C 51.91 ; 8. 75 C 51,84 ; H 8,70 3'b' C7H14O4 ; M = 162,18 C 51.90 ; 8. 67 C 51,84; H 8,70

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RMN 3'b (DMSO). 'H : 4,84 (d, 1H, J2,OH-2 = 5,2 Hz, OH-2) ; (t, 1H, J3,OH-3 = 5,7 Hz, OH-3) ; (dd, 1H, J1a,1b = 11,1 Hz, J1b,2 = 4,3 Hz, H-lb) ; 3,90 (dd, 1H, J1a,2 = 6,4 Hz, H-la) ; 3,63 (m, 1H, H-2) ; (m, 2H, H-3) ; (m, 2H, H-2') ; 1,54 (m, 2H, H-3') ; 0,89 (t, 3H, J3,,4, = 7,3 Hz, H-4'). 13C : 173,7 (C-l') ; 70,1 (C-2) ; 66,3 (C-1) ; 63,5 (C-3) ; 36,2 (C-2') ; 18,8 (C-3') ; 14,2 (C-4').

RMN 3'b' (DMSO). 13C : 173,6 (C-l') ; 76,2 (C-2) ; 60,6 (C-l, C-3) ; 36,4 (C-2') ; 18,8 (C-3') ; 14,2 (C-4').

Etape c'. Préparation du 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D,L-glycérol (4'b)

et du 1-O-ortho-acétylsalicyloyl-2-n-butahoyl-D,L-glycérol (4'b').

On fait réagir dans les conditions de l'étape a', 10,65 g (63 mmol) du produit brut de l'étape b', 12,5 g (63 mmol) de chlorure d'ortho-acétylsalicyloyle, 6,97 g (69 mmol) de triéthylamine dans 75 mL de toluène anhydre récupéré dans l'étape a'. Après 5 h de réaction, filtration et évaporation du toluène sous pression réduite, on recueille 20,2 g de brut. 2 g de brut sont chromatographiés sur colonne de silice (20 g, hexane- acétone 60 :40 et on isole 1,45 g (rendement 96,5%) d'une seule fraction composée, d'après le spectre RMN de : - 90% de 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D,L-glycérol (4'b) - 10% de 1-0- ortho-acétylsalicyloyl-2-0-n-butanoyl-D,L-glycérol (4'b').

Une deuxième purification de 10 g de brut réalisée avec une plus grande proportion de silice (500 g pour 10 g) avec le gradient hexane-acétone 80 :20 50:50 v/v) permet d'isoler : - Une fraction de 4 g composée de 95% de 4'b et de 5% de 4'b', - Une fraction de 5,8 g composée de 86% de 4'b et de 14% de 4'b'.

Analyse élémentaire
Trouvé Calculé 4'b C21H28O9 ; M =424,44 C 59.39 ; H 6,61 C 59,43 ; 6,65 4'b' C21H28O9 ; M =424,44 C 59.38 ; 6,60 C 59,43 ; 6,65

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RMN 4'b (DMSO). "C : 173,5 (Pr-COO) ; 170,0 (Me-COO) ; 164,7 (Ph-COO) ; 150,9 (C-2") ; 135,2 (C-4") ; 132,2 (C-6") ; 127,0 (C-5") ; 124,9 (C-3") ; 123,8 (C-1") ; 67,0 (C-2) ; 66,8 (C-1) ; 65,6 (C-3) ; 36,4 (C-2') ; 21,7 (CH3-CO) ; 18,7 (C-3') ; 14,2 (C-4').

RMN 4'b' (DMSO). 13C : 173,5 (Pr-COO) ; 170,0 (Me-COO) ; 164,3 (Ph-COO) ; 151,1 (C-2") ; 135,4 (C-4") ; 132,1 (C-6") ; 126,9 (C-5") ; 125,0 (C-3") ; 123,3 (C-1 ") ; 70,7 (C-2) ; 65,5 (C-1) ; 60,3 (C-3) ; 36,1 (C-2') ; 21,6 (CH3-CO) ; 18,7 (C-3') ; 14,1 (C-4').

La toxicité aiguë chez la Souris a été réalisée sur le produit brut de l'étape c', noté 4'b brut et sur la première fraction de la deuxième purification notée 4'b purifié

ainsi que sur les précurseurs 3b et son analogue 1-ortho-acétylsalicyloyl-D,L-glycérol Exemple 3. Etude de la toxicité aiguë chez la Souris Protocole animal
La toxicité par administration unique chez la Souris standard (5 mâles et 5 femelles EOPS par dose à tester ; semaines d'âge ; de 20 5 g, souris OF1 de IFFA CREDO) a été conduite conformément aux prescriptions de la ligne directrice n 401 de l'OCDE, sur une période d'observation de 14 jours. La souris n'est pas rationnée en aliment ni en eau. Les animaux sont pesés à l'entrée en étude, puis au 7ième et au 14lème jour. Le gain de poids quotidien ou GMQ, permettant de juger de l'état de forme métabolique générale, est calculé pour les périodes Jo à J7 et J7 à J14, en divisant le gain de poids de la souris sur la période par le nombre de jours d'observation.

Préparation des produits
Les produits testés sont :

<Desc/Clms Page number 18>

- pour les dérivés du xylitol 4a, 5a, le produit brut de l'étape d noté 5a brut et les précurseurs 3a et 3'a, - pour les dérivés du glycérol ; 4'bpurifié, 4'b brut, le précurseur 3'b et son analogue 1-0-ortho-acetylsalicyloyl-D,L-glycerol noté 3'b sal.

Ces produits mis en solution dans un solvant atoxique testés sur un lot d'animaux témoins (sérum physiologique-DMSO 60 :40 ou injectés sans solvant pour ceux qui se présentaient à l'état liquide ou sirupeux, ont été administrés par voie intrapéritonéale (I.P.) et par voie orale (per os, P.O.).

Résultats expérimentaux
La mortalité observée à 1 g.kg'' par administration I.P. et à 3 g.kg-1 par administration P. O. est reportée dans le tableau 1. D'une façon générale, la mortalité est faible aux doses testées et le gain moyen quotidien (GMQ) des survivants entre le 8ième et le 14ième jour est généralement supérieur à celui observé avec le témoin.

Tableau 1. Toxicité aiguë chez la Souris et Gain Moyen Quotidien (GMQ) des survivants entre Jg à J14

<tb>
<tb> Voie <SEP> intrapéritonéale <SEP> (I.P.) <SEP> Voie <SEP> orale <SEP> (P.O.),
<tb> Produit <SEP> 1 <SEP> g.kg-1 <SEP> sur <SEP> 14 <SEP> jours <SEP> 3 <SEP> g.kg-1 <SEP> sur <SEP> 14 <SEP> jours
<tb> % <SEP> mortalité <SEP> GMQ <SEP> (g.j-1) <SEP> % <SEP> mortalité <SEP> GMQ <SEP> (g.j-1)
<tb> F <SEP> M <SEP> F+M <SEP> F <SEP> M <SEP> F <SEP> M <SEP> F+M <SEP> F <SEP> M
<tb> Témoin* <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,94 <SEP> 0,20 <SEP> 0,98 <SEP> 0,12 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,91 <SEP> 0,12 <SEP> 0,97 <SEP> 0,20 <SEP>
<tb> 3a <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,94 <SEP> 0,17 <SEP> 0,98 <SEP> 0,24 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,89 <SEP> 0,21 <SEP> 0,92 <SEP> 0,13 <SEP>
<tb> 3'a <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,98 <SEP> 0,27 <SEP> 1,14 <SEP> 0,21 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,94 <SEP> 0,15 <SEP> 0,93 <SEP> 0,24 <SEP>
<tb> 4a <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,97 <SEP> 0,11 <SEP> 0,97 <SEP> 0,20 <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 0,98 <SEP> 0,22 <SEP> 0,98 <SEP> 0,08 <SEP>
<tb> 5a <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1,09 <SEP> 0,27 <SEP> 1,17 <SEP> 0,22 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1,07 <SEP> 0,11 <SEP> 0,98 <SEP> 0,30 <SEP>
<tb> 5a <SEP> brut <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1,05 <SEP> 0,16 <SEP> 1,13 <SEP> 0,19 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1,05 <SEP> 0,15 <SEP> 0,96 <SEP> 0,20 <SEP>
<tb> 3'b <SEP> sal <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 0,92 <SEP> 0,14 <SEP> 1,08 <SEP> 0,21 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,90 <SEP> 0,25 <SEP> 0,94 <SEP> 0,17 <SEP>
<tb> 3'b <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,95 <SEP> 0,23 <SEP> 1,02 <SEP> 0,12 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,95 <SEP> 0,15 <SEP> 0,98 <SEP> 0,21 <SEP>
<tb> 4'b <SEP> purifié <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 0,97 <SEP> 0,12 <SEP> 1,10 <SEP> 0,17 <SEP> 40 <SEP> 40 <SEP> 40 <SEP> 1,05 <SEP> 0,14 <SEP> 1,05 <SEP> 0,10
<tb> 4'b <SEP> brut <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 0,96 <SEP> 0,19 <SEP> 1,05 <SEP> 0,26 <SEP> 40 <SEP> 40 <SEP> 40 <SEP> 1,04 <SEP> 0,17 <SEP> 1,06 <SEP> 0,25 <SEP>
<tb> * <SEP> solvant <SEP> : <SEP> sérum <SEP> physiologique-DMSO <SEP> 60 <SEP> :40
<tb>

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Exemple 4. Etude de l'efficacité clinique du 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl- D,L-glycérol, lot 4'b brut, chez le Lapin.

Modèle pathologique clinique
Le déterminisme viral et la symptomatique inflammatoire de l'entérocolite épizootique chez le Lapin (EEL) met en jeu une complication due à la présence de bactéries opportunistes et affecte dangereusement l'élevage du lapin de chair en causant une mortalité élevée (l'éleveur de lapin (1999) 74,56-57).

Le protocole utilisé dans le traitement de l'EEL est le protocole habituel des études cliniques sur l'entérocolite du lapin. La contamination est assurée par un aliment provenant d'un élevage terrain ayant présenté une pathologie d'entérocolite.

Dose expérimentale de produit test
Le produit utilisé est le dérivé butyrique référencé 4'b brut. Pour des raisons techniques (quantité minimale d'aliment à fabriquer, quantité de produit disponible), il a été incorporé à la dose de 2 kg.T-1 d'aliment. L'incorporation s'est faite via un prémélange sur support, sur un lot de 25 lapins (12 mâles et 13 femelles de souche Grimaud au sevrage, d'un poids moyen de 680 g) pendant 67 jours. Un lot témoin de 25 lapins sans traitement a été également suivi pendant cette période. Le régime alimentaire est composé d'un aliment d'engraissement standard à 16% de matière azotée totale et 15% de cellulose.

Résultats expérimentaux
Les données du graphique de la figure 1 montrent des taux de mortalité de : - 4% (1/25) contre 44% (11/25) pour le lot témoin au 53ième jour, - 16% (4/25) contre 76% (19/25) pour le lot témoin au 59ième jour, - 52% (13/25) contre 84% (21/25) pour le lot témoin au 67'ème jour.

Le tableau 2 donne l'évolution du poids des lapins et de la consommation de nourriture sur 67 jours. Il apparaît que la production totale de "viande" (produit du poids vif moyen par lapin, par le nombre de lapins survivants) est très sensiblement améliorée par l'apport du produit testé (gain de 22%).

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La figure annexée (Figure 1) illustre l'evolution du nombre de lapins morts au cours du traitement avec le 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D,L-glycérol, lot 4'b brut et sans traitement.

Tableau 2. Evolution du poids chez les lapins et de la consommation de nourriture sur 67 jours, en grammes avec écart type

<tb>
<tb> Témoin <SEP> Régime <SEP> 4'b <SEP> brut
<tb> Poids <SEP> vif <SEP> 31 <SEP> jours <SEP> 687,5 <SEP> (79,2) <SEP> 682,2 <SEP> (85,3)
<tb> Poids <SEP> vif <SEP> 53 <SEP> jours <SEP> 1456 <SEP> (234,8) <SEP> 1487,5 <SEP> (211,4)
<tb> Poids <SEP> vif <SEP> 67 <SEP> jours <SEP> 2036,7 <SEP> (303,3) <SEP> 1956,7 <SEP> (200,9)
<tb> Gain <SEP> de <SEP> poids <SEP> vif <SEP> 31 <SEP> à <SEP> 53 <SEP> jours <SEP> 773 <SEP> (197) <SEP> 806 <SEP> (172) <SEP>
<tb> Gain <SEP> de <SEP> poids <SEP> vif <SEP> 53 <SEP> à <SEP> 67 <SEP> jours <SEP> 605 <SEP> (142) <SEP> 446 <SEP> (211) <SEP>
<tb> Gain <SEP> de <SEP> poids <SEP> vif <SEP> 31 <SEP> à <SEP> 67 <SEP> jours <SEP> 1361 <SEP> (285) <SEP> 1268 <SEP> (242) <SEP>
<tb> Consommation <SEP> 31 <SEP> à <SEP> 53 <SEP> jours <SEP> 1651 <SEP> (222) <SEP> 1944 <SEP> (212) <SEP>
<tb> Consommation <SEP> 53 <SEP> à <SEP> 67 <SEP> jours <SEP> 1476 <SEP> (663) <SEP> 1286 <SEP> (370) <SEP>
<tb> Consommation <SEP> 31 <SEP> à <SEP> 67 <SEP> jours <SEP> 2704 <SEP> (178) <SEP> 3174 <SEP> (601) <SEP>
<tb> Indice <SEP> 31 <SEP> à <SEP> 53 <SEP> jours <SEP> 2,62 <SEP> (0,11) <SEP> 2,58 <SEP> (0,22) <SEP>
<tb> Indice <SEP> 53 <SEP> à <SEP> 67 <SEP> jours <SEP> 3,33 <SEP> (0,34) <SEP> 3,84 <SEP> (0,66) <SEP>
<tb> Indice <SEP> 31 <SEP> à <SEP> 67 <SEP> jours <SEP> 3,42 <SEP> (0,42) <SEP> 3,25 <SEP> (0,48) <SEP>
<tb> Production <SEP> totale <SEP> de <SEP> viande <SEP> (kg) <SEP> 52,95 <SEP> 64,57
<tb>

Claims (12)

1. dans laquelle le substrat Sub représente un dérivé saccharidique, cyclique ou non, protégé ou non, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, R1C(O) représente le groupement ortho-acétlylsalicyloyle, R2C(O) représente un groupement nalcanoyle dans lequel R2 est un groupement n-alkyle contenant 1 à 17 atomes de carboneet de préférence butyle, dans laquelle P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant, via celui-ci, et avec Sub, une fonction ether ou encore formant une fonction ester, ou encore formant un acétal de type dioxolane, dans laquelle i représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas R1C(O) ou R2C(O), comme défini précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être soit, tous (j=0) ou en partie (0<j<i) libres, ou encore protégés sous forme de groupement O-P, avec P comme défini précédemment, dans laquelle z représente le nombre de groupements protecteurs P, différents ou non, pouvant être portés par Sub , z étant compris de 1 à j avec P comme défini précédemment.

   

   Revendications : 1-Nouveaux composés, dérivés de saccharides et d'itols, répondants à la formule générale 1 :
2. 2- Composés, dérivés de saccharides et d'itols selon la revendication 1, dans lesquels le substrat Sub est choisi par exemple parmi hexose, pentose, hexitol, pentitol, tétritol ou glycérol et de préférence parmi glucose, fucose, galactose, mannose, fructose, xylose, ribose, glucitol, galactitol, mannitol, xylitol, érythritol, glycérol.
3. 3- Composés, dérivés de saccharides et d'itols selon la revendication 1, dans lesquels P est choisi de préférence parmi les groupements benzyle ou trityle, acétyle, benzoyle, ou encore forme un acétal de type dioxolane, de préférence isopropylidène ou benzylidène.

   <Desc/Clms Page number 22>

   
4. 4- 1-O-ortho-acétylsalicyloyl-5-O-butanoyl-2,3-O-isopropylidène-D,L-xylitol.
5. 5- 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-D,L-xylitol.
6. 6- 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D,L-glycérol et 1-0-ortho- acétylsalicyloyl-2-O-n-butanoyl-D,L-glycérol.
7. 7- 1-0-ortho-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D,L-glycérol et 1-0-orthoacétylsalicyloyl-2-n-butanoyl-D,L-glycérol.
8. 8- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'additifs alimentaires chez l'Homme.
9. 9- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'additifs alimentaires chez l'animal notamment d'élevage ou de compagnie.
10. 10- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des entérocolites d'étiologies multiples chez l' Homme.
11. 11- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des entérocolites d'étiologies multiples chez l'animal notamment d'élevage ou de compagnie.
12. 12- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des adénomes carcinomes intestinaux chez l'Homme.