FR2836817A1 - Une conduite bioresorbable a canaux multiples pour la regeneration de nerfs et un procede pour preparer la conduite - Google Patents
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Abstract
Une conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs et un procédé pour préparer la conduite. La conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs comprend un tube cylindrique creux en polymère poreux biorésorbable et une matière de remplissage à canaux multiples dans le tube cylindrique. La matière de remplissage à canaux multiples est un film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière comporte une couche unique ou des couches multiples, et se présente sous forme repliée ou enroulée en spirale.
Description
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La présente invention concerne une conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs, et plus particulièrement une conduite pour la régénération de nerfs comprenant un tube cylindrique creux en polymère poreux biorésorbable et une matière de remplissage à canaux multiples dans le tube cylindrique creux. La matière de remplissage à canaux multiples est un film de polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière.
Après que des biomatériaux ou des dispositifs constitués de polymères biorésorbables ont été implantés chez un sujet depuis un certain laps de temps, les polymères biorésorbables se dégraderont progressivement par hydrolyse ou enzymolyse. La chaîne moléculaire du polymère d'origine se décomposera en composés de poids moléculaire plus petit, qui peuvent être absorbés par les tissus biologiques. Cette propriété de biorésorbabilité diminue la réaction à un corps étranger indésirable lors de l'implantation d'une matière polymère.
Ces dernières années, l'utilisation d'un polymère résorbable pour préparer des conduites nerveuses a retenu l'attention de nombreux chercheurs. La conduite nerveuse obtenue peut être implantée dans un nerf lacéré ou sectionné en vue de sa réparation. Divers polymères biorésorbables ont été utilisés pour préparer des conduites nerveuses, y compris des polymères synthétiques et naturels. Les polymères biorésorbables synthétiques comprennent l'acide poyglycolique (PGA),
l'acide polylactique (PLA), l'acide poly (glycolique-co-lactique) (PLGA) et le polycaprolactone (PCL). Les polymères biorésorbables naturels comprennent le collagène, la gélatine, la soie, le chitosan, la chitine, l'alginate, l'acide hyaluronique, et le chondroïtine sulfate.
l'acide polylactique (PLA), l'acide poly (glycolique-co-lactique) (PLGA) et le polycaprolactone (PCL). Les polymères biorésorbables naturels comprennent le collagène, la gélatine, la soie, le chitosan, la chitine, l'alginate, l'acide hyaluronique, et le chondroïtine sulfate.
Stensaas et al., dans les brevets américains Nos 4.662. 884 et 4.778. 467, utilisent un matériau non résorbable, tel que le PU, la silicone, le Teflon (D et la nitrocellulose pour fabriquer une conduite nerveuse qui puisse inhiber la prolifération d'un neurome.
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Barrows et al., dans les brevets américains Nos 4. 669. 474 et 4. 883. 618 utilisent un matériau biorésorbable tel que le PLA, le PGA, la polydioxanone, le poly (lactate-co-glycolate) pour fabriquer un dispositif tubulaire poreux en utilisant des techniques de frittage et de liaison. Le dispositif poreux a une porosité de 25% à 95%.
Griffiths et al., dans le brevet américain No 4.863. 668, utilisent des couches alternées de fibrine et de collagène afin de fabriquer une conduite pour la régénération de nerfs. Un mandrin cylindrique revêtu de Teflon@ est immergé dans une solution de collagène, séché, et immergé dans une solution de fibrine. Le processus d'immersion est répété jusqu'à l'obtention du nombre désiré de couches. Enfin, le mandrin revêtu est placé dans une solution de glutaraldéhyde/ formaldéhyde pendant 30 minutes afin d'effectuer la réticulation.
Valentini, dans le brevet américain No 4.877. 029, utilise un matériau semiperméable tel qu'un copolymère d'acrylate et d'isocyanate de polyuréthane, afin de fabriquer un canal de guidage pour la régénération de nerfs.
Yannas et al., dans le brevet américain No. 4.955. 893, décrivent une méthode de production d'un polymère biodégradable ayant une structure de pores préférentiellement orientés grâce à un procédé de congélation axial et une méthode d'utilisation du polymère dans le but de régénérer un tissu nerveux endommagé. De préférence, le polymère biodégradable est un collagène- glycosaminoglycanne non réticulé.
Li, dans les brevets américains Nos 4.963. 146 et 5.026. 381, décrit des conduites creuses dont les parois se composent de collagène de Type 1 et qui présentent une structure multi-couches semi-perméable. La taille des pores de la conduite creuse est de 0,006 um à 5 um. Des facteurs de croissance des nerfs peuvent
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passer à travers les pores, mais non les fibroblastes. Un agent précipitant tel que l'hydroxyde d'ammonium est ajouté à une dispersion de collagène de Type 1 de manière à former un précipité fibreux. Le précipité fibreux est alors mis en contact avec un mandrin en rotation afin de former une conduite, celle-ci est ensuite compressée, le liquide surnageant est éliminé, et la conduite est lyophilisée et réticulée par un agent de réticulation tel que le formaldéhyde.
Nichols, dans le brevet américain NO 5. 019.087, décrit une conduite creuse composée d'une matrice de collagène de Type 1 et d'un matériau contenant de la laminine, qui est utilisée pour promouvoir la régénération d'un nerf sectionné dans l'interstice qui sépare les fibres nerveuses sectionnées. La conduite a un diamètre interne de 1 mm à 1 cm selon la dimension de la section manquante du nerf sectionné. La paroi de la conduite a une épaisseur de 0,05 à 0,2 mm.
Mares et al., dans le brevet américain NO 5. 358.475, décrivent un canal nerveux fabriqué à partir de polymères d'acide lactique de poids moléculaire élevé, qui exerce un effet bénéfique sur la croissance des nerfs endommagés. Toutefois, le polymère d'acide lactique ayant un poids moléculaire compris entre 234.000 g/mol et 320.000 g/mol n'a pas d'effet probant.
Della Valle et al., dans le brevet américain No 5.735. 863, décrivent des canaux de guidage biodégradables destinés à être utilisés dans le traitement et la régénération des nerfs. Une solution d'ester d'acide hyaluronique est déposée sur la surface d'un mandrin en acier en rotation. Ensuite, l'ester d'acide hyaluronique en fusion sous forme fibreuse est enroulé sur le mandrin en rotation. Un dispositif tubulaire biorésorbable est ainsi formé.
Dorigatti et al., dans le brevet américain NO 5. 879.359, décrivent un dispositif médical comprenant des canaux de guidage biodégradables destinés à être
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utilisés dans la réparation et la régénération du tissu nerveux. Le canal de guidage comprend des filaments entrelacés inclus dans une matrice, et les filaments et la matrice sont tous deux fabriqués à partir d'un ester d'acide hyaluronique.
Hadlock et al., dans le brevet américain NO 5. 925.053, décrivent un canal de guidage à lumières multiples destiné à promouvoir la régénération des nerfs et un procédé de fabrication du canal de guidage. Une pluralité de fils est placée dans un moule. Une solution de polymère est injectée dans le moule, solidifiée par congélation et séchée par sublimation, formant ainsi une matrice poreuse. Enfin, les fils sont retirés afin de former un canal de guidage à lumières multiples comportant de 5 à 5000 lumières. Le diamètre intérieur des lumières est de 2 à 500 microns. Des cellules de Schwann peuvent être déposées sur les surfaces internes des lumières.
Aldini et al., dans Biomaterials, 1996, Vol. 17, NO 10, pp. 959-962, utilisent un copolymère de L-lactate et de e-caprolactone afin de préparer une conduite destinée à la régénération des nerfs. La conduite a un diamètre interne de 1,3 mm et une épaisseur de paroi de 175 um.
Kiyotani et al. utilisent un acide polyglycolique (PGA) en tant que matière de départ pour préparer un tube de guidage de nerfs ayant une structure maillée. Le tube est revêtu de collagène et rempli de facteurs neurotrophiques tels que le facteur de croissance des nerfs, le facteur de croissance basique des fibroblastes et un gel contenant de la laminine (Brain Research, 1996, Vol. 740, pp. 66-74).
Den Dunnen et al. utilisent un poly (DL-lactate-e-caprolactone) pour préparer une conduite de nerfs ayant un diamètre interne de 1,5 mm et une épaisseur de paroi
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de 0,30 mm (Journal of Biomedical Materials Research, 1996, Vol. 31, pp. 105- 115).
Widmer et al. utilisent une technique combinée de moulage et d'extrusion dans un milieu solvant pour fabriquer une conduite tubulaire poreuse composée de deux matières biorésorbables, de l'acide poly (DL-lactique-co-glycolique) (PLGA)
et de l'acide poly-L-lactique (PLLA) (Biomaterials, 1998, Vol. 21, pp. 1945-1955). Evans et al. utilisent de l'acide poly-L-lactique (PLLA) pour préparer une conduite nerveuse poreuse destinée à réparer une lésion du nerf sciatique chez le rat. La conduite a un diamètre interne de 1,6 mm, un diamètre externe de 3,2 mm, et une longueur de 12 mm (Biomaterials, 1999, Vol. 20, pp. 1109-1115).
et de l'acide poly-L-lactique (PLLA) (Biomaterials, 1998, Vol. 21, pp. 1945-1955). Evans et al. utilisent de l'acide poly-L-lactique (PLLA) pour préparer une conduite nerveuse poreuse destinée à réparer une lésion du nerf sciatique chez le rat. La conduite a un diamètre interne de 1,6 mm, un diamètre externe de 3,2 mm, et une longueur de 12 mm (Biomaterials, 1999, Vol. 20, pp. 1109-1115).
Rodriguez et al. comparent l'effet de régénération après résection du nerf sciatique et réparation par tubulisation au moyen de guides biorésorbables de poly (L-lactide- co-c-caprolactone) (PLC) et de guides permanents en polysulfon (POS) de 8 mm de long ayant différents degrés de perméabilité, laissant un espace de 6 mm chez différents groupes de souris (Biomaterials, 1999, Vol. 20, pp. 1489-1500).
Suzuki et ai. utilisent un gel d'alginate pour préparer un guide nerveux artificiel biorésorbable par cryo-dessiccation et évaluer son effet sur la régénération de nerfs périphériques en utilisant un modèle de nerf sciatique de chat (Neuroscience Letters, 1999, Vol. 259, pp. 75-78).
Dans Steuer et al. des fibres de polylactate sont traitées par un plasma oxygéné, revêtues de poly-D-lysine, après quoi des cellules de Schwann sont amenées à y adhérer (Neuroscience Letters, 1999, Vol. 277, pp. 165-168).
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Matsumoto et al. utilisent l'acide polyglycolique (PGA) et le collagène afin de préparer une conduite nerveuse artificielle. Des fibres de collagène revêtues de laminine sont alors introduites dans la conduite (Brain Research, 2000, Vol. 868, pp. 315-328).
Wan et al. décrivent un procédé de fabrication de conduites polymères à partir de
poly (BHET-EOP/TC) et un procédé de contrôle de leur porosité (Biomaterials, 2001, Vol. 22, pp. 1147-1156).
poly (BHET-EOP/TC) et un procédé de contrôle de leur porosité (Biomaterials, 2001, Vol. 22, pp. 1147-1156).
Wang et al. utilisent du poly (phospho-ester) (PPE) pour fabriquer deux conduites de guidage de nerfs ayant des poids moléculaires différents et des
polydispersions (Pl) différentes (Biomaterials, 2001, Vol. 22, pp. 1157-1169).
polydispersions (Pl) différentes (Biomaterials, 2001, Vol. 22, pp. 1157-1169).
Meek et al. utilisent du poly (DLLA-s-CL) pour fabriquer un guide nerveux à paroi mince. Du tissu musculaire dénaturé et modifié (Modified Denatured Muscular Tissue-MDMT) est introduit dans le guide nerveux afin de supporter la structure du guide et empêcher son collabage (Biomaterials, 2001, Vol. 22, pp. 1177- 1185).
L'objet de la présente invention est de fournir une conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation d'une conduite résorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs.
Pour atteindre les objets mentionnés ci-dessus, la conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs de la présente invention comprend
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un tube cylindrique creux constitué d'un polymère poreux biorésorbable ; et une matière de remplissage à canaux multiples dans le tube cylindrique. La matière de remplissage à canaux multiples est un film de polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière et peut être constitué d'une couche unique ou de couches multiples, et se présenter sous forme repliée ou enroulée en forme de spirale.
Le tube cylindrique creux a par exemple une paroi d'une épaisseur de 0,05 à 1,5 mm.
Le polymère poreux biorésorbable constitutif du tube cylindrique et/ou le polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière peuvent être constitués d'un polymère poreux biorésorbable choisi parmi le polycaprolactone (PCL), l'acide polylactique (PLA), l'acide polyglycolique (PGA), un copolymère d'acide polylactique-co-glycolique (copolymère PLGA), un copolymère de polycaprolactone et d'acide polylactique (copolymère PCL-PLA), un copolymère de polycaprolactone et d'acide polyglycolique (copolymère (PCL-PGA), un copolymère de polycaprolactone et de polyéthylène glycol (copolymère PCLPEG) et leurs mélanges.
Selon d'autres caractéristiques, les pores dans la paroi du tube cylindrique creux sont interconnectés. Par ailleurs, la conduite peut comporter plus de 10 canaux.
Le film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière peut comprendre une base et une pluralité de protubérances faisant saillie depuis la surface de la base, la base ayant une épaisseur de 0,05 mm à 1,0 mm, et les protubérances une hauteur de 0,05 mm à 1,0 mm par exemple.
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Le film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière peut comporter une couche unique ou des couches multiples, et se présenter sous forme repliée ou enroulée en spirale.
Le procédé de préparation d'un matériau poreux biorésorbable comportant des pores interconnectés selon la présente invention comprend les étapes suivantes.
Premièrement, une matière de remplissage à canaux multiples est formée, celleci étant un film de polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière et pouvant comporter une couche unique ou des couches multiples, et se présenter sous forme repliée ou enroulée en forme de spirale. Ensuite, un tube cylindrique creux constitué d'un polymère poreux biorésorbable est formé. Enfin, la matière de remplissage à canaux multiples est introduite dans le tube cylindrique creux.
Le film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière est formé par exemple en suivant les étapes consistant à : - dissoudre un polymère biorésorbable dans un solvant organique de manière à former une solution de polymère biorésorbable ; - donner à la solution de polymère biorésorbable la forme d'un film ayant une surface irrégulière ; et - mettre en contact la solution façonnée en un film avec un coagulant afin de former un film poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière.
L'étape de formation de la solution de polymère biorésorbable peut en outre comprendre la dissolution d'un oligomère de faible poids moléculaire dans le solvant organique, l'oligomere de faible poids moléculaire ayant un poids moléculaire de 200 à 4000.
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Le tube cylindrique creux en polymère poreux biorésorbable est par exemple formé en suivant les étapes consistant à : - dissoudre un polymère biorésorbable dans un solvant organique de manière à former une solution de polymère biorésorbable ; - donner à la solution de polymère biorésorbable la forme d'un tube cylindrique creux ; et - mettre en contact la solution façonnée en un tube cylindrique creux avec un coagulant afin de former un tube cylindrique creux en polymère poreux biorésorbable.
Selon une autre réalisation possible, le tube cylindrique creux en polymère poreux biorésorbable est formé en suivant les étapes consistant à : - dissoudre un polymère biorésorbable dans un solvant organique de manière à former une solution de polymère biorésorbable ; - déposer la solution de polymère biorésorbable sur la surface d'une tige afin de donner à la solution une forme de tube cylindrique ; - placer la tige enduite de la solution de polymère biorésorbable dans un coagulant de manière à former un matériau poreux biorésorbable en forme de tube cylindrique sur la surface de la tige ; et - retirer le matériau poreux biorésorbable façonné en un tube cylindrique de la tige afin d'obtenir le tube cylindrique creux poreux biorésorbable.
L'étape de formation de la solution de polymère biorésorbable peut en outre comprendre la dissolution d'un oligomère de faible poids moléculaire dans le solvant organique, l'oligomere de faible poids moléculaire ayant un poids moléculaire de 200 à 4000.
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Dans l'une ou l'autre des réalisations, l'oligomère de faible poids moléculaire est par exemple le polycaprolactone triol (PCLTL), le polycaprolactone diol (PCLDL), le polycaprolactone (PCL), l'acide polylactique (PLA), le polyéthylène glycol (PEG), le polypropylène glycol (PPG), le polytétraméthylène glycol (PTMG) ou l'un de leurs mélanges.
La présente invention sera mieux comprise d'après la description détaillée donnée ci-dessous et les dessins joints, présentés à titre d'illustration uniquement et n'étant donc pas destinés à limiter la présente invention.
Les figures 1A à 1 F sont des photographies au microscope électronique à balayage (MEB) de pré-formes d'un film de PCL poreux obtenues à partir de l'exemple (A 1) de la présente invention, dans lesquelles le grossissement est respectivement de 350X, 2000X, 100X, 350X, 500X et 350X.
La figure 2 est une photographie au MEB de la pré-forme d'un film de PCL poreux obtenu dans l'exemple (A2) de la présente invention, sous un grossissement de 1000X.
La figure 3 est une photographie au MEB de la pré-forme d'un film de PCL poreux obtenu dans l'exemple (A3) de la présente invention, sous un grossissement de 3500X.
Les figures 4A et 4B sont des photographies au MEB des pré-formes d'un film de PCL poreux obtenu dans l'exemple (A4) de la présente invention, dans lesquelles le grossissement est respectivement de 500X et 350X.
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Les figures 5A et 5B sont des photographies au MEB de tubes cylindriques creux en PCL poreux obtenus dans l'exemple (B1) de la présente invention, dans lesquelles le grossissement est respectivement de 200X et 750X.
La figure 6 est une photographie au MEB du tube cylindrique creux en PCL poreux obtenu dans l'exemple (B2) de la présente invention, sous un grossissement de 200X.
La figure 7 est une photographie au MEB du tube cylindrique creux en PCL poreux obtenu dans l'exemple (B3) de la présente invention, sous un grossissement de 50X.
Les figures 8A et 8B sont des photographies au MEB des conduites biorésorbables à canaux multiples pour la régénération de nerfs obtenues dans l'exemple (C1) de la présente invention, sous un grossissement de 50X et 35X, respectivement.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, la structure et la préparation de la conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs sont décrites ci-dessous.
Formation d'une matière de remplissage à canaux multiples en un polymère poreux biorésorbable : Premièrement, un polymère biorésorbable est dissous dans un solvant organique afin de former une solution de polymère biorésorbable. Ensuite, la solution de polymère biorésorbable est façonnée en un film ayant une surface irrégulière. Par
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exemple, la solution de polymère biorésorbable peut être déposée sur la surface d'un moule ayant une surface irrégulière ou versée dans un récipient.
Ensuite, la solution en forme de film est mise en contact avec un agent coagulant afin de former une pré-forme de film poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière. La solution de polymère biorésorbable est de préférence mise en contact avec l'agent coagulant à une température comprise entre 5 C et 60 C, et plus préférablement à une température comprise entre 10 C et 50 C. La forme de la pré-forme de film n'est pas limitée, à la condition qu'au moins une surface de la pré-forme du film soit irrégulière. Par exemple, le film de polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière peut comprendre une base et une pluralité de protubérances faisant saillie depuis la surface de la base. De préférence, la base a une épaisseur de 0,05 mm à 1,0 mm, et les protubérances ont une hauteur de 0,05 mm à 1,0 mm.
Le film biorésorbable ayant une surface irrégulière peut être constitué d'une seule couche ou de couches multiples, et se présenter sous forme repliée ou enroulée en forme de spirale, de manière à former une matière de remplissage à canaux multiples.
Formation d'un tube cviindrique creux en un polymère poreux biorésorbable : Un polymère biorésorbable est dissous dans un solvant organique de manière à former une solution de polymère biorésorbable. Ensuite, la solution de polymère biorésorbable est façonnée en un tube cylindrique creux. Ensuite, la solution en forme de tube cylindrique creux est mise en contact avec un agent coagulant afin de former un tube cylindrique creux poreux biorésorbable.
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Par exemple, la solution de polymère biorésorbable peut être déposée sur la surface d'une tige afin de donner à la solution la forme d'un tube cylindrique creux. Ensuite, la tige enduite d'une solution de polymère biorésorbable est placée dans un agent coagulant. Ainsi, un matériau poreux biorésorbable en forme de tube cylindrique est formé sur la surface de la tige. Enfin, la matériau poreux biorésorbable en forme de tube cylindrique est retiré de la surface de la tige, ce qui laisse un tube cylindrique creux poreux biorésorbable. L'épaisseur de la paroi du tube cylindrique creux peut être de 0,05 à 1,5 mm.
Formation d'une conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs : Le film de polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière, qui comporte une couche unique ou des couches multiples et se présente sous forme repliée ou enroulée en spirale, est placé dans le tube cylindrique creux en polymère poreux biorésorbable (à titre d'exemple, voir illustration sur la figure 7).
Les figures 8A et 8B montrent une conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs obtenue en plaçant la matière de remplissage à canaux multiples, qui est enroulée en forme de spirale, dans le tube cylindrique creux de la figure 7. La conduite pour la régénération de nerfs de la présente invention comporte de préférence une pluralité de canaux, plus préférablement plus de 10 canaux.
Selon la présente invention, le matériau polymère biorésorbable approprié pour le film poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière peut être le polycaprolactone (PCL), l'acide polylactique (PLA), l'acide polyglycolique (PGA), un copolymère d'acide polylactique-co-glycolique (copolymère PLGA), un copolymère de polycaprolactone et d'acide polylactique (copolymère PCL-PLA), un copolymère de polycaprolactone et d'acide polyglycolique (copolymère PCLPGA), un copolymère de polycaprolactone et de polyéthylène glycol (copolymère PCL-PEG) ou leurs mélanges. Le polymère biorésorbable peut avoir un poids
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moléculaire supérieur à 20.000 g/mol, et de préférence compris entre 20.000 g/mol et 300.000 g/mol.
Le matériau polymère biorésorbable approprié pour le tube cylindrique creux peut être le polycaprolactone (PCL), l'acide polylactique (PLA), l'acide polyglycolique (PGA), un copolymère d'acide polylactique-co-glycolique (copolymère PLGA), un copolymère de polycaprolactone et d'acide polylactique (copolymère PCL-PLA), un copolymère de polycaprolactone et d'acide polyglycolique (copolymère PCLPGA), un copolymère de polycaprolactone et de polyéthylène glycol (copolymère PCL-PEG) ou leurs mélanges. Le polymère biorésorbable peut avoir un poids moléculaire supérieur à 20.000 g/mol, et de préférence compris entre 20.000 g/mol et 300.000 g/mol.
Selon la présente invention, durant la procédure de formation de la matière de remplissage à canaux multiples ayant une surface irrégulière et celle de la formation du tube cylindrique creux, un oligomère de faible poids moléculaire peut être ajouté à la solution de polymère biorésorbable afin de servir de formateur de pores.
Plus spécifiquement, durant la procédure de formation de la matière de remplissage à canaux multiples, un polymère biorésorbable et un oligomère de faible poids moléculaire sont dissous ensemble dans un solvant organique de manière à former une solution de polymère biorésorbable. Ensuite, selon les mêmes procédures que celles mentionnées plus haut, la solution de polymère biorésorbable est amenée à prendre une forme de film ayant une surface irrégulière, mise en contact avec un agent coagulant afin de former un film poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière, et enfin enroulé en forme de spirale de manière à former une matière de remplissage à canaux multiples.
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Durant la procédure de formation du tube cylindrique creux, un polymère biorésorbable et un oligomère de faible poids moléculaire sont dissous ensemble dans un solvant organique afin de former une solution de polymère biorésorbable.
Ensuite, en suivant les mêmes procédures que celles mentionnées plus haut, la solution de polymère biorésorbable est amenée à prendre la forme d'un tube cylindrique creux, et ensuite mise en contact avec un agent coagulant de manière à former un tube cylindrique creux biorésorbable poreux.
L'oligomère de faible poids moléculaire approprié pour être utilisé dans la présente invention peut avoir un poids moléculaire de 200 g/mol à 4000 g/mol.
Les exemples représentatifs comprennent le polycaprolactone triol (PCLTL), le polycaprolactone diol (PCLDL), le polycaprolactone (PCL), l'acide polylactique (PLA), le polyéthylène glycol (PEG), le polypropylène glycol (PPG), le polytétraméthylène glycol (PTMG) et leurs mélanges.
Etant donné que l'oligomère de faible poids moléculaire a un poids moléculaire considérable, il diffuse dans l'agent coagulant à une vitesse inférieure au processus de précipitation de la solution de polymère biorésorbable. L'on obtient ainsi un matériau poreux biorésorbable ayant des pores interconnectés uniformes. C'est pourquoi l'oligomère de faible poids moléculaire agit comme un formateur de pores dans la présente invention. La porosité et la dimension des pores du tube cylindrique creux final et de la matière de remplissage à canaux multiples finale introduite dans le tube peuvent être ajustées en sélectionnant les espèces et le poids moléculaires de l'oligomère de faible poids moléculaire et en ajustant sa concentration dans la solution de polymère biorésorbable. Par ailleurs, le tube cylindrique creux et la matière de remplissage à canaux multiples qu'il contient deviennent une forme interconnectée.
Selon la présente invention, le solvant organique servant à dissoudre le polymère biorésorbable et l'oligomère de faible poids moléculaire peut être le N, N-
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diméthylformamide (DMF), le N, N-diméthylacétamide (DMAc), le tétrahydrofuranne (THF), un alcool, le chloroforme, le 1,4-dioxane ou leurs mélanges. Le polymère biorésorbable peut être présent dans une quantité de 5 à 50%, plus préférablement de 10 à 40% en poids dans la solution de polymère biorésorbable. L'oligomère de faible poids moléculaire peut être présent dans une quantité de 10 à 80% en poids par rapport à la partie non solvante de la solution de polymère biorésorbable.
Selon la présente invention, l'agent coagulant mentionné ci-dessus comprend de l'eau et un solvant organique. Le solvant organique dans l'agent coagulant peut être présent dans une quantité de 10 à 50% en poids. Le solvant organique dans l'agent coagulant peut être choisi parmi les amides, les cétones, les alcools ou leurs mélange. De préférence, le solvant organique dans le coagulant comprend une cétone et un alcool.
Les exemples représentatifs du solvant organique dans le coagulant
comprennent le N, N-diméthylformamide (DMF), le N, N-diméthylacétamide (DMAc), les cétones telles que l'acétone et la méthyle éthyle cétone (MEK), et les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol et le butanol.
comprennent le N, N-diméthylformamide (DMF), le N, N-diméthylacétamide (DMAc), les cétones telles que l'acétone et la méthyle éthyle cétone (MEK), et les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol et le butanol.
Après que la solution de polymère biorésorbable ait été mise en contact avec le coagulant, le matériau poreux biorésorbable obtenu est de préférence placé dans un liquide de lavage en vue de le laver. Le liquide de lavage peut comprendre l'eau et un solvant organique tel que les cétones, les alcools ou leurs mélanges. Les exemples représentatifs de la cétone comprennent l'acétone et la méthyle éthyle cétone (MEK). Les exemples représentatifs de l'alcool comprennent le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol et le butanol.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer le procédé et les avantages de la présente invention de manière plus complète sans en limiter l'étendue, étant
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donné que de nombreuses modifications et variantes seront évidentes pour le spécialiste de la technique.
Préparation d'une pré-forme de film poreux en polymère biorésorbable Exemple CA 1) 15 g de polycaprolactone (PCL) ayant un poids moléculaire d'environ 80.000 g/mol et 15 g de polyéthylène glycol (PEG) ayant un poids moléculaire de 300 g/mol (un oligomère) sont ajoutés à 70 g de THF, la solution ainsi obtenue étant soumise à une agitation vigoureuse à la température ambiante de manière à former une solution de PCL contenant le PEG oligomère. La solution est ensuite étalée ou versée sur la surface d'un moule ayant une surface irrégulière (texturée).
Le moule revêtu de la solution de PCL est ensuite placé dans un coagulant à 25 OC (la composition du coagulant et la durée de coagulation sont indiquées dans le tableau 1). Ainsi, la solution de PCL est coagulée de manière à former un matériau de PCL poreux. Le matériau de PCL poreux est alors immergé dans une solution d'éthanol à 50% en poids (liquide de lavage) pendant 2 heures, puis lavé à l'eau claire et séché pour obtenir le matériau pré-formé final en PCL poreux ayant une surface irrégulière (Nos 1A à 1K). La base du matériau pré-formé obtenu avait une épaisseur d'environ 0,1 mm, et la hauteur des protubérances était d'environ 0,2 mm.
Des spécimens ont été observés au MEB (microscope électronique à balayage) comme illustré sur les figures 1A à 1F afin de vérifier que le matériau pré-formé en PCL poreux avait une structure de pores interconnectés.
<Desc/Clms Page number 18>
Tableau 1
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Coagulant <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> 1A <SEP> éthanol <SEP> (30) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1B <SEP> éthanol <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1A
<tb> interconnectés, <SEP> (350X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1C <SEP> éthanol <SEP> (45) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 10 <SEP> methanol <SEP> (50) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1E <SEP> acétone <SEP> (30) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1 <SEP> B
<tb> interconnectés, <SEP> (2000X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1F <SEP> acétone <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1C
<tb> interconnectés, <SEP> (100X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1G <SEP> acétone <SEP> (45) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1H <SEP> acétone <SEP> (50) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1D
<tb> interconnectés, <SEP> (350X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 11 <SEP> acétone <SEP> (15) <SEP> + <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1E
<tb> éthanol <SEP> (15) <SEP> interconnectés, <SEP> (500X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1J <SEP> acétone <SEP> (20) <SEP> + <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1F
<tb> éthanol <SEP> (20) <SEP> interconnectés, <SEP> (350X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1K <SEP> acétone <SEP> (25) <SEP> + <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> éthanol <SEP> (25) <SEP> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Coagulant <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> 1A <SEP> éthanol <SEP> (30) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1B <SEP> éthanol <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1A
<tb> interconnectés, <SEP> (350X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1C <SEP> éthanol <SEP> (45) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 10 <SEP> methanol <SEP> (50) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1E <SEP> acétone <SEP> (30) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1 <SEP> B
<tb> interconnectés, <SEP> (2000X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1F <SEP> acétone <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1C
<tb> interconnectés, <SEP> (100X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1G <SEP> acétone <SEP> (45) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1H <SEP> acétone <SEP> (50) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1D
<tb> interconnectés, <SEP> (350X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 11 <SEP> acétone <SEP> (15) <SEP> + <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1E
<tb> éthanol <SEP> (15) <SEP> interconnectés, <SEP> (500X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1J <SEP> acétone <SEP> (20) <SEP> + <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 1F
<tb> éthanol <SEP> (20) <SEP> interconnectés, <SEP> (350X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 1K <SEP> acétone <SEP> (25) <SEP> + <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> éthanol <SEP> (25) <SEP> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
Exemple (A2) 15 g de polycaprolactone (PCL) ayant un poids moléculaire d'environ 80.000 g/mol et 15 g de polycaprolactone triol (PCL TL)) ayant un poids moléculaire de 300 g/mol (un oligomère) sont ajoutés à 70 g de THF, la solution ainsi obtenue étant soumise à une agitation vigoureuse à la température ambiante de manière à former une solution de PCL contenant le PCLTL oligomère. La solution est ensuite étalée ou versée sur la surface d'un moule ayant une surface irrégulière (texturée).
Le moule revêtu de la solution de PCL est ensuite placé dans un coagulant à 25'C (la composition du coagulant et la durée de coagulation sont indiquées dans le tableau 2). Ainsi, la solution de PCL est coagulée de manière à former un matériau de PCL poreux. Le matériau de PCL poreux est alors immergé dans une solution d'éthanol à 50% en poids (liquide de lavage) pendant 2 heures, puis lavé à l'eau claire et séché pour obtenir le matériau pré-formé final en PCL poreux ayant une surface irrégulière (Nos 2A et 2B).
Le spécimen 2B a été observé au MEB afin de vérifier que le matériau pré-formé en PCL poreux obtenu avait une structure de pores interconnectés. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2 et la photographie au MEB est illustrée sur la figure 2.
Tableau 2
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Coagulant <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> 2A <SEP> éthanol <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 2
<tb> interconnectés, <SEP> (1000X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 2B <SEP> acétone <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Coagulant <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> 2A <SEP> éthanol <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 2
<tb> interconnectés, <SEP> (1000X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 2B <SEP> acétone <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Exemple (A3) 15 g de polycaprolactone (PCL) ayant un poids moléculaire d'environ 80.000 g/mol et 15 g de polytétraméthylène glycol (PTMG) ayant un poids moléculaire de 1000 g/mol (un oligomère) sont ajoutés à 70 g de THF, la solution ainsi obtenue étant soumise à une agitation vigoureuse à la température ambiante de manière à former une solution de PCL contenant le PTMG oligomère. La solution est ensuite étalée ou versée sur la surface d'un moule ayant une surface irrégulière (texturée).
Le moule revêtu de la solution de PCL est ensuite placé dans un coagulant à 25 OC (la composition du coagulant et la durée de coagulation sont indiquées dans le tableau 3). Ainsi, la solution de PCL est coagulée de manière à former un matériau de PCL poreux. Le matériau de PCL poreux est alors immergé dans une solution d'éthanol à 50% en poids (liquide de lavage) pendant 2 heures, puis lavé à l'eau claire et séché pour obtenir le matériau pré-formé final en PCL poreux ayant une surface irrégulière (Nos 3A et 3B).
Le spécimen 3B a été observé au MEB afin de vérifier que le matériau pré-formé en PCL poreux ainsi obtenu avait une structure de pores interconnectés. Les résultats sont présentés dans le tableau 3 et la photographie au MEB est illustrée sur la figure 3.
Tableau 3
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Coagulant <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo <SEP> MEB
<tb> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> 3A <SEP> éthanol <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 3B <SEP> acétone <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 3
<tb> interconnectés, <SEP> (3500X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Coagulant <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo <SEP> MEB
<tb> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> 3A <SEP> éthanol <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 3B <SEP> acétone <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 3
<tb> interconnectés, <SEP> (3500X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
Exemple (A4) 15 g de polycaprolactone (PCL) ayant un poids moléculaire d'environ 80.000 g/mol et 15 g de polyéthylène glycol (PEG) ayant un poids moléculaire de 300 g/mol (un oligomère) sont ajoutés à 70 g de THF, la solution ainsi obtenue étant soumise à une agitation vigoureuse à la température ambiante de manière à former une solution de PCL contenant le PEG oligomère. La solution est ensuite étalée ou versée sur la surface d'un moule ayant une surface irrégulière (texturée), à savoir ayant une pluralité de gorges. La profondeur des gorges est indiquée dans le tableau 4. La profondeur des gorges détermine la hauteur des protubérances de la pré-forme en PCL poreux qui sera formée ensuite.
Le moule revêtu de la solution de PCL est ensuite placé dans un coagulant à 250C (la composition est de 40/60% en poids d'éthanol et d'eau). Ainsi, la solution de PCL est coagulée de manière à former un matériau de PCL poreux.
Le matériau de PCL poreux est alors immergé dans une solution d'éthanol à 50% en poids (liquide de lavage) pendant 2 heures, puis lavé à l'eau claire et séché de manière à obtenir le matériau pré-formé final en PCL poreux ayant une surface irrégulière (Nos 4A, 4B et 4C).
Des spécimens ont été observés au MEB comme illustré sur les figures 4A et 4B afin de vérifier que le matériau pré-formé en PCL poreux ainsi obtenu avait une structure de pores interconnectés et une surface concave et convexe. Les résultats sont présentés dans le tableau 4.
<Desc/Clms Page number 22>
<tb>
<tb>
<tb>
Tableau <SEP> 4
<tb> Spécimen <SEP> Profondeur <SEP> des <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> gorges <SEP> du <SEP> moule <SEP> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> 4A <SEP> 0,1 <SEP> mm <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 4A
<tb> interconnectés, <SEP> (500X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 4B <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mm <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 4B
<tb> interconnectés, <SEP> (350X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 4C <SEP> 0, <SEP> 3mm <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Profondeur <SEP> des <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> gorges <SEP> du <SEP> moule <SEP> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> 4A <SEP> 0,1 <SEP> mm <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 4A
<tb> interconnectés, <SEP> (500X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 4B <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mm <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 4B
<tb> interconnectés, <SEP> (350X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 4C <SEP> 0, <SEP> 3mm <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
Préparation d'un tube cylindrique creux en polvmère biorésorbable Exemple (bol) 15 g de polycaprolactone (PCL) ayant un poids moléculaire d'environ 80.000 g/mol et 15 g de polyéthylène glycol (PEG) ayant un poids moléculaire de 300 g/mol (un oligomère) sont ajoutés à 70 g de THF, la solution ainsi obtenue étant soumise à une agitation vigoureuse à la température ambiante de manière à former une solution de PCL contenant le PEG oligomère. La solution est ensuite versée dans une machine à enduire de forme cylindrique ayant un trou central rond d'un diamètre de 3,0 mm. Ensuite, une tige ayant un diamètre externe de 2 mm est introduite dans le trou central rond de la machine à enduire.
La solution de PCL est ainsi déposée sur la tige à une épaisseur homogène de 0,5 mm.
La tige revêtue de la solution de PCL est ensuite placée dans un coagulant à 25 oC (la composition du coagulant et la durée de la coagulation sont indiquées dans le tableau 5). Ainsi, la solution de PCL est coagulée de manière à former un matériau de PCL poreux sous la forme d'un tube cylindrique. Ensuite, le tube
<Desc/Clms Page number 23>
cylindrique de PCL poreux est retiré de la tige, immergé dans une solution d'acétone à 50% en poids (liquide de lavage) pendant 2 heures, puis lavé à l'eau claire et séché de manière à obtenir le tube cylindrique creux final en PCL poreux (Nos 5A et 5B).
Les spécimens ont été observés au MEB comme illustré sur les figures 5A et 5B afin de vérifier que le tube cylindrique creux en PCL poreux ainsi obtenu avait une structure de pores interconnectés. Les résultats sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Coagulant <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> 5A <SEP> éthanol <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 5A
<tb> interconnectés, <SEP> (200X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 5B <SEP> acétone <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 5B
<tb> interconnectés, <SEP> (750X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
Exemple (B2) 15 g de polycaprolactone (PCL) ayant un poids moléculaire d'environ 80.000 g/mol et 15 g de polycaprolactone triol (PCLTL) ayant un poids moléculaire de 300 g/mol (un oligomère) sont ajoutés à 70 g de THF, la solution ainsi obtenue étant soumise à une agitation vigoureuse à la température ambiante de manière à former une solution de PCL contenant le PCLTL oligomère. La solution est ensuite versée dans une machine à enduire de forme cylindrique comportant un trou central rond d'un diamètre de 3,0 mm. Ensuite, une tige ayant un diamètre externe de 2 mm est introduite dans le trou central rond de la machine à enduire. La solution de PCL est ainsi déposée sur la tige à une épaisseur homogène de 0,5 mm.
<tb> Spécimen <SEP> Coagulant <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> 5A <SEP> éthanol <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 5A
<tb> interconnectés, <SEP> (200X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 5B <SEP> acétone <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 5B
<tb> interconnectés, <SEP> (750X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
Exemple (B2) 15 g de polycaprolactone (PCL) ayant un poids moléculaire d'environ 80.000 g/mol et 15 g de polycaprolactone triol (PCLTL) ayant un poids moléculaire de 300 g/mol (un oligomère) sont ajoutés à 70 g de THF, la solution ainsi obtenue étant soumise à une agitation vigoureuse à la température ambiante de manière à former une solution de PCL contenant le PCLTL oligomère. La solution est ensuite versée dans une machine à enduire de forme cylindrique comportant un trou central rond d'un diamètre de 3,0 mm. Ensuite, une tige ayant un diamètre externe de 2 mm est introduite dans le trou central rond de la machine à enduire. La solution de PCL est ainsi déposée sur la tige à une épaisseur homogène de 0,5 mm.
<Desc/Clms Page number 24>
La tige revêtue de la solution de PCL est ensuite placée dans un coagulant à 25"C (la composition du coagulant et la durée de la coagulation sont indiquées dans le tableau 6). Ainsi, la solution de PCL est coagulée de manière à former un matériau de PCL poreux sous la forme d'un tube cylindrique. Ensuite, le tube cylindrique de PCL poreux est retiré de la tige, immergé dans une solution d'éthanol à 50% en poids (liquide de lavage) pendant 2 heures, puis lavé à l'eau claire et séché de manière à obtenir le tube cylindrique creux final en PCL poreux (Nos 6A et 6B).
Le spécimen 6B a été observé au MEB comme illustré sur la figure 6 afin de vérifier que le tube cylindrique creux en PCL poreux ainsi obtenu avait une structure de pores interconnectés. Les résultats sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Coagulant <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> 6A <SEP> éthanol <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 6B <SEP> acétone <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 6
<tb> interconnectés, <SEP> (200X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
Exemple (B3) 15 g de polycaprolactone (PCL) ayant un poids moléculaire d'environ 80.000 g/mol et 15 g de polyéthylène glycol (PEG) ayant un poids moléculaire de 300 g/mol (un oligomère) sont ajoutés à 70 g de THF, la solution ainsi obtenue étant soumise à une agitation vigoureuse à la température ambiante de manière à former une solution de PCL contenant le PEG oligomère. La solution est ensuite versée dans une machine à enduire de forme cylindrique ayant un trou central rond d'un diamètre de 3,0 mm à 6,0 mm. Ensuite, une tige ayant un diamètre externe de 2 mm à 4,0 mm est introduite dans le trou central rond de la
<tb> Spécimen <SEP> Coagulant <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> 6A <SEP> éthanol <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 6B <SEP> acétone <SEP> (40) <SEP> 4 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 6
<tb> interconnectés, <SEP> (200X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
Exemple (B3) 15 g de polycaprolactone (PCL) ayant un poids moléculaire d'environ 80.000 g/mol et 15 g de polyéthylène glycol (PEG) ayant un poids moléculaire de 300 g/mol (un oligomère) sont ajoutés à 70 g de THF, la solution ainsi obtenue étant soumise à une agitation vigoureuse à la température ambiante de manière à former une solution de PCL contenant le PEG oligomère. La solution est ensuite versée dans une machine à enduire de forme cylindrique ayant un trou central rond d'un diamètre de 3,0 mm à 6,0 mm. Ensuite, une tige ayant un diamètre externe de 2 mm à 4,0 mm est introduite dans le trou central rond de la
<Desc/Clms Page number 25>
machine à enduire. La dimension de machine à enduire de forme cylindrique est indiquée dans le tableau 7. La tige est ainsi enduite d'une solution de PCL d'une épaisseur homogène de 0,5 mm à 1,0 mm.
La tige revêtue de la solution de PCL est ensuite placée dans un coagulant à 250C (la composition est de 40/60% en poids d'éthanol et d'eau). Ainsi, la solution de PCL est coagulée de manière à former un matériau de PCL poreux sous la forme d'un tube cylindrique. Ensuite, le tube cylindrique de PCL poreux est retiré de la tige, immergé dans une solution d'éthanol à 50% en poids (liquide de lavage) pendant 2 heures, puis lavé à l'eau claire et séché de manière à obtenir le tube cylindrique creux final en PCL poreux (Nos 7A et 7C).
Le spécimen 6A a été observé au MEB comme illustré sur la figure 7 afin de vérifier que le tube cylindrique creux en PCL poreux ainsi obtenu avait une structure de pores interconnectés. Les résultats sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Dimension <SEP> de <SEP> la <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> machine <SEP> à <SEP> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> enduire <SEP> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (trou <SEP> cylindrique
<tb> central/tige)
<tb> (mm)
<tb> 7A <SEP> 3,0/2, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> pores, <SEP> Fig. <SEP> 7
<tb> interconnectés, <SEP> (50X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 7B <SEP> 4,5/3, <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 7C <SEP> 6,0/4, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Dimension <SEP> de <SEP> la <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> Photo
<tb> machine <SEP> à <SEP> coagulation <SEP> et <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> MEB
<tb> enduire <SEP> (hres) <SEP> matrice <SEP> poreuse
<tb> (trou <SEP> cylindrique
<tb> central/tige)
<tb> (mm)
<tb> 7A <SEP> 3,0/2, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> pores, <SEP> Fig. <SEP> 7
<tb> interconnectés, <SEP> (50X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 7B <SEP> 4,5/3, <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 7C <SEP> 6,0/4, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
Conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs Exemple (CD Les pré-formes de film en PCL biorésorbable poreux ayant une surface irrégulière (surface concave et convexe) obtenus dans les exemples (A1) à (A4) ont été enroulées en spirale de manière à former un tube cylindrique. Le tube cylindrique en forme de spirale a ensuite été introduit dans le tube cylindrique creux obtenu dans les exemples (B1) à (B3). La dimension du tube cylindrique creux est indiquée dans le tableau 8. Des conduites biorésorbables à canaux multiples pour la régénération de nerfs (Nos 8A, 8B et 8C) ont ainsi été formés.
Les conduites biorésorbables à canaux multiples pour la régénération de nerfs ont été observés au MEB comme illustré sur les figures 8A et 8B. On peut voir que la conduite comporte environ 150 canaux et possède une structure de pores interconnectés. Les résultats sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Dimension <SEP> du <SEP> tube <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> et <SEP> Photo <SEP> MEB
<tb> cylindrique <SEP> creux <SEP> en <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> matrice
<tb> polymère <SEP> biorésorbable <SEP> poreuse
<tb> poreux
<tb> (diamètre <SEP> externe/
<tb> diamètre <SEP> interne)
<tb> (mm)
<tb> 8A <SEP> 3, <SEP> 0/2, <SEP> 0 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 8A
<tb> interconnectés, <SEP> (50X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 8B <SEP> 4,5/3, <SEP> 2 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 8B
<tb> interconnectés, <SEP> (35X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 8C <SEP> 6,0/4, <SEP> 0 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<tb> Spécimen <SEP> Dimension <SEP> du <SEP> tube <SEP> Structure <SEP> poreuse <SEP> et <SEP> Photo <SEP> MEB
<tb> cylindrique <SEP> creux <SEP> en <SEP> aspect <SEP> de <SEP> la <SEP> matrice
<tb> polymère <SEP> biorésorbable <SEP> poreuse
<tb> poreux
<tb> (diamètre <SEP> externe/
<tb> diamètre <SEP> interne)
<tb> (mm)
<tb> 8A <SEP> 3, <SEP> 0/2, <SEP> 0 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 8A
<tb> interconnectés, <SEP> (50X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 8B <SEP> 4,5/3, <SEP> 2 <SEP> pores <SEP> Fig. <SEP> 8B
<tb> interconnectés, <SEP> (35X)
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb> 8C <SEP> 6,0/4, <SEP> 0 <SEP> pores
<tb> interconnectés,
<tb> surface <SEP> concave <SEP> et
<tb> convexe
<tb>
<Desc/Clms Page number 27>
La description ci-dessus des modes de réalisation préférés de la présente invention a été présentée à des fins d'illustration et de description. Des modifications ou des variations évidentes sont possibles à la lumière des enseignements qui précèdent. Les modes de réalisation choisis et décrits offrent une excellente illustration des principes de la présente invention et de son application pratique afin de permettre au spécialiste de la technique d'utiliser l'invention dans divers modes de réalisation et avec diverses modifications qui sont adaptées à l'utilisation particulière envisagée. Toutes ces modifications et variations sont comprises dans l'étendue de la présente invention telle qu'elle est déterminée par les revendications jointes, lorsqu'elles sont interprétées conformément à la portée à laquelle elles sont justement, légalement et équitablement en droit de prétendre.
Claims (20)
- REVENDICATIONS 1. Conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs comprenant : un tube cylindrique creux en un polymère poreux biorésorbable ; et une matière de remplissage à canaux multiples dans le tube cylindrique, qui est un polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière.
- 2. Conduite pour la régénération de nerfs selon la revendication 1, dans laquelle le tube cylindrique creux a une paroi d'une épaisseur de 0,05 à 1,5 mm.
- 3. Conduite pour la régénération de nerfs selon la revendication 1, dans laquelle les pores dans la paroi du tube cylindrique creux sont interconnectés.
- 4. Conduite pour la régénération de nerfs selon la revendication 1, dans laquelle le tube cylindrique creux est constitué d'un polymère poreux biorésorbable choisi
parmi le polycaprolactone (PCL), l'acide polylactique (PLA), l'acide polyglycolique (PGA), un copolymère d'acide polylactique-co-glycolique (copolymère PLGA), un copolymère de polycaprolactone et d'acide polylactique (copolymère PCL-PLA), un copolymère de polycaprolactone et d'acide polyglycolique (copolymère (PCLPGA), un copolymère de polycaprolactone et de polyéthylène glycol (copolymère PCL-PEG) et leurs mélanges. - 5. Conduite pour la régénération de nerfs selon la revendication 1, dans laquelle la conduite comporte plus de 10 canaux.
- 6. Conduite pour la régénération de nerfs selon la revendication 1, dans laquelle le film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière comprend une base et une pluralité de protubérances faisant saillie depuis la surface de la base, et dans laquelle la base a une épaisseur de 0,05 mm à 1,0 mm.
- 7. Conduite pour la régénération de nerfs selon la revendication 1, dans laquelle, dans le film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière, les protubérances ont une hauteur de 0,05 mm à 1,0 mm.<Desc/Clms Page number 29>
- 8. Conduite pour la régénération de nerfs selon la revendication 1, dans laquelle le film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière est constitué d'un polymère choisi parmi le polycaprolactone (PCL), l'acide polylactique (PLA), l'acide polyglycolique (PGA), un copolymère d'acide polylactique-co-glycolique (copolymère PLGA), un copolymère de polycaprolactone et d'acide polylactique (copolymère PCL-PLA), un copolymère de polycaprolactone et d'acide polyglycolique (copolymère (PCL-PGA), un copolymère de polycaprolactone et de polyéthylène glycol (copolymère PCLPEG) ou l'un de leurs mélanges.
- 9. Conduite pour la régénération de nerfs selon la revendication 1, dans laquelle le film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière comporte une couche unique ou des couches multiples, et se présente sous forme repliée ou enroulée en spirale.
- 10. Conduite pour la régénération de nerfs selon la revendication 9, dans laquelle le film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière est enroulé en forme de spirale.
- 11. Procédé de préparation d'une conduite biorésorbable à canaux multiples pour la régénération de nerfs, comprenant : la formation d'une matière de remplissage à canaux multiples, qui est un film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière ; la formation d'un tube cylindrique creux en polymère poreux biorésorbable ; et l'introduction de la matière de remplissage à canaux multiples dans le tube cylindrique creux.
- 12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel le film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière est formé en suivant les étapes consistant à : dissoudre un polymère biorésorbable dans un solvant organique de manière à former une solution de polymère biorésorbable ;<Desc/Clms Page number 30>donner à la solution de polymère biorésorbable la forme d'un film ayant une surface irrégulière ; et mettre en contact la solution façonnée en un film avec un coagulant afin de former un film poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière.
- 13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel l'étape de formation de la solution de polymère biorésorbable comprend en outre la dissolution d'un oligomère de faible poids moléculaire dans le solvant organique, l'oligomère de faible poids moléculaire ayant un poids moléculaire de 200 à 4000.
- 14. Procédé selon la revendication 13, dans lequel l'oligomère de faible poids moléculaire est le polycaprolactone triol (PCLTL), le polycaprolactone diol (PCLDL), le polycaprolactone (PCL), l'acide polylactique (PLA), le polyéthylène glycol (PEG), le polypropylène glycol (PPG), le polytétraméthylène glycol (PTMG) ou l'un de leurs mélanges.
- 15. Procédé selon la revendication 11, dans lequel le tube cylindrique creux en polymère poreux biorésorbable est formé en suivant les étapes consistant à : dissoudre un polymère biorésorbable dans un solvant organique de manière à former une solution de polymère biorésorbable ; donner à la solution de polymère biorésorbable la forme d'un tube cylindrique creux ; et mettre en contact la solution façonnée en un tube cylindrique creux avec un coagulant afin de former un tube cylindrique creux en polymère poreux biorésorbable.
- 16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel le tube cylindrique creux en polymère poreux biorésorbable est formé en suivant les étapes consistant à : dissoudre un polymère biorésorbable dans un solvant organique de manière à former une solution de polymère biorésorbable ; déposer la solution de polymère biorésorbable sur la surface d'une tige afin de donner à la solution une forme de tube cylindrique ;<Desc/Clms Page number 31>placer la tige enduite de la solution de polymère biorésorbable dans un coagulant de manière à former un matériau poreux biorésorbable en forme de tube cylindrique sur la surface de la tige ; et retirer le matériau poreux biorésorbable façonné en un tube cylindrique de la tige afin d'obtenir le tube cylindrique creux poreux biorésorbable.
- 17. Procédé selon la revendication 16, dans lequel l'étape de formation de la solution de polymère biorésorbable comprend en outre la dissolution d'un oligomère de faible poids moléculaire dans le solvant organique, l'oligomère de faible poids moléculaire ayant un poids moléculaire de 200 à 4000.
- 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel l'oligomère de faible poids moléculaire est le polycaprolactone triol (PCLTL), le polycaprolactone diol (PCLDL), le polycaprolactone (PCL), l'acide polylactique (PLA), le polyéthylène glycol (PEG), le polypropylène glycol (PPG), le polytétraméthylène glycol (PTMG) ou l'un de leurs mélanges.
- 19. Procédé selon la revendication 11, dans lequel le film de polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière comporte une couche unique ou des couches multiples, et se présente sous forme repliée ou enroulée en spirale.
- 20. Procédé selon la revendication 19, dans lequel le film en polymère poreux biorésorbable ayant une surface irrégulière est enroulé en forme de spirale.
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