Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine bioresorbierbare Mehrkanal-Nervenregenerationsleitung und insbesondere eine Nervenregenerationsleitung, welche ein rundes Hohlrohr aus einem porösen bioresorbierbaren Polymer und einem Mehrkanalfüllstoff in dem runden Hohlrohr enthält. Der Mehrkanalfüllstoff ist eine poröse bioresorbierbare Polymerfolie mit einer unregelmässigen Oberfläche.
2. Hintergrund der Erfindung
Nach implantierung von Biomaterialien oder von aus<">bioresorbierbaren Polymeren hergestellten Vorrichtungen in einen Patienten und deren Verbleib innerhalb einer Zeitdauer werden die bioresorbierbaren Polymere stufenweise durch Hydrolyse oder Enzymose zersetzt. Die Molekülkette des ursprünglichen Polymers zerfällt in Verbindungen mit kleineren Molekulargewichten, welche von biologischen Geweben absorbiert werden können.
Diese bioresorbierbare Eigenschaft vermindert unerwünschte Fremdkörperreaktionen, wenn solch ein Polymermaterial implantiert ist.
In den vergangenen Jahren wuchs das Interesse vieler Forscher an der Verwendung von bioresorbierbarem Polymer zur Herstellung von Nervenleitungen. Die erhaltene Nervenleitung kann in einen zerrissenen oder verletzten Nerv zur Reparatur implantiert werden. Verschiedene bioresorbierbare Polymere wurden zur Herstellung von Nervenleitungen verwendet, einschliesslich synthetischer und natürlicher Polymere. Synthetische bioresorbierbare Polymere umschliessen Polyglykolsäure (PGA), Polymilchsäure (P A) , Poly (glykolcomilchsäure) (PLGA<)>und Polycaprolacton (PCL) .
Natürliche bioresorbierbare Polymere umschliessen Kollagen, Gelatine, Seide, Chitosan, Chitin,Alginat, Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat .
Stensaas et al . verwenden in den US-Patenten der Nummern 4,662,884 und 4,778,467 ein nicht-resorbierbares Material, wie PU, Silikon, Teflon(R) und Nitrocellulose, zur Herstellung einer Nervenleitung, welche das Wachstum eines Nerventumors inhibieren kann.
Barrows et al . verwenden in den US-Patenten der Nummern 4,669,474 und 4,883,618 ein bioresorbierbares Material, wie PLA, PGA, Polydioxanon, Poly(lactidcoglykolid) , zur Herstellung einer porösen rohrförmigen Vorrichtung durch Sinterungsund Verbindungstechniken. Die poröse Vorrichtung hat eine Porosität von 25% bis 95%.
Griffiths et al . verwenden in dem US-Patent Nr. 4,863,668 alternierende Schichten von Fibrin und Kollagen zur
Herstellung einer Nervenregenerationsleitung.
Ein Teflon CDüberzogener zylindrischer Dorn wird in eine Kollagenlösung getaucht, getrocknet und in eine Fibrinlösung getaucht. Das Verfahren des Eintauchens wird solange wiederholt, bis die gewünschte Anzahl von Schichten erreicht ist. Letztendlich wird der überzogene Dorn in eine Lösung aus Glutaraldehyd/ Formaldehyd 30 Minuten lang zum Vernetzen gelegt.
Valentini verwendet in dem US-Patent Nr. 4,877,029 ein semipermeables Material, wie Acrylsäurecopoly er und Polyurethanisocyanat, zur Herstellung eines Leitkanals zum Regenerieren von Nerven.
Yannas et al . offenbaren in dem US-Patent Nr. 4,955,893 ein Verfahren zur Herstellung eines biozersetzbaren Polymers mit einer bevorzugt orientierten Porenstruktur durch ein axiales Einfrierverfahren und ein Verfahren zur Verwendung des Polymers zum Regenerieren beschädigter Nervengewebe.
Bevorzugt ist das biozersetzbare Polymer nicht vernetztes Kollagen-Glycosaminoglycan.
Li offenbart in den US-Patenten der Nummern 4,963,146 und 5,026,381 Hohlleitungen, deren Wände aus Ty -I-Kollagen<>aufgebaut sind, welches eine mehrschichtige und semipermeable Struktur aufweist. Die Porengrösse der Hohlleitung beträgt 0,006 [mu]m bis 5 [mu]m. Die Nervenwachstumsfaktoren können durch die Pore hindurchdringen, während die Fibroblasten dazu nicht in der Lage sind. Es wird ein Ausfällungsmittel, wie Ammoniumhydroxid, zu einer Typ-I-Kollagendispersion zur Bildung eines f serförmigen Präzipitats zugesetzt.
Das faserförmige Präzipitat wird anschliessend mit einem schnell rotierenden Dorn zur Bildung einer Leitung in Kontakt gebracht, welche anschliessend verpresst wird, von welcher überstehende Flüssigkeit entfernt wird, welche gefriergetrocknet wird und mit einem Vernetzungsmittel, wie Formaldehyd, vernetzt wird.
Nichols offenbart in dem US-Patent Nr. 5,019,087 eine Hohlleitung, aufgebaut aus einer Matrix aus Typ-I-Kollagen und Laminin-enthaltendem Material, welches zur Förderung der Nervenregeneration entlang einer Spalte eines beschädigten Nervs verwendet wird. Die Leitung hat einen Innendurchmesser von 1 mm bis 1 cm in Abhängigkeit von der Spaltengrösse des verletzten Nervs.
Die Wand der Leitung ist 0,05 bis 0,2 mm
Mares et al . offenbaren in dem US-Patent Nr. 5,358,475 einen Nervenkanal, welcher aus Milchsäurepolymeren mit hohen Molekulargewichten hergestellt ist und welcher vorteilhafte Wirkungen auf das Wachstum von beschädigten Nerven ausübt. Das Milchsäurepolymer mit einem Molekulargewicht von 234.000 bis 320.000 weist jedoch keinen offensichtlichen Effekt auf.
Della Valle et al . offenbaren in dem US-Patent Nr. 5 735,863 biozersetzbare Leitungskanäle zur Verwendung in der Nervenbehandlung und -regeneration. Die Oberfläche eines rotierenden Stahldorns wird mit einer Hyaluronsäureester-Losung beschichtet. Anschliessend wird geschmolzener Hyaluronsäureester in Faserform auf den rotierenden Dorn gewickelt.
Somit wird eine tubuläre bioresorbierbare Vorrichtung gebildet.
Dorigatti et al . offenbaren in dem US-Patent Nr. 5,879,359 eine medizinische Vorrichtung, welche biozersetzbare Leitungskanäle einschliesst, zur Verwendung in der Reparatur und in der Regeneration von Nervengewebe. Der Leitungskanal umschliesst in eine Matrix eingebettete vernetzte Fäden, und sowohl die Fäden als auch die Matrix sind aus Hyaluronsäureester hergestellt.
Hadlock et al. offenbaren in dem US-Patent Nr. 5,925,053 einen Mehrfachlumen-Führungskanal zur Förderung der Nervenregeneration sowie ein Verfahren zur Herstellung des Führungskanals. Eine Vielzahl von Drähten wird in eine Form gegeben. Eine Polymerlösung wird in die Form injiziert, durch Gefrieren verfestigt und mittels Sublimation getrocknet, wodurch eine poröse Matrix gebildet wird.
Schliesslich werden die Drähte zur Bildung eines Mehrfachlumen-Führungskanals mit 5 bis 5.000 Lumina gezogen. Der Innendurchmesser des Lumen beträgt 2 bis 500 um. Schwannzellen können auf die Innenoberflächen der Lumina geimpft werden.
Aldini et al . verwenden in "Biomaterials " , 1996, Vol. 17, Nr. 10, Seiten 959-962, ein Copolymer aus L-Lactid und [epsilon]Caprolacton zur Herstellung einer Leitung zur Nervenregenera
<EMI ID=4.1>
Stoffplasma behandelt, mit Poly-D-lysin beschichtet und an Schwanrizellen gehängt ( "jVeuroscience etters", 1999, Vol. 277, Seiten 165-168) .
Matsumoto et al . verwenden Polyglykolsaure (PGA) und Kollagen, zur Herstellung einer künstlichen Nervenbahn.
Laminin-beschichtete Kollagenfasern werden anschliessend in die Bahn eingefüllt ( "Brain Research " , 2000, Vol. 868, Seiten 315-328) .
Wan et al . offenbaren ein Verfahren zur Herstellung polymerer Leitungen aus P (BHET-EOP/TC) und ein Verfahren zur Regulierung der Porosität (" Bioma terials " , 2001, Vol. 22, Seiten 1147-1156) .
Wang et al . verwenden Poly (phosphoester) (PPE) zur Herstellung zweier Nervenführungsleitungen mit unterschiedlichem Molekulargewicht und unterschiedlicher Polydispersität (PI) ( "Bioma terials " , 2001, Vol. 22, Seiten 1157-1169).
Meek et al . verwenden Poly (DLLA-[epsilon]-CL) zur Herstellung einer dünnwandigen Nervenleitung.
Modifiziertes denaturiertes Muskelgewebe (MDMT) wird in die Nervenleitung eingefüllt, um die Leitungsstruktur zu stützen und einem Kollaps vorzubeugen ( "Bioma terials " , 2001, Vol. 22, Seiten 1177-1185).
Zusammenfassung der Erfindung
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer bioresorbierbaren Mehrkanalnervenregenerationsleitung.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer bioresorbierbaren Mehrkanalnervenregenerationsleitung .
Um die obengenannten Ziele zu erreichen, umschliesst die bioresorbierbare Mehrkanalnervenregenerationsleitung der vorliegenden Erfindung ein rundes Hohlrohr aus einem porösen bioresorbierbaren Polymer; und einen Mehrkanalfüllstoff in dem runden Rohr.
Der Mehrkanalfüllstoff ist eine poröse bioresorbierbare Polymerfolie mit einer unregelmässigen Oberfläche und stellt eine Einzelschicht, Mehrfachschicht, eine gefaltete Form oder eine in Spiralen gewundene Form dar.
Das Verfahren zur Herstellung eines porösen bioresorbierbaren Materials mit untereinander verbundenen Poren gemäss der vorliegenden Erfindung umschliesst die folgenden Stufen. Zuerst wird ein MehrkanalfülIstoff gebildet, welcher eine poröse bioresorbierbare Polymerfolie mit einer unregelmässigen Oberfläche ist und eine Einzelschicht, Mehrfachschicht, eine gefaltete Form oder eine zu einer Spirale gewundene Form aufweist. Anschliessend wird ein rundes Hohlrohr aus einem porösen bioresorbierbaren Polymer hergestellt.
Schliesslich wird der Mehrkanalfüllstoff in das runde Hohlrohr eingefüllt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die vorliegende Erfindung wird aus der nachstehend angegebenen detaillierten Beschreibung und den begleitenden Zeichnungen leichter verständlich, welche lediglich zu Illustrationszwecken angegeben sind und daher für die vorliegende Erfindung keinesfalls begrenzend sein sollen.
Figuren IA bis IF sind SEM-Aufnahmen der porösen PCLFolien-Präformen, erhalten in Beispiel (AI) der vorliegenden Erfindung, worin die Vergrösserung jeweils 350X, 2.000X, 100X, 350X, 500X und 350X beträgt.
Figur 2 ist eine SEM-Aufnahme der porösen PCL-FolienPräform, welche in Beispiel (A2) der vorliegenden Erfindung erhalten wird, mit einer Vergrösserung von 1.000X.
Figur 3 ist eine SEM-Aufnahme der porösen PCL-FolienPräform, welche in Beispiel (A3) der vorliegenden Erfindung erhalten wird,
mit einer Vergrösserung von 3.500X.
Figuren 4A und 4B sind SEM-Aufnahmen der porösen PCLFolien-Präformen, welche im Beispiel (A4) der vorliegenden Erfindung erhalten werden, worin die Vergrösserung jeweils 500X und 350X beträgt.
Figuren 5A und 5B sind SEM-Aufnahmen der porösen runden PCL-Hohlrohre, welche in Beispiel (Bl) der vorliegenden Erfindung erhalten werden, worin die Vergrösserung jeweils 200X und 750X beträgt.
Figur 6 ist eine SEM-Aufnahme des porösen runden PCLHohlrohrs, welches in Beispiel (B2) der vorliegenden Erfindung erhalten wird, mit einer Vergrösserung von 200X.
Figur 7 ist eine SEM-Aufnahme des porösen runden PCLHohlrohrs, welches in Beispiel (B3) der vorliegenden Erfindung erhalten wird, mit einer Vergrösserung von 50X.
Figuren 8A und 8B sind SEM-Aufnahmen der bioresorbierba ren Mehrkanal-Nervenregenerationsleitung, welche in Beispiel (Cl)
erhalten werden, mit Vergrösserungen von jeweils 50X und 35X.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Struktur und die Herstellung der bioresorbierbaren Mehrkanal-Nervenregenerationsleitung werden gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung nachstehend beschrieben.
Bildung des Mehrkanalfüllstoffs eines porösen bioresorbierbaren Polymers:
Zuerst wird ein bioresorbierbares Polymer in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung einer bioresorbierbaren Polymerlösung gelöst. Anschliessend wird die bioresorbierbare Polymerlösung in eine Folienform mit einer unregelmässigen Oberfläche umgewandelt.
Beispielsweise kann die bioresorbierbare Polymerlösung auf die Oberfläche einer Form mit einer unregelmässigen Oberfläche beschichtet oder in einen Behälter gegossen werden.
Anschliessend wird die Lösung in Folienform mit einem Koagulierungsmittel bzw. Gerinnungsmittel unter Bildung einer porösen bioresorbierbaren Folien-Präform mit einer unregelmässigen Oberfläche in Kontakt gebracht. Die bioresorbierbare Polymerlösung kontaktiert das Koagulierungsmittel bevorzugt bei einer Temperatur von 5[deg.]C bis 60[deg.]C und besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 10[deg.]C bis 50[deg.]C. Die Form der FolienPräform ist nicht begrenzt, solange mindestens eine Oberfläche der Folien-Präform unregelmässig ist.
Beispielsweise kann die poröse bioresorbierbare Polymerfolie mit einer unregelmässigen Oberfläche eine Basis und eine Vielzahl von Vorsprüngen aufweisen, welche aus der Oberfläche der Basis hervortreten. Bevorzugt weist die Basis eine Dicke von 0,05 mm bis 1,0 mm auf, und die Vorsprünge zeigen eine Vorsprungstiefe von 0,05 mm bis 1,0 mm.
Die bioresorbierbare Folie mit unregelmässiger Form kann als eine Einfachschicht, Mehrfachschicht, in einer gefalteten Form oder in einer Spiralform gewunden vorliegen, wobei ein Mehrkanalfüllstoff gebildet wird.
Bildung des runden Hohlrohrs eines porösen bioresorbierbaren Polymers; Ein bioresorbierbares Polymer wird in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung einer bioresorbierbaren Polymerlösung gelöst. Anschliessend wird die bioresorbierbare Polymerlösung in Form eines runden Hohlrohrs hergestellt.
Danach wird die Lösung in Form des runden Hohlrohrs mit einem Koagulierungsmittel in Kontakt gebracht, so dass ein poröses bioresorbierbares rundes Hohlrohr gebildet wird.
Beispielsweise kann die bioresorbierbare Polymerlösung auf die Oberfläche eines Stabs beschichtet werden, um der Lösung die runde Hohlrohrform zu verleihen. Anschliessend wird der mit der bioresorbierbaren Polymerlösung beschichtete Stab in ein Koagulierungsmittel gegeben. Auf diese Weise wird auf der Oberfläche des Stabs ein poröses bioresorbierbares Material in runder Rohrform gebildet. Schliesslich wird das poröse bioresorbierbare Material in runder Rohrform von der Oberfläche des Stabs abgezogen, wodurch ein poröses bioresorbierbares rundes Hohlrohr erhalten wird.
Die Wanddicke des runden Hohlrohrs kann 0,05 bis 1,5 mm betragen.
Bildung der bioresorbierbaren Mehrkanal-Nervenre[sigma]enerationsleitung:
Die poröse bioresorbierbare Polymerfolie mit unregelmässiger Oberfläche, welche in Form einer Einzelschicht, Mehrfachschicht, in gefalteter Form oder in Spiralform gewunden vorliegt, wird in das runde Hohlrohr eines porösen bioresorbierbaren Polymers gegeben (beispielsweise wie in Figur 7 gezeigt) . Die Figuren 8A und 8B zeigen eine bioresorbierbare Mehrkanal-Nervenregenerationsleitung, welche durch Platzieren des Mehrkanalfüllstoffs, der in Spiralform gewunden ist, in das runde Hohlrohr aus Figur 7 erhalten wird.
Die Nervenregenerationsleitung der vorliegenden Erfindung weist bevorzugt eine Vielzahl von Kanälen auf, am meisten bevorzugt mehr als 10 Kanäle.
Gemäss der vorliegenden Erfindung kann das bioresorbierbare Polymermaterial, welches für die poröse bioresorbierbare Folie mit einer unregelmässigen Oberfläche geeignet ist, Polycaprolacton (PCL) , Polymilchsäure (PLA) , Polyglykolsaure (PGA) , Polymilchcoglykolsäure-Copolymer (PLGA-Copolymer) , Polycaprolacton-Polymilchsäure-Copolymer (PCL-PLA-Copolymer) , Polycaprolacton-Polyglykolsäure-Copolymer (PCL-PGA-Copolymer) , Polycaprolacton-Polyethylenglykol-Copolymer (PCL-PEG Copolymer, .
sowie Mischungen daraus darstellen^ Das bioresor bierbare Polymer kann ein Molekulargewicht grosser als 20.000 und bevorzugt von 20.000 bis 300.000 aufweisen
Das bioresorbierbare Polymermaterial, welches für das runde Hohlrohr geeignet ist, kann Polycaprolacton (PCL) ,. Polymilchsäure ,PLA), Polyglykolsaure (POA) . Polymilchsaurecogiykolsäure-copolymer (PLGA-Copolymer) , Polcaprolacton-Polymilchsäure-copolymer ,PCL-PLA-CoPolymer) , PolycaprolactonPolyglykolsäure-copolymer <PCL-PGA-Copolymer, , Polycaprolacton-Polyethylenglykol-Copolymer (PCL-PEG-Copolymer) , sowie Mischungen davon darstellen.
Das bioresorbierbare Polymer kann ein Molekulargewicht grösser als 20.000 und bevorzugt 20.000 bis 300.000 aufweisen.
Gemäss der vorliegenden Erfindung kann während des Verfahrens der Bildung des Mehrkanalfüllstoffs mit einer unregelmässigen Oberfläche und des Verfahrens der Bildung des runden Hohlrohrs ein "iedermolekulargewichtiges Oligomer zu der bioresorbierbaren Polymerlösung zugesetzt werden, welches zum
Bilden der Pore dient.
Genauer gesagt werden während des Verfahrens zur Bildung des Mehrkanalfüllstoffs ein bioresorbierbares Polymer und em niedermolekulargewichtiges Oligomer zusammen in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung einer bioresorbierbaren Polymerlösung gelöst.
Anschliessend wird gemäss denselben oben erwähnten Vorgehensweisen die bioresorbierbare Polymerl[omicron]sung zu einer Folienform mit einer unregelmässigen Oberfläche geformt, mit einem Koagulierungsmittel unter Bildung einer porösen bioresorbierbaren Folie mit einer unregelmässigen Ober fläche in Kontakt gebracht und letztendlich in Spiralform gewunden, wodurch ein Mehrkanalfüllstoff gebildet wird
Während des Verfahrens des Bildens des runden Hohlrohrs werden ein bioresorbierbares Polymer und ein niedermolekulargewichtiges Oligomer zusammen in einem organischen Losungsmittel unter Bildung einer bioresorbierbaren Polymerlösung gelöst.
Anschliessend wird die bioresorbierbare Polymerlösung gemäss derselben Vorgehensweise, wie oben beschrieben, in Form eines runden Hohlrohrs hergestellt und anschliessend mit einem Koagulierungsmittel unter Bildung eines porösen bioresorbierbaren runden Hohlrohrs in Kontakt gebracht. V d ng in der vorliegenden Erfindung gee g nete niedermolekulargewichtige Oligomer kann ein Molekulargewicht von 200 bis 4.000 aufweisen.
Repräsentative Beispiele umschliessen Polycaprolactontriol (PCLTL) , Polycaprolactondiol (PCLDL) , Polycaprolacton (PCL) , PolymiIchsäure (PLA) , Polyethylenglykol (PEG) , Polypropylenglykol (PPG) , Polytetramethylenglykol (PTMG) sowie Mischungen davon.
Da das niedermolekulargewichtige Oligomer ein beachtliches Molekulargewicht aufweist, diffundiert es in dem Ausfällungsprozess der bioresorbierbaren Polymerlösung in das Koagulierungsmittel in einer langsameren Rate. Auf diese Weise wird ein poröses bioresorbierbares Material mit einheitlichen miteinander verbunden Poren gebildet. Daher wirkt das niedermolekulargewichtige Oligomer als ein Porenbildner in der vorliegenden Erfindung.
Die Porosität und Porengrösse des letztendlich gebildeten runden Hohlrohres und des Mehrkanalfül1Stoffes in dem Rohr kann mittels Auswahl der Art und Molekulargewicht des niedermolekulargewichtigen Oligomers und des Gehalts in der bioresorbierbaren Polymerlösung eingestellt werden. Zusätzlich bilden sowohl das runde Hohlrohr als auch der Mehrkanalfüllstoff darin eine miteinander verbundene Form.
Gemäss der vorliegenden Erfindung kann das organische Lösungsmittel zum Lösen des bioresorbierbaren Polymers und des niedermolekulargewichtigen Oligomers N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAc), THF, Alkohole, Chloroform, 1,4-Dioxan, oder Mischungen davon sein. Das bioresorbierbare Polymer kann in einer Menge von 5 bis 50%, besonders bevorzugt von 10 bis 40%, bezogen auf die Gewichtsfraktion der bioresorbierbaren Polymerlösung vorliegen.
Das niedermolekulargewichtige Oligomer kann in einer Menge von 10 bis 80% bezogen auf die Gewichtsfraktion auf der Basis des Nicht-Lösungsmittelanteils der bioresorbierbaren Polymerlösung vorliegen.
Das obige Koagulierungsmittel gemäss der vorliegenden Erfindung umschliesst bevorzugt Wasser und ein organisches Lösungsmittel. Das organische Lösungsmittel in dem Koagulierungsmittel kann in einer Menge von 10 bis 50% bezogen auf die Gewichtsfraktion vorliegen. Das organische Lösungsmittel in dem Koagulierungsmittel kann Amide, Ketone, Alkohole oder Mischungen daraus darstellen.
Bevorzugt umschliesst das orga-
12.11.2002
NACHQEREICHT »
- 11 nische Lösungsmittel in dem Koagulierungsmittel ein Keton und einen Alkohol .
Repräsentative Beispiele des organischen Lösungsmittels in dem Koagulierungsmittel umschliessen N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAc), Ketone, wie Aceton und Methylethylketon (MEK) , und Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol .
Nachdem die bioresorbierbare Polymerlösung mit dem Koagulierungsmittel in Kontakt getreten ist, wird das erhaltene poröse bioresorbierbare Material bevorzugt in eine Waschflüssigkeit zum Waschen gegeben. Die Waschflüssigkeit kann Wasser und ein organisches Lösungsmittel, wie Ketone, Alkohole, oder Mischungen davon, umfassen. Repräsentative Beispiele des Ketons umschliessen Aceton und Methylethylketon (MEK) .
Repräsentative Beispiele des Alkohols umschliessen Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren und die Vorteile der vorliegenden Erfindung in grösserer Deutlichkeit präsentieren, ohne deren Umfang zu begrenzen, da eine Vielzahl von Modifikationen und Variationen dem Fachmann ersichtlich sein wird.
Herstellung einer porösen Folien-Präform des bioresorbierbaren Polymers Beispiel (AI)
Es wurden 15 g Polycaprolacton (PCL) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 80.000 und 15 g Polyethylenglykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 300 (ein Oligomer) zu 70 g THF gegeben, welches bei Raumtemperatur unter Bildung einer PCL-Lösung, enthaltend PEG-Oligomer, gründlich gerührt wurde.
Die Lösung wurde anschliessend auf die Oberfläche einer Form mit einer unregelmässigen (texturierten) Oberfläche beschichtet oder darauf gegossen.
Die mit der PCL-Lösung beschichtete Form wurde anschliessend in ein Koagulierungsmittel bei 25[deg.]C gelegt (die Zusammensetzung des Koagulierungsmittels und die Koagulierungszeit sind in Tabelle 1 gezeigt) . Somit wurde die PCL-Lösung unter Bildung eines porösen PCL-Materials koaguliert. Das poröse PCL-Material wurde anschliessend in eine 50 Gew.-%ige Ethanollösung (Waschflüssigkeit) zwei Stunden lang eingetaucht und anschliessend mit reinem Wasser gewaschen und getrocknet, so-
12.11.2002 AQH[Theta]IRII[Theta]HT dass das endgültige poröse PCL-Präformmaterial mit einer unregelmässigen Oberfläche (Nrs . #1A¯#1K) erhalten wurde.
Die Basis des erhaltenen Präformmaterials wies eine Dicke von ungefähr 0,1 mm auf, und die Vorsprungstiefe betrug ungefähr
0 , 2 mm.
Es wurden Prüfkörper mittels SEM (Rasterelektronenmikroskop) betrachtet, wie in den Figuren IA bis IF gezeigt, um sicherzustellen, dass das poröse PCL-Präformmaterial eine Struktur mit untereinander verbundenen Poren aufwies.
Tabelle 1
Prüfkörper Koagulierungs - KoaguliePoröse Struktur und SEM-Aufnahme mittei rungszeit Erscheinung der porö(h) sen Matrix
IA 30 Gew.-% 4 miteinander verbundeEthanol ne Poren, konkave und konvexe Oberfläche
IB 40 Gew.-% 4 miteinander verbundeFIGUR IA Ethanol ne Poren, konkave und (350X) konvexe Oberfläche
IC 45 Gew.-% 4 miteinander verbundeEthanol ne Poren, konkave und konvexe Oberfläche
ID 50 Gew.-% 4 miteinander verbundeEthanol ne Poren, konkave und konvexe Oberfläche
1E 30 Gew.-% 4 miteinander verbundeFIGUR IB Aceton ne Poren, konkave und (2000X) konvexe Oberfläche
IF 40 Gew.-% 4 miteinander verbundeFIGUR IC Aceton ne Poren, konkave und (100X) konvexe Oberfläche
IG 45 Gew.-% 4 miteinander verbundeAceton ne Poren, konkave und konvexe Oberfläche
IH 50 Gew.-% 4 miteinander verbundeFIGUR ID Aceton ne Poren, konkave und (350X)
konvexe Oberfläche
11 15 Gew.-% 4 miteinander verbundeFIGUR 1E
Aceton ne Poren, konkave und (500X)
+ 15% Ethanol konvexe Oberfläche
IJ 20 Gew.-% miteinander verbundeFIGUR IF
Aceton ne Poren, konkave und (350X)
+ 20% Ethanol konvexe Oberfläche
1K 25 Gew.-% 4 miteinander verbunde[not]
Aceton ne Poren, konkave und
+ 25% Ethanol konvexe Oberfläche
<EMI ID=13.1>
Beispiel (A2)
Es wurden 15 g Polycaprolacton (PCL) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 80.000 und 15 g PCLTL (Polycaprolactontriol) mit einem Molekulargewicht von 300 (ein Oligomer) zu 70 g THF gegeben, welches bei Raumtemperatur unter Bildung einer PCL-Lösung, enthaltend PCLTL-Oligomer, gründlich gerührt wurde.
Die Lösung wurde anschliessend auf die Oberfläche einer Form mit einer unregelmässigen (texturierten) Oberfläche beschichtet bzw. gegossen.
Die mit der PCL-Lösung beschichtete Form wurde anschliessend in ein Koagulierungsmittel bei 25[deg.]C gegeben (die Zusammensetzung des Koagulierungsmittels und die Koagulierungszeit sind in Tabelle 2 gezeigt) . Auf diese Weise wurde die PCLLösung unter Bildung eines porösen PCL-Materials koaguliert.
Das poröse PCL-Material wurde anschliessend in eine 50 Gew.%ige Ethanollösung (Waschflüssigkeit) zwei Stunden lang eingetaucht und anschliessend mit reinem Wasser gewaschen und getrocknet, um das endgültige poröse PCL-Präformmaterial mit einer unregelmässigen Oberfläche zu erhalten (Nrs . #2A¯#2B) .
Prüfkörper #2B wurde mittels SEM betrachtet, um sicherzustellen, dass das erhaltene poröse PCL-Präformmaterial eine Struktur mit untereinander verbundenen Poren aufwies.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt, und die SEM-Aufnahme ist in Figur 2 gezeigt.
Tabelle 2
Prüfkörper KoagulierungsKoagulierungsPoröse Struktur und SEM-Aufmittel zeit (h) Erscheinung der porönahme sen Matrix
FIGUR 2
2A 40 Gew.-% 4 miteinander verbunde(1000X) Ethanol ne Poren, konkave und konvexe Oberfläche
2B 40 Gew.-% 4 miteinander verbundeAceton ne Poren, konkave und konvexe Oberfläche
<EMI ID=14.1>
Beispiel (A3)
Es wurden 15 g Polycaprolacton (PCL) mit einem Molekular gewicht von ungefähr 80.000 und 15 g PTMG (Polytetramethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 1.000 (ein Oligomer) zu 70 g THF zugegeben, welches bei Raumtemperatur unter Bildung einer PCL-Lösung, enthaltend PTMG-Oligomer, gründlich gerührt wurde.
Die Lösung wurde anschliessend auf die Oberfläche einer Form mit einer unregelmässigen (texturierten) Oberfläche beschichtet oder gegossen.
Die mit der PCL-Lösung beschichtete Form wurde anschliessend in ein Koagulierungsmittel bei 25[deg.]C gegeben (die Zusammensetzung des Koagulierungsmittels und die Koagulierungszeit sind in Tabelle 3 angegeben) . Auf diese Weise wurde die PCLLösung unter Bildung eines porösen PCL-Materials koaguliert.
Das poröse PCL-Material wurde anschliessend zwei Stunden lang in eine 50 Gew.-%ige Ethanollösung (Waschflüssigkeit) getaucht und anschliessend mit reinem Wasser gewaschen und getrocknet, sodass das endgültige poröse PCL-Präformmaterial mit einer unregelmässigen Oberfläche erhalten wurde (Nrs. #3A¯ #3B) .
Prüfkörper #3B wurde mittels SEM betrachtet, um sicherzustellen, dass das erhaltene poröse PCL-Präformmaterial eine Struktur mit untereinander verbundenen Poren aufwies.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt, und die SEM-Aufnahme ist in Figur 3 angegeben.
Tabelle 3
Prüfkörper KoagulierungsKoagulierungs - Poröse Struktur und SEM-Aufnahme mittel zeit (h) Erscheinung der porösen Matrix
3A 40 Gew.-% 4 miteinander verbundeEthanol ne Poren, konkave und konvexe Oberfläche
FIGUR 3
3B 40 Gew.-% 4 miteinander verbunde(3.500X) Aceton ne Poren, konkave und konvexe Oberfläche
<EMI ID=15.1>
Beispiel (A4)
Es wurden 15 g Polycaprolacton (PCL) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 80.000 und 15 g PEG (Polyethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 300 (ein Oligomer) zu 70
13.11.2002
NACHGEREICHT g THF zugesetzt, welches bei Raumtemperatur unter Bildung einer PCL-Lösung, enthaltend PEG-Oligomer, gründlich gerührt wurde.
Die Lösung wurde anschliessend auf die Oberfläche einer Form mit einer unregelmässigen (texturierten) Oberfläche, d.h. mit einer Vielzahl von Einschnitten, beschichtet oder gegossen. Die Tiefe der Einschnitte ist in Tabelle 4 angegeben. Die Einschnitttiefe bestimmt die Vorsprungstiefe der porösen PCL-Präform, welche anschliessend gebildet wird.
Die mit der PCL-Lösung beschichtete Form wurde anschliessend in ein Koagulierungsmittel bei 25[deg.]C gelegt (die Zusammensetzung beträgt 40/60 Gew.-% Ethanol/Wasser) . Auf diese Weise wurde die PCL-Lösung unter Bildung eines porösen PCLMaterials koaguliert.
Das poröse PCL-Material wurde anschliessend zwei Stunden lang in eine 50 Gew.-%ige Ethanollösung (Waschflüssigkeit) getaucht und anschliessend mit reinem Wasser gewaschen und getrocknet, um das endgültige poröse PCLPräformmaterial mit einer unregelmässigen Oberfläche, zu erhalten (Nrs. #4A, #4B und #4C) .
Die Prüfkörper wurden mittels SEM betrachtet, wie in den Figuren 4A und 4B gezeigt, um sicherzustellen, dass das erhaltene poröse PCL-Präformmaterial eine Struktur mit untereinander verbundenen Poren aufwies und eine konkave; sowie konvexe Oberfläche zeigte.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
Prüfkörper
4A
4B
4C
13.11.2002
Tiefe der
Einkerbung der Form
0,1 mm
0,2 mm
0,3 mm
Koagulierungszeit (h)
Poröse Struktur und Erscheinung der porösen Matrix
miteinander verbundene Poren, konkave und konvexe Oberfläche miteinander verbundene Poren, konkave und konvexe Oberfläche miteinander verbundene Poren, konkave und konvexe Oberfläche
SEM-Aufnahme
FIGUR 4A (500X)
FIGUR 4B (350X)
NACHGEREIOHT Herstellung eines porösen runden Hohlrohrs aus bioresorbierbarem Polv er Beispiel (Bl)
Es wurden 15 g Polycaprolacton (PCL) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 80.000 und 15 g PEG (Polyethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 300 (ein Oligomer) zu 70 g THF zugegeben, welches bei Raumtemperatur unter Bildung einer PCL-Lösung, enthaltend PEG-Oligo er, gründlich gerührt wurde.
Die Lösung wurde anschliessend in einen zylinderförmigen Beschichter mit einem runden zentralen Loch mit einem Durchmesser von 3 , 0 mm gegossen. Anschliessend wurde ein Stab mit einem Aussendurchmesser von 2 mm durch das runde zentrale Loch des Beschichters geschoben. Auf diese Weise wurde eine homogene PCL-Lösung mit einer Dicke von 0,5 mm auf den Stab beschichtet .
Der mit der PCL-Lösung beschichtete Stab wurde anschliessend in ein Koagulierungsmittel bei 25[deg.]C gegeben (die Zusammensetzung des Koagulierungsmittels und die Koagulierungszeit sind in Tabelle 5 angegeben) . Auf diese Weise wurde die PCLLösung unter Bildung eines porösen PCL-Materials in der Form eines runden Rohrs koaguliert.
Anschliessend wurde das poröse PCL-Rundrohr von dem Stab heruntergezogen, zwei Stunden lang in eine 50 Gew.-%ige Acetonlösung (Waschflüssigkeit) getaucht, mit reinem Wasser gewaschen und getrocknet, sodass das endgültige poröse PCL-Hohlrundrohr erhalten wurde (Nrs. #5A¯#5B) .
Prüfkörper wurden mittels SEM, wie in den Figuren 5A und 5B gezeigt, untersucht, um sicherzustellen, dass das erhaltene poröse PCL-Hohlrundrohr eine Struktur mit untereinander verbundenen Poren aufwies.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt .
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Tabelle 5
Prüfkörper KoagulierungsKoagulierungsPoröse Struktur SEM-Aufnahme mittel zeit (h) und Erscheinung der porösen Matrix
5A 40 Gew.-% 4 miteinander verFIGUR 5A Ethanol bundene Poren, (200X) konkave und konvexe Oberfläche
5B 40 Gew.-% 4 miteinander verFIGUR 5B Aceton bundene Poren, (750X) konkave und kon
<EMI ID=18.1>
vexe Oberfläche
Beispiel ( B2 )
Es wurden 15 g Polycaprolacton (PCL) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 80.000 und 15 g PCLTL (Polycaprolactontriol) mit einem Molekulargewicht von 300 (ein Oligomer) zu 70 g THF zugesetzt, welches bei Raumtemperatur unter Bildung einer PCL-Lösung, enthaltend PCLTL-Oligomer, gründlich gerührt wurde.
Die Lösung wurde anschliessend in einen zylinderförmigen Beschichter mit einem runden zentralen Loch mit einem Durchmesser von 3 , 0 mm gegossen. Anschliessend wurde ein Stab mit einem Aussendurchmesser von 2 mm durch das runde zentrale Loch des Beschichters geschoben. Auf diese Weise wurde eine homogene PCL-Lösung mit einer Dicke von ungefähr 0,5 mm auf den Stab beschichtet.
Der mit der PCL-Lösung beschichtete Stab wurde anschliessend in ein Koagulierungsmittel bei 25[deg.]C gelegt (die Zusammensetzung des Koagulierungsmittels und die Koagulierungszeit sind in Tabelle 6 angegeben) . Auf diese Weise wurde die PCLLösung unter Bildung eines porösen PCL-Materials in der Form eines runden Rohrs koaguliert.
Anschliessend wurde das poröse runde PCL-Rohr von dem Stab abgezogen, zwei Stunden lang in eine 50 Gew.-%ige Ethanollösung (Waschflüssigkeit) getaucht, mit reinem Wasser gewaschen und getrocknet, sodass das endgültige poröse runde PCL-Hohlrohr erhalten wurde (Nrs. #6A¯ #6B) .
Prüfkörper #6B wurde mittels SEM betrachtet, wie in Figur 6 gezeigt, um sicherzustellen, dass das erhaltene poröse
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Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt
Tabelle 6
Prüfkörper KoagulierungsKoagulierungsPoröse Struktur SEM-Aufnahme mittel zeit (h) und Erscheinung der porösen Matrix
6A 40 Ge .-% 4 miteinander verEthanol bundene Poren, konkave und konvexe Oberfläche
6B 40 Gew.-% 4 miteinander verFIGUR 6
Aceton bundene Poren, (200X) konkave und kon
<EMI ID=19.1>
vexe Oberfläche
Beispiel (B3)
Es wurden 15 g Polycaprolacton (PCL) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 80.000 und 15 g PEG (Polyethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 300 (ein Oligomer) zu 70 g THF zugesetzt, welches bei Raumtemperatur unter Bildung einer PCL-Lösung, enthaltend PEG-Oligomer, gründlich gerührt wurde. Die Lösung wurde anschliessend in einen zylinderförmigen Beschichter mit einem runden zentralen Loch mit einem Durchmesser von 3,0 bis 6 , 0 mm gegossen.
Anschliessend wurde ein Stab mit einem Aussendurchmesser von 2,0 bis 4,0 mm durch das runde zentrale Loch des Beschichters geschoben. Die Grösse des zylinderförmigen Beschichters ist in Tabelle 7 angegeben. Auf diese Weise wurde eine homogene PCL-Lösung mit einer Dicke von 0,5 bis 1,0 mm auf den Stab beschichtet.
Der mit der PCL-Lösung beschichtete Stab wurde anschliessend in ein Koagulierungsmittel bei 25[deg.]C gelegt (die Zusammensetzung betrug 40/60 Gew.-% Ethanol/Wasser) . Auf diese Weise wurde die PCL-Lösung unter Bildung eines porösen PCLMaterials in der Form eines runden Rohrs koaguliert.
Anschliessend wurde das poröse runde PCL-Rohr von dem Stab heruntergezogen, zwei Stunden lang in eine 50 Gew.-%ige Ethanollösung (Waschflüssigkeit) getaucht, mit reinem Wasser gewaschen und unter Erhalt des endgültigen porösen runden PCLHohlrohrs (Nrs. #7A¯#7C) getrocknet.
NAC HGEREICHT
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^mms v mmmmwmsmjgm Der Prüfkörper #7A wurde mittels SEM betrachtet, wie in Figur 7 gezeigt, um sicherzustellen, dass das erhaltene poröse runde PCL-Hohlrohr eine Struktur mit untereinander verbundenen Poren aufwies.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt .
Tabelle 7
Prüfkörper Grösse des Beschichters KoagulierungsPoröse Struktur SEM-Aufnahme
(rundes zentrales Loch/ zeit (h) und Erscheinung
Stab) der porösen Ma[not]
(Einheit: mm) trix
7A 3,0/2,0 4 miteinander verFIGUR 7 bundene Poren, (50X) konkave und konvexe Oberfläche
7B 4,5/3,2 4 miteinander verbundene Poren, konkave und konvexe Oberfläche
7C 6,0/4.0 4 miteinander verbundene Poren, konkave und konvexe Oberfläche
<EMI ID=20.1>
Bioresorbierbare Mehrkanalnervenleitunq Beispiel (Cl)
Die porösen bioresorbierbaren PCL-Folien-Präformen mit unregelmässiger Oberfläche (konkave und konvexe Oberfläche) , welche in den Beispielen (AI) bis (A4) erhalten wurden, wurden jeweils in ein spiralförmiges rundes Rohr gewickelt.
Das spiralförmige runde Rohr wurde anschliessend in das in den Beispielen (Bl) bis (B3) erhaltene runde Hohlrohr platziert. Die Grösse des runden Hohlrohrs ist in Tabelle 8 angegeben. Auf diese Weise wurden bioresorbierbare Mehrkanalnervenregenerationsleitungen gebildet (Nrs. #8A, #8B und #8C) .
Die bioresorbierbaren Mehrkanalnervenregenerationsleitungen wurden mittels SEM betrachtet, wie in den Figuren 8A und 8B gezeigt. Es ist ersichtlich, dass die Leitungen ungefähr 150 Kanäle und eine Struktur mit untereinander verbundenen Poren aufwiesen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 angegeben.
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- 21 Tabelle 8
Prüfkörper Grösse des runden Hohlrohrs .
Poröse Struktur und SEM-Aufnahme des porösen bioresorbierbaErscheinung der porören Polymers sen Matrix
(Aussendurchmesser / Innendurchmesser) (Einheit: mm)
8A 3,0/2,0 miteinander verbundeFIGUR 8A ne Poren, konkave und (50X) konvexe Oberfläche
8B 4,5/3,2 miteinander verbundeFIGUR 8B ne Poren, konkave und (35X) konvexe Oberfläche
8C 6,0/4.0 miteinander verbundene Poren, konkave und konvexe Oberfläche
<EMI ID=21.1>
Die vorstehende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung wurden zum Zwecke der Verdeutlichung und Beschreibung präsentiert. Offensichtliche Modifikationen oder Variationen sind im Lichte der obigen Lehre möglich.
Die ausgewählten und beschriebenen Ausführungsformen vermitteln eine ausgezeichnete Illustration der Prinzipien der vorliegenden Erfindung und deren praktischer Anwendung, sodass es dem Fachmann möglich wird, die Erfindung in verschiedenen Ausführungsformen und mit verschiedenen Modifikationen zu verwenden, welche zu der besonderen in Erwägung gezogenen Anwendung geeignet sind. All diese Modifikationen und Variationen liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, wie er durch die angehängten Ansprüche bestimmt wird, wenn sie gemäss der Breite interpretiert werden, die sie zurecht, rechtmässig und gerechterweise beanspruchen.
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