ES2961367T3 - Dispositivos y métodos para la regeneración de nervios - Google Patents
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Abstract
En el presente documento se describen dispositivos de regeneración nerviosa y métodos para fabricarlos. Los dispositivos de regeneración de nervios aquí descritos incluyen una matriz contenida dentro de un conducto bioabsorbible que tiene un eje longitudinal, comprendiendo la matriz poros alargados alineados con dicho eje longitudinal; la matriz comprende colágeno, fibronectina, laminina-1 y laminina-2; 5 en donde la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Dispositivos y métodos para la regeneración de nervios
Campo de la invención
La presente invención se refiere a dispositivos de regeneración de nervios y a métodos para fabricarlos.
Antecedentes de la invención
Los nervios periféricos (es decir, nervios dentro del sistema nervioso periférico, a diferencia del sistema nervioso central) son susceptibles de sufrir lesiones por traumatismo debido a su amplia distribución por todo el cuerpo y su ubicación vulnerable en los tejidos superficiales y subcutáneos. Tal lesión puede provocar potencialmente una pérdida total de la funcionalidad motora y parálisis muscular, lo que afecta gravemente la calidad de vida de un individuo. Una opción de tratamiento para un nervio cortado es mediante la sutura directa entre los dos muñones del nervio cortado. Sin embargo, si el espacio que se va a unir entre los dos muñones del nervio cortado supera un cierto tamaño, tal sutura directa no es viable. En estos casos, se pueden utilizar autoinjertos, en los que tejido de un área del cuerpo (el sitio donante) se entrega a un sitio receptor. Sin embargo, el uso de autoinjertos se ve obstaculizado por la disponibilidad limitada de tejido donante. Las perspectivas de éxito de los autoinjertos también están limitadas por el mal pronóstico de recuperación tanto en el sitio del tejido donante como en el sitio del tejido receptor. Como tales, los conductos de guía de nervios se han ofrecido como alternativa a los autoinjertos. Tales conductos se describen en el documento US 5019087 y generalmente son huecos y están hechos de un material biorreabsorbible (es decir, un material que se degrada in vivo). Más recientemente, se han conocido dispositivos en los que los conductos de guía de nervios están llenos de un material de matriz y se pueden encontrar junto con su método de fabricación en los documentos US 2011/0129515, WO 2018/102812 y US 4955893. Los conductos de guía de nervios como estos se insertan entre dos muñones de un nervio cortado y buscan proporcionar soporte y espacio para que las fibras nerviosas vuelvan a crecer entre los muñones y, por lo tanto, para que los nervios dañados se regeneren. Al facilitar la regeneración de nervios, estos dispositivos favorecen la reparación de un nervio cortado, sin tener que recurrir a autoinjertos y sus desventajas. Aunque estos dispositivos tienen sus ventajas, existen desafíos continuos, especialmente en el caso de lesiones más graves, cuando la brecha que se va a unir en un nervio cortado es particularmente grande. Por tanto, todavía hay margen de mejora en la regeneración de nervios.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, hay un dispositivo de regeneración de nervios que comprende una matriz contenida dentro de un conducto biorreabsorbible que tiene un eje longitudinal, comprendiendo la matriz poros alargados alineados con dicho eje longitudinal;
la matriz comprende colágeno, fibronectina, laminina-1 y laminina-2;
en el que la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz.
Se ha descubierto sorprendentemente que adaptando cuidadosamente ciertos componentes de la matriz del dispositivo, se logran resultados mejorados que son indicativos de una regeneración de nervios mejorada. Como resultado, el dispositivo de regeneración de nervios ofrece una reparación de nervios mejorada en comparación con otros dispositivos disponibles. Se cree que la mayor cantidad de laminina-1 o laminina-2 en relación con la fibronectina en la matriz de colágeno estimula que las células neuronales migratorias crezcan más rápido, mejorando así la regeneración de nervios. Además, esta adaptación de componentes también estimula la migración de células neuronales para que expresen mejor sus propias sustancias químicas que inducen el crecimiento nervioso; esto mejora aún más la reparación de los nervios sin tener que recurrir a factores de crecimiento administrados artificialmente.
En un segundo aspecto, hay un método para fabricar el dispositivo de regeneración de nervios del primer aspecto, que comprende;
proporcionar un conducto biorreabsorbible con un eje longitudinal;
llenar el conducto biorreabsorbible con una suspensión que comprende colágeno, fibronectina, laminina-1 y laminina-2, en donde la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es mayor que la cantidad de fibronectina en la suspensión;
congelar el conducto biorreabsorbible y la suspensión de manera que haya un gradiente térmico a lo largo del eje longitudinal, y sustancialmente ningún gradiente térmico perpendicular a dicho eje, formando así una suspensión congelada que tiene cristales alargados alineados con dicho eje, contenidos dentro del conducto biorreabsorbible; liofilizar el conducto biorreabsorbible y la suspensión para eliminar los cristales formando así una matriz que comprende poros alargados alineados con dicho eje, contenidos dentro de un conducto biorreabsorbible.
El método del segundo aspecto proporciona un método conveniente de fabricación del dispositivo divulgado en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
La ejecución de la presente invención se muestra en los siguientes dibujos:
Figura 1: crecimiento de las células de Schwann
Figura 2: expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF)
Figura 3: expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Figura 4: expresión de tubulina pIII.
Descripción detallada
Como se divulga en el presente documento, el dispositivo de regeneración de nervios comprende una matriz contenida dentro de un conducto biorreabsorbible. El término "biorreabsorbible" toma su definición habitual en la técnica y, por tanto, se refiere a la capacidad de degradarse in vivo. El conducto biorreabsorbible puede estar reticulado, y el experto apreciará que la tasa de absorción in vivo del conducto puede controlarse mediante el grado de reticulación impartido por el tratamiento químico o físico. La reticulación se puede realizar con sulfato de cromo, formaldehído, glutaraldehído, carbodiimida, dicloruro de adipilo y similares. Los factores que controlan el grado de reticulación son el tipo y la concentración del agente de reticulación, el pH y la temperatura de incubación. De este modo se puede adaptar correspondientemente la tasa de absorción del colágeno de la matriz. Preferiblemente, el conducto biorreabsorbible está compuesto de colágeno, que puede poseer reticulación intra o intermolecular. El conducto biorreabsorbible puede incluso estar compuesto de colágeno. Como entenderá el experto, el colágeno es una proteína que se encuentra principalmente en el tejido fibroso y constituye la proteína principal de diversos tejidos conectivos del cuerpo. El colágeno del conducto biorreabsorbible puede ser colágeno de Tipo I, Tipo II, Tipo III, Tipo IV o Tipo V, preferiblemente colágeno de Tipo I. El colágeno del conducto biorreabsorbible también puede ser colágeno tratado con álcali. El conducto biorreabsorbible puede comprender poros, que pueden tener, por ejemplo, un diámetro promedio de aproximadamente 20 |jm a aproximadamente 200 |jm, aproximadamente 40 |jm a aproximadamente 180 jim, aproximadamente 60 jim a aproximadamente 160 jim, aproximadamente 80 jim a aproximadamente 140 jim, o aproximadamente 100 jim a aproximadamente 120 jim.
El conducto biorreabsorbible proporciona protección y soporte estructural a la matriz. El término "conducto" toma su definición habitual en la técnica y, por tanto, se refiere a un tubo hueco con extremos abiertos. El conducto tiene un eje longitudinal, que se entenderá referido al eje que se extiende longitudinalmente a lo largo del conducto, desde un extremo al otro del tubo. Una vez que el dispositivo de regeneración de nervios se implanta en el cuerpo y se coloca entre dos muñones de un nervio cortado, el eje longitudinal del conducto se extiende entre los dos muñones (y por tanto se corresponde con el eje del nervio cortado). Los poros alargados de la matriz contenida dentro del conducto biorreabsorbible están alineados con el eje longitudinal del conducto y, debido a esta alineación, los poros alargados también se extienden entre los dos muñones del nervio cortado una vez que el dispositivo se implanta en el cuerpo. Los poros son alargados de manera que proporcionan una pluralidad de canales o vías, que generalmente abarcan de un extremo de la matriz al otro. La naturaleza alargada de los poros junto con su alineación facilita el crecimiento del tejido nervioso dentro y a través de la matriz, ya que las obstrucciones físicas dentro de la matriz se minimizan a medida que el tejido nervioso se propaga.
Se entenderá que el diámetro de los poros alargados se refiere a su dimensión más corta, y generalmente corresponde a la dimensión sustancialmente perpendicular a su eje longitudinal. El diámetro medio de los poros alargados puede adoptar una gama de valores diferentes. Por ejemplo, los poros alargados pueden tener un diámetro promedio de aproximadamente 5 jim a aproximadamente 360 jim, de aproximadamente 10 jim a aproximadamente 300 jim, de aproximadamente 50 jim a aproximadamente 250 jim, de aproximadamente 75 jim a aproximadamente 200 jim, de aproximadamente 100 jim a aproximadamente 200 jim jim, o aproximadamente 160 jim a aproximadamente 180 jim. En algunos casos, los poros alargados pueden adaptarse al extremo más pequeño de estos rangos generales, por ejemplo, los poros alargados pueden tener un diámetro promedio de aproximadamente 50 jim a aproximadamente 80 jim.
La matriz comprende colágeno. Se entenderá que el colágeno es una proteína que se encuentra principalmente en el tejido fibroso y constituye la proteína principal de diversos tejidos conectivos del cuerpo. Como comprenderá el experto, el colágeno es biorreabsorbible y, por tanto, puede degradarse in vivo. Esto permite que la matriz se absorba in vivo a medida que el tejido se regenera y crece dentro de la matriz. El colágeno puede estar reticulado, y el experto apreciará que la tasa de absorción in vivo del colágeno puede controlarse mediante el grado de reticulación intra o intermolecular impartido al colágeno mediante tratamiento químico o físico. Los factores que controlan el grado de reticulación son el tipo y la concentración del agente de reticulación, el pH y la temperatura de incubación. De este modo se puede adaptar correspondientemente la tasa de absorción del colágeno de la matriz. El colágeno en la matriz puede ser colágeno de Tipo I, Tipo II, Tipo III, Tipo IV o Tipo V, preferiblemente colágeno de Tipo I. El colágeno de la matriz también puede ser colágeno tratado con álcali.
La matriz comprende fibronectina, laminina-1 y laminina-2. La fibronectina, la laminina-1 y la laminina-2 son macromoléculas que se pueden encontrar in vivo en el entorno circundante de los nervios. Se cree que la presencia de fibronectina, laminina-1 y laminina-2 en la matriz mejora el crecimiento neuronal y estimula la expresión de proteínas que inducen el crecimiento. Como se divulga en el presente documento, la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz. Esto proporciona mejores resultados, lo que indica una regeneración de nervios aún mejor en comparación con cuando la laminina-1, la laminina-2 y la fibronectina se proporcionan en la matriz en cantidades iguales. Esto se muestra en los datos experimentales, donde una mayor cantidad de laminina-1 o una mayor cantidad de laminina-2 frente a la cantidad de fibronectina muestra una mayor propagación de las células de Schwann, una mayor expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF) y una expresión de tubulina p III aumentada. Estos resultados son indicativos de una capacidad mejorada para promover el crecimiento de las fibras nerviosas. Los datos experimentales también demuestran que las relaciones de componentes divulgadas en el presente documento proporcionan una secreción generalmente adecuada y aceptable del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que indica que tales relaciones de componentes facilitan un suministro de sangre adecuado al nervio en regeneración.
Aprovechando la mejora existente proporcionada por las relaciones de los componentes divulgados en el presente documento, los datos experimentales también muestran que una mayor cantidad de laminina 1 frente a laminina 2 y fibronectina representa un escenario particularmente óptimo. La figura 3 muestra que una mayor cantidad de laminina 1 frente a laminina 2 y fibronectina proporciona una mejora adicional en la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), indicativo de una mejora adicional en el suministro de sangre al nervio en regeneración.
Preferiblemente, la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es al menos dos veces mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz. En otras palabras, preferiblemente la relación, en peso, de laminina-1:fibronectina es al menos 2:1, o la relación de laminina-2:fibronectina es al menos 2:1, en la matriz. Más preferiblemente, la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es al menos tres veces mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz. En otras palabras, preferiblemente la relación, en peso, de laminina-1:fibronectina es al menos 3:1, o la relación de laminina-2:fibronectina es al menos 3:1, en la matriz. Las cantidades máximas de laminina-1 o laminina-2 con respecto a fibronectina generalmente pueden variarse según sea apropiado. Preferiblemente, la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es como máximo 10 veces, más preferiblemente como máximo 8 veces, más preferiblemente como máximo 6 veces mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz. En otras palabras: preferiblemente la relación, en peso, de laminina-1:fibronectina es como máximo 10:1, o la relación, en peso, de laminina-2:fibronectina es como máximo 10:1, en la matriz; más preferiblemente la relación, en peso, de laminina-1:fibronectina es como máximo 8:1, o la relación, en peso, de laminina-2:fibronectina es como máximo 8:1, en la matriz; más preferiblemente la relación, en peso, de laminina-1:fibronectina es como máximo 6:1, o la relación, en peso, de laminina-2:fibronectina es como máximo 6:1, en la matriz.
Preferiblemente, la cantidad, en peso, de laminina-1 es mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz, y la cantidad, en peso, de laminina-1 también es mayor que la cantidad de laminina-2 en la matriz. Esta ponderación relativa del aumento de laminina-1 en particular proporciona la mejora adicional de un mayor suministro de sangre al nervio en regeneración. Aquí, es preferible que la cantidad, en peso, de laminina-1 sea al menos dos veces mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz, y la cantidad, en peso, de laminina-1 también sea al menos dos veces mayor que la cantidad de laminina-2 en la matriz. Más preferiblemente, la cantidad, en peso, de laminina-1 es al menos tres veces mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz, y la cantidad, en peso, de laminina-1 es también al menos tres veces mayor que la cantidad de laminina-2 en la matriz. En otras palabras, la cantidad de laminina-1 en la relación de fibronectina: laminina-1:laminina-2 en la matriz es preferiblemente al menos 1:2:1, más preferiblemente al menos 1:3:1. La cantidad máxima de laminina-1 en relación tanto con la laminina-2 como con la fibronectina en la matriz generalmente se puede variar según sea apropiado, pero preferiblemente la cantidad, en peso, de laminina-1 es como máximo 10 veces, más preferiblemente como máximo 8 veces, más preferiblemente como máximo 6 veces, tan grande como la cantidad de fibronectina en la matriz, y como máximo 10 veces, más preferiblemente como máximo 8 veces, más preferiblemente como máximo 6 veces, tan grande como la cantidad de laminina-2 en la matriz. En otras palabras, la cantidad, en peso, de laminina-1 en la relación de fibronectina: laminina-1:laminina-2 en la matriz es preferiblemente como máximo 1:10:1, más preferiblemente como máximo 1:8:1. más preferentemente como máximo 1:6:1.
En una realización de ejemplo, la cantidad, en peso, de laminina-2 en la relación de fibronectina: laminina-1: laminina-2 en la matriz es al menos 1:1:3, preferiblemente en el rango de 1: 1:3 a 1:1:4.
De manera óptima, la cantidad, en peso, de laminina-1 en la relación de fibronectina: laminina-1:laminina-2 en la matriz es al menos 1:3:1, preferiblemente en el rango de 1:3:1. a 1:4:1, proporcionando dicho rango de relación la mejora adicional del suministro de sangre mejorado al nervio en regeneración, como se muestra en los datos experimentales.
La matriz preferiblemente comprende además un glucosaminoglicano, tal como sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de queratina, ácido hialurónico o combinaciones de los mismos. Preferiblemente, la matriz comprende sulfato de condroitina, tal como condroitina-6-sulfato. El colágeno y el glucosaminoglucano pueden estar reticulados. La reticulación se puede lograr calentando al vacío o mediante tratamiento con agentes químicos de reticulación, por ejemplo, glutaraldehído, formaldehído, sulfato de cromo, carbodiimida, dicloruro de adipilo y similares.
El dispositivo de regeneración de nervios es generalmente cilíndrico. Las dimensiones exactas del dispositivo de regeneración de nervios se pueden adaptar dependiendo de la naturaleza particular del daño nervioso que se va a reparar. Por ejemplo, la longitud del dispositivo de regeneración de nervios se puede adaptar dependiendo de la longitud del espacio nervioso que se va a unir, y el diámetro del dispositivo de regeneración de nervios se puede adaptar dependiendo del diámetro del nervio dañado. La tasa de resorción del dispositivo de regeneración de nervios también se puede variar según se desee. Por ejemplo, el dispositivo de regeneración de nervios se puede adaptar (mediante reticulación de los materiales en cuestión) hasta tal punto que se reabsorban completamente en aproximadamente 1 a aproximadamente 3 meses.
La matriz y el conducto biorreabsorbible pueden tener la misma longitud, de manera que la matriz quede al ras con cada extremo del conducto. O bien, la matriz puede tener una longitud diferente a la del conducto biorreabsorbible; aquí, la matriz puede estar rebajada dentro de uno o ambos extremos del conducto, o la matriz puede extenderse más allá de uno o ambos extremos del conducto, si se desea. La longitud total del dispositivo de regeneración de nervios se refiere a la longitud total que se extiende desde un extremo del dispositivo de regeneración de nervios al otro. La longitud total del dispositivo de regeneración de nervios puede variar de aproximadamente 1 cm hasta aproximadamente 20 cm, de aproximadamente 1 cm hasta aproximadamente 15 cm, de aproximadamente 2 cm hasta aproximadamente 10 cm, o de aproximadamente 2 cm hasta aproximadamente 6 cm.
La longitud del conducto biorreabsorbible se puede adaptar dependiendo de la longitud del espacio nervioso que se va a unir, y puede variar de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 20 cm, de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 15 cm, de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 10 cm, o de aproximadamente 2 cm hasta aproximadamente 6 cm. El diámetro interior del conducto biorreabsorbible se puede adaptar dependiendo del diámetro del nervio dañado, y puede variar de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 15 mm, de aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 10 mm, o de aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 5,0 mm. El grosor de pared del conducto biorreabsorbible puede variar y puede adaptarse para equilibrar una permeabilidad deseada con suficiente resistencia a la compresión para evitar el colapso. Preferiblemente, el conducto biorreabsorbible tiene paredes lo más delgadas posible y al mismo tiempo resiste la sutura y el colapso cuando se usa in vivo. Por ejemplo, el conducto biorreabsorbible tiene un grosor de pared en el intervalo de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 1,2 mm, por ejemplo, aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,8 mm. El conducto biorreabsorbible es preferiblemente menos poroso que la matriz.
El diámetro de la matriz es tal que generalmente se extiende a lo largo de todo el diámetro interno del conducto biorreabsorbible. El diámetro se puede adaptar dependiendo del diámetro del nervio dañado, y puede variar de aproximadamente 1 mm hasta aproximadamente 15 mm, de aproximadamente 1,5 mm hasta aproximadamente 10 mm, o de aproximadamente 1,5 mm hasta aproximadamente 5,0 mm. La longitud de la matriz se puede adaptar dependiendo de la longitud del espacio nervioso que se va a unir, y puede variar de aproximadamente 1 cm hasta aproximadamente 20 cm, de aproximadamente 1 cm hasta aproximadamente 15 cm, de aproximadamente 2 cm hasta aproximadamente 10 cm, o de aproximadamente 2 cm hasta aproximadamente 6 cm.
Se pueden usar conectores para conectar el conducto que contiene la matriz, o la matriz sola, al extremo cortado de un nervio. Los conectores adecuados dentro del alcance de la presente invención se superponen al conducto y al nervio e incluyen envolturas o manguitos con o sin suturas o cualquier otro diseño de conector adecuado que pueda usarse para conectar el conducto o matriz al extremo cortado de un nervio.
Un ejemplo particular de un conector es una lámina o envoltura de colágeno que puede colocarse o envolverse alrededor del nervio y el dispositivo y luego fijarse en su lugar, tal como mediante el uso de suturas. Una de tales láminas o envolturas de colágeno se comercializa con la marca NEURAWRAP de Integra LifeSciences Corporation, Plainsboro, Nueva Jersey. Tales láminas o envolturas pueden tener forma cilíndrica y tener una hendidura longitudinal donde se pueden separar los extremos opuestos de la envoltura, insertar el nervio y luego la envoltura puede rebotar hasta adoptar una posición cilíndrica alrededor del nervio. Tales láminas o envolturas pueden fabricarse a partir de materiales biorreabsorbibles tales como colágeno, laminina-1, fibronectina, laminina-2, ácido hialurónico, quitina, quitosano, queratina, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, celulosa y similares. Los materiales se pueden usar solos o en combinación entre sí.
Cuando la matriz está al ras con un extremo del conducto, otro conector adecuado es un manguito que tiene un primer extremo abierto y un segundo extremo abierto. El manguito tiene un diámetro exterior mayor que el diámetro exterior del conducto. El manguito se adapta a la forma exterior del conducto. Por ejemplo, si el conducto es cilindrico, el manguito será un manguito cilíndrico. Se coloca un manguito en el extremo exterior del conducto con una parte del manguito extendiéndose sobre el extremo del conducto. El primer extremo del nervio cortado se inserta en la extensión del manguito y se pone en contacto con el primer extremo de la matriz para formar una primera unión entre el nervio cortado y el conducto. El nervio, el manguito y el conducto se fijan todos en su lugar en esta primera unión de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como sutura. El segundo extremo del nervio cortado se pone en contacto con el segundo extremo de la matriz para formar una segunda unión entre el nervio cortado y el conducto. Esta unión también se puede asegurar en su lugar con un manguito como se describe anteriormente. Los manguitos de acuerdo con realizaciones de la presente invención pueden formarse a partir de diversos materiales que incluyen colágeno laminina-1, fibronectina, laminina-2, ácido hialurónico, quitina, quitosano, queratina, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, celulosa y similares. Los materiales se pueden usar solos o en combinación entre sí. Los manguitos disponibles comercialmente adecuados incluyen tubos de colágeno biorreabsorbibles que tienen una longitud suficiente para un manguito, como los que están disponibles comercialmente con el nombre comercial NEURAGEN de Integra LifeSciences Corporation, Plainsboro, NJ. Los métodos para fabricar ciertas realizaciones de ejemplo del tubo reabsorbible se divulgan en el documento US 5.019.087.
Si, de acuerdo con una realización de ejemplo, la matriz está rebajada dentro de uno o ambos extremos del conducto, es decir, el extremo del conducto se extiende más allá de la matriz en el mismo, el nervio cortado se introduce en el conducto hasta que hace contacto con la matriz para forman una unión y el nervio se asegura en su lugar dentro del conducto usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como sutura. Con esta realización de ejemplo no se requiere ningún conector tal como una lámina, una envoltura o un manguito, aunque aún se podría usar una lámina, una envoltura o un manguito si se desea.
También se describe en el presente documento un método para fabricar el dispositivo de regeneración de nervios divulgado en el presente documento. Esto comprende los pasos de:
proporcionar un conducto biorreabsorbible con un eje longitudinal;
llenar el conducto biorreabsorbible con una suspensión que comprende colágeno, fibronectina, laminina-1 y laminina-2, en el que la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es mayor que la cantidad de fibronectina en la suspensión;
congelar el conducto biorreabsorbible y la suspensión de manera que haya un gradiente térmico a lo largo del eje longitudinal, y sustancialmente ningún gradiente térmico perpendicular a dicho eje, formando así una suspensión congelada que tiene cristales alargados alineados con dicho eje, contenidos dentro del conducto biorreabsorbible;
liofilizar el conducto biorreabsorbible y la suspensión para eliminar los cristales, formando así una matriz que comprende poros alargados alineados con dicho eje, contenidos dentro de un conducto biorreabsorbible.
Se entenderá que cualquier característica posible, preferida, ejemplar u óptima divulgada en el presente documento en el contexto del dispositivo de regeneración de nervios se puede aplicar al método de fabricación de dicho dispositivo.
El conducto biorreabsorbible proporcionado como parte del método corresponde con el conducto biorreabsorbible del dispositivo de regeneración de nervios divulgado en el presente documento. En consecuencia, cualquier característica posible, preferida, ejemplar u óptima divulgada en otra parte en relación con el conducto biorreabsorbible se puede aplicar en el contexto del método divulgado en el presente documento.
Durante el método, se forma una suspensión que comprende colágeno, fibronectina, laminina-1 y laminina-2, y esta suspensión pasa a formar la matriz divulgada en el presente documento. En consecuencia, cualquier característica posible, preferida, ejemplar u óptima divulgada en otros lugares en relación con la matriz se puede aplicar en el contexto del método divulgado en el presente documento.
Durante el método, el conducto biorreabsorbible y la suspensión se someten a una etapa de congelación de manera que haya un gradiente térmico a lo largo del eje longitudinal, y sustancialmente ningún gradiente térmico perpendicular a dicho eje. Esto se puede lograr colocando un tapón térmicamente conductor en un extremo del conducto, creando así un gradiente térmico a lo largo de su eje longitudinal, y luego encerrando el conducto y la suspensión en una carcasa térmicamente aislante para minimizar o eliminar completamente cualquier gradiente térmico perpendicular a dicho eje. El tapón actúa como un disipador de calor mediante el cual el disipador de calor extrae calor de la suspensión a lo largo del eje longitudinal. El tapón puede estar fabricado de cualquier material que tenga alta conductividad térmica, como metales y aleaciones metálicas (por ejemplo, latón, acero, cobre, zinc, níquel y aluminio, entre otros). Se cree que este paso da como resultado la formación de cristales alargados en una suspensión congelada alineados con el eje longitudinal. Después de una etapa de liofilización, estos cristales se eliminan para dejar poros alargados como se divulga en el presente documento.
Durante la etapa de congelación se produce transferencia de calor desde la suspensión a un medio de enfriamiento, que puede incluir cualquier medio sólido o líquido capaz de congelar la suspensión líquida, por ejemplo, un medio de enfriamiento que mantiene una temperatura entre aproximadamente -40°C y alrededor de -196°C. El medio de enfriamiento puede ser al menos uno de nitrógeno líquido, hielo seco, una mezcla de isopropanol/hielo seco y aceite de silicona enfriado con nitrógeno líquido. Los medios de enfriamiento se pueden usar solos o en combinación entre sí.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención.
Ejemplos
Se mezcló una suspensión inicial de colágeno microfibrilar y condroitina-6-sulfato a una concentración de condroitina-6-sulfato de 50 |jg/ml. En un tubo separado de 50 ml, se pipetearon soluciones de fibronectina, laminina 1 y laminina 2 en una serie de relaciones hasta una concentración total de fibronectina laminina 1 laminina 2 de 5 jg/ml. Las relaciones usadas fueron las siguientes:
3,3 jg de fibronectina: 0,85 jg de laminina 1: 0,85 jg de laminina 2 (3,88:1:1, denominado en las figuras "3:1:1" únicamente para fines abreviados)
0,85 jg de fibronectina: 3,3 jg de laminina 1: 0,85 jg de laminina 2 (1:3,88:1, denominado en las figuras "1:3:1" únicamente para fines abreviados)
0,85 jg de fibronectina: 0,85 jg de laminina 1: 3,3 jg de laminina 2 (1:1:3,88, denominado en las figuras "1:1:3" únicamente para fines abreviados)
1,67 jg de fibronectina: 1,67 jg de laminina 1: 1,67 jg de laminina 2 (relación igual, es decir, 1:1:1)
Se mezclaron completamente la fibronectina, la laminina 1 y la laminina 2 en la suspensión de colágenocondroitina-6-sulfato y se transfirieron a una jeringa de 10 ml donde la mezcla se desgasificó completamente al vacío.
Luego se cargó la suspensión en un molde cilíndrico no conductor y se sometió a congelación axial. Se generó un gradiente de enfriamiento perpendicular al estante liofilizador usando transferencia de calor unidireccional a través de un tapón térmicamente conductor en la base del molde cilíndrico que contiene la suspensión. El tapón térmicamente conductor permite un gradiente de enfriamiento unidireccional que tiene componentes radiales mínimos. La transferencia de calor se logró mediante un enfriamiento rápido de la suspensión mediante inmersión en nitrógeno líquido durante 30 segundos antes de colocar los moldes en un estante liofilizador que se había enfriado a -40 °C e iniciar el ciclo de liofilización. El enfriamiento de esta manera formó cristales de hielo alineados axialmente, sustancialmente paralelos, en la suspensión. Después de una etapa de liofilización, se formó una matriz con poros alargados alineados axialmente.
Luego se evaluó el rendimiento de la matriz examinando los ganglios de la raíz dorsal de rata crecidos en la matriz. Los resultados se muestran en las figuras 1-4 de la siguiente manera
Figura 1: crecimiento de las células de Schwann
Figura 2: expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF)
Figura 3: expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Figura 4: expresión de tubulina p III
Las figuras 1, 2 y 4 muestran una mejora notable en el crecimiento de las células de Schwann, la expresión del factor de crecimiento nervioso y la expresión de tubulina p III, cuando la cantidad de laminina 1 o laminina 2 aumenta frente a la cantidad de fibronectina, consiguiendo mejores resultados en comparación con el escenario en el que la laminina 1, la laminina 2 y la fibronectina están presentes en cantidades iguales. Estos resultados son indicativos de una capacidad mejorada para promover el crecimiento de las fibras nerviosas. Además de esto, la figura 3 muestra que todas las relaciones de componentes divulgadas en el presente documento proporcionan una secreción generalmente adecuada y aceptable del factor de crecimiento endotelial vascular (VEG<f>), lo que indica que tales relaciones de componentes facilitan un suministro de sangre adecuado al nervio en regeneración.
Aprovechando la mejora existente proporcionada por las relaciones de los componentes divulgados en el presente documento, la figura 3 muestra que una cantidad aumentada de laminina 1 frente a laminina 2 y fibronectina representa un escenario particularmente óptimo. La figura 3 muestra que una mayor cantidad de laminina 1 frente a laminina 2 y fibronectina proporciona una mejora adicional en la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEG<f>), indicativo de una mejora adicional en el suministro de sangre al nervio en regeneración.
En conjunto, los resultados en este conjunto de datos indican que una mayor cantidad de laminina 1 o laminina 2 frente a fibronectina proporciona una regeneración de nervios mejorada, representando una mayor cantidad de laminina 1 frente a laminina 2 y fibronectina un escenario particularmente óptimo.
Claims (18)
1. - Un dispositivo de regeneración de nervios que comprende una matriz contenida dentro de un conducto biorreabsorbible que tiene un eje longitudinal, comprendiendo la matriz poros alargados alineados con dicho eje longitudinal;
comprendiendo la matriz colágeno, fibronectina, laminina-1 y laminina-2;
en el que la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz.
2. - El dispositivo de regeneración de nervios de la reivindicación 1, en el que la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es al menos dos veces mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz.
3. - El dispositivo de regeneración de nervios de la reivindicación 2, en el que la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es al menos tres veces mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz.
4. - El dispositivo de regeneración de nervios de cualquier reivindicación anterior;
en el que la cantidad, en peso, de laminina-1 es mayor que la cantidad de fibronectina en la matriz; y
la cantidad, en peso, de laminina-1 es mayor que la cantidad de laminina-2 en la matriz.
5. - El dispositivo de regeneración de nervios de la reivindicación 4, en el que la cantidad de laminina-1 en la relación, en peso, de fibronectina: laminina-1: laminina-2 en la matriz es al menos 1:3:1.
6. - El dispositivo de regeneración de nervios de cualquier reivindicación anterior, en el que la matriz comprende además un glucosaminoglicano.
7. - El dispositivo de regeneración de nervios de la reivindicación 6, en el que el glucosaminoglicano es sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de queratina, ácido hialurónico o combinaciones de los mismos.
8. - El dispositivo de regeneración de nervios de la reivindicación 7, en el que el glucosaminoglicano es sulfato de condroitina.
9. - El dispositivo de regeneración de nervios de cualquier reivindicación anterior, en el que los poros de la matriz tienen un diámetro promedio de aproximadamente 10 |jm a aproximadamente 300 |jm.
10. - El dispositivo de regeneración de nervios de cualquier reivindicación anterior, en el que los poros de la matriz tienen un diámetro promedio de aproximadamente 50 jm a aproximadamente 80 jm .
11. - El dispositivo de regeneración de nervios de cualquier reivindicación anterior, en el que el conducto biorreabsorbible está compuesto de colágeno.
12. - El dispositivo de regeneración de nervios de cualquier reivindicación anterior, en el que el conducto biorreabsorbible comprende poros con un diámetro promedio de aproximadamente 100 jm a aproximadamente 200 jm.
13. - El dispositivo de regeneración de nervios de cualquier reivindicación anterior, en el que el conducto biorreabsorbible tiene un diámetro interno de aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 5,0 mm.
14. - El dispositivo de regeneración de nervios de cualquier reivindicación anterior, en el que dicho dispositivo tiene una longitud de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 20 cm.
15. - Un método para fabricar el dispositivo de regeneración de nervios de la reivindicación 1, que comprende; proporcionar un conducto biorreabsorbible con un eje longitudinal;
llenar el conducto biorreabsorbible con una suspensión que comprende colágeno, fibronectina, laminina-1 y laminina-2, en el que la cantidad, en peso, de laminina-1 o laminina-2 es mayor que la cantidad de fibronectina en la suspensión;
congelar el conducto biorreabsorbible y la suspensión de manera que haya un gradiente térmico a lo largo del eje longitudinal, y sustancialmente ningún gradiente térmico perpendicular a dicho eje, formando así una suspensión congelada que tiene cristales alargados alineados con dicho eje, contenidos dentro del conducto biorreabsorbible; liofilizar el conducto biorreabsorbible y la suspensión para eliminar los cristales formando así una matriz que comprende poros alargados alineados con dicho eje, contenidos dentro de un conducto biorreabsorbible.
16. - El método de la reivindicación 15, en el que la cantidad, en peso, de una u otra de laminina-1 o laminina-2 es al menos dos veces mayor que la cantidad de fibronectina en la suspensión.
17. - El método de la reivindicación 16, en el que la cantidad, en peso, de laminina-1 es mayor que la cantidad de fibronectina en la suspensión; y
la cantidad, en peso, de laminina-1 es mayor que la cantidad de laminina-2 en la suspensión.
18. - El método de la reivindicación 16, en el que la cantidad de laminina-1 en la relación, en peso, de fibronectina: laminina-1: laminina-2 en la suspensión es al menos 1:3:1.
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