FR2833494A1 - Utilisation de composes de la famille des benzamides comme agent immunosuppresseur - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I)pour l'obtention d'un agent immunosuppresseur, en particulier d'un agent immunosuppresseur ciblant les cellules présentatrices d'antigène et préservant les lymphocytes T.
Description
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Utilisation de composés de la famille des benzamides comme agent immunosuppresseur La présente invention a pour objet l'utilisation d'une famille de dérivés chimiques de synthèse, en particulier d'une famille de benzamides dont la formule générale est indiquée ci-après
pour la réalisation d'un médicament immunosuppresseur.
pour la réalisation d'un médicament immunosuppresseur.
La mise en place d'une immunosuppression se justifie actuellement dans différents cas pathologiques comme l'allotransplantation, afin de maintenir la survie du greffon chez le transplanté et/ou pour empêcher la réaction
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du greffon contre l'hôte dans le cas des greffes de moelle osseuse. Les greffes d'organes ont été au nombre de 3316 en France pour l'année 1998, en progression par rapport à la période 1994-1997. Le taux de survie à 3 ans a été globalement amélioré sur la période 1991-1996 par rapports aux périodes antécédentes (71,5 % pour la période 1992-1997 pour les greffes de foie contre 52,3 % pour la période 1985-1987) (La Revue Prescrire, 2000). Ceci est dû essentiellement à une meilleure compréhension des mécanismes mis en cause au cours du rejet et surtout à l'utilisation des immunosuppresseurs. L'emploi des immunosuppresseurs se justifie aussi dans d'autres pathologies impliquant une activation inappropriée du système immunitaire comme les maladies auto-immunes (diabète de type I, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, anémie hémolytique...).
Les traitements immunosuppresseurs actuels impliquent l'utilisation en association de différentes drogues relativement sélectives pour le système immunitaire.
Un premier ensemble de produits cible principalement l'activation et/ou la prolifération des lymphocytes T aboutissant à un immunosuppression générale. On peut ainsi citer : - les agents cytotoxiques comme le cyclophosphamide et le methotrexate les corticoïdes qui inhibent l'activation et/ou la prolifération des lymphocytes T en inhibant la transcription de certains gènes de cytokines comme l'IL-2, le TNFa ou l'IFNy les inhibiteurs de la transcription lymphocytaire dépendante de la voie calcique qui ciblent principalement, en l'inhibant, la transcription du gène de l'IL-2 (ciclosporine, tacrolimus),
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- les inhibiteurs de synthèse nucléotidique (azathioprine, mycophenolate mofetil, mizoribine, leflunomide), - les inhibiteurs de transduction des signaux d'activation lymphocytaire (rapamycine, leflunomide) les inhibiteurs de différenciation lymphocytaire (deoxyspergualine).
Parmi ces drogues, l'azathioprine, la ciclosporine, le tacrolimus et le mycophenolate mofetil bénéficient d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) notamment en France. Le leflunomide et la rapamycine sont en cours d'essais cliniques. L'ensemble de ces produits possèdent des effets secondaires marqués. On peut ainsi mentionner la néphrotoxicité de la ciclosporine, des cas de neurotoxicité avec le tacrolimus ou la dépression médullaire liée à l'utilisation de l'azathioprine.
Un deuxième ensemble de produits cible plus spécifiquement certaines sous-populations lymphocytaires. Ils sont composés en majorité par des anticorps monoclonaux : - les anticorps fixant le récepteur à l'IL-2 exprimé sur les cellules T activées (Basiliximab, Daclizumab) les anticorps fixant le marqueur CD3 exprimés sur les lymphocytes T matures (OKT3).
Ces trois anticorps sont utilisés en France en milieu hospitalier. D'autres anticorps bloquant les interactions de co-stimulation des cellules T avec les cellules présentatrices sont actuellement en cours d'évaluation clinique (anticorps anti-LFAI, ou anti-CD4).
Les immunosuppresseurs, dont le clinicien dispose, ciblent donc la cellule T plus ou moins spécifiquement et leur action est associée à des effets secondaires marqués, souvent amplifiés lors des associations médicamenteuses.
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De ce fait, les immunosuppresseurs actuels sont rarement utilisés en première intention dans les maladies autoimmunes. De même certains types de greffes (poumons ou bloc coeur-poumon) ne voient pas leur taux de survie à 3 ans s'améliorer malgré les traitements. La recherche de nouvelles voies thérapeutiques reste donc d'actualité non seulement pour améliorer les résultats de transplantations mais aussi pour élargir les indications thérapeutiques des immunosuppresseurs.
Le lymphocyte T est l'effecteur principal du système immunitaire. Il a besoin pour s'activer d'un signal initiateur qui lui sera donné par la cellule présentatrice d'antigène. Le signal initiateur mis en jeu au cours du rejet de greffe ou dans les maladies auto-immunes est donc le fait d'une interaction complexe entre une cellule présentatrice d'antigènes et la cellule T (pour revue Lechler et al., 2001). Le ciblage pharmacologique de la cellule présentant l'antigène parait donc une alternative nouvelle dans le contexte thérapeutique actuel et pourrait à terme, en association avec les traitements conventionnels, permettre d'augmenter l'efficacité de l'immunosuppression.
A cet effet, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I)
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dans laquelle : 1 - riz et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi un hydrogène, un halogène, un groupement amino ou nitro.
- R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur.
- 2, représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou hydroxy.
- Het, représente une structure hétérocyclique aromatique, à savoir : (2-et 3-) furane, (2-et 3-) thiophène, (2-et 3- ) pyrrole, 2-benzo [b] furane, 2-benzo [b] thiophène, 2-indole ou 2-pyrazine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention d'un agent immunosuppresseur, en particulier d'un agent immunosuppresseur ciblant les cellules présentatrices d'antigène et préservant les lymphocytes T.
Ainsi, grâce à l'effet de ces composés, dont l'action immunosuppressive se caractérise par une inhibition sélective de la maturation des cellules présentatrices d'antigènes tout en préservant la fonction des lymphocytes T, l'emploi de ces composés peut être envisagé en thérapeutique ou en prévention dans différentes pathologies impliquant le système immunitaire, ces composants pouvant être utilisés seuls ou en association avec d'autres immunosuppresseurs classiques avec lesquels ils exerceront un effet synergique.
L'invention a encore pour objet une utilisation d'un composé de formule générale (I)
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dans laquelle : 1 - riz et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, halogène, amino ou nitro.
- R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur.
1 -Z, représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou hydroxy.
- Het, représente une structure hétérocyclique aromatique, à savoir : (2-et 3-) furane, (2-et 3-) thiophène, (2-et 3- ) pyrrole, 2-benzo [b] furane, 2-benzo [b] thiophène, 2-indole ou 2-pyrazine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour la production d'un médicament immunosuppresseur destiné à la prévention du rejet de greffe ou de la réaction du greffon contre l'hôte et au traitement de maladies auto-immunes, de maladies non spécifiques d'organes, telles que le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie, de maladies spécifiques d'organes telles que le diabète juvénile insulinodépendant, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, le syndrome de Goodpasture, la myasthénie, le rhumatisme articulaire aigu, l'uvéite, la pelade, le vitiligo, l'hépatite auto-immune et au traitement de certaines complications chroniques de maladies infectieuses liées à des réactions d'hypersensibilité de type III ou IV, telles
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que la lèpre, l'endocardite infectieuse, l'hépatite, la tuberculose, la lèpre interpolaire, la mycose profonde.
Ces composés s'avèrent plus particulièrement intéressants en raison de leur absence d'effet secondaire et d'une faible toxicité. La synthèse de tels composés est notamment décrite dans la publication de Robert et collaborateurs (Robert J. M., Robert-Piessard S., Courant J., Le Baut G., Robert B., Lang F., Petit J. Y., Welin L. Non acid antiinflammatory coumpounds III : N- (4, 6-diméthylpyridin-2yl) arylcarboxamides and arylthiocarboxamides.
Eur. J. Med. Chem., 30 : 915-924 (1995).
Le composé de formule générale (I), objet de l'invention, peut être utilisé en association avec au moins un excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie orale ou par voie parentérale. Dans le cas d'une administration par voie orale, ce composé pourra se présenter sous forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou à l'état sec de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de poudre comme l'illustreront les exemples ci-après.
Généralement, la teneur en composé de formule générale (I) sera choisie pour une administration comprise entre 10mg/kg/24 heures et lOOmg/kg/24 heures.
L'invention sera bien comprise à la lecture de la description suivante d'exemples de réalisation, en référence aux dessins annexés dans lesquels : la figure 1 illustre l'effet du trancamide sur la prolifération des lymphocytes du sang périphérique (PBL) induite par la phytohemagglutinine (PHA) ; la figure 2 représente l'effet du trancamide sur la
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réaction lymphocytaire mixte (MLR) ; la figure 3 représente les résultats d'analyse par cytométrie en flux du marquage, de deux clones de lymphocytes T CD8+ par des anticorps anti-IL-2 anti-
IL-4 et anti-TNF ; les figures 4A à 4C représentent sous forme de graphiques l'effet du trancamide sur la maturation des cellules dendritiques et la figure 5 représente, sous forme de graphiques, l'effet du trancamide sur un modèle expérimental de réaction d'hypersensibilité retardée induite par des hématies de mouton.
IL-4 et anti-TNF ; les figures 4A à 4C représentent sous forme de graphiques l'effet du trancamide sur la maturation des cellules dendritiques et la figure 5 représente, sous forme de graphiques, l'effet du trancamide sur un modèle expérimental de réaction d'hypersensibilité retardée induite par des hématies de mouton.
L'ensemble des résultats expérimentaux obtenus sont plus particulièrement décrits dans les exemples 1 à 5 ci-après. Ces résultats expérimentaux ont été obtenus à partir d'un composé représentatif de la famille de composé de formule (I) ci-dessus, ce composé étant appelé trancamide ou JM 34.
Ce composé répond à la formule générale suivante :
dans laquelle, par comparaison avec la formule générale (I), R-=R=R=H, Z=0.
Il peut être également utilisé, de manière analogue, un sel d'acide maléique pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Ce sel présente un aspect sous forme de poudre cristalline blanche, un poids moléculaire de 332,31. Ce sel
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peut être stocké sous forme d'une poudre à 40C et est stable pendant au moins un an. Il est soluble dans une eau pour préparation injectable.
Afin de démontrer l'action immunosuppressive d'un tel composé, il a été procédé à diverses expériences comme l'illustrent les exemples ci-après. Dans ces exemples, les expériences in vitro sont réalisées avec le sel d'acide maléique pharmaceutiquement acceptable du JM 34 ou trancamide, tandis que les expériences in vivo sont réalisées indifféremment avec le trancamide ou son sel pharmaceutiquement acceptable.
Exemple 1 - Inhibition de la prolifération des lymphocytes T induite par la Phytohemagglutinine (PHA) Cet exemple analyse les effets du composé représentatif, le JM34. La PHA, lectine d'origine végétale, est classiquement utilisée pour tester la prolifération des lymphocytes T. Elle constitue un stimulus non spécifique de la prolifération des T faisant intervenir des molécules telles que CD2 ou CD3. La présence de cellules présentatrices est indispensable à cette activation.
Des lymphocytes du sang périphérique (PBL pour Peripheral Blood Lymphocytes ), ont été purifiés à partir de sang frais d'un donneur et séparés par gradient de centrifugation Ficoll-hypaque. Ces lymphocytes totaux ont été mis en contact avec la PHA (O, lgM) et différentes doses de JM34 pendant 72heures. L'évaluation de la prolifération lymphocytaire a été réalisée grâce à l'analyse de l'incorporation de thymidine radioactive (tritiée) sur les 8 dernières heures de l'expérimentation.
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Les résultats de trois expérimentations différentes sont présentés dans la figure 1 et montrent l'activité inhibitrice dose-dépendante du JM34 sur la prolifération lymphocytaire induite par la PHA. Aux doses les plus élevées, l'effet du JM34 atteint un plateau d'inhibition de 80%, activité similaire à celle obtenue avec la dose optimale de ciclosporine A (CSA) de 5M (figure 1). Il est à noter que la ciclosporine est, pour tous les exemples in vitro décrits ci-après, une ciclosporine (Tocris, France) solubilisée dans un mélange ethanol absolu/Tween 80,2 %. La dose efficace 50 pour cet effet est d'environ 20M, dose efficace largement inférieure à celle observée pour obtenir les effets anti-inflammatoires in vitro (Lang et al., 1995).
Ces résultats documentent un effet immunosuppresseur du JM34 mais ne permettent pas de définir le type cellulaire ciblé par le composé.
Exemple 2 -Inhibition de la réaction lymphocytaire mixte (MLR pour Mixed Lymphocytes réaction ) Cette étude évalue la réponse allogénique, c'est à dire l'effet de la reconnaissance des molécules HLA, sur la prolifération des lymphocytes T lors de la mise en présence de deux populations de sang issus de donneurs différents.
En transplantation, ce test permet de prédire les chances de succès de la greffe, une prolifération faible des cellules receveuses étant corrélée à une meilleure survie du greffon.
Des lymphocytes du sang périphérique de deux donneurs différents ont été purifiés à partir de sang frais d'un
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donneur et séparés par gradient de centrifugation Ficollhypaque. Une des deux populations de PBL a été irradiée et a constitué la population stimulante . L'autre population dite répondeuse entre en prolifération lorsqu'elle est mise en contact avec la population stimulante. Des conditions de MLR primaire permettant d'analyser la prolifération des lymphocytes T CD4+ ont été choisies. Les lymphocytes totaux des deux donneurs ont été mis en contact en présence de différentes doses de JM34 pendant 72 heures. L'évaluation de la prolifération lymphocytaire a été réalisée grâce à l'analyse de l'incorporation de thymidine radioactive (tritiée) sur les 8 dernières heures de l'expérimentation.
Les résultats de 3 expérimentations différentes sont présentés dans la figure 2 et montrent l'activité inhibitrice dose-dépendante du JM34 sur la MLR primaire avec une inhibition moyenne de 84% à la dose de lOOM. Ces résultats documentent, là encore, un effet immunosuppresseur du JM34 mais ne permettent pas de définir le type cellulaire ciblé par le produit.
Exemple 3 - Effet du JM34 sur la production de cytokines par des clones lymphocytaires T en culture.
L'utilisation de clones T, homogènes et spécifiques d'un complexe CMH-peptide permet d'évaluer plus spécifiquement l'activité cellulaire du composé notamment au niveau de l'effet sur la production de lymphokines.
Deux clones de lymphocytes T CD8+ (A2.10 et A4.5) spécifiques d'un épitope du virus Epstein-Barr (EBV) reconnu dans le contexte HLA A*0201 ont été utilisés. Chaque clone
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a été incubé pendant 6 heures, avec une lignée présentatrice d'antigènes, la lignée T2, préalablement chargée en peptide, en présence ou non de lOO, uM de JM34.
Pendant l'incubation, l'addition de bréfeldine A permet d'inhiber la sécrétion, dans le milieu de culture, des cytokines synthétisées. Les cellules ont ensuite été fixées au paraformaldéhyde, puis marquées par marquage interne avec différents anticorps fluorescents spécifiques des différentes cytokines. Le marquage a ensuite été analysé par cytométrie en flux.
La figure 3 présente les résultats d'analyse par cytométrie en flux du marquage des deux clones par des anticorps antiIL-2, anti-IL-4 et anti-TNF. Le JM34 à lOO, uM, dose pour laquelle il inhibe 80% de la MLR, n'inhibe pas le pourcentage de cellules productrices d'IL-2 d'IL-4 et de TNF ni l'intensité moyenne de fluorescence des cellules marquées. Le JM34 n'agit donc ni sur l'activation des clones ni sur leur niveau de production de cytokines.
Ainsi, ces résultats démontrent que le JM34 n'exerce pas son effet immunosuppresseur en inhibant la production de lymphokines comme c'est le cas de différents immunosuppresseurs classiques tels que la ciclosporine, le FK506 ou encore la rapamycine.
Exemple 4 - Etude de l'action du JM34 sur la maturation de cellules dendritiques Les cellules présentatrices d'antigène aux lymphocytes T sont principalement des cellules dendritiques dont certains précurseurs sont les monocytes sanguins. Pour assurer leur fonction de présentation antigénique, ces précurseurs vont
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subir différentes modifications morphologiques et structurales que l'on peut séparer en deux étapes : Une étape de différenciation en cellule dendritique présentatrice immature qui se traduira par l'acquisition de récepteurs de surface impliqués dans la phagocytose des antigènes.
Une étape de maturation en cellule capable de présenter efficacement des antigènes de surface aux lymphocytes T qui s'accompagnera de l'expression de différents marqueurs phénotypiques comme CD80/CD86, CD40, CD83. Certaines de ces protéines de surface sont impliquées dans la costimulation lymphocytaire.
Dans le protocole, La fraction PBL , a été purifiée, à partir de sang frais d'un donneur, par la procédure classique de gradient de centrifugation Ficoll-hypaque. Les monocytes ont été isolés des PBL par élutriation centrifugeante à contre-courant puis mis en culture en présence de GM-CSF et d'IL4 pendant 7 jours afin d'induire leur différenciation en cellules présentatrices immatures. L'étape de maturation a été réalisée au moyen de deux stimuli antigéniques différents : du Lipopolysaccharide, LPS (E. Coli) ou une combinaison TNF/PolyI : C (ARN doublebrin). Une heure avant le début de l'étape de maturation, le JM34 a été incorporé au milieu de culture à différentes doses. Au bout de 24 heures ou 48 heures, l'expression de différents marqueurs de maturation a été étudiée par cytométrie en flux.
La figure 4 présente les résultats d'une expérience type qui a été reproduite trois fois. On constate que le JM34 inhibe peu l'expression de CD80 que ce soit en termes de pourcentage de cellules positives ou d'intensité de
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fluorescence (Figure 4A, 4B). L'effet le plus prononcé concerne l'expression du marqueur CD83. Dans les deux conditions de maturation, on observe une diminution dosedépendante du pourcentage de cellules exprimant le marqueur et une diminution de la densité de ce marqueur à la surface des cellules. Pour le marqueur CD86, on observe surtout une diminution de la moyenne de fluorescence des cellules positives en présence de JM34, particulièrement avec l'agent de maturation TNF/Poly I : C.
Ces résultats documentent, au niveau phénotypique, une inhibition par le JM34 de la maturation des cellules dendritiques. La corrélation entre l'expression des marqueurs de maturation sur les cellules dendritiques et leur capacité à présenter efficacement les antigènes aux lymphocytes T a été récemment démontrée, particulièrement pour le marqueur CD83.
Afin de confirmer expérimentalement l'inhibition fonctionnelle des cellules dendritiques traitées au JM34, il a été réalisé des MLRs primaires en mélangeant, à différents rapports (1/20,1/40, 1/80), des lymphocytes T allogéniques avec les cellules dendritiques traitées ou non. Il est important de noter que les cellules dendritiques traitées au JM34 ont été lavées plusieurs fois avant l'incubation avec les lymphocytes et qu'il ne reste donc pas de produit dans le milieu durant la MLR (Figure 4C). On constate une inhibition très significative de la MLR lorsque les cellules dendritiques ont été prétraitées au JM34, avec un effet maximal dès 20yam.
Ces résultats apportent la preuve définitive que le JM34 exerce son action immunosuppressive en inhibant l'action des cellules présentatrices d'antigènes.
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Exemple 5 - Effets du JM34 sur un modèle expérimental de Réaction d'hypersensíbilíté retardée (DTH pour Delayed Type Hypersensibility ) La DTH ou hypersensibilité de type IV est une réaction immunitaire pathologique, à médiation cellulaire, due à l'exagération de l'activation du système immunitaire face à un antigène externe. Le modèle expérimental est une DTH induite par des hématies de mouton et s'apparente à une DTH de type tuberculinique. Cette hypersensibilité se caractérise par une induration et une tuméfaction au niveau du site d'injection de l'antigène. Au niveau cellulaire on observe un infiltrat important de cellules mononucléées : macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes T.
Dans le protocole, l'immunisation primaire (JO) de souris femelle Balb/C a été réalisée avec des hématies de mouton (BioMerieux, France) par voie I. V. Le traitement avec le JM34 (ou un immunosuppresseur de référence) à différentes doses a été débuté à JO par voie orale et s'est poursuivi jusqu'à J4. L'immunisation secondaire ou challenge a été réalisée à J4 par injection sous-cutanée des hématies au niveau d'une des deux pattes arrière, l'autre patte servant de témoin. Les mesures ont été effectuées à J5. La variable mesurée a été la différence entre la mesure de l'épaisseur de la patte inflammatoire et celle de la patte témoin. La comparaison de sa valeur moyenne chez un lot de souris traitées par rapport à un lot témoin non traité a permis d'évaluer l'efficacité du traitement.
Les résultats de 3 expérimentations sont présentés dans la figure 5 et démontrent que le JM34 inhibe la DTH de façon dose-dépendante avec une inhibition de 53, 5% à la dose la
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plus forte testée de 150mg/kg. Dans ces mêmes conditions, la ciclosporine à la dose de 50mg/kg inhibe la DTH à 73,9% tandis que la dexaméthasone à 0,5mg/kg inhibe la DTH à 49,5%. Il est à noter que la ciclosporine utilisée est une ciclosporine (Tocris, France) solubilisée dans un mélange huile d'olive/éthanol absolu 2 % et la dexaméthasone est une déxaméthasone phosphate sodique utilisée sous forme d'une spécialité pharmaceutique : le soludecadron (marque déposée) soluté injectable (4 mg/ml).
Ces résultats confirment donc l'effet immunosuppresseur du JM34 in vivo et valident son utilisation éventuelle en thérapeutique.
Comme l'illustre l'ensemble des exemples ci-dessus, un tel composé peut être utilisé à des fins thérapeutiques ou préventives. L'action de ce composé se caractérise par une inhibition sélective de la maturation des cellules présentatrices d'antigènes tout en préservant la fonction des lymphocytes T. Ce mécanisme d'action cellulaire se distingue donc des immunosuppresseurs classiques qui ciblent principalement les lymphocytes T. De plus, cette activité se manifeste à des doses inférieures à celles utilisées pour l'action anti-inflammatoire pour lesquelles ces composés de formule générale (I) sont d'ores et déjà connus. Enfin, la marge thérapeutique de ces composés est très large du fait de leur faible toxicité in vitro et in vivo.
La formulation de ces dérivés pourra être variable en fonction du contexte. Il est d'ores et déjà prévu d'administrer ces composés par voie orale. Un exemple de fabrication d'un composé administrable par voie orale est décrit ci-après.
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Exemple de formulation pour une utilisation orale sous forme de gélules : - Trancamide 500 mg - Excipient : lactose - Enveloppe : gélatine Bien évidemment, d'autres formulations pourront être retenues de manière analogue. Un tel composé pourra en particulier être administré par voie parentérale. Comme mentionné ci-dessus, les applications de tels composés sont extrêmement larges puisqu'elles pourront concerner des applications en transplantation ou dans des applications à différentes pathologies dans lesquelles le système immunitaire est activé de façon inappropriée.
Claims (7)
1 2 - riz et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, halogène, amino ou nitro.
- R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur.
-Z, représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou hydroxy.
- Het, représente une structure hétérocyclique aromatique, à savoir : (2-et 3-) furane, (2-et 3-) thiophène, (2-et 3- ) pyrrole, 2-benzo [b] furane, 2-benzo [b] thiophène, 2-indole ou 2-pyrazine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention d'un agent immunosuppresseur, en particulier d'un agent immunosuppresseur ciblant les cellules présentatrices d'antigène et préservant les lymphocytes T.
2. Utilisation d'un composé de formule générale (I)
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dans laquelle : 1 - riz et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, halogène, amino ou nitro.
- R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur.
-Z, représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou hydroxy.
- Het, représente une structure hétérocyclique aromatique, à savoir : (2-et 3-) furane, (2-et 3-) thiophène, (2-et 3- ) pyrrole, 2-benzo [b] furane, 2-benzo [b] thiophène, 2-indole ou 2-pyrazine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour la production d'un médicament immunosuppresseur destiné à la prévention du rejet de greffe ou de la réaction du greffon contre l'hôte, au traitement de maladies auto-immunes, de maladies non spécifiques d'organes, telles que le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie, de maladies spécifiques d'organes telles que le diabète juvénile insulinodépendant, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, le syndrome de Goodpasture, la myasthénie, le rhumatisme articulaire aigu, 11 uvéite, la pelade, le vitiligo, l'hépatite auto-immune et au traitement de certaines complications chroniques de maladies infectieuses liées à des réactions d'hypersensibilité de type III, telles que la
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lèpre, l'endocardite infectieuse, l'hépatite ou de type IV telles que la tuberculose, la lèpre interpolaire, la mycose profonde.
ou son sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide maléique.
3. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2 dans laquelle le composé est le trancamide de formule générale (II)
4. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé est associé à au moins un excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie orale.
5. Utilisation d'un composé selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composé se présente sous forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou à l'état sec de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de poudre.
6. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle la teneur en composé est choisie pour une administration comprise entre 10 mg/kg/24 heures et 100 mg/kg/24 heures.
7. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle le composé est associé à au moins un
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excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie parentérale.
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