WO2003051365A2 - Utilisation de composes de la famille des benzamides comme agent immunosuppresseur - Google Patents

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WO2003051365A2
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lymphocytes
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furan
thiophene
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François LANG
Delphine Carbonnelle
Jean-Yves Petit
Jean-Michel Robert
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Definitions

  • the subject of the present invention is the use of a family of synthetic chemical derivatives, in particular a family of benzamides, the general formula of which is given below.
  • immunosuppressants are also justified in other pathologies involving an inappropriate activation of the immune system such as autoimmune diseases (type I diabetes, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, hemolytic anemia ).
  • a first set of products mainly targets the activation and / or proliferation of T lymphocytes leading to general immunosuppression.
  • cytotoxic agents such as cyclophosphamide and methotrexate corticosteroids which inhibit the activation and / or proliferation of T lymphocytes by inhibiting the transcription of certain cytokine genes such as IL-2, TNF ⁇ or 1 'IFN ⁇ inhibitors of calcium-dependent lymphocyte transcription which mainly targets, by inhibiting it, the transcription of the IL-2 gene (ciclosporin, tacrolimus), - nucleotide synthesis inhibitors' (azathioprine, mycophenolate mofetil, mizoribine, leflunomide),
  • lymphocyte activation rapamycin, leflunomide
  • lymphocyte deoxyspergualin
  • drugs azathioprine, ciclospori ' nè, tacrolimus ' - and mycophenolate mofetil benefit from - a marketing authorization (MA) especially in France.
  • MA marketing authorization
  • Leflunomide and rapamycin are undergoing clinical trials. All of these products have marked side effects.
  • a second set of products more specifically targets certain lymphocyte subpopulations. They are mainly composed of monoclonal antibodies:
  • the immunosuppressants available to the clinician therefore target the T cell more or less specifically and their action is associated with marked side effects, often amplified during drug combinations.
  • current immunosuppressants are rarely used as a first line in autoimmune diseases.
  • certain types of transplants lungs or heart-lung block
  • do not see their 3-year survival rate improve despite the treatments.
  • the search for new therapeutic routes therefore remains topical not only for improving the results of transplants but also for widening the therapeutic indications for immunosuppressants.
  • the T cell is the main effector of the immune system. To activate, it needs an initiating signal which will be given to it by the antigen presenting cell.
  • the initiating signal brought into play during transplant rejection or in autoimmune diseases is therefore the result of a complex interaction between an antigen presenting cell and the T cell.
  • Pharmacological targeting of the cell presenting the antigen It therefore seems a new alternative in the current therapeutic context and could ultimately, alone or in combination with conventional treatments, make it possible to increase the effectiveness of immunosuppression.
  • patent EP-A-0.684.241 describes new M-pyridyl carboxamine derivatives endowed with high level anti-inflammatory and / or diuretic properties.
  • the mechanism of action of such compounds is not described.
  • patent EP-A-0,632,026 Previous publications by the authors of this patent have demonstrated that the anti-inflammatory properties of N-pyridyl carboxamide compounds result in part from an inhibition of TNF ⁇ production by macrophages activated in vitro (Lang F et al. 1995.
  • An object of the present invention is therefore to provide compounds whose immunosuppressive effect is accompanied by limited side effects and in particular allows first-line use.
  • Another object of the present invention is to provide immunosuppressive compounds capable of preserving the preexisting memory immune response in the patient.
  • -R 1 and R 2 are chosen from a hydrogen, a halogen, an amino or nitro group.
  • -R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • -Z represents an oxygen or sulfur atom, an imino group, or an imino group substituted by a lower alkyl, lower alkoxy, amino or hydroxy group.
  • -Het represents an aromatic heterocyclic structure, namely: (2- or 3-) furan, (2- or 3-) thiophene, (2- or
  • these compounds whose immunosuppressive action is characterized by a selective inhibition of the maturation of antigen presenting cells while preserving the function of T lymphocytes, the use of these compounds can be envisaged in therapeutic or preventive in various pathologies involving the immune system, these components can be used alone or in combination with other conventional immunosuppressants with which they will exert a synergistic effect.
  • T lymphocytes which have already encountered the antigen previously.
  • Conventional immunosuppressants that target T cells prevent the activation of naive AND memory T cells by inhibiting their production of lymphokines (especially IL-2).
  • lymphokines especially IL-2
  • the consequence for the patient receiving a transplant for example is that their memory anti-viral responses will be inhibited by conventional immunosuppressants and thus favor the appearance of pathologies linked to viral reactivations (EBV virus in particular).
  • EBV virus in particular.
  • compounds I which inhibit the maturation of dendritic cells
  • Example 4 but do not inhibit the production of lymphocytes from pre-activated T lymphocytes (Example 3) prevent the activation of naive T lymphocytes but not the reactivation of memory T lymphocytes. It can therefore be considered in this sense that the compounds I preserve the T lymphocytes.
  • Another subject of the invention is the use of a compound of general formula (I)
  • R 1 and R 2 are chosen from hydrogen, halogen, amino or nitro.
  • -R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • -Z represents an oxygen or sulfur atom, an imino group, or an imino group substituted by a lower alkyl, lower alkoxy, amino or hydroxy group.
  • -Het represents an aromatic heterocyclic structure, namely: (2- or 3-) furan, (2- or 3-) thiophene, (2- or
  • Non acid anti-inflammatory coumpounds III N- (4, 6-dimethylpyridin-2- yl) arylcarboxamides and arylthiocarboxamides.
  • the compound of general formula (I), object of the invention can be used in combination with at 'least one excipient or vehicle inert non-toxic pharmaceutically acceptable for administration orally or by - ⁇ arentérale channel.
  • this compound may be in the form of an aqueous solution or suspension or in the dry state of bare or coated tablets, capsules, capsules, powder such as 'will illustrate the examples below.
  • the compound is administered at a dose of between 10mg / kg / 24 hours and 100mg / kg / 24 hours.
  • FIG. 1 illustrates the effect of trancamide on the proliferation of peripheral blood lymphocytes (PBL) induced by phytohemagglutinin (PHA);
  • FIG. 2 represents the effect of trancamide on the mixed lymphocyte reaction (MLR);
  • Figure 3 shows the results of analysis by flow cytometry of the marking, two 'clones of CD8 + T cells by anti-IL-2 anti-IL-4 and anti-TNF;
  • FIGS. 4A to 4C represent in graphical form the effect of trancamide on the maturation of dendritic cells and
  • FIG. 5 represents, in the form of graphs, the effect of trancamide on an experimental model of delayed hypersensitivity reaction induced by sheep red blood cells.
  • This salt can also be used, analogously, a pharmaceutically acceptable salt of maleic acid of this compound.
  • This salt has an appearance in the form of a white crystalline powder, a molecular weight of 332.31.
  • This salt can be stored as a powder at 4 ° C and is stable for at least a year. It is soluble in water for injection.
  • This example analyzes the effects of the representative compound, JM3.
  • PHA lectin d -'- ' igrigine vegetable
  • lectin d -'- ' igrigine vegetable is conventionally used to test-a proliferation of T lymphocytes. It constitutes a non-specific stimulus of the proliferation of T involving molecules such as CD2 or CD3.
  • the presence of presenting cells is essential for this activation.
  • Peripheral Blood Lymphocytes were purified from fresh blood from a donor and separated by Ficoll-hypaque centrifugation gradient. These total lymphocytes were brought into contact with PHA (0.1 ⁇ M) and different doses of JM34 for 72 hours. The evaluation of lymphocyte proliferation was carried out by analyzing the incorporation of radioactive thymidine (tritiated) over the last 8 hours of the experiment.
  • FIG. 1 The results of three different experiments are presented in FIG. 1 and show the dose-dependent inhibitory activity of JM34 on the PHA-induced lymphocyte proliferation.
  • the effect of JM34 reaches an inhibition plateau of 80%, activity similar to that obtained with the optimal dose of ciclosporin A (CSA) of 5 ⁇ M (FIG. 1).
  • CSA ciclosporin A
  • FIG. 1 It should be noted that ciclosporin is, for all the in vitro examples described below, a ciclosporin (Tocris, France) dissolved in an absolute ethanol / Tween 80.2% mixture.
  • the effective dose 50 for this effect is approximately 20 ⁇ M, dose much less effective than that observed to obtain anti-inflammatory effects in vitro (Lang et al.,
  • Peripheral blood lymphocytes from two different donors were purified from fresh blood from one donor and separated by Ficoll-hypaque centrifugation gradient.
  • One of the two PBL populations was irradiated and constituted the “stimulating” population.
  • the other so-called “responder” population proliferates when it is brought into contact with the stimulating population.
  • Primary MLR conditions for analyzing the proliferation of CD4 + T cells were chosen.
  • the total lymphocytes of the two donors were brought into contact in the presence of different doses of JM34 for 72 hours.
  • the assessment of lymphocyte proliferation was carried out thanks to the analysis of incorporation of radioactive (tritiated) thymidine on
  • T clones homogeneous and specific for a MHC-peptide complex makes it possible to more specifically assess the cellular activity of the compound, in particular at the level of the effect on the production of lymphokines.
  • JM34 at 100 ⁇ M, a dose for which it inhibits 80% of MLR, does not inhibit the percentage of IL-2 producing cells of IL-4 and TNF nor the average fluorescence intensity of the labeled cells. JM34 therefore acts neither on the activation of clones; nor on their level of production of cytokines. So.)-.
  • the T-cell antigen presenting cells are mainly dendritic cells, certain precursors of which are blood monocytes. To ensure their antigenic presentation function, these precursors will undergo various morphological and structural modifications which can be separated into two stages:
  • a step of differentiation into an immature presenting dendritic cell which will result in the acquisition of surface receptors involved in phagocytosis of the antigens.
  • a cell maturation step capable of effectively presenting surface antigens to T lymphocytes which will be accompanied by the expression of different phenotypic markers such as CD80 / CD86, CD40, CD83. Some of these surface proteins are involved in lymphocyte costimulation.
  • the “PBL” fraction was purified from fresh blood from a donor by the standard Ficoll-hypaque centrifugation gradient procedure.
  • the monocytes were isolated from the PBLs by centrifugal elutriation against the current and then cultured in the presence of GM-CSF and IL4 for 7 days in order to induce: * their differentiation into immature presenting cells.
  • the maturation step was carried out using two different antigenic stimuli: Lipopolysaccharide, LPS (E.Coli) or a TNF / PolyI: C combination (double-stranded RNA).
  • LPS Lipopolysaccharide
  • TNF / PolyI C combination (double-stranded RNA).
  • One hour before the start of the maturation stage the JM34 was incorporated into the culture medium at different doses. After 24 hours or 48 hours, the expression of different maturation markers was studied by flow cytometry.
  • Figure 4 shows the results of a typical experiment which was repeated three times. It is found that JM34 does little inhibit the expression of CD80 either in terms of percentage of positive cells or of fluorescence intensity ( Figure 4A, 4B). The most pronounced effect concerns the expression of the CD83 marker. In the two maturation conditions, a dose-dependent decrease in the percentage of cells expressing the marker is observed and a decrease in the density of this marker on the surface of the cells. For the marker CD86, a decrease in the average fluorescence of positive cells is especially observed in the presence of JM34, particularly with the TNF / Poly I: C maturation agent.
  • DTH or hypersensitivity type IV is a pathological immune reaction, cell-mediated, due to the exaggeration of the activation of the immune system against an external antigen.
  • the experimental model is DTH induced by sheep red blood cells and is similar to DTH tuberculin-like. This hypersensitivity is characterized by induration and swelling at the site of the injection of the antigen. At the cellular level, a large infiltrate of mononuclear cells is observed:
  • mice. • .female Balb / C was carried out with h ' -, v sheep red cells (BioMerieux, France) by IV route Treatment with
  • such compounds I may be subject to therapeutic treatment method, in particular the above-mentioned diseases, the treatment comprising administering to the patient a medicament incorporating -at least one compound of general formula I • a ' - 'not dose pre / ference as mentioned -Dessus.
  • route of administration of such a drug could be any.
  • Such compounds I may also be the subject of a process for the use of these compounds I for the manufacture of an immunosuppressive drug acting by targeting cells presenting antigen to T lymphocytes.

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'un composé de Formule générale I pour l'obtention d'un agent immunosuppresseur ciblant les cellules présentatrices d'antigíne en inhibant leur action sur les lymphocytes T.

Description

Utilisation de composés de la famille des benzamides comme agent immunosuppresseur
La présente invention a pour objet l'utilisation d'une famille de dérivés chimiques de synthèse, en particulier d'une famille de benzamides dont la formule générale est indiquée ci-après
Figure imgf000002_0001
pour la réalisation d'un médicament immunosuppresseur
La mise en place d'une immunosuppression se justifie actuellement dans différents cas pathologiques comme
1' allotransplantation, afin de maintenir la survie du greffon chez le transplanté et/ou pour empêcher la réaction du greffon contre l'hôte dans le cas des greffes de moelle osseuse. Les greffes d'organes ont été au nombre de 3316 en France pour l'année 1998, en progression par rapport à la période 1994-1997. Le taux de survie à 3 ans a été globalement amélioré sur la période 1991-1996 par rapports aux périodes antécédentes (71,5 % pour la période 1992-1997 pour les greffes de foie contre 52,3 % pour la période 1985-1987) (La Revue Prescrire, 2000) . Ceci est dû essentiellement à une meilleure compréhension des mécanismes mis en cause au cours du rejet et surtout à l'utilisation des immunosuppresseurs . L'emploi des immunosuppresseurs se justifie aussi dans d'autres pathologies impliquant une activation inappropriée du système immunitaire comme les maladies auto-immunes (diabète de type I, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, anémie hémolytique... ) .
Les traitements immunosuppresseurs actuels impliquent l'utilisation en association de différentes drogues relativement sélectives pour le système immunitaire.
Un premier ensemble de produits cible principalement 1' activation et/ou la prolifération des lymphocytes T aboutissant à un immunosuppression générale. On peut ainsi citer :
- les agents cytotoxiques comme le cyclophosphamide et le methotrexate les corticoïdes qui inhibent l' activation et/ou la prolifération des lymphocytes T en inhibant la transcription de certains gènes de cytokines comme l'IL-2, le TNFα ou 1 ' IFNγ les inhibiteurs de la transcription lymphocytaire dépendante de la voie calcique qui ciblent principalement, en l'inhibant, la transcription du gène de l'IL-2 (ciclosporine, tacrolimus) , - les inhibiteurs de synthèse nucléotidique' (azathioprine, mycophenolate mofetil, mizoribine, leflunomide) ,
- les inhibiteurs de transduction des signaux .d' activation lymphocytaire (rapamycine, leflunomide) - les inhibiteurs de différenciatio • lymphocytaire (deoxyspergualine) .
Parmi ces-: drogues, 1 ' azathioprine, la ciclospori'nè, le tacrolimus'- et le mycophenolate mofetil bénéficient-- d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) notamment en France. Le leflunomide et la rapamycine sont en cours d'essais cliniques. L'ensemble de ces produits possèdent des effets secondaires marqués. On peut ainsi mentionner la néphrotoxicité de la ciclosporine, des cas de neurotoxicité avec le tacrolimus ou la dépression médullaire liée à l'utilisation de 1 ' azathioprine.
Un deuxième ensemble de produits cible plus spécifiquement certaines sous-populations lymphocytaires . Ils sont composés en majorité par des anticorps monoclonaux:
- les anticorps fixant le récepteur à l'IL-2 exprimé sur les cellules T activées (Basiliximab, Daclizumab)
- les anticorps fixant le marqueur CD3 exprimés sur les lymphocytes T matures (OKT3) .
Ces trois anticorps sont utilisés en France en milieu hospitalier. D'autres anticorps bloquant les interactions de co-stimulation des cellules T avec les cellules présentatrices sont actuellement en cours d'évaluation clinique (anticorps anti-LFAl, ou anti-CD4) .
Les immunosuppresseurs, dont le clinicien dispose, ciblent donc la cellule T plus ou moins spécifiquement et leur action est associée à des effets secondaires marqués, souvent amplifiés lors des associations médicamenteuses. De ce fait, les immunosuppresseurs actuels sont rarement utilisés en première intention dans les maladies auto- immunes . De même certains types de greffes (poumons ou bloc coeur-poumon) ne voient pas leur taux de survie à 3 ans s'améliorer malgré les traitements. La recherche de nouvelles voies thérapeutiques reste donc d'actualité non seulement pour .améliorer les résultats de transplantations mais aussi pouri'êlargir les indications thérapeutiques deë immunosuppresseurs.
Le lymphocyte T est l'effecteur principal du système immunitaire. Il a besoin pour s'activer d'un signal initiateur qui lui sera donné par la cellule présentatrice d'antigène. Le signal initiateur mis en jeu au cours du rejet de greffe ou dans les maladies auto-immunes est donc le fait d'une interaction complexe entre une cellule présentatrice d'antigènes et la cellule T. Le ciblage pharmacologique de la cellule présentant l'antigène parait donc une alternative nouvelle dans le contexte thérapeutique actuel et pourrait à terme, seul ou en association avec les traitements conventionnels, permettre d'augmenter l'efficacité de 1 ' immunosuppression .
II doit être noté que, parallèlement, des composés de la famille des benzamides et en particulier le trancamide sont connus pour leurs propriétés anti-inflammatoires et/ou diurétiques. Ainsi, le brevet EP-A-0.684.241 décrit de nouveaux dérivés M-pyridyl carboxamines doués de propriétés anti-inflammatoires et/ou diurétiques de haut niveau. Dans ce document, le mécanisme d'action de tels composés n'est pas décrit. Il en est de même dans le brevet EP-A- 0.632.026. Des publications antérieures par les auteurs du présent brevet ont démontré que les propriétés anti - inflammatoires des composés N-pyridyl carboxamides résultaient en partie d ' une inhibition de production de TNFα par les macrophages activés in vitro (Lang F et al. 1995. New anti-inflammatory compounds which in ibit Tumor Necrosis Factor production. Probable interaction with protein kinase C activation- J Pharmacol. Exp. Ther., 275: 171-176 ; Nernhet L., Petit J.Y., Lang F. 1997. A new benzamide derivative inhibits PKC-dependent Erk2 phosphorylation in murine macrophages. J. Pharmacol. Exp. Ther., 283: 358-365) et in vivo (Bobin-Dubigeon et al. 2001. Effects of tumor necrosis factor-a synthesis inhbitors on rat trinitrobenzene sulphonic acid-induced chronic colitis. Eur.J. Pharmacol., 431 :103-110) . En revanche , aucune de ces publications ne suggère ou ne discute des propriétés immunosuppressives éventuelles de ces composés .
Un but de la présente invention est donc de proposer des composés dont l'effet immunosuppresseur s'accompagne d'effets secondaires limités et autorise notamment une utilisation en première intention.
Un autre but de la présente invention est de proposer des composés immunosuppresseurs aptes à préserver la réponse immunitaire mémoire préexistant chez le patient.
A cet effet, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
-R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi un hydrogêne, un halogène, un groupement amino ou nitro . -R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur.
-Z, représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou hydroxy. -Het, représente une structure hétérocyclique aromatique, à savoir : (2- ou 3-) furanne, (2- ou 3-) thiophène, (2- ou
3-) pyrrole, 2-benzo[b]furanne, 2-benzo[b]thiophène, 2- indole ou 2-pyrazine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention d'un agent immunosuppresseur, ciblant les cellules présentatrices d'antigène aux lymphocytes T en inhibant leur action sur les lymphocytes T, en particulier leur capacité à activer les lymphocytes T.
Ainsi, grâce à l'effet de ces composés, dont l'action immunosuppressive se caractérise par une inhibition sélective de la maturation des cellules présentatrices d'antigènes tout en préservant la fonction des lymphocytes T, l'emploi de ces composés peut être envisagé en thérapeutique ou en prévention dans différentes pathologies impliquant le système immunitaire, ces composants pouvant être utilisés seuls ou en association avec d'autres immunosuppresseurs classiques avec lesquels ils exerceront un effet synergique.
Le fait d'utiliser des composés ne ciblant non plus les lymphocytes T mais les cellules présentatrices d'antigènes aux lymphocytes permet de pallier les différents inconvénients liés à l'action classique des agents immunosuppresseurs. De cet effet technique nouveau, il en résulte que de tels composés I empêchent la réponse immunitaire primaire tout en préservant la réponse immunitaire mémoire préexistant chez le patient. En effet, les cellules dendritiques, qui constituent l'essentiel des cellules présentatrices d'antigène aux lymphocytes T, - sont indispensables pour activer les lymphocytes T dit naïfs, c'est-à-dire pour activer une réponse1 immunitaire contre un antigène nouveau. Cette réponse :--'<ëst appelée réponse primaire. En revanche, elles sont plus facultatives pour réactiver des lymphocytes T mémoires, c'est-à-dire des lymphocytes T qui ont déjà rencontré l'antigène précédemment. Les immunosuppresseurs classiques qui ciblent les lymphocytes T empêchent l' activation des lymphocytes T naïfs ET mémoires en inhibant leur production de lymphokines (notamment l'IL-2) . La conséquence pour le patient receveur d'une greffe par exemple est que ses réponses anti-virales mémoires vont être inhibées par les immunosuppresseurs classiques et favoriser ainsi l'apparition de pathologies liées à des réactivations virales (virus EBV notamment) . En revanche, les composés I qui inhibent la maturation des cellules dendritiques
(exemple 4) mais n'inhibent pas la production de lymphokines de lymphocytes T pré-activés (exemple 3) empêchent 1 ' activation des lymphocytes T naïfs mais pas la réactivation des lymphocytes T mémoires. Il peut donc être considéré en ce sens que les composés I préservent les lymphocytes T.
L'invention a encore pour objet une utilisation d'un composé de formule générale (I)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :
-R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, halogène, amino ou nitro.
-R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur.
-Z, représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou hydroxy.
-Het, représente une structure hétérocyclique' aromatique, à savoir : (2- ou 3-) furanne, (2- ou 3-) thiophène, (2- ou
3-) pyrrole, 2-benzo[b]furanne, 2-benzo[b]thiophène, 2- indole ou 2-pyrazine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour la production d'un médicament immunosuppresseur ciblant les cellules présentatrices d'antigène aux lymphocytes T en inhibant leur capacité à activer les lymphocytes T, ce médicament étant destiné de préférence à la prévention du rejet de greffe ou de la réaction du greffon contre l'hôte et au traitement de maladies auto-immunes, telles que le diabète juvénile insulinodépendant , la polyarthrite rhumatoïde, la myasthénie, le vitiligo, l'hépatite auto-immune et au traitement de certaines complications chroniques de maladies infectieuses liées à des réactions d'hypersensibilité de type III ou IV, telles que la lèpre, l'endocardite infectieuse, l'hépatite, la tuberculose, la lèpre interpolaire, la mycose profonde.
Ces composés s'avèrent plus particulièrement intéressants en raison de leur absence d'effet secondaire et d'une faible toxicité. La synthèse de tels composés est notamment décrite dans la publication de Robert et collaborateurs
(Robert J.M., Robert-Piessard S., Courant J. , Le Baut G.,
Robert B., Lang F., Petit J.Y. , elin L. Non acid anti- inflammatory coumpounds III : N- (4, 6-diméthylpyridin-2- yl) arylcarboxamides and arylthiocarboxamides .
Eur. .Med.Chem. , 30 : 915-924 (1995).
Le composé de formule générale (I), objet de l'invention, peut être utilisé en association avec au 'moins un excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie orale ou par voie -ρarentérale . Dans le cas d'une administration par voie orale, ce composé pourra se présenter sous forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou à l'état sec de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de poudre comme l'illustreront les exemples ci-après. Généralement, le composé est administré à une dose comprise- entre 10mg/kg/24 heures et 100mg/kg/24 heures.
L'invention sera bien comprise à la lecture de la description suivante d'exemples de réalisation, en référence aux dessins annexés dans lesquels :
la figure 1 illustre l'effet du trancamide sur la prolifération des lymphocytes du sang périphérique (PBL) induite par la phytohemagglutinine (PHA) ;
la figure 2 représente l'effet du trancamide sur la réaction lymphocytaire mixte (MLR) ;
la figure 3 représente les résultats d'analyse par cytométrie en flux du marquage, de deux ' clones de lymphocytes T CD8+ par des anticorps anti-IL-2 anti- IL-4 et anti-TNF ;
les figures 4A à 4C représentent sous forme de graphiques l'effet du trancamide sur la maturation des cellules dendritiques et la figure 5 représente, sous forme de graphiques, l'effet du trancamide sur un modèle expérimental de réaction d'hypersensibilité retardée induite par des hématies de mouton.
L'ensemble des résultats expérimentaux obtenus sont plus particulièrement décrits dans les exemples 1 à 5 ci-après. Ces résultats expérimentaux ont été obtenus à partir d'u" composé représentatif de la famille de composé de formule1 (I) ci-dessus, ce composé étant appelé trancamide ou JM 34. Ce composé répond à la formule générale suivante :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle, par comparaison avec la formule générale (I) , R1=R2=R=H, Z=0.
Il peut être également utilisé, de manière analogue, un sel d'acide maléique pharmaceutiquement acceptable de ce composé . Ce sel présente un aspect sous forme de poudre cristalline blanche, un poids moléculaire de 332,31. Ce sel peut être stocké sous forme d'une poudre à 4°C et est stable pendant au moins un an. Il est soluble dans une eau pour préparation injectable.
Afin de démontrer l'action immunosuppressive d'un tel composé, il a été procédé à diverses expériences comme l'illustrent les exemples ci-après. Dans ces exemples, les expériences in vitro sont réalisées avec le sel d'acide maléique pharmaceutiquement acceptable du JM 34 ou trancamide, tandis que les expériences in vivo sont réalisées indifféremment avec le trancamide ou son sel pharmaceutiquement acceptable.
Exemple 1
- Inhibi tion de la prolifération des lymphocytes T indui te par la Phytohemagglutinine (PHA)
Cet exemple analyse les effets du composé représentatif, le JM3 . La PHA, lectine d-'-'όrigine végétale, est classiquement utilisée pour testera-l'a prolifération des lymphocytes T. Elle constitue un stimulus non spécifique de la prolifération des T faisant intervenir des molécules telles que CD2 ou CD3. La présence de cellules présentatrices est indispensable à cette activation.
Des lymphocytes du sang périphérique (PBL pour « Peripheral Blood Lymphocytes ») , ont été purifiés à partir de sang frais d'un donneur et séparés par gradient de centrifugation Ficoll-hypaque. Ces lymphocytes totaux ont été mis en contact avec la PHA (0,lμM) et différentes doses de JM34 pendant 72heures. L'évaluation de la prolifération lymphocytaire a été réalisée grâce à l'analyse de l'incorporation de thymidine radioactive (tritiée) sur les 8 dernières heures de l'expérimentation.
Les résultats de trois expérimentations différentes sont présentés dans la figure 1 et montrent l'activité inhibitrice dose-dépendante du JM34 sur la prolifération lymphocytaire induite par la PHA. Aux doses les plus élevées, l'effet du JM34 atteint un plateau d'inhibition de 80%, activité similaire à celle obtenue avec la dose optimale de ciclosporine A (CSA) de 5μM (figure 1) . Il est à noter que la ciclosporine est, pour tous les exemples in vitro décrits ci-après, une ciclosporine (Tocris, France) solubilisée dans un mélange ethanol absolu/Tween 80,2 %. La dose efficace 50 pour cet effet est d'environ 20μM, dose efficace largement inférieure à celle observée pour obtenir les effets anti-inflammatoires in vi tro (Lang et al.,
1995) .
Ces résultats documentent un effet immunosuppresseur du JM34 mais ne permettent pas de définir le type cellulaire ciblé par le composé.
Exemple 2
- Inhibi tion de la réaction lymphocytaire mixte (MLR pour « Mixed Lymphocytes réaction »)
Cette étude évalue la réponse allogénique, c'est à dire l'effet de la reconnaissance des molécules HLA, sur la prolifération des lymphocytes T lors de la mise en présence de deux populations de sang issus de donneurs différents . En transplantation, ce test permet de prédire les chances de succès de la greffe, une prolifération faible des cellules receveuses étant corrélée à une meilleure survie du greffon.
Des lymphocytes du sang périphérique de deux donneurs différents ont été purifiés à partir de sang frais d'un donneur et séparés par gradient de centrifugation Ficoll- hypaque . Une des deux populations de PBL a été irradiée et a constitué la population « stimulante ». L'autre population dite « répondeuse » entre en prolifération lorsqu'elle est mise en contact avec la population stimulante. Des conditions de MLR primaire permettant d'analyser la prolifération des lymphocytes T CD4+ ont été choisies. Les lymphocytes totaux des deux donneurs ont été mis en contact en présence de différentes doses de JM34 pendant 72 heures. L'évaluation de la prolifération lymphocytaire a été réalisée grâce à l'analyse de l'incorporation de thymidine radioactive (tritiée) sur les
8 dernières heures de l'expérimentation.
Les résultats de 3 expérimentations différentes sont présentés dans la figure 2 et montrent l'activité inhibitrice dose-dépendante du JM34 sur la MLR primaire avec une inhibition moyenne de 84% à la dose de lOOμM. Ces résultats documentent, là • encore, un effet immunosuppresseur du JM34 mais ne permettent pas de définir le type cellulaire ciblé par le produit.
Exemple 3
- Effet du JM34 sur la production de cytokines par des clones lymphocytaires T en cul ture .
L'utilisation de clones T, homogènes et spécifiques d'un complexe CMH-peptide permet d'évaluer plus spécifiquement l'activité cellulaire du composé notamment au niveau de l'effet sur la production de lymphokines.
Deux clones de lymphocytes T CD8+ (A2.10 et A4.5) spécifiques d'un épitope du virus Epstein-Barr (EBV) reconnu dans le contexte HLA A*0201 ont été utilisés. Chaque clone a été incubé pendant 6 heures, avec une lignée présentatrice d'antigènes, la lignée T2 , préalablement chargée en peptide, en présence ou non de lOOμM de JM34. Pendant l'incubation, l'addition de bréfeldine A permet d'inhiber la sécrétion, dans le milieu de culture, des cytokines synthétisées. Les cellules ont ensuite été fixées au paraformaldéhyde, puis marquées par marquage interne avec différents anticorps fluorescents spécifiques des différentes cytokines. Le marquage a ensuite été analysé par cytométrie en flux. La figure 3 présente les résultats d'analyse par cytométrie en flux du marquage des deux clones par des anticorps anti-
IL-2, anti-IL-4 et anti-TNF . Le JM34 à lOOμM, dose pour laquelle il inhibe 80% de la MLR, n'inhibe pas le pourcentage de cellules productrices d'IL-2 d'IL-4 et de TNF ni l'intensité moyenne de fluorescence des cellules marquées. Le JM34 n'agit donc ni sur l' activation des clones-; ni sur leur niveau de production de -cytokines . Ains,i.)-. ces résultats démontrent que le JM34 ':h!';exerce pas son effet immunosuppresseur en inhibant la production de lymphokines comme c'est le cas de différents immunosuppresseurs classiques tels que la ciclosporine, le FK506 ou encore la rapamycine.
Exemple 4
- Etude de l 'action du JM34 sur la maturation de cellules dendri tiques
Les cellules présentatrices d'antigène aux lymphocytes T sont principalement des cellules dendritiques dont certains précurseurs sont les monocytes sanguins. Pour assurer leur fonction de présentation antigénique, ces précurseurs vont subir différentes modifications morphologiques et structurales que l'on peut séparer en deux étapes :
Une étape de différenciation en cellule dendritique présentatrice immature qui se traduira par l'acquisition de récepteurs de surface impliqués dans la phagocytose des antigènes.
Une étape de maturation en cellule capable de présenter efficacement des antigènes de surface aux lymphocytes T qui s'accompagnera de l'expression de différents marqueurs phénotypiques comme CD80/CD86, CD40, CD83. Certaines de ces protéines de surface sont impliquées dans la costimulation lymphocytaire .
Dans le protocole, La fraction « PBL », a été purifiée, à partir de sang frais d'un donneur, par la procédure classique de gradient de centrifugation Ficoll-hypaque . Les monocytes ont été isolés des PBL par élutriation centrifugeante à contre-courant puis mis en culture en présence de GM-CSF et d' IL4 pendant 7 jours afin d'induire:* leur différenciation en cellules présentatrices immatures. L'étape de maturation a été réalisée au moyen de deux stimuli antigéniques différents : du Lipopolysaccharide, LPS (E.Coli) ou une combinaison TNF /PolyI:C (ARN double- brin) . Une heure avant le début de l'étape de maturation, le JM34 a été incorporé au milieu de culture à différentes doses. Au bout de 24 heures ou 48 heures, l'expression de différents marqueurs de maturation a été étudiée par cytométrie en flux.
La figure 4 présente les résultats d'une expérience type qui a été reproduite trois fois. On constate que le JM34 inhibe peu l'expression de CD80 que ce soit en termes de pourcentage de cellules positives ou d' intensité de fluorescence (Figure 4A, 4B) . L'effet le plus prononcé concerne l'expression du marqueur CD83. Dans les deux conditions de maturation, on observe une diminution dose- dépendante du pourcentage de cellules exprimant le marqueur et une diminution de la densité de ce marqueur à la surface des cellules. Pour le marqueur CD86, on observe surtout une diminution de la moyenne de fluorescence des cellules positives en présence de JM34, particulièrement avec l'agent de maturation TNF /Poly I:C.
Ces résultats documentent, au niveau phénotypique, une inhibition par le JM34 de la maturation des cellules dendritiques. La corrélation entre l'expression des marqueurs de maturation sur les cellules dendritiques et leur capacité à présenter efficacement les antigènes aux lymphocytes T a été récemment démontrée, particulièrement pour le marqueur CD83.
Afin de confirmer expérimentalement l'inhibition fonctionnelle des cellules dendritiques traitées au JM34, il a été réalisé des MLRs,---'primaires en mélangeant, à différents rapports (1/20, 1/40, 1/80), des lymphocytes T allogéniques avec les cellules dendritiques traitées ou non. Il est important de noter que les cellules dendritiques traitées au JM34 ont été lavées plusieurs fois avant l'incubation avec les lymphocytes et qu'il ne reste donc pas de produit dans le milieu durant la MLR (Figure 4C) . On constate une inhibition très significative de la MLR lorsque les cellules dendritiques ont été prétraitées au JM34, avec un effet maximal dès 20μM.
Ces résultats apportent la preuve définitive que le JM34 exerce son action immunosuppressive en ciblant les cellules présentatrices d'antigène et en inhibant l'action desdites cellules présentatrices d'antigènes sur les lymphocytes T.
Exemple 5
- Effets du JM34 sur un modèle expérimental de Réaction d 'hypersensibili té retardée (DTH pour « Delayed Type Hyper sens ibili ty »)
La DTH ou hypersensibilité de type IV est une réaction immunitaire pathologique, à médiation cellulaire, due à l'exagération de l' activation du système immunitaire face à un antigène externe. Le modèle expérimental est une DTH induite par des hématies de mouton et s'apparente à une DTH de type tuberculinique . Cette hypersensibilité se caractérise par une induration et une tuméfaction au niveau du site d'injection de l'antigène. Au niveau cellulaire on observe un infiltrat important de cellules mononucléées :
5 macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes T.
. Dans le protocole, l'immunisation primaire (J0) de souris . :• .femelle Balb/C a été réalisée avec des hématies de mouton χ'- ,v (BioMerieux, France) par voie I.V. Le traitement avec le
10 JM34 (ou un immunosuppresseur de référence) à différentes doses a été débuté à JO par voie orale et s'est poursuivi jusqu'à J4. L'immunisation secondaire ou « challenge » a été réalisée à J4 par injection sous-cutanée des hématies au niveau d'une des deux pattes arrière, l'autre patte
15 servant de témoin. Les mesures ont été effectuées à J5. La variable mesurée a été la différence entre la mesure de l'épaisseur de la patte inflammatoire et celle de la patte témoin. La comparaison de sa valeur moyenne chez un lot de souris traitées par rapport à un lot témoin non traité a 0 permis d'évaluer l'efficacité du traitement.
Les résultats de 3 expérimentations sont présentés dans la figure 5 et démontrent que le JM34 inhibe la DTH de façon dose-dépendante avec une inhibition de 53,5% à la dose la 5 plus forte testée de 150mg/kg. Dans ces mêmes conditions, la ciclosporine à la dose de 50mg/kg inhibe la DTH à 73,9% tandis que la dexaméthasone à 0 , 5mg/kg inhibe la DTH à 49,5%. Il est à noter que la ciclosporine utilisée est une ciclosporine (Tocris, France) solubilisée dans un mélange 0 huile d' olive/éthanol absolu 2 % et la dexaméthasone est une dexaméthasone phosphate sodique utilisée sous forme d'une spécialité pharmaceutique : le soludecadron (marque déposée) soluté injectable (4 mg/ml) . différentes pathologies dans lesquelles le système immunitaire est activé de façon inappropriée.
En conclusion, de tels composés I pourront faire l'objet de procédé de traitement thérapeutique, en particulier des maladies sus-mentionnées, ces procédés de traitement consistant à administrer au patient un médicament incorporant -au moins un composé de formule générale I •a'-' ne dose de pré/férence telle que mentionnée ci -dessus. Là;,"voie d'administration d'un tel médicament pourra être quelconque .
De tels composés I pourront également faire l'objet d'un procédé d'utilisation de ces composés I pour la fabrication d'un médicament immunosuppresseur agissant par ciblage des cellules présentatrices d'antigène aux lymphocytes T.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé de formule générale (I)
Figure imgf000021_0001
dans laquelle :
-R-1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, halogène, amino ou nitro.
-R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur.
-Z, représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou hydroxy.
-Het, représente une structure hétérocyclique aromatique, à savoir : (2- ou 3-) furanne, (2- ou 3-) thiophène, (2- ou
3-) pyrrole, 2-benzo[b]furanne, 2-benzo[b]thiophène, 2- indole ou 2-pyrazine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention d'un agent immunosuppresseur, en particulier d'un agent immunosuppresseur ciblant les cellules présentatrices d'antigène aux lymphocytes T en inhibant leur action sur les lymphocytes T, en particulier leur capacité à activer les lymphocytes T.
2. Utilisation d'un composé de formule générale (I)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle :
-R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, halogène, amino ou nitro.
-R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur.
-Z, représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou hydroxy.
-Het, représente une structure hétérocyclique aromatique, à savoir : (2- ou 3-) furanne, (2- ou 3-) thiophène, (2- ou 3-) pyrrole, 2 -benzo[b]furanne, 2-benzo[b]thiophène, • 2- indole ou 2-pyrazine ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable pour la production d'un médicament immunosuppresseur ciblant les cellules présentatrices d'antigène aux lymphocytes T en inhibant leur action sur les lymphocytes T, en particulier leur capacité à activer les lymphocytes T et destiné de préférence à la prévention du rejet de greffe ou de la réaction du greffon contre l'hôte, au traitement de maladies auto-immunes , telles que le diabète juvénile insulinodëpendant , la polyarthrite rhumatoïde, la myasthénie, le vitiligo, l'hépatite auto- immune et au traitement de certaines complications chroniques de maladies infectieuses liées à des réactions d'hypersensibilité de type III, telles que la lèpre, l'endocardite infectieuse, l'hépatite ou de type IV telles que la tuberculose, la lèpre interpolaire, la mycose profonde .
3. Utilisation d'un composé selon l'une des • revendications 1 et 2 dans laquelle le composé est le trancamide de formule générale (II)
Figure imgf000023_0001
ou son sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide maléique.
4. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé est associé à au moins un excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie orale.
5. Utilisation d'un composé selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composé se présente sous forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou à l'état sec de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de poudre .
6. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le composé est administré à une- dose comprise entre 10 mg/kg/24 heures et 100 mg/kg/24 heures.
7. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle le composé est associé à au moins un excipient ou véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable permettant son administration par voie parenterale .
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