FR2798M - - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 928.685 N° 2.798 M

Classification internationale : A 61 k — C 07 d

5,6,7,8-tétrahydro-pyrido [4,3-d] pyrimidines.

Société dite : Dr. KARL THOMAE GmbH résidant en Allemagne.

Demandé le 20 mars 1963, à 16h 4m, à Paris.

I

I Délivré par arrêté du 21 septembre 1964.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle \B.S.MJ], n° 43 de 1964.)

{Demande de brevet déposée en République Fédérale d'Allemagne le 22 mars 1962, sous le n° T 21.811, au nom de la demanderesse.)

L'invention a pour objet des nouvelles 5,6,7,8-tétrahydro - pyrido [4,3-d] pyridimines ayant pour formule :

r.

/s\

\

\

1 X

ri-ne \

-R2

\ r, /

X>/

3n

(I)

oh et leurs sels avec des acides inorganiques ou orga" niques physiologiquement supportables.

Dans cette formule on désigne par R un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle ou aral-coyle, par Ri un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, substitué par un groupe amino ou alcoxy aryie ou aralcoyle, par R2 un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, un groupe amino libre ou mono- ou disubstitué dont l'atome d'azote peut également être un membre d'un noyau hétérocyclique saturé qui peut contenir le cas échéant un autre atome hétéro ou un groupe mercapto libre ou substitué par un radical alcoyle ou aralcoyle.

Les nouveaux composés peuvent être obtenus par la réaction d'un pipéridonocarboxylate ayant pour formule :

R

■ r

Ri~N L

\/

COOAic

(h)

dans laquelle R et Ri ont la signification susindiquée alors que Aie désigne un radical alcoyle inférieur, avec une amidine ayant pour formule :

KN,

\c-r2 h2N/

(III)

dans laquelle R2 a une des significations indiquées plus haut ou avec un sel d'addition d'acide de cette amidine avec un acide inorganique ou organique.

Cette réaction a lieu, de préférence, en présence d'un agent de condensation alcalin et avantageusement en présence d'un solvant à la température ambiante ou à une température modérément élevée. Comme agent de condensation alcalin, on peut utiliser par exemple un hydroxyde, un carbonate ou alcoolate alcalin et, comme solvant, de l'eau ou un solvant organique tel que le méthanol, l'étha-nol, le benzène, le tétrahydrofurane, etc.

Au cas où l'on obtient un composé selon la formule I dans lequel R2 désigne un groupe mercapto libre ou substitué, ce groupe peut, si on le désire, être transformé ultérieurement avec de l'ammoniac ou avec une aminé primaire ou secondaire en un des groupes basiques indiqués plus haut pour la définition de R2. Cette transformation a lieu avantageusement en utilisant un excès de l'aminé adoptée, le cas échéant en présence d'un solvant organique inerte, tel que l'alcool, le benzène, le tétrahydrofurane, etc. Comme solvant, on peut également utiliser un excès plus grand de l'amine utilisée. La réaction a lieu à des températures comprises entre 20 et 180°, de préférence à la température d'ébuilition du solvant utilisé ou de l'amine adoptée. Dans 1e cas où l'on a recours à des aminés ou solvants ayant un bas point d'ébuilition, il est bon de travailler en vase clos.

Des composés selon la formule I, dans lesquels R2 correspond à des groupes basiques susindiqués^

65 2191 0 73 411 3

Prix du fascicule : 2 francs

[2.798 M] — 2 —

peuvent donc être obtenus par une méthode à un ou deux étages. Après le traitement usuel, les bases libres obtenues peuvent, si on le désire, être transformées en. leurs sels avec un acide inorganique ou organique physiologiquement supportable, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, phos-phôrique, succinique, tartrique, citrique, maléique, etc. Si plusieurs atomes d'azote basiques sont présents, on peut obtenir également des sels avec plusieurs équivalents de l'acide utilisé.

Les pipéridonocarboxylates selon la formule II, utilisés comme matières initiales sont déjà connus en partie ou peuvent en partie être obtenus de la manière connue à partir d'imino-dipropionates ayant pour formule :

R

Ri-

CE,-

-CHa—COOAlc

(IV)

CH,—CH2—COOAlc dans laquelle R, Ri et Aie ont les significations sus-indiquées par condensation selon Dieckmann à l'aide de sodamide ou de sodium métallique. De cette manière, on a obtenu, par exemple, les composés suivants selon la formule II :

R

R.

Aie

P. F.

du chlorhydrate

H

CoH5

CaHs

146°

H

CeHsCHa

CaHB

182°

CHs

CsHsCHa

CaHs

194»

H

C6H5CH2CH2

C2H5

166°

H

(CH3)2NCH2CH2

C2Hb

200°

H

(CHsJaNCHaCHaCHa

CaHs

186°

H

(CaHsJaNCHaCHa

CaHs

174°

H

(CaHsJaNCHaCHaCHa

CaHs j 154°

Une variante particulièrement avantageuse du procédé en question consiste à ne pas isoler les matières initiales selon la formule II mais à transformer directement le mélange de réaction obtenu par condensation selon Dieckmann avec une amidine selon la formule III, avantageusement en présence d'eau ou d'un solvant organique.

Les nouveaux composés ont des propriétés thérapeutiques de valeur et sont, de ce point de vue, nettement supérieurs et cela d'une manière surprenante aux pyrido [4,3-d] pyrimidines connues jusqu'ici.

Hs sont plus spécialement anti-phlogistiques, antipyrétiques, diurétiques, bactériostatiques, sédatifs et coronarodilatoires, mais il est évident que pour les divers composés l'un ou l'autre des effets obtenus est prédominant.

Les exemples, non limitatifs ni restrictifs donnent quelques méthodes de préparation de certains des composés faisant l'objet de l'invention.

Exemple 1. ■—■ On dissout 29,7 g de N-benzyl-pipéridono (4) - S - carboxylate d'éthyle.HCl, 9,5 g d'acétanidine.HCl et 27,6 g de carbonate de potassium chaque fois dans 50 ml d'eau, on réunit ensuite ces solutions et on agite le mélange pendant cinq heures à 50°. On continue à agiter pendant encore quinze heures à la température ambiante, on décante et on triture le résidu visqueux avec un peu d'éther. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 9,6 g de 2-méthyl-4-hydroxy-6-benzyl - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido[4,3-d]pymi-dine qui a un P.F. = 195-197°.

Exemple 2. — On dissout 32,9 g de N-(y-dimé-thylaminopropyl) - pipéridono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle.2HC1, 17,0 g de phénylacétamidine.HCl et 20,8 g de carbonate de potassium chaque fois dans 40 ml d'eau, on mélangs ces solutions et on les chauffe pendant huit heures à 80°. La solution est concentrée sous vide jusqu'à avoir environ 1/3 de son volume initial et est extraite ensuite pendant huit heures et continuellement avec du chloroforme. L'extrait est filtré sur du charbon et est concentré. Le résidu huileux est trituré avec de I'éther et le cristallisât obtenu est essoré et recristallisé plusieurs fois dans l'acétone. On obtient 11,6 g de 2-benzyl-4-hydroxy-6-(y-diméthylamino-propyl) - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido[4,3-(Z]pyri-midine qui a un P.F. = 135°.

Exemple 3. — A partir de 29,8 g de N-benzyl-pipéridono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle.HCl, 15,7 g de benzamidine. HC1 et 29 g de carbonate de potassium, on obtient, par la méthode indiquée dans l'exemple 1, 8 g de 2-phényl-4-hydroxy-6-benzyl-5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido[4,3-d]pyrimidine qui a un P.F. = 245° (après recristallisation dans l'éthanol/chloroforme).

Exemple 4. — Les solutions aqueuses saturées de 47,6 g de N-((3-diméthylaminoéthyl)-pipéri-dono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle.2HCI, de 23,5 g de benzamidine.HC1 et de 31,1 g de carbonate de potassium sont réunies et le mélange est agité pendant quarante-cinq heures à 80°. Les cristaux, obtenus après refroidissement, sont essorés, lavés avec de l'eau et séchés. Après recristallisation dans le méthyl - éthyicétone/éthanol, on obtient 27 g de 2 - phényi- 4 - hydroxy - 6 - ((3 - diméthy - amino-éthyl) - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido[4,3-<2]pyrimi-dine qui a un P.F. = 172-174°.

Exemple 5. — Par la méthode indiquée dans l'exemple 4 on obtient, à partir de 71,5 g de N-(y-diéthylaminopropyl) - pipéridono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle.2HC1, de 31,3 g de benzamidine.HC1 et de 41,5 g de carbonate de potassium, 32 g de 2 - phényi - 4 - hydroxy - 6 - (y - diéthylaminopropyl)-5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido [4,3-cZ]pyrimidine qui a un P.F. = 117° (recristallisé dans l'acétone).

Exemple 6. -— A une suspension de 89,3 g de N - benzylpipéridono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle

— 3

. HC1 dans 500 ml d'eau, on ajoute les solutions de 36,6 g de nitrate de guanidine dans 500 mi d'eau et de 82,9 g de carbonate de potassium dans 600 ml d'eau. On décante le liquide de la masse très collante précipitée, on triture cette masse avec un peu d'éthanol et on sépare le cristallisât par essorage. Après recristallisation dans du diméthyl-formamide on obtient 32 g de 2-amino-4-hydroxy-6-benzyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-pyrido[4,3-<i]pyrimidiiie qui a un P.F. = 269-270°.

Exemple 7. — A une suspension de 14,9 g de N - benzylpipéridono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle .HC1 dans 100 ml d'eau on ajoute les solutions de 8,3 g de morpholinoguanidine. HC1 et 13,8 g de carbonate de potassium chaque fois dans 25 ml d'eau. Le mélange est agité pendant quinze heures à la température ambiante. On décante l'huile formée, on triture avec un peu d'éther et on recueille les cristaux formés. Après recristallisation dans du méthylglycol on obtient 5 g de 2-morpholino-4-hydroxy - 6 - benzyl - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido-[4,3-e£]pyrimidine qui a un P.F. = 240°.

Exemple 8. — On chauffe 26,4 g de 2-éthylmer-capto - 4 - hydroxy - 6 - phényi - 5,6,7,8 - tétrahy-dropyrido[4,3-ri]pyrimidine (obtenue par condensation de N-phényl-pipéridono(4)-3-carboxylate d'éthyle avec du S-éthyl-thiourée.HBr et du carbonate de potassium P.F. = 243-244°) avec 35 g de morpholine pendant vingt heures en agitant et avec reflux. On enlève la morpholine en excès sous vide et on cristallise le résidu dans du méthylglycol. On obtient 25 g de 2-morpholino-4-hydroxy-6-phényi - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido [4,3-dlpyrimi-dine qui a un P.F. = 260-261°.

Exemple 9. — A une suspension de 315 g de N - benzyl - pipéridono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle. • HC1 dans 500 ml d'eau on ajoute les solutions de 147 g de sulfate de S-méthylisothiourée et 292 g de carbonate de potassium chaque fois dans 500 ml d'eau. L'huile, séparée en premier lieu, cristallise après un certain temps. Après une agitation pendant quatre heures, les cristaux sont essorés, lavés avec un peu d'éther et recristallisés dans beaucoup d'éthanol. On obtient 260 g de 2-méthylmercapto-4-hydroxy-6-benzyl - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido-[4,3-cZ]pyrimidine ayant un P.F. = 211-212°.

Exemple 10. — Par la méthode indiquée dans l'exemple 9, on obtient, à partir de 14,9 g de N-benzyl-5-méthyl - pipéridono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle.HCl, 8 g de S-éthylisothiourée.HBr et 20,7 g de carbonate de potassium, 8 g de 2-éthyl-mercapto - 4 - hydroxy - 6 - benzyl - 8 - méthyl -5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido [4,3-cZ]pyrimidine qui a un P.F. = 156-157°.

Exemple 11. — A une solution de 5,2 g de sodium dans 200 ml de méthanol absolu, on ajoute 72 g de p - phényléthylamino - dipropionate de diéthyle, on aspire le méthanol à l'aide du vide créé par une

— [2.798 M]

trompe à eau et on chauffe le résidu pendant une demi-heure à 120-130°. Le produit est repris dans 100 ml d'eau et on y ajoute une solution de 32,5 g de S-éthylisothiourée.HBr dans 100 ml d'eau. Le mélange est chauffé tout en agitant pendant quatre heures à 60°, ce qui cristallise complètement l'huile qui se sépare tout d'abord. Après recristallisation dans le méthanol on obtient 28 g de 2-éthyl-mercapto - 4 - hydroxy - 6 - ([3 - phényi - éthyl) -5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4>,3-cZ]pyrimidine qui a un P.F. = 203-204°.

Exemple 12. — On mélange les solutions de 15,7 g de N - (|3 - diméthylaminoéthyl) - pipéri-dono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle.HG1, de 10,1 g de S-benzylisothiourée.HCl et 10,4 g de carbonate de potassium chaque fois dans 60 ml d'eau, et on les chauffe pendant quatre heures à 80° .La solution de réaction est concentrée à 80 cm3 à l'aide d'un vide créé par une trompe à eau et est extrait continuellement pendant dix heures avec du chloroforme. L'extrait est filtré sur du charbon et est ensuite évaporé. Le résidu huileux est cristallisé complètement après quelques jours. Après recristallisation dans de l'alcool absolu on obtient 6 g de 2-benzyl-mercapto - 4 - hydroxy - 6 - ((3 - diméthylaminoéthyl) - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido [4,3-(i]pyximi-dine qui a un P.F. = 168-169°.

Exemple 13. — On chauffe 57,5 g de 2-méthyl-mercapto - 4 - hydroxy - 6 - benzyl - 5,6,7,8 - tétra-hydropyrido[4,3-<2]pyrimidine et 110 g d'aniline pendant quinze heures, en agitant et dans un bain d'huile, à 150°. Après enlèvement de l'aniline en excès sous vide, on triture le résidu visqueux obtenu avec de l'éthanol et on essore le cristallisât. Après recristallisation dans du diméthylformamide, on obtient 29 g de 2 - anilino - 4 - hydroxy - 6 -benzyl - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido[4,3-d]pyximi-dine qui a un P.F. = 249-251°.

Exemple 14. — On chauffe avec reflux 6 g de 2 - méthylmercapto - 4 - hydroxy - 6 - ([3 - diéthyl-aminoéthyl) - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyxido[4,3-<i]-pyrimidine et 8,5 g de pipéridine pendant trente-six heures avec reflux. Après avoir enlevé la pipéridine en excès par le vide créé avec une trompe à eau, on triture le résidu jaunâtre avec un peu d'éther, on le refroidit et on sépare le cristallisât par essorage. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 4 g de 2-pipéridino-4-hydroxy-6-(|3-diéthyl-aminoéthyl) - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido [4,3-d] -pyrimidine qui a un P.F. = 106-107°.

Exemple 15. — On dissout 4,3 g de sodium métallique dans 150 ml d'éthanol absolu, on ajoute 14,6 g de benzamidine.HC1 on sépare par filtration le chlorure de sodium précipité et on ajoute au filtrat 23 g de N-phényl-pipéridono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle. Le mélange est chauffé pendant quinze heures avec reflux. Après aspiration de l'éthanol à l'aide d'une trompe à eau, on dissout le résidu

[2.798 M] — '

dans de l'eau, on le traite avec 9 ml d'acide chlor-hydrique concentré et on erdève le précipité par essorage. Après lavage approfondi avec de l'eau, on recristallise dans du diméthylformamide. On obtient 13 g de 2,6 dipliényl - 4 - hydroxy - 5,6,7,8 -tétrahydro - pyrido[4,3-rf]pyrimidine qui a un P.F. = 302-304°.

Exemple 16. — A une solution de 3,9 g de sodium métallique dans 100 ml de méthanol absolu on ajoute 50 g de y-méthyxypropylamino-dipropionate d'éthyle. Le solvant est enlevé sous vide et le résidu est chauffé à 120° sous un vide élevé. Le produit est repris dans 50 ml d'eau et une solution de 23,5 g de benzamidine.HCl est ajoutée. Après une agitation pendant vingt heures à la température ambiante, le précipité formé est séparé par essorage et est recristallisé dans de l'éthanol. On obtient 6 g de 2-phényl-4-hydroxy-6-(Y-méthoxy-propyl) - 5,6,7,8 - tétrahydro-pyrido[4,3-d!]pyrimi-dine, qui a un P.F. = 143°.

Exemple 17. — A une solution de 1,53 g de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol absolu on ajoute 3,9 g d'urée et 15,1 g de y-di-méthyîa-mino - propyL - pipéridono(4) - 3 - carboxylate d'éthyle et on chauffe le mélange pendant vingt heures avec reflux. On neutralise, tout en refroidissant, avec 65 ml d'acide chlorhydrique IN et on évapore jusqu'à siccité. Le résidu est agité avec de l'eau froide, est essoré et lavé avec beaucoup " d'eau. Après recristallisation dans l'éthanol/méthyL-éthylcétone, on obtient 9,1 g de 2,4-dihydroxy-6-y-diméthylaminopropyl - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido -[4,3-cZJpyrimidine qui a un P.F. = 244-245°. *

Dans le tableau ci-dessous on donne d'autres exemples de composés faisant l'objet de l'invention. Formule générale :

Kl—N 1 N .

OH

semple

R

Ri

18

H

Phényle

19

H

20

H

|3-dimétliylaminoéthyie

21

H

y-diméthylammopropyle

22

H

(3-diéttylaminoéthyIe

23

H

7 -diétliyiaimnopropyie..........

24

H

(3-diéthylaminoéthyie...........

25

H

7 -diméthyiammopropyle

26

H

27

4-méthyle

28

4-méth.yle

29

H

{3-cLiméthylammoêtliyie.

30

H

31

H

y-diméthylamin opropyle........

32

H

j3-diétliylaimnoéthyle

33

H

34

H

7-diétïiylaiiiinopropyîe

35

H

Phényle

36

H

37

H

38

H

Benzyïe

39

H

40

H

fS-pliényiéthyle

41

H

Benzyie

42

H

43

H

44

H

45

H

46

H

47

H

(3-phényléthyle

48

H

49

H

Cyclohexylo....

50

H

P. F.

Préparé

R„

selon

i' exemple

Méthylmercapto

234-5

8

253

9

180

9

139

9

178-9

9

126-7

9

Benzylmercapto

135-6

12

151

12

227-8

2

177-8

1

194-5

1

107-8

2

171-2

2

150-1

2*

141-2

2

136-8

2

106-8

2

261-2

13

260-1

13

4-méthylpipêrazino

268-9

13

Méthoxypropylammo

162-3

13

Dibutyîamino

104

13

161-2

3

233-5

13

220-2

13

Méthylpip érazino

218

13**

4-((3-oxyétliyl)-pipérazino

227-8

13

Cyclohexylainino

95-6

13

Benzyimétliylaniiiio

181-2

13

226

13

4-méthylpipéraziiio

177-8

13

231-3

13

4-méthyJpipérazino

213-5

13

* = Sîsoxalate P. F. = 223-5.

** «= Tartrage P. F. =* 140° (avec déc.)

— 5

[2.798 M]

temple

II

R,

51

H

■) -diméthylaminopropyle

52

H

53

H

54

H

|S-diéthylaminoéthyle

55

H

56

H

57

H

58

H

y-diéthylaminopropyle

59

H

60

4-méthyle

Benzyle

61

H

62

H

63

H

64

7-CH3

65

8-CH3

66

H

jS-phénéthyle

67

H

68

H

69

H

70

H

71

7-CHs

72

7-CHs

73

7.CH3

74

7-CHs

75

8-CH3

76

8-CH3

77

8-CH3

78

H

(3-phénéthyle

79

H

80

H

81

H

82

H

83

H

84

H

y-diméthylaminopropyle

85

H

86

H

87

H

88

7-CHs

89

7-CHs

90

H

91

H

|3-phénéthyle

92

H

93

H

a-phénéthyle

94

H

r2

Pyrrolidino

Pipéridino

Morpholino

Pyrrolidino

Pipéridino

Morpholino

4-méthylpipérazino

Pipéridino

Morpholino

Dibutylamino

7-diméthylaminopropylamino,

Hexylamino

Diméthylamino

Idem

Idem

Idem

Éthyle

Propyle

Isopropyle

Butyle

Éthyle

Propyle

Butyle

Benzyle

Propyle

Butyle

Benzyle

Méthyle

Éthyle

Propyle

Isopropyle

Phényle

Benzyle

Dibutylamino,

Méthyle

Propyle

Diméthylamino

Méthyle

Phényle

Éthyle

H

Amino

Éthyle

Diméthylamino

p. f.

en °C

143

13

142

13

168

13

134-5

13

106-7

13

144-5

13

142-3

13

89-90

13

103-4

13

128-9

13

173-5

13

152-3

13

218

15

233-5

15

157-9

15

200-1

15

172-4

15

147-8

15

187-8

15

147-8

15

169-70

15

148-50

15

123-4

15

174-6

15

144-5

15

120-1

15

162-3

15

210-12

15

196

15

165-7

15

173-ç

15

216-8

15

191-3

15

170-1

13

247-9

15

183

15

257-8

15

169-70

15

208-10

15

163-4

15

173-5

15

280-2

15

158-60

15

172-4

15

Préparé

selon l'exemple

Ci-dessous on donne quelques résultats d'examens pharmacologiques faits sur certains des composés faisant l'objet de l'invention. Les composés, indiqués ci-après, ont été essayés pour l'œdème provoqué par la formaline dans la patte d'un rat selon la méthode de G. Wilhelmi (Die Medizinische 1952, p. 1591). La dose était chaque fois de 200 mg/kg par injection intrapéritonale. Les déterminations de la toxicité ont été faites avec des souris.

(Voir tableau page suivante)

Ci-dessous on donne quelques exemples d'applications pharmaceutiques :

Avec la 2 - propyl - 4 - hydroxy - 6 - ((3 - phényi -éthyl) - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine

= substance D;

Avec la 2 - diméthylamino - 4 - hydroxy - 6 - ((3 -phényi - éthyl) - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3-d]-pyrimidine = substance G.

La dose unitaire est comprise entre 20 et 300 mg, de préférence entre 50 et 200 mg.

1° Comprimés contenant 100 mg de substance D.

Un comprimé contient :

Substance D 100,0 mg

Lactose pulvérisé 100,0 mg

Fécule de pomme de terre 55,0 mg

Talc 15,0 mg

Gélatine 7,0 mg

Stéarate de magnésium 3,0 mg

280,0 mg

Claims (107)

1. [2.798 M]
2. — 6
3. Substance
4. Effet antiphlogistique. Diminution de l'œdème provoqué par la formaiine
5. Toxicité
6. pour les souris m-so g/kgip.
7. A = 2 - étkyl-4-hydroxy-6-Len-
8. %
9. zyl-5,6,7,8-tétrahydiopyrido
10. [4,3-d] pyrimidine
11. 75,5
12. :> 0,6
13. B = 2 - éthyl - 4 - hydroxy-6-( a-
14. phényiéthyi) - 5,6,7,8-tétra-
15. hydropyrido [4,3-d] pyri
16. midine
17. 78,5
18. > 0,6
19. C = 2,6-dibenzyi-4-liydroxy-7-
20. méthyï-5,6,7,8 -tétrahydro-
21. pyrido [4,3-d] pyrimidine.
22. 60,9
23. 0,6
24. D = 2-propjd-4-h.ydroxy-6-((S-
25. phényiéthyi)-5,6,7,8 - tétra-
26. hydropyrido [4,3-d) pyri
27. midine
28. 72,1
29. 1,02
30. E = 2 - dibutylammo-4- hydro-
31. xy-6-benzyl-5,6,7,8-tétrahy-
32. dropyrido [4,3-d] pyximi-
33. dine
34. 52,1
35. > 0,6
36. F=2-diméthylamino-4-hyiiro-
37. xy-6-(a-phênyïéthyl)-5,6,7,
38. 8-tétrahydropyrido [4,3-d]
39. pyrimidine
40. 75,1
41. 0,55
42. G=2-diméthylamino-4-hydro-
43. xy- 6-(jS -phénylétliyi)-5,6,7,
44. 8-tétrah.ydropyrido [4,3-d]
45. pyrimidine
46. 76,8
47. 0,6
48. Préparation.
49. La substance active est mélangée au lactose, à la fécule de pomme de terre et au talc et le mélange est ensuite granulé à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % de gélatine. Les granules traversent un tamis à mailles de 1,5 mm. On les sèche à 40°. Le granulat séché est encore passé une fois à travers le tamis susdit et est mélangé au stéarate de magnésium. Avec ce mélange on forme des comprimés dans une presse.
50. Poids d'un comprimé : 280 mg.
51. Poinçon : 9,5 mm.
52. 2° Dragées contenant 100 mg de substance D.
53. Les comprimés obtenus selon 1° sont revêtus d'une couche pour dragées constituée essentiellement par du sucre et du talc. Les dragées préparées sont polies avec de la cire d'abeilles.
54. Poids d'une dragée : 450 mg.
55. 8° Cachets contenant 50 mg de substance G.
56. Un cachet contient :
57. Substance G » 50,0 mg
58. Lactose 200,0 mg
59. Talc.. 50,0 mg
60. 300,0 mg
61. Préparation.
62. La substance active a traversé un tamis à mailles de 0,3 mm est mélangée, d'une manière intense, avec les autres matières et l'ensemble est réparti dans des cachets formés par des oublies de grandeur appropriée.
63. Un cachet contient : 300 mg.
64. 4° Ampoules contenant 50 mg de substance G.
65. Une ampoule contient :
66. Substance G 50,0 mg
67. Acide tartrique 30,0 mg
68. Eau bidistillée q.s.p. 3 ml
69. Préparation.
70. Dans environ 4/5 de la quantité d'eau nécessaire on dissout l'acide tartrique et on chauffe à 70° la substance active.
71. Après refroidissement à la température ambiante on complète le volume voulu et on frotte pour enlever les particules flottantes.
72. Remplissage ; dans des ampoules blanches de 3 ml.
73. Stérilisation : pendant vingt minutes à 120°.
74. RÉSUMÉ
75. L'invention a pour objet :
76. 1° Les nouvelles 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido-[4,3-ii]pyrimidines qui ont plus spécialement un effet antiphlogistique, antipyrétique, diurétique, bactériostatique, sédatif et coronarodilatoire et qui ont pour formule :
77. -R2
78. Ri-N6
79. dans laquelle on désigne par R un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, par Ri un atome d'hydrogène, un radical alcoyle substitué par un groupe amino ou alcoxy, aryle ou aralcoyle, par R2 un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, un groupe amino libre ou mono- ou disubstitué dont l'atome d'azote peut également être un membre d'un noyau hétéro cyclique saturé qui peut contenir le cas échéant un autre atome hétéro ou un groupe mercapto libre ou substitué par un radical alcoyle ou aralcoyle;
80. 2° Les sels d'addition d'acides inorganiques ou organiques physiologiquement supportables de ces pyrimidines;
81. 3° La 2,7 - diméthyl - 4 - hydroxy - 6 - benzyl -5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido[4,3-cZ]pyrimidine;
82. 4° La 2 - éthyl - 4 - hydroxy - 6 - benzyl - 5,6,7,8 -tétrahydropyiido [4,3-ûî] pyrimidine ;
83. 5° La 2 - éthyl - 4 - hydroxy - 6 - benzyl - 7 - méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-ri]pyrimidine;
84. 6° La 2 - éthyl - 4 - hydroxy - 6 - (a - phényi) - éthyl-5,6,7,8-tétrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidine;
85. 7° La 2,6-dibenzyl - 4 - hydroxy - 7 - méthyl -5,6,7,8-tétrahydropyrido-[4,3-d]pyrimidine;
86. 8° La 2 - méthyl- 4 - hydroxy - 6 - ([3 - phényi) -éthyl - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido [4,3-d]pyrimidine;
87. 9° La 2 - propyl - 4 - hydroxy - 6 - ((3 - phényi) -éthyl - 5,6,7,8 - trétrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine;
88. 10° La 2 - dibutylamino - 4 - hydroxy - 6 - benzyl -5,6,7,8 - tétrahydropyrido - [4,3-rf]pyrimidine;
89. 11° La 2 - diméthylamino - 4 - hydroxy - 6 - (a-phényl) - éthyl - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido [4,3-cZ]-pyrimidine;
90. 12° La 2 - diméthylamino - 4 - hydroxy - 6 - ((3-
91. — [2.798 M]
92. phényi) - éthyl - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3-d]-pyrimidine;
93. 13° La 2 - propyl - 4 - hydroxy - 6 - benzyl - 7 ■ méthyl - 5,6,7,8 - tétrahydro - pyrido [4,3-<i]pyrimi-dine;
94. 14° La 2 - isopropyl - 4 - hydroxy - 6 - ((3-phényl)-éthyl - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido [4,3-d]pyrimidine ;
95. 15° La 2-butyl - 4 - hydroxy - 6 - ((3 - phényi) -éthyl - 5,6,7,8 - tétrahydropyrido[4,3-<i]pyrimidine.
96. 16° Les doses unitaires de la substance active sont comprises entre 20 et 300 mg, de préférence entre 50 et 200 mg;
97. 17° La substance active est ajoutée à des adjuvants pharmaceutiques solides ou liquides non toxiques et physiologiquement supportables;
98. 18° Les produits pharmaceutiques se présentent sous la forme de comprimés, cachets, dragées, ampoules ou suppositoires.
99. Société dite : Dr. KARL THOMAE GmbH
100. Par procuration :
101. Plasseraud, Devant, Gutmann, Jacquelin
102. AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
103. Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
104. Documents illustrant l'état de la technique en la matière :
105. — Chemical Abstracts, vol. 48, 12 300 g (1954), cite : J. Pharmacol. andExpl. Therapeut. C. G. Van Arman et al. (Searle), vol. 111, p. 285-92 (1954).
106. Le présent avis a fait l'objet d'observations présentées par le titulaire.
107. Pour ia vente des fascicules, s'adresser à ITmprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15e).