FR2763589A1 - Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention - Google Patents

Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention Download PDF

Info

Publication number
FR2763589A1
FR2763589A1 FR9706265A FR9706265A FR2763589A1 FR 2763589 A1 FR2763589 A1 FR 2763589A1 FR 9706265 A FR9706265 A FR 9706265A FR 9706265 A FR9706265 A FR 9706265A FR 2763589 A1 FR2763589 A1 FR 2763589A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
formula
compound
carbon atoms
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9706265A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2763589B1 (fr
Inventor
Jean Marc Kamenka
Isoline Caubere
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to FR9706265A priority Critical patent/FR2763589B1/fr
Priority to PCT/FR1998/001029 priority patent/WO1998052936A1/fr
Priority to US09/424,208 priority patent/US6514967B1/en
Priority to EP98928355A priority patent/EP0984953A1/fr
Publication of FR2763589A1 publication Critical patent/FR2763589A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2763589B1 publication Critical patent/FR2763589B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule générale (I) suivante : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : - R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, ou forment un cycle, notamment un cycle benzénique, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, notamment un groupe méthyle, - X et Y indépendamment l'un de l'autre représentent un atome de carbone, ou un hétéroatome tel qu'un atome de soufre S, ou un groupe de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou R4 et R5 forment un hétérocycle,et, leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies liées à des concentrations anormalement élevées de glutamate extracellulaire.

Description

COMPOSES POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES
AU TRAITEMENT DE PATHOLOGIES IMPLIQUANT LE
GLUTAMATE EXTRACELLULAIRE, ET LEURS PROCEDES
D'OBTENTION
La présente invention a pour objet des composés à activité antiradicalaire, ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant, leurs procédés d'obtention, et leur utilisation dans le cadre du traitement de pathologies dans lesquelles interviennent des concentrations anormalement élevées en glutamate extracellulaire.
Les concentrations neurotoxiques de glutamate extracellulaire causent la mort neuronale dans divers cas pathologiques aigus : traumatismes, ischémies, toxiques exogènes. Le même type de processus de mort neuronale prend également place au cours d'affections chroniques neurodégénératives
Alzheimer, Parkinson, sclérose latérale amyotrophique.
Des molécules capables d'antagoniser l'action neurotoxique du glutamate dans les cas pathologiques aigus cités plus haut, ont fait l'objet de la demande de brevet européen 0 396 734 du 20 novembre 1989. Il s'agit d'arylcyclohexylamines agissant en tant qu'antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Ce récepteur, sur lequel agit le glutamate, est responsable de l'entrée massive des ions Ca2+ à l'intérieur des neurones, en présence de concentrations anormalement élevées de glutamate extracellulaire, ce qui provoque la mort neuronale. Ces antagonistes non compétitifs du NMDA se fixent sur le récepteur de la phencyclidine (PCP) et bloquent ainsi l'entrée des ions Ca2+.
Toutefois, ces molécules n'agissent pas sur la concentration extracellulaire en glutamate, et sont surtout susceptibles d'être utilisées dans les cas d'urgences dans le cadre du traitement des pathologies aiguës susmentionnées.
Des travaux italiens récents tendent à démontrer que la libération de radicaux libres issus de l'oxygène, qui accompagne la libération de glutamate, pourrait amplifier l'action délétère de ce dernier (Volterra A et al. Reactive oxygen species inhibit high-affinity glutamate uptake: molecular mechanism and neuropathological implications. Ann. N. Y. Acad. Sci. 738, 153-162 (1994).Volterra A et al. Glutamate uptake is inhibited by arachidonic acid and oxygen radicals via two distinct and additive mechanisms. Mol. Pharmacol. 46, 986-992 (1994).Volterra A et al. Glutamate uptake inhibition by oxygen free radicals in rat cortical astrocytes. J. Neurosci. 14, 2924-2932 (1994).Volterra A et al. Inhibition of high-affinity glutamate transport in neuronal and glial cells by arachidonic acid and oxygen-free radicals. Molecular mechanisms and neuropathological relevance. Ren Physiol Biochem 17, 165-167 (1994)).
En effet, le transporteur astrocytaire du glutamate, qui est le principal mécanisme de retrait du glutamate extracellulaire par recapture, est inhibé par l'action des radicaux. Il en résulte une accumulation de glutamate non seulement due à une libération importante mais également, peut-être de façon prédominante, à une non-capture.
Les radicaux dans le système nerveux central (SNC) font actuellement l'objet de très nombreux travaux. De nombreuses molécules souvent d'origine naturelle comme la vitamine E, la vitamine C, la mélatonine, les dérivés de ginkgo biloba, le glutathion sont proposées comme capteurs de radicaux de même que des molécules d'origine synthétique. Le principal problème à résoudre est le tropisme de ces structures pour le SNC. Comme la chaîne de formation des radicaux débute en général par la production d'anion supéroxyde, et qu'une enzyme assez ubiquitaire (supéroxyde dismutase, SOD) est chargée de les détruire au cours d'un métabolisme normal, de nombreuses recherches s'y intéressent. Des travaux essaient d'utiliser directement cette enzyme convenablement vectorisée. C'est notamment l'une des voies envisagées pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique d'origine familiale (Ikeda K. et al., 1995, 5(5), 383-390). Il faut noter cependant que ces techniques de vectorisation d'enzymes s'adressent plutôt à des actions intracellulaires, et sont donc susceptibles d'être accompagnées d'effets secondaires importants.
La présente invention a pour but de fournir des composés dont les principales propriétés sont celles
- de pénétrer facilement et rapidement le SNC (composés lipophiles passant la barrière hématoencéphalique),
- de posséder de préférence une faible affinité, voire aucune affinité, pour le récepteur de la PCP,
- de ne pas pénétrer dans les cellules (ayant donc une action extracellulaire), ce qui limite leur domaine d'action donc leurs effets secondaires éventuels,
- et d'être capables de protéger le(s) transporteur(s) de glutamate des astrocytes, en agissant en tant que capteurs de radicaux libres issus de l'oxygène dans l'espace extracellulaire du SNC. De cette façon, en protégeant les transporteurs non encore inhibés, la recapture de glutamate astrocytaire demeure active, capable donc de limiter les taux de glutamate et, par conséquent, les effets neurotoxiques.
Il convient de souligner que l'expression SNC utilisée dans ce qui précède et ce qui suit, comprend le cerveau, le cervelet et la moelle épinière.
L'invention a également pour but de fournir des compositions pharmaceutiques susceptibles d'être utilisées dans le cadre du traitement de pathologies affectant le SNC et dans lesquelles sont impliquées des concentrations anormalement élevées de glutamate extracellulaire.
L'invention a également pour but de fournir des procédés de préparation desdits composés et compositions pharmaceutiques.
L'invention a pour objet les composés ayant les propriétés susmentionnées, et de formule générale (I) suivante
Figure img00030001
dans laquelle
- R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, notamment un atome de chlore, brome, iode ou fluor, ou R1 et R2 forment, en association avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle, aromatique ou non, substitué ou non, de 4 à 8 atomes de carbones dans le cycle, notamment un cycle benzénique,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle,
- X et Y indépendamment l'un de l'autre représentent un atome de carbone, ou un hétéroatome tel qu'un atome de soufre S, ou un groupe de formule
Figure img00030002
dans laquelle R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou R4 et R5 forment en association avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, aromatique ou non, substitué ou non, de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle, comportant le cas échéant un hétéroatome supplémentaire dans le cycle, notamment un cycle de formule
Figure img00040001

dans laquelle A représente
un groupe
Figure img00040002
dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou un groupe hydroxyle, ou
un hétéroatome tel que O ou S.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) susmentionnée, dans laquelle
- R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 forment en association avec les atomes de carbone qu'ils portent un cycle benzénique,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle,
- l'un de X ou de Y représentent un groupe de formule
Figure img00040003
dans laquelle R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou R4 et R5 forment en association avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de formule
Figure img00040004

dans laquelle A représente un groupe
Figure img00050001
dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, ou un groupe hydroxyle, ou
un hétéroatome tel que O ou S.
L'invention a plus particulièrement pour objet encore les composés tels que définis ci-dessus, de formule (II) suivante
Figure img00050002
dans laquelle R3, R4, et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, et Y représente -CH2- ou un atome de soufre S.
Des composés de formule (II) particulièrement préférés sont ceux représentés par les formules suivantes
Figure img00050003
Un composé de formule (II) particulièrement préféré, est le composé IC023d représenté par la formule suivante
Figure img00060001
Un autre composé de formule (II) particulièrement préféré, est le composé
IC180d représenté par la formule suivante
Figure img00060002
L'invention a plus particulièrement pour objet encore les composés tels que définis ci-dessus, de formule (III) suivante
Figure img00060003
dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus.
Des composés de formule (III) particulièrement préférés sont ceux représentés par les formules suivantes
Figure img00060004
L'invention a plus particulièrement pour objet encore les composés tels que définis ci-dessus, de formule (IV) suivante
Figure img00070001
dans laquelle R3, R4, et R5 ont les significations indiquées ci-dessus.
L'invention a plus particulièrement pour objet encore les composés tels que définis ci-dessus, de formule (V) suivante
Figure img00070002
Des composés de formule (V) particulièrement préférés sont ceux représentés par les formules suivantes
Figure img00070003
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-dessus, pour la préparation d'un médicament (neuroprotecteur) destiné au traitement de pathologies liées à des concentrations anormalement élevées de glutamate extracellulaire.
Parmi les pathologies susceptibles d'être traitées dans le cadre de la présente invention, on peut citer
- les cas pathologiques aigus de mort neuronale tels que
les ischémies, notamment celles causées par les hémorragies cérébrales, les caillots sanguins, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) tels que ceux provenant d'accidents cardiaques, ou encore les spasmes artériels causés par un manque d'alimentation des cellules,
les traumatismes du système nerveux central en général, notamment ceux de la moelle épinière,
l'attaque cérébrale (STROKE),
les effets de toxiques exogènes sur le SNC,
- les affections chroniques neurodégénératives telles que
la maladie d'Alzheimer,
la maladie de Parkinson,
la chorée de Huntington,
Ia sclérose latérale amyotrophique,
les effets du vieillissement.
L'invention a également pour objet toute composition pharmaceutique, comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé tel que décrit cidessus, le cas échéant sous forme de sel, notamment de chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Avantageusement, les compositions pharmaceutiques susmentionnées de l'invention se présentent sous une forme administrable par voie orale, parentérale ou rectale.
Les doses de principe actif dans lesdites compositions pharmaceutiques sont avantageusement comprises entre environ 0,1 à environ 50 mg/kg/jour.
L'invention a plus particulièrement pour objet toute composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, caractérisée en ce que
le dosage des formes administrables par voie parentérale dans le cadre du traitement des affections aiguës est compris entre 0,1 à 10 mg/kg/jour par voie intraveineuse, et entre 0,5 à 30 mg/kg/jour par voie intramusculaire,
- le dosage des formes administrables par voie orale ou parentérale dans le cadre du traitement des affections chroniques est compris, respectivement, entre 5 à 50 mg/kg/jour per os, et entre 0,1 à Smg/kg/jour par voie intramusculaire.
Avantageusement, les composés susmentionnés de l'invention peuvent être obtenus par mise en oeuvre des procédés de préparation suivants
1) les composés de formule (II) dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, Y représente -CH2- et R3 représente un atome d'hydrogène, à savoir les composés de formule (IIa) suivante
Figure img00090001
sont obtenus par le procédé comprenant les étapes suivantes
- réaction du thiophène et de l'anhydride succinique, avantageusement en présence d'AlC13 sous agitation pendant environ 5 heures à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (1), selon le schéma réactionnel suivant:
Figure img00090002
- traitement du composé (1) ainsi obtenu par de l'hydrazine en présence de potasse sous agitation avantageusement pendant environ 7 heures à 1900C, ce qui conduit à l'obtention du composé (2) suivant:
Figure img00090003
- cyclisation du composé (2) ainsi obtenu par traitement de ce dernier par de l'anhydride acétique en présence d'acide orthophosphorique avantageusement pendant environ 2 heures 30 minutes à 1200C, ce qui conduit à l'obtention du composé (3) suivant:
Figure img00090004
- réaction entre le composé (3) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-desssus, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (IIa) susmentionnée,
2) les composés de formule (II) dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, Y représente un atome de soufre S, et R3 représente un atome d'hydrogène, à savoir les composés de formule (IIb) suivante
Figure img00100001
sont obtenus par le procédé comprenant les étapes suivantes
- réaction du thiophène et du soufre, avantageusement en présence de nbutyllithium sous agitation pendant environ 1 heure à 0-5"C, ce qui conduit à l'obtention du composé (4) suivant:
Figure img00100002
- traitement du composé (4) ainsi obtenu par de l'acide 3bromopropanoïque, avantageusement sous agitation pendant environ 24 heures à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (5) suivant
Figure img00100003
- cyclisation du composé (5) ainsi obtenu par traitement de ce dernier par de l'anhydride trifluoroacétique avantageusement pendant environ 3 heures 30 minutes à 36"C, ce qui conduit à l'obtention du composé (6) suivant
Figure img00110001
- réaction entre le composé (6) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (IIb) susmentionnée,
3) les composés de formule (II) dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, Y représente -CH2- ou un atome de soufre S, et R3 représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, à savoir les composés de formule (IIc; Y = -CH2-), et les composés de formule (IId; Y = S) suivantes:
Figure img00110002
sont respectivement obtenus par les procédés a) et b) comprenant les étapes suivantes
a) - traitement du composé (3) susmentionné avec un halogène d'alkyle de formule XR3 dans laquelle X représente un atome d'halogène, notamment un atome d'iode, et R3 est tel que défini ci-dessus, sous agitation, avantageusement pendant environ 2 heures à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (7) suivant:
Figure img00110003
- réaction entre le composé (7) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (IIc) susmentionnée,
b) - traitement du composé (6) susmentionné avec un halogène d'alkyle de formule XR3 dans laquelle X représente un atome d'halogène, notamment un atome d'iode, et R3 est tel que défini dans la revendication 1 ou la revendication 2, sous agitation, avantageusement pendant environ 2 heures à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (8) suivant
Figure img00120001
- réaction entre le composé (8) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (IId) susmentionnée,
4) les composés de formule (III) dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, et R3 représente un atome d'hydrogène, à savoir les composés de formule (IIIa) suivante
Figure img00120002
sont obtenus par:
- traitement du composé (3) susmentionné par de l'hydrazine en présence de potasse sous agitation, avantageusement pendant environ 8 heures à 1900C, puis par une hydrolyse à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (9) suivant
Figure img00130001
- traitement du composé (9) ainsi obtenu par du nitrate de cérium IV sous agitation, avantageusement pendant environ 2 heures à -15 C puis environ 2 heures supplémentaires à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (10) suivant
Figure img00130002
- réaction entre le composé (10) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (IIIa) susmentionnée,
5) les composés de formule (III) dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, et R3 représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, à savoir les composés de formule (IIIb), et les composés de formule (IIIc) suivantes:
Figure img00130003
sont obtenus par:
a) - traitement du composé (10) susmentionné avec un halogène d'alkyle de formule XR3 dans laquelle X représente un atome d'halogène, notamment un atome d'iode, et R3 est tel que défini dans la revendication 1 ou la revendication 2, sous agitation, avantageusement pendant environ 2 heures à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (11) suivant:
Figure img00140001
- réaction entre le composé (11) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (IIIb) susmentionnée,
b) - traitement du composé (7) susmentionné par de I' hydrazine en présence de potasse sous agitation, avantageusement pendant environ 8 heures à 1900C, puis par une hydrolyse à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (12) suivant:
Figure img00140002
- traitement du composé (12) ainsi obtenu par du nitrate de cérium IV sous agitation, avantageusement pendant environ 2 heures à -15 C puis environ 2 heures supplémentaires à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (13) suivant
Figure img00140003
- réaction entre le composé (13) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (IIIc) susmentionnée,
6) les composés de formule (IV) dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, et R3 représente un atome d'hydrogène, à savoir les composés de formule (IVa) suivante
Figure img00150001
sont obtenus par:
- réaction du benzothiophène et du soufre, avantageusement en présence de n-butyllithium sous agitation pendant environ 1 heure à 0-5"C, ce qui conduit à l'obtention du composé (14) suivant
Figure img00150002
- traitement du composé (14) ainsi obtenu par de l'acide 3bromopropanoïque, avantageusement sous agitation pendant environ 24 heures à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (15) suivant
Figure img00150003
- cyclisation du composé (15) ainsi obtenu par traitement de ce dernier par de l'anhydride trifluoroacétique avantageusement pendant environ 3 heures 30 minutes à 36"C, ce qui conduit à l'obtention du composé (16) suivant:
Figure img00160001
- réaction entre le composé (16) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (IVa) susmentionnée,
7) les composés de formule (V) dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, et R3 représente un atome d'hydrogène, à savoir les composés de formule (Va) suivante
Figure img00160002
sont obtenus par:
- réaction du benzothiophène et de l'anhydride succinique, avantageusement en présence d'AlC13 sous agitation pendant environ 5 heures à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (17), selon le
Figure img00160003
<tb> schéma <SEP> réactionnel <SEP> suivant <SEP> : <SEP> OH
<tb> <SEP> ÇÉ\ <SEP> + <SEP> 0Ê0 <SEP> O
<tb> <SEP> I <SEP> (17)
<tb> <SEP> s
<tb>
- traitement du composé (17) ainsi obtenu par de l'hydrazine en présence de potasse sous agitation avantageusement pendant environ 6 heures à 1800C, ce qui conduit à l'obtention du composé (18) suivant:
Figure img00160004
- cyclisation du composé (18) ainsi obtenu par traitement de ce dernier par de l'anhydride acétique en présence d'acide orthophosphorique avantageusement pendant environ 7 heures à 1300C, ce qui conduit à l'obtention du composé (19) suivant
Figure img00170001
- réaction entre le composé (19) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (Va) susmentionnée,
8) les composés de formule (IV) dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, et R3 représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, à savoir les composés de formule (IVb) suivante:
Figure img00170002
sont obtenus par:
- traitement du composé (16) susmentionné avec un halogène d'alkyle de formule XR3 dans laquelle X représente un atome d'halogène, notamment un atome d'iode, et R3 est tel que défini dans la revendication 1 ou la revendication 2, sous agitation, avantageusement pendant environ 2 heures à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (20) suivant:
Figure img00170003
- réaction entre le composé (20) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (IVb) susmentionnée,
9) les composés de formule (V) dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, et R3 représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, à savoir les composés de formule (Vb) suivante:
Figure img00180001
sont obtenus par
- traitement du composé (19) susmentionné avec un halogène d'alkyle de formule XR3 dans laquelle X représente un atome d'halogène, notamment un atome d'iode, et R3 est tel que défini dans la revendication 1 ou la revendication 2, sous agitation, avantageusement pendant environ 2 heures à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention du composé (21) suivant:
Figure img00180002
- réaction entre le composé (21) ainsi obtenu et un composé de formule HNR4Rs, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ou la revendication 2, avantageusement sous forme d'un sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) pendant environ 5 jours à environ 80"C, ce qui conduit à l'obtention des composés de formule (Vb) susmentionnée.
L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit d'exemples de synthèse de composés de l'invention, et d'étude de leurs propriétés de capture des radicaux OH-, et de leurs effets sur la recapture du glutamate par les astrocytes.
a) exemples de synthèse de composés de l'invention
Modes opératoires
Les produits finaux ont été obtenus à partir des dérivés cétoniques correspondants par réaction d'amination réductrice. C'est pourquoi nous nous sommes intéressés à l'élaboration des différentes cétones avant d'aborder les réactions d'aminations.
I-synthèse des dérivés cétoniques
A) oxo-4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiophène
a) acide 4-(2-thiényl)4 céto butyrique
Figure img00190001
Dans un tricol sous atmosphère d'azote, muni d'un agitateur magnétique et refroidi au bain de glace on place 3,57 g (0,036 mole) d'anhydride succinique, 10,46 g (0,036 mole) d'AlC13 ainsi que 35 ml de nitrobenzène. On introduit alors goutte à goutte 2,85 ml (0,036 mole) de thiophène dissout dans 17ml de nitrobenzène. Le milieu jaune devient brun hétérogène au cours de l'addition.
L'agitation est maintenue 5h à température ambiante. Le milieu refroidi au bain de glace est hydrolysé par 25 ml d'HCI 36 % dilué dans 20 ml d'eau glacée. Le nitrobenzène est entraîné à la vapeur et le résidu restant est repris dans une solution de Na2CO3 Un nouvel entraînement à la vapeur élimine les produits volatils et le solvant restant. La phase aqueuse est acidifiée puis extraite à l'éther qui est séché sur MgSO4 et concentré. L'acide est obtenu sous forme de 3,6 g de paillettes jaune clair brillantes aprés recristallisation dans l'eau.
Rendement = 55 %
RMN 1H (CDC13) 6 ppm : 7,77 (d, 1H, H5'); 7,66 (d, 1H, H3'); 7,15 (m, 1H, H4'); 3,28 (t, 2H, H3); 2,82 (t, 2H, H2)
RMN 13c (CDCl3) 5 ppm 192,27 (C4); 180 (C1); 144,54 (C2'); 133,7 (C3'); 132,04 (C5'); 128,071 (C4'); 33,58 (C3); 27,87 (C2).
b) acide 4-(2-thiényl) butyrique
Figure img00200001
Dans un bicol muni d'un agitateur magnétique on place 3,6 g (0,019 mole) d'acide 4-(2-thiényl)-4 céto butyrique, 2,74 ml (0,07 mole) d'hydrazine 98%, 3,69 g (0,066 mole) de potasse ainsi que 42 ml de diéthylène glycol. Le milieu est chauffé 7h à 1900C. Le milieu est jaune limpide homogène. Revenu à température ambiante, on hydrolyse par 200 ml d'eau. Le diéthylène glycol est extrait par 5 fois 100 ml d'éther. La phase aqueuse est alors acidifiée jusqu'à pH 1 et extraite. L'acide est repris dans une solution de soude 5 % lavée à l'éther puis acidifié et repris une dernière fois dans l'éther que l'on sèche sur MgSO4 et concentre. On obtient 2,74 g d'une huile jaune clair.
Rendement = 85 %
RMN 1H (CDC13) 6 ppm : 7,15 (d, 1H, H3'); 6,96 (t, 1H,
2- Dans un tricol sous atmosphère d'azote, muni d'un agitateur magnétique et d'une ampoule d'addition, on place 1 g (0,006 mole) d'acide 4 (2-thiényl) butyrique dissout dans 5 ml d'éther anhydre. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 0,51 ml (0,007 mole) de chlorure de thionyle dissout dans 1 ml d'éther anhydre. Le milieu orange-brun est placé 4h au reflux. L'éther et le chlorure de thionyle en excès sont distillés. Le résidu est repris dans quelques millilitres de CS2 puis est refroidi au bain de glace. On ajoute lentement 0,67 ml (0,006 mole) de SnC14 dissout dans 5 ml de CS2. Le milieu devenu noir hétérogène est vivement agité à température ambiante durant une nuit. Le milieu rouge-noir est décomposé sur glace et 20 ml d'HC1 5 %. Le CS2 est concentré puis la phase aqueuse est extraite par 3 fois 10 ml d'éther. La phase organique est lavée à la soude 5 %, à l'eau, séchée sur MgS04 et concentrée. On obtient 550 mg de solide blanc recristallisé dans l'éther de pétrole.
Rendement = 62 %
RMN 1H (CDC13) 6 ppm : 7,24-7,21 (d, 1H, d, 1H, H2-H3) J23=0,34; 3,04 (t, 1H, H5); 2,57 (m, 1H, H7); 2,22 (m, 1H, H6)
RMN 13C (CDC13) 6 ppm 193,33 (C4); 155,75 (C9); 136,97 (C8); 124,8 (C2); 122,4 (C3); 38,18 (C7); 25,45 (C5); 24,24 (C6)
B) oxo-7 tétrahydro4,5,6,7 benzothiophène
a) tétrahydro4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00210001
Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique, on place 1,1 g (0,007 mole) d'oxo-4 tétrahydro4,5,6,7 benzothiophène, 0,96 ml (0,028 mole) d'hydrazine 98 %, 1,36 g (0,024 mole) de potasse dissous dans 20 ml de diéthylène glycol. Le milieu est placé 8h00 à 1900C. Revenu à température ambiante, le milieu est hydrolysé par 100 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite à l'éther qui est lavé plusieurs fois par de petites quantités d'eau, séché sur MgSO4 et concentré. On obtient 950 mg d'huile transparente.
Rendement = 95 %
RMN 1H (CDC13) 6 ppm : 7,03-6,74 (d, 1H, d, 1H, H2-H3) J23=0,29; 2,75-2,63 (t, 2H, t, 2H, H4-H7); 1,82 (m, 4H, H5-H6) b) oxo-7 tétrahydro4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00220001
Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique, d'une ampoule d'addition et refroidi à -15 C, on place 1 g (0,0072 mole) de tétrahydro-4,5,6,7 benzothiophène dissout dans 35 ml d'un mélange AcOH/H2O (50/50). On ajoute goutte à goutte 15,88 g (0,03 mole) de nitrate de cérium IV dissout dans 70 ml d'AcOH/H2O (50/50) . Tout au long de l'addition le milieu doit rester jaune clair (voire légèrement orangé). Après 2h d'agitation à -I5 C on laisse revenir à température ambiante et agiter 2h supplémentaires. Le milieu est alors jaune intense. Le milieu est dilué par 50 ml d'eau puis est extrait à l'éther. La phase organique est lavée à la soude 5 %, à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée. L'huile obtenue est chromatographiée sur silice, éluant EP/Et2O (60/40), pour donner 800 mg d'huile jaune.
Rendement = 72 %
RMN 1H (CDC13) 6 ppm : 7,62-6,98 (d, 1H, d, 1H, H2-H3) J23=0,63; 2,89 (t, 2H, H6); 2,62 (t, 2H, H4); 2,18 (q, 2H, H5)
RMN 13C (CDC13) 6 ppm :170,8 (C7); 153,13 (C8); 136,27 (C9);
133,702 (C2); 128,152 (C3); 38,09 (C6); 25,87 (C4); 24,26 (C5).
C) oxo-4 méthyl-5 tétrahydro4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00220002
Dans un tricol sous atmosphère d'azote, muni d'un agitateur magnétique et d'une ampoule d'addition, on place 3,68 ml (0,026 mole) de diisopropylamine dissous dans 20 ml de THF anhydre. On ajoute goutte à goutte 16,42 ml (0,026 mole) de n-butylllithium à 1,6 M dans l'hexane. L'introduction terminée le milieu est agité une demie heure à température ambiante. Le milieu est refroidi à -80 C puis 4 g (0,026 mole) d'oxo4 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiophène dissous dans 3 ml de THF sont ajoutés. La température est lentement ramenée à -30 C (maintenue une dizaine de minutes). Le milieu est ensuite refroidi à -78 C pour l'introduction en une seule fois de 4,9 ml (0,078 mole) d'iodure de méthyle. Le milieu est agité 2h à température ambiante. On hydrolyse par 30 ml d'eau glacée. Le THF est concentré puis la phase aqueuse est extraite à l'éther qui est séché sur MgS04 et concentré. On obtient 4,09 g d'huile transparente.
L'huile est chromatographiée en HPLC préparative sur 250 g de silice 0,04 mm - éluant : heptane. Une fraction de 1 g de mélange des produits mono- et diméthylés est isolée suivie d'une fraction de 2,3 g de produit monométhylé pur.
Enfin la cétone de départ est récupérée.
Taux de transformation = 72 %
Rendement en monométhylé isolé = 52 %
RMN 1H (CDC13) 6 ppm : 7,38-7,06 (2d, 2H, H2-H3) J23=0,32; 3,07 (m, 2H, H7); 2,61-2,3-2,08 (3m, 3H, H5-H6); 1,26 (d, 3H, Me)
RMN 13C (CDC13) 8 ppm :196,5 (C4); 155,9 (C8); 136,4 (C9); 124,33 (C3); 123,079 (C2); 41,35 (C5); 32,51 (C7); 24,53 (C6); 14,83 (C10).
D) oxo-1 tétrahydro-1,2,3,4 thio-9 fluorène
a) acide 4-oxo 4-(3 '-benzothiophényl) butyrique
Figure img00230001
Dans un tricol sous atmosphère d'azote, muni d'une agitation magnétique et refroidi au bain de glace, on place 16 g (0,119 mole) de benzothiophène, 11,9 g (0,119 mole) d'anhydride succinique dissous dans 250 ml de dichlorométhane.
Le milieu est transparent hétérogène. On introduit en 40 minutes 32 g (0,24 mole) d'AIC13; le milieu est alors rouge-noir hétérogène et très épais.
L'introduction finie on agite 1h à 0 C puis une nuit à température ambiante. Le milieu est hydrolysé par 30 ml HC1 36 % dilué dans 40 ml de glace. L'agitation devient très difficile. La phase organique est lavée à l'eau puis extraite par une solution de carbonate de sodium. La phase aqueuse est chauffée en présence de charbon actif, filtrée puis acidifiée et extraite au dichlorométhane. Cette dernière phase est séchée sur MgSO4 et concentrée. On obtient 18 g d'huile jaune très épaisse qui cristallise à froid. Le produit majoritaire est le produit désiré mais un tiers est alkylé en position 2' du benzothiophène; les deux produits seront séparés ultérieurement.
Rendement global = 65 %
RMN 1H (Acétone d6) 8 ppm : 8,73 (d, 1H, H4'); 7,96 (d, 1H, H7'); 7,45 (m, 2H, H5'-H6'); 3,36 (t, 2H, H3); 2,76 (t, 2H, H2)
RMN 13C (Acétone d6) 6 ppm 194,9 (C4), 174,57 (C1), 140,095 (C9); 138,72 (C8); 137,61 (C2); 135,49 (C3); 126,42-126,17-126,14 (C4-C5-C7); 123,28 (C6); 35,32 (C11); 28,30 (C12).
b) acide 4-(3 '-benzothiophényl) butyrique
Figure img00240001
Dans un bicol muni d' un agitateur magn tique, on place 18 g (0,077 mole) d'acide 4-oxo 4-(3'-benzothiophényl) butyrique, 11,12 ml (0,3 mole) d'hydrazine 98 %, 16,8 g (0,3 mole) de potasse dissous dans 150 ml de diéthylène glycol. Le milieu est chauffé 6h à 1800C. Le milieu est repris à l'eau, lavé à l'éther puis acidifié jusqu'à pH 1 et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée. On obtient 11,11 g d'huile orange.
Rendement = 60 %
RMN 1H (CDC13) â ppm : 7,76-7,67 (2d, 2H, H4'-H7'); 7,35 (m, 3H, H2'-H5'-H6'); 3,02 (t, 2H, H2); 2,49 (t, 2H, H4); 2,14 (q, 2H, H3)
RMN 13C (CDC13) 8 ppm : 179,14 (C1); 144,8 (C9'); 140,04 (C8'); 139,3 (C3'); 124,14-123,59-122,87-122,12-121,18 (C2', C4', C5', C6' ,C7').
c) oxo-1 tétrahydro-1,2,3,4 thio-9 fluorène
Figure img00240002
1-Dans un bicol sous atmosphère d'azote, muni d'un agitateur magnétique, on place 11,11 g (0,05 mole) d'acide 4-(3-benzothiophényl) butyrique, 8,65 g d'anhydride acétique ainsi que 0,17 ml d'acide orthophosphorique à 85 %. Le milieu est placé 7h à 1300C. On hydrolyse par 10 ml d'eau glacée et extrait la cétone à l'éther. La phase organique est lavée à la soude 10 % puis à l'eau jusqu'à pH 7, séchée sur MgSO4 et concentrée. On obtient 10,37 g de solide rouge. Ce solide est rapidement chromatographié sur silice - éluant EP/Et2O (60/40). On obtient 9 g de solide blanc contenant 25 % de dérivé oxo-4 et 75 % de dérivé oxo-1.
Rendement = 60 %. Le produit pur est obtenu par recristallisation dans l'EP.
2-Dans un bicol sous atmosphère d'azote, muni d'un agitateur magnétique, on place 5,7 g (0,026 mole) d'acide 4-(3-benzothiophènyl) butyrique dans 10 ml de toluène. On ajoute goutte à goutte 6,1 ml (0,028 mole) d'anhydride trifluoroacétique. Le milieu devient noir. Après 24h d'agitation à température ambiante la réaction est arrétée. Traitée comme précédemment on obtient 5,2 g d'un solide rougeâtre puis après chromatographie rapide 5 g de solide blanc contenant un tiers de dérivé oxo-4 et 2/3 de dérivé oxo- 1.
Rendement = 65 %
RMN 1H (CDC13) â ppm :8,61 (d, 1H, H5); 7,56 (d, 1H, H8); 7,31 (m, 2H, H6-H7); 2,85 (t, 2H, H4); 2,46 (t, 2H, H2); 2,03 (m, 2H, H3)
RMN 13C (CDCl3) 8 ppm 193,18 (C1); 159,99 (C9a); 137,17 (C4b); 137 (C8a); 129,48 (C4a); 126,26-123,8-123,1-119,9 (C5-C6-C7-C8); 35,52 (C4); 26,14 (C2); 24,00 (C11).
E) oxo4 tétrahydro-4,5,6,7 thio-7 benzothiophène
a) acide S-(2'-thiophényl) 3-thio propanoique
Figure img00250001
Dans un tricol sous atmosphère inerte, muni d'une agitation magnétique, d'une ampoule d'addition et refroidi à 0 C à l'aide d'une machine à froid on place 6,7 ml (0,083 mole) de thiophène dissous dans 40 ml de THF. On ajoute goutte à goutte 49 ml (0,079 mole) de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane de telle manière que la température reste inférieure à 20"C. Après une heure d'agitation à 0-5"C on ajoute en 20 min 2,51 g (0,079 mole) de soufre préalablement séché à l'étuve; on laisse agiter 2h. puis le milieu est hydrolysé par 16 ml d'eau purgée à l'azote; la température reste inférieure à 10 C et le milieu est jaune intense. Dans un autre bicol une solution de 4,8 g de K2CO3 dissous dans 16 ml d'eau est purgée à l'azote. On ajoute par spatulée 10,94 g d'acide 3-bromo propanoïque et laisse agiter jusqu'à ce que le milieu soit limpide. Cette solution est alors ajoutée goutte à goutte au premier milieu tout en maintenant la température inférieure à 5"C; le milieu devenu vert est agité 24h00 à température ambiante. Le THF concentré, la phase aqueuse est lavée par 10 ml de toluène, acidifiée par 16 ml d'HCI 6N puis extraite par 3 fois 40 ml de toluène. La phase organique est concentrée; I'eau restante est éliminée par un deuxième entraînement azéotropique réalisé avec 20 ml de toluène. On obtient 13,5 g d'huile jaune.
Rendement = 86 %
RMN 1H (CDC13) 6 ppm : 9,61 (s, 1H, acide); 7,39 (d, 1H, H5'); 7,18 (d, 1H, H3'); 7,00 (q, 1H, H4); 3,02 (t, 1H, H3); 2,68 (t, 1H, H2)
RMN 13C (CDC13) 6 ppm 177,84 (C1); 134,82 (C5'); 132,66 (C2'); 130,09 (C3'); 127,62 (C4'); 34,22 (C3); 33,14 (C2).
b) oxo4 tétrahydro4,5,6,7 thio-7 benzothiophène
Figure img00260001
Dans un bicol sous azote, muni d'une agitation magnétique, on place 13,5 g (0,072 mole) d'acide S-(2'-thiophényl) 3-thio propanoïque et ajoute lentement 1 1 mi d'anhydride trifluoroacétique. Le milieu devenu noir est placé 3h30 à 36"C. On refroidit au bain de glace, hydrolyse par 50 ml d'eau puis basifie la solution jusqu'à pH9. La phase aqueuse est extraite au toluène qui est à son tour lavé à l'eau puis concentré. Le produit obtenu est rapidement chromatographié sur silice-éluant EP/Et2O (50/50). On obtient 10 g de solide jaune clair qui une fois recristallisé dans l'éther de pétrole donne 8,5 g de cristaux blancs. (lors de la recristallisation quelques traces de produit oxo-7 sont éliminés).
Rendement = 70%
RMN 1H (CDC13) 6 ppm : 7,46-7,02 (2d, 2H, H2-H3); 3,37 (t, 1H, H6); 2,87 (t, 2H, H4)
II-synthèse des dérivés aminés
Mode opératoire global
Pour les dérivés pipéridine, N-méthyl pipérazine, morpholine et thiomorpholine, on forme dans un premier temps les sels d'acide acétique correspondants; on place 1 eq d'amine dans de l'éther distillé et ajoute goutte à goutte un équivalent d'acide acétique dissout dans l'éther. (La formation du sel s'effectue sous azote dans le cas de la thiomorpholine). Après une heure d'agitation on concentre l'éther et sèche le sel une nuit à 40"C sous vide.
Dans le cas de la 4-hydroxypipérazine on forme le sel chlorhydrique dans l'éther chlorhydrique 3N, concentre et sèche une nuit à 400C sous vide.
Dans un bicol sous azote, muni d'une agitation magnétique et d'une garde à actigel, on place 1 eq de cétone et 10 eq d'amine sous forme de sel d'acide acétique (ou chlorhydrique) dissous dans 20 volume de MeOH. On ajoute 1 eq de pyridine, 1,5 eq de NaBH3CN et chauffe 5 jours à 80"C. Le milieu est hydrolysé par de l'eau glacée, le méthanol est concentré puis la phase aqueuse basique est extraite à l'éther. L'amine est reprise dans de l'eau acide (jusqu'à pH1) rincée à l'éther puis basifiée (pH9) avant d'être une dernière fois extraite à l'éther, qui est alors séché sur MgSO4 et concentré. Les dérivés sont purifiés par chromatographie sur alumine neutre-éluant EP/Et2O (60/40). Le passage au chlorhydrate se fait par dissolution de l'amine dans un minimum d'éther et ajout goutte à goutte dans de l'éther chlorhydrique 3N.
A) pipéridino4 tétrahydro 4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00270001
Rendement =73 %
RMN 1H (CDC13) 6 ppm 12,072 (s, 1H, ammonium); 7,51-7,48 (2d, 2H, H2-H3) J23=0,81; 4,6 (t, 1H, H4); 3,47 à 1,42 (m, 16H, alkyls)
RMN 13C (CDCl3) 6 ppm : 142,28 (C9); 127,72 (C3); 127,63 (C8); 123,63 (C2); 61,38 (C4); 51,66-47,39 (C11-C15); 24,46-22,77-22,36-22,2622,01 (C5-C6-C7-C11-C12-C13) Pf= 182-183 C
Microanalyse : théorique : %C(60,28); %H (7,84); %N (5,45); %S (12,44); analyse %C (60,497); %H (7,724); %N (5,322); %S (12,542)
B) morpholine-4 tétrahydro 4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00280001

Rendement =60%
RMN 1H (CDC13) â ppm 11,8 (s, 1H, ammonium); 7,57-7,54 (2d, 2H,
H2-H3) J23=0,69; 4,7 (t, 2H, H12); 4,4 (t, 1H, H4); 3,95 (t, 2H, H14); 3,383,04-2,85 (m, 6H, 117-1111-1115); 2,24-1,98 (m, 4H, H5-H6)
RMN 13C (CDCl3) 6 ppm : 142,2 (C9); 128,1 (C3); 126,58 (C8); 124,06 (C2); 63,43-62,6 (C12-C14); 61,25 (C4); 49,58 (C11); 46,25 (C15); 25 (C7); 23,4 (C5); 22,5 (C6)
microanalyse: théorique %C(55,533); %H (6,935); %N (5,394); %O (6,165); %S (12,33); analyse %C (55,461); %H (6,927); %N (5,42); %O (6,289); %S (12,315)
C) thiomorpholine4 tétrahydro 4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00290001
La réaction d'amination réductrice a été effectuée sans pyridine et avec 0,7 eq de NaBH3CN.
Rendement = 45 %
RMN 1H (CDCl3) 5 ppm :7,59-7,57 (2d, 2H, H2-H3) J23=0,85; 4,22 (t, 1H, H4); 4,69-3 ,68-3,27-3-2,8-2,56 (m, 10H, H7-H 11-H12-H14-H15); 2,16-1,87 (m, 4H, H5-H6)
RMN 13C (CDCl3) 5 ppm : 142,71 (C9); 127,72 (C3); 127,01 (C8); 124,01 (C2); 62,805 (C11-C15-C4); 53 (C12); 48,6 (C14); 24,82 (C7); 24,49 (C5); 22,18 (C6)
microanalyse théorique %C(52,298); %H (6,532); %N (5,08); %S (23,224); analyse %C (52,476); %H (6,686); %N (5,06); %S (23,49)
D) N-méthyl pipérazine-4 tétrahydro 4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00290002
La réaction d'amination réductrice a été effectuée sans pyridine et avec 0,7 eq de NaBH3CN.
Rendement = 50%
RMN 1H (CDCl3) 3 ppm : 7,525-7,38 (2d, 2H, H2-H3) J23=057; 4,81 (t, 1H, H4); 2,92 (s, 3H, Me); 4,5 ^ 1,54 (m, 14H, CH2 )
RMN 13c (CDC13) 3 ppm : 143,77 (C9); 127,07 (C8); 126,01 (C3); 124,67 (C2); 61,73 (C4); 49,72-49,44 (C11-C15); 46,23 (C16); 12,75-42,38 (C12-C14); 24,27 (C7); 21,94 (C5); 21,64 (C6)
microanalyse théorique %C(50,522); %H (7,12); %N (9,06); %S (10,355); analyse %C (50,6); %H (7,37); %N (8,75); %S(10,38)
E) (4-hydroxy pipéridine)4 tétrahydro 4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00300001
La réaction d'amination réductrice a été effectuée sans pyrridine et avec 0,7 eq de NaBH3CN.
Rendement = 47 %
RMN 1H (DMSO) â ppm 10,86 (s, 1H, amonium); 7,43-7,40 (2d, 2H,
H2-H3) J23=0,83; 4,65 ^ 1,81 (m, 16H, alkyls)
RMN 13C (DMSO) 3 ppm 142,2 (C9); 128,9 (C8); 127,81 (C3); 123,7 (C2); 64,83 (C13); 59,9 (C4); 49,2-45,12 (C11-C15); 30,9-29,3 (C12-C14); 24,16 (C7); 21,72 (C5); 21,4 (C6)
microanalyse : théorique %C(57,058); %H (7,31); %N (5,117); %O (5,846); analyse %C (57,25); %H (7,485) %N (5,362); %0 (6,23)
F) amino4 tétrahydro 4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00310001
La réaction d'amination réductrice a été effectuée sans pyridine et avec 0,7 eq de NaBH3CN. La réaction a de plus été réalisée à température ambiante durant 1 semaine.
Rendement = 88%
RMN 1H (CDC13+1%DMSO) 8 ppm : 8,66 (s, 3H, amonium); 7,2-7,18 (2d, 2H, H2-H3) J23=0,389; 4,32 (t, 1H, H4); 2,71 à 1,67 ( m, 6H, cH2)
RMN 13C (CDCl3+1%DMSO) 8 ppm : 140,68 (C9); 130,69 (C8); 124,13 (C3); 123,45 (C2); 46,55 (C4); 28,27 (C7); 24,82 (C5); 20 (C6)
microanalyse : théorique %C(50,69); %H (6,331); %N (7,386); %S (16,88); analyse %C (50,94); %H (6,438); %N (7,507); %S (16,514) Pf=224,5-225,5 C
G) amino-7 tétrahydro 4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00310002
La réaction d'amination réductrice a été effectuée sans pyridine et avec 0,7 eq de NaBH3CN.
Rendement=42%
RMN 1H (CDCl3 + 1 %DMSO) 8 ppm: 8,79 (s, 3H, amonium); 6,96-6,88 (2d, 2H, H2-H3) J23=0,45; 4,43 (t, 1H, H7); 2,642 à 1,78 (m, 6H, CH2)
RMN 13c (CDC13+1%DMSO) 8 ppm : 139,67 (C8); 132,13 (C9); 128,52 (C3); 125,44 (C2); 46,55 (C7); 29,5 (C4); 26,42 (C6); 20 (C5)
microanalyse : théorique %C(50,693); %H (6,331); %N (7,386); %S (16,883); analyse %C (50,83); %H (6,256); %N (7,205); %S (17,037)
H) pipéridino-4 tétrahydro 4,5,6,7 benzothiophène
Figure img00320001
RMN 1H (CDC13) â ppm 11,79 (s, 1H, amonium); 7,09-7,06 (2d, 2H,
H2-H3) J23=0,48; 4,62 (t, 1H, H7); 3,42 à 1,33 (m, 16H, cH2)
RMN 13c (CDC13) 8 ppm : 143,31 (C9); 127,94 (C3); 126,87 (C2); 125,41 (C8); 62,16 (C7); 51,80648,96 (Cll-C15); 25,38-22,96-22,43-22,2420,93 (C4-C5-C6-C 12-C 13-C 14)
microanalyse : théorique %C(60,68); %H (7,84); %N (5,45); %S (12,44); analyse %C (60,75); %H (7,79); %N (5,365); %S (12,21)
I) pipéridino- 1 tétrahydro- 1,2,3,4 thio-9 fluorène
Figure img00320002
La réaction d'amination réductrice a été effectuée avec 0,7 eq de
NaBH3CN.
Rendement= 30%
RMN 13C (CDC13) 8 ppm : 147,47 (C8a); 138,57 (4b); 138,28 (C9a); 124,76-124,26-122,65-120,77 (C5-C6-C7-C8); 122 (C4a); 60,35 (C1); 53,65 (C15); 52,8 (Cli); 24,64-24,59-22,84-22,38-21,83-17,2 (C2-C3-C4-C12-C13
C14)
microanalyse : théorique %C(66,37); %H (7,15); %N (4,551); analyse %C (66,59); %H (7,33); %N (4,251)
J) morpholine-l tétrahydro-1,2,3,4 thio-9 fluorène
Figure img00330001

Rendement =30%
RMN 1H (CDCl3) 6 ppm : 11,9 (s, 1H, amonium); 7,78 (d, 2H, H aromatiques); 7,32 (m, 2H, H aromatiques); 4,86 (m, 1H, H1); 4,5 à 1,24 (m, 14H, CH2)
RMN 13C (CDCl3) 8 ppm : 169,52 (C8a); 148,1 (C4b); 138,37 (C9a); 124,86-124,38-122,75 (C5-C6-C7-C8); 120,57 (C4a); 63,42-63,21 (C12-C14); 60,96 (C1); 51,63 (Cll-C15); 24,63-24 (C2-C4); 17,59 (C3)
microanalyse : théorique %C(62,06); %H (6,459); %N (4,522); analyse %C (62,084); %H (6,445); %N (4,92)
K) pipéridino-4 tétrahydro4,5,6,7 thio-7 benzothiophène
Figure img00330002
Rendement=70%
RMN 1H (CDCl3) 8 ppm 11,93 (s,1H, amonium); 7,49-7,46 (2d, 2H,
H2-H3) J23=0,602; 4,78 (t, 1H, H4); 3,52 à 1,32 (m, 14H, CH2)
RMN 13C (CDCl3) â ppm : 136,9 (C9); 129 (C3); 124,12 (C8); 122,73 (C2); 60,07 (C4); 51,47-49,45 (C11-C15); 26,91 (C6); 24,42 (C5); 22,89 (C12
C14); 22,41 (C13); 22,24 (C6)
microanalyse : théorique %C(52,298); %H (6,532); %N (5,08); %S (23,22); analyse %C (52,281); %11 (6,583); %N (4,871); %S (23,481)
L) morpholine-4 tétrahydro4,5,6,7 thio-7 benzothiophène
Figure img00340001
Rendement %
RMN 1H (CDCl3) â ppm:11,12 (s, 1H, amonium); 7,47 (d, 2H, H2-H3)
J23=0,06; 4,72 (t, 1H, H3); 3,94 à 2,12 (m, 12H, CH2)
RMN 13C (CDCl3) 8 ppm : 136,9 (C9); 130,07 (C3); 123,98 (C8); 122,12 (C2); 63,28-62,99 (C12-C14); 59,07 (C4); 50,2747,83 (Cll-C15); 23,92 (C5); 22,22 (C6)
microanalyse : théorique %C(47,59); %H (5,76); %N (5,04); analyse %C (47,498); %H (6,088); %N (4,886)
M) (N-méthyl pipérazine)4 tétrahydro-4,5,6,7 thio-7 benzothiophène
Figure img00350001
microanalyse : théorique %C(44,069); %H (6,115); %N (8,56); %S (19,57) analyse %C (44,185); %H (6,242); %N (8,69); %S (19,796)
ss) étude des propriétés biologiques des composés de l'invention
A) Test chimique de capture des radicaux 011 : (Free Rad. Res.
Comms., Vol. 14, Nos 5-6, pp. 363-372) Réaction
Dans des tubes à hémolyses en verre refroidis au bain de glace, sont placés 200ml de tampon (30 mM Na2HPO4.7H2O, 40 mM NaCI, 0,1 mM
EDTA) , 125 ml de déoxyribose à 2.10-3 mM ainsi que 125 ml de solution 4 fois plus concentrée d'inhibiteur de radicaux (concentration finale de 0 à 0,5 mM). Au temps 0 sont ajoutés 50 ml de PeSO4 à 10-3 mM (dans l'eau). Après 15 min d'incubation la réaction est arrétée par 250 ml d'acide trichloroacétique à 3% auxquels sont joints 250 ml de solution d'acide thiobarbiturique à 1,5% (dans l'eau). Les tubes sont placés à 100"C pendant 10 min puis refroidis pour être révélés à l'UV à 532 nm. La relation linéaire A0/A= 1 + ks/kdr [(compétiteur)/(2-déoxyribose)] a été utilisée, avec A0 et A les absorbances en absence et en présence de compétiteur, ks la constante de vitesse de réaction du compétiteur avec OH et kdr= 1,9 * 109 M-1 sec-l la constante de vitesse de réaction du 2-déoxyribose avec OH-. Ainsi ks est égal à la pente de la droite A0/A =f((compétiteur)/(2-déoxyribose)) multipliée par kdr.
Figure img00360001
<tb> <SEP> D-Man <SEP> Vit <SEP> C <SEP> ic209b <SEP> TCP <SEP> Salicyli. <SEP> ic146a <SEP> ici <SEP> 93 <SEP>
<tb> <SEP> 1,159 <SEP> 1,47 <SEP> 2.67 <SEP> 3.3 <SEP> 2.54 <SEP> 3.64 <SEP> 3,32
<tb> constantes <SEP> 0.61 <SEP> 1,73 <SEP> 3.4 <SEP> 2.48 <SEP> 3.08 <SEP> 2.23 <SEP> 2.8
<tb> <SEP> de <SEP> 1.003 <SEP> 2.071 <SEP> 3.37 <SEP> 2.77 <SEP> 3.28 <SEP> 3.31 <SEP> 3.29
<tb> <SEP> vitesse <SEP> 1.07 <SEP> 2.24 <SEP> 2.21 <SEP> 2.37 <SEP> 2.32 <SEP> 2.29 <SEP> 2.76
<tb> <SEP> ks.10-9 <SEP> 0.76 <SEP> 2.37 <SEP> 2.86 <SEP> 2.71 <SEP> 3,89 <SEP> 3,36
<tb> M-1 <SEP> sec-1 <SEP> 0,77 <SEP> <SEP> 2,45 <SEP> 2.74 <SEP> 3,98 <SEP> 3.46
<tb> <SEP> 1.23 <SEP> 2,56 <SEP> 2.81
<tb> <SEP> 1.095 <SEP> 2,66 <SEP> 2.85
<tb> <SEP> 1.036 <SEP> 3.88 <SEP> 2,4
<tb> <SEP> 0,73 <SEP> 3.23 <SEP> 3.74
<tb> <SEP> o <SEP> 94
<tb> moyenne <SEP> 0,94 <SEP> 1,87 <SEP> 2,56 <SEP> 2,75 <SEP> 3,02 <SEP> 3,06 <SEP> 3,10
<tb> écart <SEP> type <SEP> 0.20 <SEP> 0,34 <SEP> 0.51 <SEP> 0.32 <SEP> 0,57 <SEP> 0,62 <SEP> 0,29
<tb> <SEP> SEM <SEP> 0,06 <SEP> 0,17 <SEP> 0,21 <SEP> 0,13 <SEP> 0,18 <SEP> 0,20 <SEP> 0,13
<tb> <SEP> ic207c <SEP> ici <SEP> 40d <SEP> ici <SEP> 80 <SEP> ici <SEP> 94b <SEP> ic237c <SEP> ic023d
<tb> <SEP> 3,9 <SEP> 3.67 <SEP> 4,21 <SEP> 3,79 <SEP> 3,09
<tb> <SEP> constantes <SEP> 2,65 <SEP> 4,04 <SEP> 3,8 <SEP> 3,7 <SEP> 3,68 <SEP> 4,09
<tb> <SEP> de <SEP> 1,82 <SEP> 2.67 <SEP> 2.9 <SEP> 2,97 <SEP> 3,3 <SEP> 4.2
<tb> <SEP> vitesse <SEP> 1,53 <SEP> 3,57 <SEP> 3,06 <SEP> 2,53 <SEP> 2.85 <SEP> 3,69
<tb> <SEP> ks.10-9 <SEP> 2,8 <SEP> 2,93 <SEP> 3,05 <SEP> 3.26 <SEP> 3.12 <SEP> 3.47
<tb> <SEP> M-1sec-1 <SEP> 4,07 <SEP> 4,27 <SEP> 3,3 <SEP> 3.068
<tb> <SEP> 3,64
<tb> <SEP> moyenne <SEP> 3,35 <SEP> <SEP> 3,376 <SEP> 3,376 <SEP> 3,49 <SEP> 3,54 <SEP> 3,60
<tb> <SEP> écat <SEP> type <SEP> 0.77 <SEP> 0,56 <SEP> 0,52 <SEP> 0,69 <SEP> 0.34 <SEP> 0.44
<tb> <SEP> SEM <SEP> 0,34 <SEP> 0,25 <SEP> 0,23 <SEP> 0,28 <SEP> 0,14 <SEP> 0,16 <SEP>
<tb>
Nos dérivés sont tous des capteurs d'OH aussi, ou plus efficaces pour certains (3,35 f0,34 à 3,60 #0,16), que l'acide salicylique (3,02 #0,18), et bien meilleurs que la vitamine C (1,87 #0,17) ou le D-Mannose (0,94 +0,06).
(SEM = erreur standard à la moyenne)
B) Mode opératoire sur cultures d'astrocytes et génération de radicaux par le couple xanthine/xanthine oxydase (X/XO)
Mise en culture
Dans des boîtes de culture 24 puits sont placés, dans chaque puits, 400,ul de D-lysine à 25,L4g / ml (9ml de D-lysine à 100,ug par ml de tampon borate (0,lM pH 8,4) + 27 ml d'eau). Les puits sont placés à l'étuve (5% CO2, 37"C) pendant une nuit. Chaque puits est rincé par 2 fois 750,ul de Hanks avant de recevoir le milieu de culture. 3 demi cortex latéraux sont prélevés sur rats de 1 à 2 jours. (L'hyppocampe, le striatum ainsi que les méninges sont retirés). Les demi cortex sont placés dans 2 ml de trypsine-EDTA puis mis à l'étuve durant 30min. L'action de la trypsine est arrétée par 10% de sérum de veau foetal décomplémenté (200,u1). Le sérum et la trypsine sont retirés puis les cellules sont dissociées à la pipette dans 10ml de milieu (MEM 225m1 + SVF-D 2 seule contrer l'effet de X/XO, la catalase (qui transforme l'eau oxygénée en oxygène et eau) permet de retrouver un taux de recapture normal. Ainsi la réaction de Fenton transformant l'eau oxygénée en OH est court-circuitée.
Cette expérience ne permet pas de distinguer complètement les effets respectifs de H202 et de OH. Cependant, puisqu'il semble y avoir suffisament d'élément réducteur dans le milieu pour favoriser la formation d'H202 à partir de 2 -, il paraît vraissemblable qu'une partie importante d'H202 donne des 011 (entité radicalaire très réactive).
Dans un deuxième temps nous avons porté notre attention sur la relation qui existe entre la quantité de radicaux (ici la quantité de X/XO) et le pourcentage d'inhibition. Comme nous le voyons sur la figure 2, cette relation est linéaire (du moins dans le domaine des concentrations utilisées). Ce résultat nous laisse donc préjuger du type de courbe attendu en présence de produit.
Les figures 3 et 4 sont la moyenne d'au moins 4 expériences indépendantes dans lesquelles le pouvoir protecteur de IC180D et IC023D en fonction de la dose a été testé contre une concentration fixe de radicaux, donc de
X/XO. Dans le cas de IC180D, le gain de recapture semble linéaire (on retrouve dans certaines expériences jusqu'à 100%). Nous avons par ailleurs montré que le produit seul (sans présence de X/XO) n'a aucune action sur la recapture. En ce qui concerne IC023D, le début de la courbe est comparable mais, dès 15% de recapture retrouvée, I'effet inverse se produit. Comme IC023D seul ne devient "toxique"qu'à partir de lmM, I'évolution observée à partir de 0,6 mM pourrait traduire l'existence de métabolites mal tolérés par les cellules. Le dérivé morpholine IC180D est nettement le plus intéressant.
Action des dérivés sur la xanthine oxidase : (Free Radical Biology &
Medicine, Vol 20, No 1, pp.3543, 1996)
Les expériences étant réalisées en présence de X/XO, nous avons vérifié que ces résultats n'étaient pas dûs à une inhibition de l'enzyme.
Dans un volume final de 2ml on place 5ml de xanthine 20mM dans la soude 0,1N ainsi que 100mM et 500mM de produit à tester dans du tampon phosphate à pH 7,4. La cinétique est amorcée par l'ajout de 50ml de solution de xanthine oxidase à 0,56U/ml. La formation d'urée est suivie par spectographie
UV à 290nm. L'allopurinol est un inhibiteur de référence.
Figure img00390001
<tb> <SEP> produit <SEP> % <SEP> inhibition <SEP> % <SEP> inhibition
<tb> <SEP> 10011M <SEP> 500M <SEP>
<tb> Allopurinol <SEP> 92% <SEP> 90%
<tb> <SEP> ICl8Od <SEP> 0% <SEP> 2%
<tb> <SEP> IC023d <SEP> -6%
<tb> <SEP> IC194b <SEP> -15% <SEP> 10%
<tb> <SEP> IC193 <SEP> -7% <SEP> -2% <SEP>
<tb> <SEP> IC237c <SEP> -9% <SEP> -8%
<tb> <SEP> IC241 <SEP> 7% <SEP> -8%
<tb> <SEP> IC140 <SEP> -15%
<tb> <SEP> TCP <SEP> -10%
<tb>
Nos produits ne sont pas par eux-mêmes inhibiteurs de la XO.
LEGENDES DES FIGURES
- Figure 1 : histogramme de l'inhibition de la recapture du glutamate par les astrocytes ; le pourcentage de recapture de [3H]glutamate est représenté en ordonnée ; les colonnes 1 à 8 correspondent respectivement aux pourcentages de recapture en l'absence de X/XO (1), en présence de X/XO (2), en présence de
X/XO et de SOD (3), en présence de X/XO et de catalase (Cat) (4), en présence de X/XO, SOD et de Cat (5), en présence de SOD (6), en présence de Cat (7), en présence de SOD et de Cat (8).
- Figure 2 : courbe de l'inhibition de la recapture du glutamate par les astrocytes en fonction de la concentration de X/XO ; le pourcentage d'inhibition de la recapture est indiqué en ordonnée ; les concentrations en X/XO sont
indiquées en abscisse en yM/mU (multipliées par 10 pour XO (XO x 10 ; mU
= milliUnités).
- Figure 3 : courbe de la recapture du glutamate par les astrocytes en
fonction de la concentration de IC180d et en présence d'une quantité fixe de
X/XO bloquant à 50% la recapture de glutamate ; le pourcentage de recapture
de [3H]glutamate est représenté en ordonnée, et la concentration (en mM) de
IC180d est indiquée en abscisse.
- Figure 4 : courbe de la recapture du glutamate par les astrocytes en
fonction de la concentration de IC023d et en présence d'une quantité fixe de
X/XO bloquant à 50% la recapture de glutamate ; le pourcentage de recapture
de [3H]glutamate est représenté en ordonnée, et la concentration (en mM) de
IC023d est indiquée en abscisse.

Claims (16)

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) suivante
Figure img00400001
Figure img00400002
- X et Y indépendamment l'un de l'autre représentent un atome de carbone, ou un hétéroatome tel qu'un atome de soufre S, ou un groupe de formule
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle,
- R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, notamment un atome de chlore, brome, iode ou fluor, ou R1 et R2 forment, en association avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle, aromatique ou non, substitué ou non, de 4 à 8 atomes de carbones dans le cycle, notamment un cycle benzénique,
dans laquelle
Figure img00410001
dans laquelle A représente un groupe
Figure img00400003
dans laquelle R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou R4 et R5 forment en association avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, aromatique ou non, substitué ou non, de 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle, comportant le cas échéant un hétéroatome supplémentaire dans le cycle, notamment un cycle de formule
un hétéroatome tel que O ou S.
dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou un groupe hydroxyle, ou
2. Composés selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle
- R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 forment en association avec les atomes de carbone qu'ils portent un cycle benzénique,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle,
- I'un de X ou de Y représentent un groupe de formule
Figure img00410002
Figure img00410004
dans laquelle A représente un groupe
Figure img00410003
dans laquelle R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou R4 et R5 forment en association avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de formule
un hétéroatome tel que O ou S.
dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, ou un groupe hydroxyle, ou
3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, de formule (II) suivante
Figure img00420001
dans laquelle R3, R4, et R5 ont les significations indiquées dans la revendication 1 ou la revendication 2, et Y représente -CH2- ou un atome de soufre S.
4. Composés selon la revendication 3, représentés par les formules suivantes
Figure img00420002
5. Composé selon la revendication 3 représenté par la formule suivante
Figure img00420003
6. Composé selon la revendication 3, représenté par la formule suivante
Figure img00430001
7. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, de formule (III) suivante
Figure img00430002
dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations indiquées dans la revendication 1 ou la revendication 2.
8. Composés selon la revendication 7, représentés par les formules suivantes
Figure img00430003
9. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, de formule (IV) suivante
Figure img00440001
dans laquelle R3, R4, et R5 ont les significations indiquées dans la revendication 1 ou la revendication 2.
10. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, de formule (V) suivante
Figure img00440002
11. Composés selon la revendication 10, représentés par les formules suivantes
Figure img00440003
12. Utilisation d'au moins un composé tel que décrit dans l'une des revendications l à 11, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies liées à des concentrations anormalement élevées de glutamate extracellulaire.
13. Utilisation selon la revendication 12, dans le cadre du traitement
- de cas pathologiques aigus de mort neuronale tels que
les ischémies, notamment celles causées par les hémorragies cérébrales, les caillots sanguins, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) tels que ceux provenant d'accidents cardiaques, ou encore les spasmes artériels causés par un manque d'alimentation des cellules,
les traumatismes du système nerveux central en général, notamment ceux de la moelle épinière,
I'attaque cérébrale (STROKE),
les effets de toxiques exogènes sur le SNC,
- des affections chroniques neurodégénératives telles que
Ia maladie d'Alzheimer,
Ia maladie de Parkinson,
Ia chorée de Huntington,
Ia sclérose latérale amyotrophique
les effets du vieillissement.
14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins un composé tel que décrit dans l'une des revendications 1 à 11, le cas échéant sous forme de sel, notamment de chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme administrable par voie orale, parentérale ou rectale, et en ce que les doses de principe actif sont comprises entre environ 0,1 à environ 50 mg/kg/jour.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 ou la revendication 15, caractérisée en ce que
- le dosage des formes administrables par voie parentérale dans le cadre du traitement des affections aiguës est compris entre 0,1 à 10 mg/kg/jour par voie intraveineuse, et entre 0,5 à 30 mg/kg/jour par voie intramusculaire,
- le dosage des formes administrables par voie orale ou parentérale dans le cadre du traitement des affections chroniques est compris, respectivement, entre 5 à 50 mg/kg/jour per os, et entre 0,1 à Smg/kg/jour par voie intramusculaire.
FR9706265A 1997-05-22 1997-05-22 Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention Expired - Fee Related FR2763589B1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9706265A FR2763589B1 (fr) 1997-05-22 1997-05-22 Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention
PCT/FR1998/001029 WO1998052936A1 (fr) 1997-05-22 1998-05-22 Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention
US09/424,208 US6514967B1 (en) 1997-05-22 1998-05-22 Compound for preparing medicines for treating pathologies involving extracellular glutamate, and methods for obtaining same
EP98928355A EP0984953A1 (fr) 1997-05-22 1998-05-22 Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9706265A FR2763589B1 (fr) 1997-05-22 1997-05-22 Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2763589A1 true FR2763589A1 (fr) 1998-11-27
FR2763589B1 FR2763589B1 (fr) 2001-01-05

Family

ID=9507124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9706265A Expired - Fee Related FR2763589B1 (fr) 1997-05-22 1997-05-22 Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention

Country Status (4)

Country Link
US (1) US6514967B1 (fr)
EP (1) EP0984953A1 (fr)
FR (1) FR2763589B1 (fr)
WO (1) WO1998052936A1 (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007006178A (es) * 2004-11-23 2007-06-20 Ptc Therapeutics Inc Fenoles substituidos como agentes activos que inhiben la produccion del factor de crecimiento endotelial vascular.
CN115894434A (zh) * 2022-11-14 2023-04-04 山东厚德精诚药业有限公司 一种4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4154740A (en) * 1976-03-23 1979-05-15 American Cyanamid Company Substituted tetrahydrobenzothiophenes and method of preparation thereof
EP0146263A1 (fr) * 1983-11-15 1985-06-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Thiophène-, furanne- et pyrrole-substituée sulfonamides à activité herbicide
JPS62138489A (ja) * 1985-12-12 1987-06-22 Tokuyama Soda Co Ltd 臭素化チオフエンの製造方法
EP0280268A1 (fr) * 1987-02-27 1988-08-31 Ciba-Geigy Ag Thiénothiopyranes
WO1990005524A2 (fr) * 1988-11-21 1990-05-31 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3972895A (en) * 1974-04-05 1976-08-03 American Cyanamid Company Benzothienylisothiocyanates
US3994924A (en) * 1975-11-04 1976-11-30 American Cyanamid Company 4,5,6,7-Tetra hydro-7-oxobenzo(B)thien-4-yl isocyanate and isothiocyanate
GB8516573D0 (en) * 1985-07-01 1985-08-07 Janssen Pharmaceuticaa Nv Controlling weeds
US4878940A (en) * 1987-04-02 1989-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1,5-substituted 1H-imidazoles
EP0314852B1 (fr) * 1987-11-06 1993-11-18 Ciba-Geigy Ag Procédé de préparation d'acide imidazol-1-substitué carbonique et dérivés
DK640289D0 (da) 1989-12-18 1989-12-18 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4154740A (en) * 1976-03-23 1979-05-15 American Cyanamid Company Substituted tetrahydrobenzothiophenes and method of preparation thereof
EP0146263A1 (fr) * 1983-11-15 1985-06-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Thiophène-, furanne- et pyrrole-substituée sulfonamides à activité herbicide
JPS62138489A (ja) * 1985-12-12 1987-06-22 Tokuyama Soda Co Ltd 臭素化チオフエンの製造方法
EP0280268A1 (fr) * 1987-02-27 1988-08-31 Ciba-Geigy Ag Thiénothiopyranes
WO1990005524A2 (fr) * 1988-11-21 1990-05-31 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 92, no. 5, 4 February 1980, Columbus, Ohio, US; abstract no. 41801, A.V. ANISIMOV ET AL.: "Cyclization of allylthiophenethiols" XP002054486 *
DATABASE WPI Week 8730, Derwent World Patents Index; AN 87-210800, XP002054487 *
K. EICHINGER ET AL.: "A simple synthesis of 3,5- and 2,3,5-alkyl- or aryl-substituted thiophenes", SYNTHESIS, no. 3, 1989, STUTTGART DE, pages 210 - 211, XP002054484 *
KHIM. GETEROTSIKL. SOEDIN., no. 8, 1979, pages 1062 - 1065 *
T. FREIJD ET AL.: "Ring-opening reactions. 18....", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 46, no. 15, 1981, EASTON US, pages 3132 - 3135, XP002054485 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998052936A1 (fr) 1998-11-26
US6514967B1 (en) 2003-02-04
EP0984953A1 (fr) 2000-03-15
FR2763589B1 (fr) 2001-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1228353A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la xanthine
KR100294381B1 (ko) 헤테로아세트산유도체
KR960004858B1 (ko) 프롤리날 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO1992020653A1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2476088A2 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0486386B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2705095A1 (fr) Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
CA1037038A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles urees tricycliques
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
FR2763589A1 (fr) Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d&#39;obtention
BE861454A (fr) Derives d&#39;acides thiazolidinecarboxyliques, leur preparation et leur utilisation
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2045849A1 (fr) Derives d&#39;oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2703048A1 (fr) Nouveaux composés N-Benzylpiperazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CH637112A5 (fr) Derives benzylideniques.
CA1112642A (fr) Derives de l&#39;isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2756825A1 (fr) Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1076117A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant
CA1093582A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles propylenediamines
NL7906339A (nl) Hydroxyalkaanzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
CH658786A5 (fr) Medicaments qui contiennent d&#39;alpha-(n-pyrrolyl)-acides ou de leurs sels ou esters.
LU86706A1 (fr) Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2732021A1 (fr) Nouveaux composes du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse