FR2666340A1 - Nouvelles compositions comprenant un polymere hydrophile et un materiau hydrophile different du premier. - Google Patents

Abstract

La composition de matière peut être façonnée pour donner des articles présentant une grande stabilité dimensionnelle et des caractéristiques améliorées de dissolution. Elle comprend un milieu et une phase, le milieu jouant le rôle d'un milieu de dispersion vis-à-vis de la phase, la phase jouant de même le rôle d'une phase dispersée vis-à-vis du milieu, la phase étant présente dans la composition à une concentration suffisante pour provoquer une augmentation de la dissolution d'articles par comparaison à la vitesse de dissolution d'articles obtenus à partir d'une composition ne contenant pas ladite phase, le milieu étant constitué d'un polymère hydrophile solidifié, et la phase comprenant au moins un matériau hydrophile qui est pratiquement insoluble dans le milieu formant le polymère hydrophile. Application à la fabrication de gélules à usage pharmaceutique.

Description

NOUVELLES COMPOSITIONS COMPRENANT UN POLYMERE

HYDROPHILE ET UN MATERIAU HYDROPHILE

DIFFERENT DU PREMIER

La présente invention concerne des compositions compre- nant un milieu de dispersion constitué d'une masse fondue comprenant un polymère hydrophile, et une phase dispersée comprenant au moins un matériau hydrophile, de préférence hygroscopique, différent du premier, lesdites compositions

présentant des caractéristiques améliorées de dissolution.

Les expressions "polymère hydrophile", "milieu de dispersion",

"phase dispersée", "matériau hydrophile"-et "matériau hygros-

copique" sont définies ci-après.

On sait que de nombreux polymères hydrophiles qui, à l'état sec (c'està-dire en l'absence d'eau), ne peuvent être fondus et se décomposent à une température élevée, forment en

présence d'une certaine quantité d'eau une masse fondue ther-

moplastique Un exemple d'un tel polymère hydrophile est la gélatine On sait aussi que les polymères hydrophiles qui fondent à l'état sec à température élevée forment des masses fondues thermoplastiques à ces températures, toujours en

présence de certaines quantités d'eau parfaitement définies.

On peut traiter ces polymères hydrophiles à température

élevée pour former une masse fondue Le procédé est avanta-

geusement mis en oeuvre dans une machine à mouler par injec-

tion ou dans une extrudeuse Le polymère hydrophile est in-

troduit, par l'intermédiaire d'une trémie, sur une vis-piston en rotation La matière de charge se déplace le long de la

vis vers l'extrémité Pendant cette opération, sa tempéra-

ture est augmentée au moyen d'éléments chauffants extérieurs disposés autour de la partie extérieure du cylindre, et par l'action de cisaillement de la vis La charge particulaire fond progressivement, en partant de la zone d'alimentation, et en continuant dans la zone de compression Puis elle est envoyée dans la zone d'homogénéisation, dans laquelle a lieu

l'homogénéisation de la masse fondue, pour arriver à l'extré-

mité de la vis La matière fondue se trouvant à l'extrémité peut ensuite subir un traitement plus poussé par moulage par injection, ou par extrusion, ou par tout autre technique connue de traitement des masses fondues thermoplastiques,

pour obtenir des articles façonnés.

Ce traitement est décrit dans EP-A-90600 incorporée

dans la présente demande à titre de référence.

Les polymères hydrophiles préférés de la présente in-

vention sont des polymères hydrophiles naturels, et en parti-

culier la gélatine Cette gélatine est obtenue de préférence à partir d'osséine ayant subi un traitement acide ou alcalin, de peau de porc ayant subi un traitement acide, ou de cuir de boeuf ayant subi un traitement alcalin Ces types de gélatine divers ont une masse moléculaire comprise entre 10 000 et 2 000 000 g/mole, ou encore de 10 000 à 2 000 000 et de

000 000 à 20 000 000 g/mole Ces gélatines sont connues.

Cependant, la présente invention englobe d'autres poly-

mères hydrophiles, décrits ci-après Les polymères hydrophi-

les sont des polymères ayant une masse moléculaire comprise

entre environ 103 et 107 g/mole, comportant des groupes fonc-

tionnels dans leur ossature et/ou dans leur chaîne latérale,

qui sont capables de participer à la fixation de l'hydrogène.

Ces polymères hydrophiles ont un isotherme d'absorption de l'eau, sur la plage de température entre environ O et 2000 C, qui présente un point d'inflexion proche du point d'activité

de l'eau, à 0,5.

Les articles obtenus à partir de ces masses fondues

polymères hydrophiles peuvent être utilisés dans de nombreu-

ses applications Une propriété importante de ces articles

réside dans leur aptitude à absorber l'eau et à se désinté-

grer.

Dans de nombreuses applications, la vitesse de désinté-

gration doit être élevée, ce qui par exemple est le cas pour les conditionnements pharmaceutiques Les conditionnements pharmaceutiques, sous forme de gélules classiques en gélatine dure, préparées par le procédé classique de moulage au trempé, ont généralement un temps de dissolution un peu inférieur à celui des conditionnements analogues mais réalisés par un procédé de moulage par injection La présente invention a donc pour objet de réduire le temps de dissolution de gélules

de ce genre moulées par injection.

Selon la présente invention, on propose une composition de matière pouvant être façonnée pour donner des articles

présentant une grande stabilité dimensionnelle et des carac-

téristiques de dissolution améliorées, caractérisée en ce qu'elle comprend un milieu et une phase, le milieu jouant le rôle d'un milieu de dispersion vis-à-vis de la phase, la phase jouant de même le rôle d'une phase dispersée vis-à-vis du milieu, la phase étant présente dans la composition à une concentration suffisante pour provoquer une augmentation de la dissolution d'articles par comparaison à la vitesse de dissolution d'articles obtenus à partir d'une composition ne

contenant pas ladite phase, et en ce que le milieu est cons-

titué d'un polymère hydrophile solidifié, et la phase comprend

au moins un matériau hydrophile qui est pratiquement insolu-

ble dans le milieu formant le polymère hydrophile.

Cette composition peut se présenter sous la forme d'un mélange pulvérulent de ses composants, sous la forme d'une masse fondue ou sous une forme solidifiée, telle qu'on peut l'obtenir à partir d'une telle masse fondue, par exemple sous la forme de particules solides, telles que des granulés, des

pastilles ou des poudres Ces formes des nouvelles composi-

tions sont essentiellement utilisables dans l'état pour réa-

liser des articles finis selon la présente invention Ces mélanges pulvérulents, ou ces formes solidifiées, peuvent être mis en oeuvre pour donner une masse fondue à partir de

laquelle on peut façonner des articles finis.

L'invention donne en particulier des articles façonnés tels qu'obtenus à partir de la composition, ces articles étant choisis dans l'ensemble comprenant les flacons, les feuilles, les films, les matériaux d'emballage, les tubes et tuyaux, les barres, les films stratifiés, les sachets, les

sacs, les mousses, les granulés, les poudres et les condi-

tionnements pharmaceutiques. L'invention propose en outre des articles façonnés comme ci-dessus, quand on les utilise comme matériau support comprenant un constituant choisi parmi les principes actifs

pharmaceutiques ou vétérinaires.

L'invention propose en outre un procédé de fabrication

d'une composition de matière pouvant être façonnée pour don-

ner des articles présentant une grande stabilité dimension-

nelle et des caractéristiques améliorées de dissolution, laquelle composition comprend un milieu et une phase, le milieu jouant le rôle d'un milieu de dispersion vis-à-vis de

la phase, la phase jouant de même le rôle d'une phase disper-

sée vis-à-vis du milieu, la phase étant présente dans la composition à une concentration suffisante pour provoquer une augmentation de la dissolution d'articles par comparaison à la vitesse de dissolution d'articles obtenus à partir d'une

composition ne contenant pas la phase, le milieu étant cons-

titué d'un polymère hydrophile solidifié, et la phase compre-

nant au moins un matériau hydrophile pratiquement insoluble dans le milieu formant le polymère hydrophile, le procédé

comprenant un chauffage dudit polymère hydrophile à une tem-

pérature supérieure au point de fusion et à la température de transition vitreuse du polymère hydrophile pendant un temps suffisant pour provoquer la formation d'une masse fondue, caractérisé en ce que l'on ajoute au polymère hydrophile avant, pendant ou après la formation de la masse fondue le

matériau jouant le rôle de phase dispersée.

L'invention met en outre à disposition un procédé de mise en forme de la composition pour former des articles

façonnés, le procédé étant choisi parmi les techniques sui-

vantes: le moulage par injection, le moulage par soufflage, l'extrusion, la co-extrusion, le moulage par compression, le

formage sous vide, l'expansion et le thermo-formage.

La phase dispersée est de préférence constituée d'un

polymère fibreux choisi parmi les polysaccharides, de préfé-

rence dans le groupe comprenant la cellulose, la chitine, l'amidon ou le chitosane, qui de préférence sont réticulés, une partie des groupes hydroxyles des motifs anhydro-glucoses

constituants étant substitués Ou bien encore, la phase dis-

persée peut être un polymère polyvinylpyrrolidone.

Ces polymères fibreux ont été ajoutés à la gélatine dans le procédé de moulage au trempé, destiné à la production

de gélules en gélatine dure, à une concentration allant jus-

qu'à 10 % Cependant, aucune augmentation n'a été observée de la vitesse de dissolution des gélules ainsi produites, par

comparaison à des gélules analogues mais réalisées sans les-

dits polymères fibreux.

Il était donc surprenant de constater que, bien que le mélange selon la présente invention subisse une formation de masse fondue en présence d'eau à des températures et sous des pressions élevées, ces polymères fibreux, quand ils sont

présents à faible concentration, améliorent les caractéris-

tiques de dissolution de la masse fondue solidifiée.

L'invention sera mieux comprise en regard de la des-

cription faite ci-après, en référence aux exemples ci-joints.

Les expressions "milieu de dispersion" et "phase dis-

persée" doivent, dans le contexte de la présente invention,

être interprétées selon l'explication suivante: la composi-

tion de la présente invention est constituée d'un matériau

comprenant un milieu et un matériau constitué d'une phase.

Une exigence de la présente invention réside dans le fait que le milieu doit être incomplètement miscible à la phase quand les deux sont présents dans la composition, c'est-à-dire que la phase est dispersée et non dissoute dans le matériau comprenant le milieu de dispersion La phase peut ainsi comprendre des particules grossières ou des particules de

granulométrie plus faible pour former des systèmes colloï-

daux, ou encore des particules de granulométrie plus impor-

tante, quand ces dernières ont un comportement analogue à

celui qu'elles ont dans la masse fondue thermoplastique.

Dans le contexte de la présente invention, on entend par "matériau hydrophile" un matériau soluble dans l'eau et pouvant gonfler à l'eau, c'est-à-dire un matériau à même d'absorber de l'eau à la température ambiante en une quantité d'au moins 10 g pour 100 g de matériau, et de préférence en

une quantité d'au moins 20 g pour 100 g de matériau.

Dans le contexte de la présente invention, l'expression

"matériau hygroscopique" doit être interprétée selon l'expli-

cation suivante: un matériau hygroscopique est un matériau qui adsorbe et/ou absorbe et retient facilement l'humidité

ambiante à la température ambiante, mais ne devient pas li-

quide du fait de la dissolution dudit matériau par absorp-

tion, adsorption et rétention de l'humidité Ce matériau peut adsorber et/ou absorber et retenir l'eau en une quantité

allant jusqu'à 1 000 fois son propre poids.

Dans le contexte de la présente invention, un "polymère

hydrophile" tel que défini ci-dessus peut être l'un des poly-

mères ci-après, dans la mesure o ceux-ci ne forment pas de phase dispersée: les polymères pratiquement solubles dans

l'eau, par exemple la gélatine animale, les gélatines végé-

tales, les protéines comme les protéines de tournesol, les protéines de soja, les protéines de graines de coton, les protéines d'arachide, les protéines de colza, les protéines

acrylées; les polysaccharides, alkylamidons, hydroxyalkyl-

amidons et hydroxyalkylalkylamidons pratiquement solubles dans l'eau, tels que le méthylamidon, l'hydroxyméthylamidon,

l'hydroxyéthylamidon, l'hydroxypropylamidon, l'hydroéthyl-

méthylamidon, l'hydroxypropylméthylamidon, l'hydroxybutyl-

méthylamidon, les esters d'amidon et les esters d'hydroxy-

alkylamidon tels que l'acétophtalate d'amidon, le phtalate d'hydroxypropylméthylamidon; les carboxyalkylamidons, les

carboxyalkylalkylamidons; les alkylcelluloses, les hydroxy-

alkylcelluloses et les hydroxyalkylalkylcelluloses, telles

que la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxy-

éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroéthylméthyl-

cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxybutyl-

méthylcellulose, les esters de cellulose et les esters d'hydroxyalkylcellulose tels que l'acétophtalate de cellulose (CAP), le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (HPMCP); les carboxyalkylcelluloses, les carboxyalkylalkylcelluloses; les esters tels que la carboxyméthylcellulose et ses sels de métaux alcalins, les polymères synthétiques solubles dans l'eau, tels que les poly(acides acryliques) et les esters des poly(acides acryliques), les poly(acides méthacryliques) et les esters des poly(acides méthacryliques), les poly(alcools vinyliques), les poly(acétophtalates de vinyle) (PVAP), les

poly(acides crotoniques); le poly(acide itaconique), le poly-

(acide maléique); conviennent aussi la gélatine phtalatée, la gélatine réticulée, le shellac, le succinate de gélatine, les

acrylates et méthacrylates à modification cationique compor-

tant par exemple un groupe amino tertiaire ou quaternaire,

tel que le groupe diéthylaminoéthyle, qui peut si on le sou-

haite être quaternisé; et d'autres polymères analogues, dans

la mesure o ils sont pratiquement solubles dans l'eau.

Dans le contexte de la présente invention, on entend par "polymère hydrophile" un polymère pratiquement soluble dans l'eau, c'est-à-dire qui est à même d'absorber de l'eau en une quantité d'au moins 50 g pour 100 g du polymère à la

température ambiante.

Si le polymère hydrophile n'est pas la gélatine et n'est que mélangé à la gélatine, il suffit que ledit polymère hydrophile soit simplement "gonflable à l'eau", c'est-à-dire qu'il absorbe au moins 10 g d'eau pour 100 g du polymère à la température ambiante Un tel polymère hydrophile en mélange

doit cependant ne pas former de phase distincte de la géla-

tine Bien évidemment, il est possible d'utiliser aussi un

mélange de ces polymères.

On préfère une gélatine telle que définie ci-dessus, et

une gélatine telle qu'apparaissant sous sa forme de sel par-

tiel, et telle qu'utilisée lors du moulage au trempé des gélules en gélatine dure Si d'autres polymères hydrophiles sont mélangés à la gélatine, ils peuvent l'être selon un rapport de mélange quelconque De préférence, la gélatine est présente en une quantité d'au moins 50 %, de préférence d'au moins 70 % et tout particulièrement d'au moins 90 % en poids

par rapport à la composition totale.

Si d'autres polymères pratiquement solubles dans l'eau

sont mélangés à la gélatine, on préfère des polymères synthé-

tiques, tels que les poly(acides acryliques), les esters des poly(acides acryliques), les poly(acides méthacryliques), les esters des poly(acides méthacryliques), les poly(alcools vinyliques). Ces autres polymères hydrophiles, tels que mentionnés

ci-dessus, peuvent être facultativement ajoutés en une quan-

tité quelconque, de préférence en une quantité allant jusqu'à % en poids, de préférence jusqu'à 30 % en poids, et tout particulièrement telle qu'elle conduise à un rapport de la gélatine à l'autre polymère hydrophile de 90 à 97 %/10 à 3 % en

poids, par rapport aux composants secs de la composition.

La teneur en eau d'une telle composition polymère hy-

drophile/eau est d'environ 1 à 40 % et de préférence d'environ à 25 % en poids d'eau par rapport à la composition totale.

Cependant, pour pouvoir travailler avec le matériau au voi-

sinage de sa teneur en eau à l'équilibre, vers laquelle il tend quand il est finalement exposé à l'atmosphère libre, il convient de préférence d'utiliser dans la mise en oeuvre une teneur en eau de 8 à 20 %, de préférence de 10 à 16 % en poids par rapport à la composition totale Si, par exemple, la gélatine ne contient que de 1 à 8 % en poids d'eau, il peut

être recommandé d'ajouter un peu d'un plastifiant pour faci-

liter la mise en oeuvre Cela devrait être effectué d'une

manière analogue pour les autres polymères hydrophiles.

Pour les polymères hydrophiles qui ne sont pas consti-

tués de gélatine, la teneur en eau peut être inférieure à la teneur en eau généralement indiquée ci-dessus, comme c'est le cas pour de nombreux dérivés de la cellulose Cependant, il s'agit là simplement d'une optimisation expérimentale, qui

peut être facilement mise en oeuvre par l'homme de l'art.

Le matériau hydrophile de la phase dispersée présente un point de fusion qui, de préférence, est supérieur à la température de transition vitreuse du polymère hydrophile et, de préférence, il absorbe jusqu'à 1 000 fois son propre poids d'eau Les quantités précises d'eau absorbées par le matériau varient avec sa nature et la force ionique de l'environnement aqueux dans lequel il est situé Par exemple, la quantité d'eau absorbée est généralement réduite quand augmente la force ionique. Le matériau comprend un polymère constitué de fragments

de glucose, et de préférence est choisi dans l'ensemble compre-

nant la cellulose, la chitine, l'amidon et le chitosane.

De préférence, au moins quelques uns des groupes hy-

droxyles des fragments anhydroglucose constituant le polymère sont substitués, par exemple par un substituant choisi dans l'ensemble comprenant le radical carboxy, carboxyalkyle, sulfoalkyle et leurs sels, et le radical dialkylaminoalkyle, ou encore leurs dérivés quaternaires Ces dérivés sont par

exemple la carboxyméthylcellulose, la diéthylaminoéthyl-

cellulose, la triéthanolaminecellulose, la polyéthylèneimine-

cellulose et le carboxyméthylamidon.

Dans une forme de réalisation préférée, la phase dis-

persée est constituée des composés mentionnés ci-dessus, qui présentent une réticulation interne Ces polymères sont de préférence substitués à un degré de substitution de 0,5 à 1,2 et de préférence d'environ 0,7 De préférence, ces matériaux

sont du type filamenteux ou fibreux, et présentent une lon-

gueur moyenne des filaments ou des fibres comprise entre

environ 10 et environ 500 pm On préfère tout particulière-

ment des longueurs moyennes de filaments ou de fibres d'envi-

ron 20 à environ 300 pm et, tout spécialement, d'environ 20 à environ 100 pum Ces matériaux sont de préférence réticulés au

point d'être pratiquement insolubles dans l'eau Les maté-

riaux réticulés préférés comprennent le carboxyméthylamidon réticulé, la carboxyméthylcellulose à réticulation interne et ses sels, et les amines cellulosiques réticulées comportant

des groupes amino tertiaires ou quaternaires.

La carboxyméthylcellulose sodique à réticulation in-

terne est appelée, dans le formulaire national américain, "Croscarmellose sodium type A" et est commercialisée par FMC Corporation (Philadelphie, Etats-Unis) sous la désignation commerciale Ac-Di-Sol La longueur moyenne des filaments ou des fibres de ladite carboxyméthylcellulose réticulée est

d'environ 70 à environ 80 pm, et on les utilisait antérieure-

ment à des concentrations comprises entre 2 et 6 % en tant que

désintégrants pour comprimés et gélules obtenus par le pro-

cédé de compression à froid et à sec Un système fondu compre- nant une masse fondue polymère hydrophile contenant de l'eau, o l'on utilise généralement des températures de 80 à 1800 C

et des hautes pressions, est nettement différent d'un compri-

mé pharmaceutique classique fabriqué à la température ambian-

te à l'aide de matières pratiquement sèches.

Les amidons appropriés à modification chimique consti-

tuant le matériau, tels que le carboxyméthylamidon ou le glycolate d'amidon sodique, sont commercialisés sous les désignations commerciales Explotab (Edward Mendell Company Incorporated Carmel, New-York) et Primojel (Generichem Corp. Little Falls, New Jersey) La longueur moyenne des fibres ou

des filaments desdits amidons modifiés est d'environ 70 pm.

Un autre matériau pouvant être utilisé en tant que matériau hydrophile de la phase dispersée est la cellulose

microcristalline commercialisée sous la désignation commer-

ciale Avicel PH-101 par Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, CH-9470 Buchs, Suisse La longueur moyenne des fibres ou filaments de cette cellulose microcristalline est d'environ

à environ 100 pm, selon le type utilisé.

Encore un autre matériau pouvant être utilisé comme

matériau hydrophile de la phase dispersée est une polyvinyl-

pyrrolidone réticulée commercialisée sous la désignation

commerciale Polyplasdone XL (GAF Corp, New-York) ou Kollidon.

La longueur moyenne des fibres ou filaments de ladite poly-

vinylpyrrolidone dépend du type précis utilisé, mais elle est d'une manière représentative comprise entre environ 20 et

environ 250 pm.

Le pullulane ou les dérivés du pullulane qui sont ou

sont rendus pratiquement insolubles dans le polymère hydro-

phile, par exemple, par réticulation ou acétylation, peuvent être utilisés en tant que matériau hydrophile de la phase dispersée. Le pullulane ou son dérivé peut être substitué jusqu'à

un degré de substitution d'environ 0,5 à 1,2.

Le matériau hydrophile est présent dans la masse fondue thermoplastique à une concentration d'environ 0,1 à 4 % en poids par rapport au poids de la masse fondue thermoplasti- que De préférence, le matériau est présent dans la masse fondue thermoplastique à une concentration plus faible, comprise entre environ 0,3 et environ 2 % en poids par rapport au poids de la masse fondue thermoplastique, et il est tout particulièrement présent dans la masse fondue thermoplastique à une concentration d'environ 0,5 à environ 1,5 % en poids par

rapport-au poids de la masse fondue thermoplastique.

Le polymère hydrophile peut être mélangé au matériau de la phase dispersée, et éventuellement à d'autres additifs

tels que mentionnés ici, dans un ordre quelconque Par exem-

ple, le polymère hydrophile peut être mélangé à tous les

additifs, y compris le matériau, puis chauffé pour une des-

tructuration destinée à former une masse fondue.

La granulométrie de la matière de départ ne présente aucun caractère critique, et elle peut être mise en oeuvre

dans des équipements classiques du commerce.

Le polymère hydrophile peut aussi être mélangé à des additifs facultatifs, déstructuré et granulé en premier lieu,

avant d'être mélangé au matériau hydrophile de la phase dis-

persée, pour traitement ultérieur.

Le polymère hydrophile est de préférence mélangé aux

additifs tels que mentionnés ici, en même temps que le maté-

riau, pour donner une poudre à écoulement libre pouvant être utilisée pour la mise en oeuvre continue, et déstructuré et granulé ou directement moulé pour donner un article façonné,

par exemple un conditionnement pharmaceutique.

Ainsi, le polymère hydrophile et tous les additifs peuvent être mélangés dans un mélangeur classique, la teneur

en eau du polymère hydrophile étant comprise dans l'inter-

valle mentionné plus haut Ce mélange peut ensuite être en-

voyé dans une extrudeuse pour produire des granulés ou des

pastilles, constituant une forme d'articles façonnés utilisa-

bles pour un traitement ultérieur Cependant, il est possible d'éviter la granulation et de mettre en oeuvre directement la masse fondue obtenue en utilisant un équipement en aval pour

produire des gélules pharmaceutiques, d'autres conditionne-

ments, des films, y compris des films soufflés, des feuilles, des profilés, des tubes et tuyaux, des mousses ou d'autres articles façonnés Les feuilles peuvent être utilisées pour

le thermo-formage.

Pour former une masse fondue de la nouvelle composition polymère selon la présente invention, il est avantageux de la chauffer dans un ensemble vis et cylindre d'une extrudeuse pendant un temps suffisant pour provoquer la déstructuration et la formation d'une masse fondue Selon la quantité et le type des additifs, la température est de préférence de 50 à

'C, et de préférence de 80 à 1300 C, l'intervalle de tem-

pératures dépendant aussi bien évidement du type de polymère hydrophile utilisé Pour cette formation de la masse fondue, la composition est de préférence chauffée dans une enceinte fermée Cette enceinte fermée peut être un réacteur fermé ou encore le volume créé par l'action de scellement du matériau de charge non fondu quand il arrive dans l'ensemble vis et

cylindre d'un équipement d'extrusion ou de moulage par in-

jection En ce sens, l'ensemble vis et cylindre d'une extru-

deuse ou d'une machine à mouler par injection doit être compris comme étant une enceinte fermée Les pressions créées dans une enceinte fermée correspondent à la pression

de vapeur d'eau à la température utilisée, mais bien évidem-

ment une pression peut être appliquée et/ou produite, comme

cela se passe normalement dans un ensemble vis et cylindre.

Les pressions appliquées et/ou produites préférées sont comprises dans l'intervalle des pressions apparaissant dans

l'extrusion et sont connues en soi, par exemple jusqu'à en-

viron 150 105 N/m 2, de préférence jusqu'à environ 75 105 N/m 2

et tout spécialement entre environ 5 et environ 50 105 N/m 2.

La composition polymère hydrophile destructurée obtenue est granulée et prête à être mélangée aux autres constituants, selon une technique choisie de mélange et de mise en oeuvre, pour donner le mélange granulaire de la matière de départ,

qui va être introduite dans le cylindre de vis.

Cependant, la masse fondue obtenue dans l'ensemble vis et cylindre peut subir directement une mise en oeuvre plus poussée, par exemple par introduction directe dans un moule

* approprié de moulage par injection, c'est-à-dire subir direc-

tement une mise en oeuvre plus poussée pour donner un produit

final si tous les composants nécessaires sont déjà présents.

A l'intérieur de la vis, le mélange granulaire est chauffé à une température généralement comprise entre environ et 1800 C, et de préférence entre environ 80 et 1300 C. Les pressions minimales appliquées, sous lesquelles se forment les masses fondues, correspondent aux pressions de vapeur d'eau produites à ces températures Le procédé est mis en oeuvre dans une enceinte fermée, tel qu'expliqué plus haut, c'est-à-dire sur l'intervalle de pressions apparaissant dans l'extrusion comme mentionné ci-dessus ou sur l'inter-

valle des pressions utilisées dans le moulage par injection.

Lors du formage d'un article façonné par extrusion, les pressions sont de préférence celles qui sont mentionnées ci-dessus Si la masse fondue selon la présente invention est par exemple moulée par injection, l'intervalle normal des pressions d'injection utilisées lors du moulage par injection est appliqué, à savoir d'environ 100 à environ 3 000 105 N/m 2,

et de préférence d'environ 400 à environ 2 200 105 N/m 2.

Le polymère hydrophile de la présente invention utilisé comme matière de départ peut être mélangé aux différents

additifs connus, par exemple des charges, des agents de dé-

moulage, des plastifiants, des stabilisants et/ou des colo-

rants. Des exemples de charges sont constitués par les charges minérales, telles que les oxydes de magnésium, d'aluminium, de silicium, de titane, etc, le carbonate de calcium, de préférence à une concentration comprise entre environ 1 et % en poids, de préférence entre environ 2 et environ 10 % en poids par rapport au poids total de tous les composants On

peut utiliser d'autres charges connues.

Des exemples de lubrifiants sont constitués par les stéarates d'aluminium, de calcium, de magnésium et d'étain, de même que le silicate de magnésium, les silicones, etc, qui peuvent être présents en des concentrations d'environ 0,1 à 5 %, de préférence d'environ 0,1 à environ 3 % par rapport au

poids de la composition totale.

Des exemples de plastifiants comprennent les poly(oxydes

d'alkylène) à faible masse moléculaire, comme les polyéthy-

lèneglycols, les polypropylèneglycols, les polyéthylènepropy-

lèneglycols; les plastifiants organiques ayant une faible masse moléculaire, tels que le glycérol, le pentaérythritol,

le monoacétate, diacétate ou triacétate de glycérol; le pro-

pylèneglycol, le sorbitol, le diéthylsulfosuccinate de so-

dium, le citrate de triéthyle, le citrate de tributyle, etc, ajoutés à des concentrations comprises entre environ 0,5 et environ 25 %, et de préférence entre environ 0,5 et environ

10 % par rapport au poids total de tous les composants.

Des exemples de colorants comprennent les colorants azoiques connus, les pigments organiques ou minéraux, ou les agents colorants d'origine naturelle On préfère les pigments minéraux, tels que les oxydes de fer ou de titane; ces oxydes, connus en soi, étant ajoutés à des concentrations d'environ 0,001 à environ 10 %, et de préférence d'environ 0,5 à environ

3 % par rapport au poids de tous les composants.

La somme de la teneur du composant hydrophile en plas-

tifiant et de sa teneur en eau doit de préférence ne pas

dépasser les valeurs données pour la teneur en eau, c'est-à-

dire environ 40 %, et tout spécialement ne pas dépasser envi-

ron 30 % en poids par rapport au poids de la composition, ou encore les valeurs préférées correspondant à la teneur en eau indiquées ci-dessus Il est évident pour l'homme de l'art de déterminer la teneur optimale en eau et en plastifiant, compte

tenu des différents matériaux polymères hydrophiles.

Les matériaux peuvent en outre contenir des stabili-

sants, tels que des anti-oxydants et des agents anti-micro-

biens. Les matériaux décrits ci-dessus forment des masses fondues thermoplastiques après chauffage et dans une enceinte fermée, c'est-à-dire dans des conditions de pression et de teneur en eau contrôlées Ces masses fondues peuvent être mises en oeuvre tout comme les matériaux thermoplastiques classiques, par utilisation par exemple d'un moulage par injection, d'un moulage par soufflage, d'une extrusion et d'une co-extrusion (extrusion de barres, de tubes et de films) et moulage par compression, pour donner des articles connus Les articles comprennent les flacons, les feuilles, les films, les matériaux de conditionnement, les tuyaux et tubes, les barres, les films stratifiés, les sacs et sachets, les mousses, les gélules pharmaceutiques, les granulés ou les poudres On préfère la forme d'un excipient pharmaceutique

(gélule) obtenu par moulage par injection.

Ces matériaux mélangés peuvent être aussi utilisés

comme excipients pour principes actifs et peuvent être mélan-

gés aux principes actifs tels que des principes actifs phar-

maceutiques et/ou agricoles, comme des insecticides ou des

pesticides, pour des applications de ces ingrédients à libé-

ration retardée Les matériaux extrudés obtenus peuvent être

granulés ou façonnés pour donner des poudres fines Les exem-

ples ci-après expliquent l'invention plus en détail.

EXEMPLE 1

On mélange d'une manière intensive 100 parties d'une gélatine du commerce, à 240 Bloom, adaptée de façon à avoir une teneur en eau de 17 % en poids, à 2 parties de stéarate de

calcium pour 100 parties de gélatine et différentes concen-

trations (voir ci-après) du matériau de phase dispersée, Croscarmellose sodium, sous forme d'une poudre sèche de façon à obtenir un granulé à écoulement libre Les concentrations de la Croscarmellose sodium utilisée sont de 1 partie pour parties de gélatine, de 2 parties pour 100 parties de

gélatine et de 3 parties pour 100 parties de gélatine.

Les granulés ainsi obtenus sont ensuite introduits dans la trémie d'une machine à vis à mouler par injection, équipée d'une vis de 18 mm (rapport L/D: rapport longueur/diamètre: , Arburg Allrounder 220-90-350) Les conditions de mise en oeuvre de cette expérience de moulage par injection sont les suivantes: profil de températures du cylindre: Tb: 90 C / T: 1250 C / Te: 1500 C / T: 1500 C vitesse de la vis 160 tr/min durée de l'injection 0,2 s durée du cycle 5 s Les pressions d'injection varient entre environ 2 000 105 Pa pour le granulé ne contenant pas de Croscarmellose ajoutée et environ 2 200 105 Pa pour le granulé contenant 3 parties de Croscarmellose pour 100 parties de gélatine. Les différentes compositions de gélatine sont moulées pour donner la partie supérieure et la partie inférieure d'une gélule, à l'aide d'un moule à quatre cavités Dans ces

conditions, on obtient des gélules en gélatine de bonne qua-

lité dans les conditions d'une mise en oeuvre continue, les parties des gélules ainsi obtenues ne sont pas souples et

conservent leur forme intacte après stockage.

Les conditionnements du type gélule sont remplis de formulation identique de poudre de paracétamol comprenant ,4 parties de paracétamol, 2,5 parties d'amidon de maïs, 11,7 parties de cellulose microcristalline (Avicel) et

0,26 partie d'huile de graines de coton hydrogénée.

Les conditionnements sont remplis de la formulation de

paracétamol à l'aide d'une remplisseuse Bosch.

On détermine les taux de dissolution du paracétamol à

partir des échantillons en utilisant le mode opératoire d'es-

sai normalisé USP pour les gélules de paracétamol Les résul-

tats des déterminations ressortent du tableau 1.

TABLEAU 1

% de paracétamol dissous au bout de 15 min 30 min 45 min. Gélule sans phase dispersée 61 84 94

Gélule avec 1,0 % de Croscar-

mellose sodium en tant que phase dispersée 62 91 95

Gélule avec 2,0 % de Croscar-

mellose sodium en tant que phase dispersée 72 98 100

EXEMPLE 2

On mélange d'une manière intensive 100 parties d'une

gélatine du commerce, à 240 Bloom, adaptée de façon à conte-

nir 17 % en poids d'eau, à 0,8 partie d'un matériau en phase dispersée sous forme d'une poudre sèche de façon à obtenir un

granulé à écoulement libre.

Les matériaux en phase dispersée sont: (a) la Croscar- mellose sodium, (b) la polyvinylpyrrolidone réticulée, (c) la carboxyméthylcellulose, (d) le carboxyméthylamidon et (e) la

cellulose microcristalline (Avicel).

Les granulés ainsi produits sont introduits dans la trémie d'une machine à vis à mouler par injection, équipée d'une vis de 22 mm (rapport L/D: rapport longueur/diamètre: 21, Arburg Allrounder 220-90- 350) Les conditions de mise en oeuvre de cette expérience de moulage par injection sont les suivantes: profil de températures du cylindre: Tb: 900 C / T: 1550 C / Te: 1600 C / T: 160 'C vitesse de la vis 250 tr/min durée de l'injection 0,2 s pression d'injection 1 850 105 Pa durée du cycle 8 s Les différentes compositions de gélatine sont moulées pour donner la partie supérieure et la partie inférieure de

la gélule, à l'aide d'un moule à huit cavités.

Dans ces conditions, on obtient des gélules en géla-

tine de bonne qualité dans les conditions d'une mise en oeu-

vre continue, les parties de gélule ainsi obtenues ne sont

pas souples et conservent leur forme intacte après stockage.

On obtient de très bonnes caractéristiques de dissolu-

tion in vitro, qui sont supérieures à celles obtenues pour des gélules fabriquées sans addition d'un matériau en phase dispersée.

EXEMPLE 3

On reprend l'exemple 2 avec une gélatine à 240 Bloom et une teneur en eau de 15 % en poids On ajoute à 100 parties de cette gélatine, 0,85 partie des matériaux en phase dispersée et 0,5 partie de stéarate de magnésium, et on mélange bien

pour obtenir un granulé à écoulement libre.

Les conditions de mise en oeuvre sont les suivantes: profil de températures du cylindre: Tf: 900 C / T: 1550 C / T: 1600 C / T: 160 'C vitesse de la vis 250 tr/min durée de l'injection 0,2 s pression d'injection 1 800 105 Fa durée du cycle 8 s On utilise le même moule que dans l'exemple 2 Dans ces conditions, la mise en oeuvre étant continue, on obtient des gélules en gélatine de précision d'excellente qualité Le

corps des gélules n'est pas souple et conserve sa forme in-

tacte après stockage.

On obtient de très bonnes caractéristiques de dissolu-

tion in vitro.

EXEMPLE 4

parties d'une gélatine du commerce, à 200 Bloom,

présentant une teneur en eau de 12 %, sont mélangés à 8 par-

ties de glycérol et à 1 partie d'un matériau en phase disper-

sée comme dans l'exemple 2, et les différents mélanges de

gélatine sont introduits dans une machine à mouler par injec-

tion pour donner des corps de gélule en gélatine dure, comme

décrit dans l'exemple 2.

Les conditions de mise en oeuvre sont les suivantes: profil de températures du cylindre: Tf: 900 C / T: 1200 C / T: 1300 C / T: 1300 C vitesse de la vis 250 tr/min durée de l'injection 0,2 s pression d'injection 1 500 105 Pa durée du cycle 8 s On utilise le même moule que dans l'exemple 2 Dans ces conditions, et avec une mise en oeuvre continue, on obtient des gélules en gélatine d'excellente qualité et présentant

d'excellentes caractéristiques de dissolution.

EXEMPLE 5

100 parties d'une gélatine du commerce, à 150 Bloom,

présentant une teneur en eau de 12 %, sont mélangées à 10 par-

ties de glycérol, 2 parties d'un matériau en phase dispersée (comme dans l'exemple 1), et sont moulées par injection pour donner des parties de gélule en gélatine dure telles que

décrites dans l'exemple 3.

Les conditions de mise en oeuvre sont les suivantes: profil de températures du cylindre: Tf: 900 C / T: 1100 C / T: 1200 C / T: 120 'C vitesse de la vis 250 tr/min durée de l'injection 0,2 s pression d'injection 1 400 105 Pa durée du cycle 9 s Dans ces conditions, la mise en oeuvre étant continue, on obtient des gélules en gélatine présentant une excellente

qualité et d'excellentes caractéristiques de dissolution.

EXEMPLE 6

parties d'une gélatine du commerce, à 150 Bloom, présentant une teneur en eau de 12 %, sont introduites dans une extrudeuse à double vis (type Warner et Pfleiderer) à

raison de 5 kg/h Au niveau d'un orifice distinct, on intro-

duit dans l'extrudeuse à raison de 10 parties/heure un mé-

lange 10/1 d'acétate de monoglycérol et d'un matériau en phase dispersée Les températures sont maintenues entre 90 et

1050 C.

La masse fondue solidifiée subit une granulation, et les granulés obtenus permettent de fabriquer des articles façonnés. Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés mais elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de

l'art sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention.

Claims (30)

REVENDICATIONS

1. Composition de matière pouvant être façonnée pour

donner des articles présentant une grande stabilité dimen-

sionnelle et des caractéristiques de dissolution améliorées, caractérisée en ce qu'elle comprend un milieu et une phase, le milieu jouant le rôle d'un milieu de dispersion vis-à-vis de la phase, la phase jouant de même le rôle d'une phase dispersée vis-à-vis du milieu, la phase étant présente dans la composition à une concentration suffisante pour provoquer une augmentation de la dissolution d'articles par comparaison à la vitesse de dissolution d'articles obtenus à partir d'une composition ne contenant pas ladite phase, et en ce que le milieu est constitué d'un polymère hydrophile solidifié, et la phase comprend au moins un matériau hydrophile qui est pratiquement insoluble dans le milieu comprenant le polymère hydrophile.

2. Composition de matière selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit matériau hydrophile comprend un

matériau hygroscopique.

3 Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une

forme choisie dans l'ensemble comprenant un mélange pulvéru-

lent de ces composants, une masse fondue et une forme soli-

difiée pouvant être obtenue à partir de cette masse fondue.

4 Composition de matière selon l'une quelconque des

revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente

sous une forme choisie dans l'ensemble comprenant les granu-

lés, les pastilles et les poudres obtenues à partir d'une

masse fondue.

5 Composition de matière selon l'une quelconque des

revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le polymère

hydrophile est choisi dans l'ensemble comprenant: les poly-

mères pratiquement solubles dans l'eau choisis parmi les gélatines animales, les gélatines végétales, les protéines de tournesol, les protéines de soja, les protéines de graines de coton, les protéines d'arachide, les protéines de colza, les protéines acrylées; les polysacharrides pratiquement solubles

dans l'eau, les alkylamidons, hydroxyalkylamidons et hydroxy-

alkylalkylamidons, les esters d'amidon et les esters d'hy-

droxyalkylamidon; les carboxyalkylamidons, carboxyalkylalkyl-

amidons; les alkylcelluloses, les hydroxyalkylcelluloses et les hydroxyalkylalkylcelluloses, les esters de cellulose et

les esters d'hydroxyalkylcellulose; les carboxyalkylcellu-

loses, les carboxyalkylalkylcelluloses et leurs sels de mé-

taux alcalins, les poly(acides acryliques) et les esters des poly(acides acryliques), les poly(acides méthacryliques) et les esters des poly(acides méthacryliques), les poly(alcools vinyliques), les poly(acétophtalates de vinyle) (PVAP), les

poly(acides crotoniques), le poly(acide itaconique), le poly-

(acide maléique); la gélatine phtalatée, la gélatine réti-

culée, le shellac, le succinate de gélatine, les acrylates et méthacrylates à modification cationique comportant un groupe amino tertiaire ou quaternaire pouvant être quaternisé, à la

condition que ledit polymère ne forme pas de phase dispersée.

6. Composition de matière selon la revendication 5,

caractérisée en ce que ledit polymère hydrophile est la géla-

tine.

7. Composition de matière selon l'une quelconque des

revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ledit polymère

hydrophile est choisi dans l'ensemble comprenant le méthyl-

amidon, l'hydroxyméthylamidon, l'hydroxyéthylamidon, l'hy-

droxypropylamidon, l'hydroxyéthylméthylamidon, l'hydroxy-

propylméthylamidon, l'hydroxybutylméthylamidon, l'acétophta-

late d'amidon et le phtalate d'hydroxypropylméthylamidon, la

méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthyl-

cellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylméthyl-

cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et l'hydroxybutyl-

méthylcellulose, l'acétophtalate de cellulose et le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose.

8. Composition de matière selon l'une quelconque des

revendications 1 à 7, caractérisée en outre en ce qu'elle

comprend au moins un autre polymère hydrophile qui lui a été

ajouté en une quantité allant jusqu'à 50 % en poids par rap-

port au poids des composants secs de la composition.

9. Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions 1 à 8, caractérisée en ce que la teneur en eau est

d'environ 1 à 40 % en poids par rapport à la composition to-

tale.

10 Composition de matière selon l'une quelconque des

revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le matériau

hydrophile de la phase dispersée présente un point de fusion qui est supérieur à la température de transition vitreuse

dudit polymère hydrophile.

11 Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions 1 à 10, caractérisée en ce que ledit matériau hydro-

phile absorbe l'eau en une quantité allant jusqu'à 1 000 fois

son propre poids.

12. Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions 1 à 11, caractérisée en ce que ledit matériau hydro-

phile est présent dans ladite composition à une concentration d'environ 0,1 à environ 4 %, de préférence d'environ 0,1 à 2 %, plus particulièrement d'environ 0,3 à environ 2 % et tout particulièrement d'environ 0,5 à environ 1,5 % en poids par

rapport au poids de la composition.

13. Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions 1 à 12, caractérisée en ce que le matériau hydrophile comprend un polysaccharide choisi dans l'ensemble comprenant

la cellulose, la chitine, le chitosane et l'amidon.

14 Composition selon la revendication 13, caractérisée

en ce que le polysacharride est substitué.

15. Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions 13 ou 14, caractérisée en ce que le polysaccharide est

substitué par un substituant choisi dans l'ensemble compre-

nant le radical carboxy, carboxyalkyle et ses sels, sulfo-

alkyle et ses sels, dialkylaminoalkyle et ses dérivés quater-

naires.

16. Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions 13 à 15, caractérisée en ce que le polysaccharide est choisi dans l'ensemble comprenant la carboxyméthylcellulose, la diéthylaminoéthylcellulose, la triéthanolaminecellulose,

la polyéthylèneiminecellulose et le carboxyméthylamidon.

17. Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions 13 à 16, caractérisée en ce que le polysaccharide est fibreux ou filamentaire et présente une longueur d'environ 10 à environ 500 pm, de préférence d'environ 20 à environ 300 pm et tout particulièrement d'environ 20 à environ 100 pm.

18. Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions 13 à 17, caractérisée en ce que le polysaccharide est réticulé.

19. Composition selon la revendication 18, caractérisée

en ce que le polysaccharide est choisi dans l'ensemble compre-

nant le carboxyméthylamidon réticulé et ses sels, la carboxy-

méthylcellulose à réticulation interne et ses sels, et les celluloseamines comportant des groupes amino tertiaires ou quaternaires.

20 Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le polysaccharide est un pullulane ou un dérivé du pullulane.

21. Composition selon la revendication 20, dans laquelle

le pullulane ou son dérivé est substitué à un degré de subs-

titution de 0,5 à 1,2.

22 Composition selon l'une quelconque des revendica-

tions 1 à 12, caractérisé en ce que ledit matériau hydrophile

est constitué d'une polyvinylpyrrolidone à réticulation inter-

ne ou de l'un de ses sels.

23 Composition de matière selon l'une quelconque des

revendications 1 à 22, caractérisée en ce qu'elle contient

des additifs supplémentaires parmi lesquels des charges, des agents de démoulage, des plastifiants, des stabilisants et

des colorants.

24 Article, caractérisé en ce qu'il est fabriqué à

partir d'une composition selon l'une quelconque des revendi-

cations 1 à 23.

25. Article selon la revendication 24, caractérisé en

ce qu'il se présente sous la forme d'une gélule à usage phar-

maceutique.

26. Article fini façonné tel qu'obtenu à partir d'une composition de matière capable d'être façonnée en articles

présentant une grande stabilité dimensionnelle et des carac-

téristiques améliorées de dissolution, caractérisé en ce que la composition comprend un milieu et une phase, le milieu jouant le rôle d'un milieu de dispersion par rapport à la phase, la phase jouant de même le rôle d'une phase dispersée

vis-à-vis du milieu, la phase étant présente dans la composi-

tion à une concentration suffisante pour provoquer une aug-

mentation de la dissolution de l'article par comparaison à la vitesse de dissolution d'articles réalisés à partir d'une composition ne contenant pas ladite phase, le milieu étant constitué d'un polymère hydrophile solidifié et la phase

comprenant au moins un matériau hydrophile qui est pratique-

ment insoluble dans le milieu comprenant le polymère hydro-

phile.

27 Procédé de fabrication d'une composition de matière

susceptible d'être façonnée pour donner des articles présen-

tant une grande stabilité dimensionnelle et des caractéristi-

ques améliorées de dissolution, laquelle composition comprend un milieu et une phase, le milieu jouant le rôle d'un milieu de dispersion vis-à- vis de la phase, la phase jouant de même le rôle d'une phase dispersée vis-à-vis du milieu, la phase

étant présente dans la composition à une concentration suf-

fisante pour provoquer une augmentation de la dissolution

d'articles par comparaison à la vitesse de dissolution d'ar-

ticles obtenus à partir d'une composition ne contenant pas la phase, le milieu étant constitué d'un polymère hydrophile

solidifié, et la phase comprenant au moins un matériau hydro-

phile pratiquement insoluble dans le milieu formant le poly-

mère hydrophile, le procédé comprenant un chauffage dudit polymère hydrophile à une température supérieure au point de fusion et à la température de transition vitreuse du polymère

hydrophile pendant un temps suffisant pour provoquer la for-

mation d'une masse fondue, caractérisé en ce qu'on ajoute au polymère hydrophile avant, pendant ou après la formation de

la masse fondue, le matériau jouant le rôle de phase disper-

sée.

28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en

ce que le polymère hydrophile est la gélatine.

29. Procédé de mise en forme de la composition selon

l'une quelconque des revendications 1 à 23, dans des condi-

tions contrôlées de teneur en eau et de pression, caractérisé en ce qu'on choisit le procédé parmi l'ensemble comprenant: le moulage par injection, le moulage par soufflage, l'extru- sion, la co-extrusion, le moulage par compression, le formage

sous vide, le thermo-formage et l'expansion.

30. Article, caractérisé en ce qu'il est obtenu par le

procédé selon la revendication 29.