FR2636860A1 - Procede et dispositif d'electrophorese multiple pour assurer la migration controlee de macromolecules dans des plaques rectangulaires de gel - Google Patents
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Abstract
Procédé et dispositif d'électrophorèse multiple, pour la migration contrôlée de macromolécules dans des plaques de gel empilées dans une direction perpendiculaire à leur plan, au moyen d'une série d'électrodes 20 disposées selon les intersections de deux séries de plans perpendiculaires, les uns perpendiculaires aux plaques 12 et à la direction souhaitée de migration des macromolécules, les autres perpendiculaires aux premiers et parallèles aux plaques 12, les électrodes étant reliées entre elles de façon sélective et commandées pour assurer, d'une part, la séparation des macromolécules dans les plaques 12, puis, d'autre part, leur transfert sur des membranes 22 associées aux plaques 12. L'invention s'applique notamment à la séparation et au transfert par électrophorèse de macromolécules telles que des protéines ou des acides nucléiques.
Description
PROCEDE ET DISPOSITIF D'ELECTROPHORESE MULTIPLE POUR ASSU
RER LA MIGRATION CONTROLEE DE MACROMOLECULES DANS DES
PLAQUES RECTANGULAIRES DE GEL
L'invention concerne un procédé ,et un dispositif d'électrophorèse multiple, permettant d'assurer la migration contrôlée de macromolécules dans des plaques rectangulaires de gel.
RER LA MIGRATION CONTROLEE DE MACROMOLECULES DANS DES
PLAQUES RECTANGULAIRES DE GEL
L'invention concerne un procédé ,et un dispositif d'électrophorèse multiple, permettant d'assurer la migration contrôlée de macromolécules dans des plaques rectangulaires de gel.
On utilise actuellement des techniques de séparation de macromolécules, telles que des protéines ou des acides nucléiques, par électrophorèse au moyen d'un champ électrique appliqué aux extrémités longitudinales d'une plaque rectangulaire d'un gel approprié, par exemple d'agarose ou de polyacrylamide. Des échantillons de macromolécules, par exemple d'acides nucléiques, à séparer sont déposés dans des puits formés dans le gel, le long d'un bord de la plaque, puis l'ensemble est immergé dans un liquide approprié d'électrophorèse. Les électrodes placées contre le bord précité de la plaque et le bord opposé de celle-ci sont reliées à des potentiels différents, de sorte qu'un champ électrique s'établit entre les électrodes dans un sens correspondant à la direction souhaitée de migration des macromolécules dans la plaque de gel.Sous l'effet du champ électrique, les macromolécules des échantillons logés dans les puits se déplacent vers le bord opposé de la plaque, à travers le gel, à des vitesses qui sont fonction notamment de leur masse moléculaire, de sorte qu'au bout d'un temps donné, des macromolécules de masses moléculaires différentes ont parcouru dans le gel des distances différentes.
Dans une technique connue, les macromolécules ainsi séparées sont ensuite transférées, soit par aspiration, soit au moyen d'un champ électrique orienté perpendiculairement à la plaque dans le sens voulu, sur une membrane placée sur une grande face de la plaque de gel, en vue de leur hybridation et de leur détection ultérieures.
Cette technique et les appareils qui ont été réalisés pour sa mise en oeuvre, relèvent essentiellement du laboratoire, c'est-à-dire qu'il s'agit d'appareils de petite taille, fonctionnant à faible cadence, traitant les plaques de gel l'une après l'autre, etc...
En outre, les séparations réalisées avec ces appareils ne sont pas parfaitement répétitives et peuvent varier d'une plaque à l'autre ou d'un échantillon à l'autre dans la même plaque, ne serait-ce que parce que le champ électrique développé entre les deux électrodes n'est pas uniforme, en raison de l'hétérogénéité du milieu traversé, de sorte que des macromolécules identiques, de même masse moléculaire, peuvent migrer sur des distances différentes si elles sont placées en des points différents d'une même plaque, ou sur des plaques différentes.
Il en résulte notamment des difficultés d'interprétation des résultats, et une impossibilité d'automatiser les appareils de séparation de macromolécules par électrophorèse.
L'invention a notamment pour but d'éviter ces inconvénients de la technique antérieure.
Elle a pour objet un procédé et un dispositif d'électrophorèse multiple, permettant de réaliser une séparation de macromolécules dans des plaques de gel, de façon fiable, fidèle, répétitive et parfaitement automatisable.
L'invention a encore pour objet un procédé et un dispositif de ce type qui permettent de traiter simultanément un grand nombre de plaques de gel.
L'invention a encore pour objet un procédé et un dispositif du type précité, permettant de modifier à volonté les conditions de séparation des macromolécules, notamment par variation contrôlée du champ électrique appliqué aux plaques de gel pour la migration des macromolécules.
L'invention propose, à cet effet, un procédé d'électrophorèse multiple pour assurer la migration contrôlée de macromolécules dans des plaques rectangulaires de gel, caractérisé en ce qu'il consiste
- & empiler plusieurs plaques perpendiculairement à leur plan en les maintenant espacées pour en former au moins une pile parallélépipédique,
- à disposer entre les plaques et/ou au voisi- nage des faces de cette pile une pluralité d'électrodes allongées, par exemple filiformes, parallèles entre elles et aux plans des plaques, et contenues dans une série de plans perpendiculaires à une direction commune souhaitée de migration des macromolécules dans les plaques,
- à immerger l'ensemble des plaques et des électrodes dans un bain de liquide approprié d'électrophorèse,
- à porter à un même potentiel les électrodes contenues dans un même plan perpendiculaire à la direction de migration,
- et à contrôler dans l'espace et/ou dans le temps, les différences de potentiel entre les différents plans, pour créer dans le bain et à travers les plaques un champ électrique dont la direction est en tous points sensiblement parallèle à la direction souhaitée de migration.
- & empiler plusieurs plaques perpendiculairement à leur plan en les maintenant espacées pour en former au moins une pile parallélépipédique,
- à disposer entre les plaques et/ou au voisi- nage des faces de cette pile une pluralité d'électrodes allongées, par exemple filiformes, parallèles entre elles et aux plans des plaques, et contenues dans une série de plans perpendiculaires à une direction commune souhaitée de migration des macromolécules dans les plaques,
- à immerger l'ensemble des plaques et des électrodes dans un bain de liquide approprié d'électrophorèse,
- à porter à un même potentiel les électrodes contenues dans un même plan perpendiculaire à la direction de migration,
- et à contrôler dans l'espace et/ou dans le temps, les différences de potentiel entre les différents plans, pour créer dans le bain et à travers les plaques un champ électrique dont la direction est en tous points sensiblement parallèle à la direction souhaitée de migration.
Les électrodes contenues dans des plans perpendiculaires à la direction souhaitée de migration des macromolécules définissent des surfaces équipotentielles qui sont sensiblement planes, au moins en première approximation, puisqu'elles sont définies par des droites parallèles et coplanaires.
Le champ électrique étant nécessairement normal aux surfaces équipotentielles, qui sont elles-mêmes perpendiculaires à la direction souhaitée de migration, on obtient ainsi nécessairement, dans les plaques de gel, un champ électrique orienté dans la direction voulue, au moins au niveau de chaque électrode, et cela malgré l'hétérogénéité du milieu soumis au champ électrique.
Il en résulte un contrôle de l'amplitude et de l'orientation du champ électrique à travers les plaques de gel, qui est tel que l'on obtient, dans des conditions identiques, des séparations de macromolécules et des mesures parfaitement répétitives.
Il en découle la possibilité d'automatiser les processus de séparation de macromolécules, et de les commander par ordinateur, par exemple au moyen d'un automate décrit dans une autre demande de brevet de la demanderesse, déposée ce même jour.
Selon une autre caractéristique de l'invention, les électrodes sont disposées aux intersections des plans cités avec une autre série de plans perpendiculaires à une seconde direction souhaitée de migrations, cette seconde direction étant perpendiculaire à la première, et le procédé consiste à contrôler successivement les potentiels des électrodes des plans de la première série, puis ceux des électrodes des plans de l'autre série, pour faire migrer les macromolécules dans lesdites plaques successivement dans la première direction citée, puis dans la seconde.
On peut, de cette façon, réaliser non seulement la séparation des macromolécules dans les plaques de gel, mais également leur transfert sur des membranes appropriées placées le long d'une des grandes faces des plaques de gel.
Le procédé selon l'invention prévoit de créer, par une distribution uniforme de potentiel sur les plans d'électrodes régulièrement répartis par rapport à la pile de plaques, un champ électrique uniforme à travers les plaques de la pile.
Le procédé selon l'invention prévoit également de faire varier l'amplitude et/ou le sens du champ électrique à travers les plaques de la pile, par variation de la distribution des potentiels sur les plans d'électrodes.
La variation dans le temps des différences de potentiel entre les plans d'électrodes peuvent être synchrones et égales entre elles, pour faire varier dans le temps l'amplitude du champ électrique sans modifier sa distribution dans l'espace, ou bien les différences de potentiel entre plans d'électrodes peuvent être modifiées localement, pour faire varier localement l'intensité du champ électrique.
Le procédé selon l'invention prévoit encore d'inverser, cycliquement ou non, les différences de potentiel entre les plans d'électrodes.
On peut, de cette façon, faire migrer les macromolécules par à-coups dans une direction souhaitée de migration, et dans la direction opposée.
Selon encore une autre caractéristique de l'invention, le procédé consiste également à disposer côte à côte au moins deux piles de plaques, en les juxtaposant dans une direction parallèle ou perpendiculaire à la direction précitée de migration.
On peut ainsi traiter par des champs électriques différents les plaques de gel des différentes piles.
L'invention propose encore un dispositif d'électrophorèse multiple pour assurer la migration contrôlée de macromolécules dans des plaques de gel, comprenant une cuve destinée à recevoir les plaques de gel, des électrodes agencées pour créer un champ électrique dans les plaques de gel, et des moyens d'amenée dans la cuve et d'extraction de la cuve d'un liquide approprié d'électrophorèse, caractérisé en ce que ce dispositif comprend
- un support destiné à recevoir au moins un empilement de plaques de gel en les maintenant espacées les unes des autres,
- une série d'électrodes parallèles entre elles et aux plaques de la pile, disposées dans des plans perpen diculaires à une direction souhaitée de migration des macromolécules à travers les plaques,
- des moyens de liaison électrique entre électrodes d'un même plan, permettant en particulier de les maintenir à un même potentiel,
- des moyens de liaison entre électrodes de plans différents, permettant en particulier de maintenir une différence de potentiel entre deux plans consécutifs,
- des moyens d'application de potentiel au moins aux électrodes situées dans des plans d'extrémités entre lesquels est disposée la pile de plaques,
- et des moyens de commande pour faire varier dans l'espace et/ou dans le temps la distribution des potentiels des électrodes desdits plans.
- un support destiné à recevoir au moins un empilement de plaques de gel en les maintenant espacées les unes des autres,
- une série d'électrodes parallèles entre elles et aux plaques de la pile, disposées dans des plans perpen diculaires à une direction souhaitée de migration des macromolécules à travers les plaques,
- des moyens de liaison électrique entre électrodes d'un même plan, permettant en particulier de les maintenir à un même potentiel,
- des moyens de liaison entre électrodes de plans différents, permettant en particulier de maintenir une différence de potentiel entre deux plans consécutifs,
- des moyens d'application de potentiel au moins aux électrodes situées dans des plans d'extrémités entre lesquels est disposée la pile de plaques,
- et des moyens de commande pour faire varier dans l'espace et/ou dans le temps la distribution des potentiels des électrodes desdits plans.
De préférence, les électrodes seront réparties régulièrement entre les extrémités des plaques de gel, ainsi qu'entre ces plaques.
Les électrodes sont disposées aux intersections de deux séries de plans, les premiers étant perpendiculaires aux plaques et à la direction souhaitée de migration, les seconds étant perpendiculaires aux premiers et parallèles aux plaques.
Selon une autre caractéristique de l'invention, les moyens de liaison entre deux électrodes consécutives d'un même plan sont du type à conduction électrique commandée, variable entre un état de conduction à résistance sensiblement nulle et au moins un état de conduction à résistance de valeur prédéterminée, non nulle.
Ces moyens de liaison peuvent notamment être des composants électroniques, tels que des transistors, des thyristors, etc..., qui sont sélectivement conducteurs ou bloqués.
Ces moyens de liaison peuvent être commandés individuellement ou par groupes, et de préférence par des moyens qui sont communs à toutes les électrodes situées dans un même groupe de plans parallèles.
Dans un mode de réalisation de l'invention, les moyens de liaison entre électrodes et les moyens de commande sont portés par au moins une plaque de matière diélectrique, sur laquelle sont fixées les électrodes par une de leurs extrémités.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le support est destiné à recevoir au moins deux piles de plaques disposées côte à côte et juxtaposées dans au moins une direction parallèle à leurs plans, et en ce qu'une série d'électrodes du type précité, comprenant les moyens précités de commande et de liaison entre électrodes, est associée à chaque pile de plaques, pour créer dans les plaques des différentes piles des champs électriques qui sont à volonté identiques ou différents, liés ou indépendants les uns des autres.
Dans la description qui suit, faite à titre d'exemple, on se réfère aux dessins annexés, dans lesquels:
- la fi#gure l représente schématiquement un appareil connu de séparation de macromolécules par électro phorèse
- la figure 2 est une vue schématique de bout d'une série d'électrodes propres à être utilisées dans un dispositif selon l'invention ;
- la figure 3 représente la même série d'électrodes, mais commandée de façon différente
- la figure 4 représente schématiquement une série semblable d'électrodes et ses moyens de commande
- la figure 5 représente schématiquement, en vue de dessus, la disposition de quatre séries d'électrodes selon l'invention, pour quatre piles de plaques de gel.
- la fi#gure l représente schématiquement un appareil connu de séparation de macromolécules par électro phorèse
- la figure 2 est une vue schématique de bout d'une série d'électrodes propres à être utilisées dans un dispositif selon l'invention ;
- la figure 3 représente la même série d'électrodes, mais commandée de façon différente
- la figure 4 représente schématiquement une série semblable d'électrodes et ses moyens de commande
- la figure 5 représente schématiquement, en vue de dessus, la disposition de quatre séries d'électrodes selon l'invention, pour quatre piles de plaques de gel.
- les figures 6 et 7 sont deux vues schématiques en perspective d'un réseau d'électrodes selon deux réalisations différentes de l'invention.
En figure l, on a représenté très schématiquement le principe de la séparation des macromolécules dans une plaque de gel par électrophorèse.
Des échantillons contenant des macromolécules, par exemple des acides nucléiques, sont déposés dans des puits 10 formés dans une plaque rectangulaire 12 d'un gel d'agarose ou de polyacrylamide, le long d'un des petits côtés de cette plaque. La plaque de gel 12 contenant les échantillons est disposée dans une cuve 14 d'électrophorèse entre deux électrodes 16 (respectivement une anode et une cathode), dans la position représentée en figure 1. La cuve 14 est ensuite remplie d'un liquide approprié d'électrophorèse, puis les électrodes 16 sont reliées aux bornes d'une source d'énergie électrique, de façon à ce qu'il s'établisse entre les électrodes une différence prédéterminée de potentiel créant un champ électrique allant d'une électrode à l'autre dans la direction voulue de migration des macromolécules contenues dans les puits 10, à travers la plaque de gel 12.
Les vitesses de migration des macromolécules à travers la plaque 12, en direction du bord opposé de cette plaque, sont fonction de leur masse moléculaire. En conséquence, au bout d'un temps donné, les macromolécules auront parcouru dans la plaque 12 des distances qui sont fonction de leur masse moléculaire. On a représenté, à titre d'exemple, des distances D1, D2, D3 parcourues par des macromolécules depuis un puits 10.
Cette séparation des macromolécules en fonction de leur masse moléculaire permet, après transfert sur une membrane et marquage par hybridation ou autre procédé, d'identifier et de reconnaître les macromolécules marquées au moyen de sondes appropriées.
Les applications d'une telle technique sont multiples et intéressent de plus en plus l'industrie. Cependant, les appareils connus d'électrophorèse ne peuvent être utilisés qu'en laboratoire et ne sont pas susceptibles d'automatisation.
Il en est ainsi notamment parce que le milieu dans lequel s'établit le champ électrique, entre les élec trodes 16, est particulièrement hétérogène : il comprend la plaque 12, la membrane de transfert qui se trouve le long d'une grande face de la plaque 12, le liquide d'électrophorèse qui baigne la plaque 12 et les électrodes 16, le support de la plaque 12 et de la membrane, etc... Le champ électrique entre les électrodes 16 n'est donc pas uniforme et n'est pas non plus orienté en tous points parallèlement à la direction souhaitée de migration des macromolécules dans la plaque 12.Par réaction électrochimique, il se produit également des bulles dans le liquide d'électrophorèse au contact des électrodes, en raison de la différence de potentiel relativement importante entre les électrodes 16 et de leur faible surface, et ces bulles qui se détachent des électrodes sont susceptibles de gêner ou d'influencer les migrations des macromolécules.
Comme indiqué, le procédé et le dispositif selon l'invention permettent d'éviter ces inconvénients de la technique actuelle et en outre d'automatiser la séparation et le transfert des macromolécules par électrophorèse.
Le procédé et le dispositif selon l'invention permettent également de traiter simultanément un grand nombre de plaques de gel, comprenant des échantillons de macromolécules à séparer.
On fera donc maintenant référence aux figures 2 et 3, qui illustrent schématiquement certaines caractéristiques essentielles de l'invention, applicables notamment à la migration des macromolécules à travers les plaques de gel, et au transfert des macromolécules sur les membranes associées aux plaques de gel.
Le dispositif selon l'invention comprend essentiellement, dans une cuve d'électrophorèse de dimensions appropriées, une série d'électrodes 20 de forme allongée, constituées par exemple par des fils de matériau électroconducteur approprié. Les électrodes 20 sont parallèles entre elles et s'étendent perpendiculairement au plan du dessin dans les figures 2 et 3. Elles sont disposées aux intersections de deux séries de plans perpendiculaires, dont les uns sont perpendiculaires à la direction souhaitée de migration des macromolécules, et dont les autres sont perpendiculaires aux premiers et à la direction de transfert des macromolécules sur les membranes.
Les électrodes 20 situées dans un même plan perpendiculaire à la direction souhaitée de migration, sont reliées entre elles de façon à se trouver au meme potentiel, tandis que les électrodes situées dans des plans différents de ce type doivent être à des potentiels différents, pour l'établissement d'un champ électrique parallèle à la direction souhaitée de migration. Par ailleurs, les électrodes sont réunies entre elles, de la façon voulue, uniquement à leurs extrémités de façon à permettre la disposition, dans le réseau d'électrodes d'une pile de plaques de gel 12 dont une grande face inférieure est pourvue d'une membrane de transfert 22 et qui sont portées par des plateaux horizontaux 24 d'un support 26, représenté en traits fantôme uniquement en figure 2.Les plaques de gel 12 forment ainsi un empilement vertical, en étant maintenues espacées les unes -des autres et sont disposées de façon équidistante ou non, à volontéssentre des plans horizontaux d'électrodes 20 en traversant chacune une série de plans verticaux délimités par des électrodes 20.
Une électrode d'un plan vertical d'extrémité, par exemple l'électrode située au coin supérieur gauche du dessin de la figure 2, et l'électrode diagonalement opposée, sont reliées à deux bornes d'une source de tension électrique continue, les électrodes situées dans un même plan vertical sont reliées entre elles pour être au même potentiel, et la série d'électrodes située dans un même plan vertical est reliée à la série d'électrodes située dans un autre plan vertical adjacent ou consécutif par une résistance électrique 28 d'un pont diviseur de tension établissant entre elles de proche en proche une différence de potentiel prédéterminée.
Lorsqu'on souhaite obtenir un champ électrique uniforme à travers toutes les plaques 12, les résistances 28 ont toutes la même valeur et les plans verticaux d'électrodes sont équidistants.
Les plans verticaux parallèles délimités par les électrodes 20 sont des surfaces équipotentielles, au moins au niveau des électrodes 20 qu'ils contiennent. Le champ électrique Ez ou gradient de potentiel développé entre les électrodes est normal aux surfaces équipotentielles et est donc, de par la disposition géométrique des électrodes et des plaques de gel 12, parallèle en un très grand nombre de points à la direction souhaitée de migrations des macromolécules, en ayant une amplitude sensiblement constante.
Il en résulte que les résultats de séparation des macromolécules par migration à travers les plaques de gel 12 sont, au moins en première approximation, fidèles et répétitifs. Un étalonnage ou calibrage préalable du dispositif permettra, si nécessaire, de déterminer avec précision les éventuelles singularités du champ électrique qui seront de toute façon faibles, et d'en- tenir compte pour une appréciation des résultats de séparation.
Corollairement, le procédé et le dispositif selon l'invention permettent de traiter simultanément un très grand nombre de plaques de gel 12.
La même disposition d'électrodes 20 est utilisée en figure 3 pour le transfert des macromolécules sur les membranes 22 associées aux plaques 12. Seules changent, par rapport à la figure 2, les liaisons entre électrodes, puisque l'on veut obtenir un champ électrique perpendiculaire aux plans des plaques 12.
Pour cela, les électrodes 20 contenues dans un même plan horizontal, parallèle aux plaques 12, sont reliées pour être au même potentiel, tandis que la série d'électrodes contenue dans un même plan horizontal est reliée à la série d'électrodes contenue dans un autre plan horizontal adjacent ou consécutif par une résistance 30 de valeur déterminée. Les plans horizontaux contenant les électrodes 20 définissent ainsi des surfaces équipotentielles, auxquelles est perpendiculaire le champ électrique
E2 produit quand le plan horizontal supérieur d'électrodes 20 et le plan horizontal inférieur d'électrodes sont reiiés à deux bornes opposées de la source de tension continue.
E2 produit quand le plan horizontal supérieur d'électrodes 20 et le plan horizontal inférieur d'électrodes sont reiiés à deux bornes opposées de la source de tension continue.
Lorsque toutes les résistances électriques 30 ont la même valeur, le champ électrique de transfert E2 a la même amplitude pour toutes les plaques 12, quelle que soit leur disposition dans la pile.
Il est bien évident cependant qu'il suffit de modifier les valeurs des résistances 28 et 30 pour obtenir des distributions particulières de champ électrique à travers les plaques 12, dans la direction de migration et dans la direction de transfert des macromolécules. En contrôlant les valeurs des potentiels appliquées aux électrodes des plans d'extrémité, et la variation dans le temps de ces.potentiels, on peut faire varier, localement ou dans l'ensemble du dispositif, l'amplitude du champ électriq#ue, non seulement de façon permanente, mais également de façon cyclique. On peut ainsi, notamment, inverser la direction du champ électrique pendant une durée prédéterminée, puis l'inverser à nouveau pour le réorienter dans la direction souhaitée de migration ou de transfert.
On peut également réaliser un balayage, par commutation, d'une distribution donnée de potentiels appliqués à des plans successifs d'électrodes, cette distribution pouvant notamment comporter une inversion de champ électrique, que l'on fera se déplacer de proche en proche dans le réseau d'électrodes.
La figure 4 représente schématiquement, en vue de bout, la disposition d'électrodes et leurs moyens de liaison qui permettent d'obtenir notamment les agencements des figures 2 et 3 pour la migration et le transfert, respectivement, des macromolécules.
En figure 4, chaque électrode 20 est disposée selon l'intersection d'un plan horizontal et d'un plan vertical (tous deux perpendiculaires au plan du dessin) et reliée aux électrodes voisines par un composant électronique 32 à conduction commandée, telle qu'un transistor ou un thyristor, qui peut être sélectivement conducteur et bloqué, c'est-à-dire dont la résistance électrique est soit sensiblement nulle, soit sensiblement infinie.
Dans le mode de réalisation représenté, les composants 32 reliant les électrodes 20 situées dans des plans horizontaux différents sont tous reliés, par leur entrée de commande, à une même ligne 34 aboutissant à un circuit de commande 36. De même, tous les composants 32 reliant entre elles des électrodes 20 situées dans des plans verticaux consécutifs, sont tous reliés, par leur entrée de commande, & une même ligne 38 aboutissant au circuit de commande 36. Ce circuit commande également les potentiels des électrodes 20 situées au coin supérieur gauche et au coin supérieur droit des dessins de la figure 4, par des lignes conductrices 40 et 42 respectivement.
Les électrodes contenues dans un même plan vertical sont reliées aux électrodes contenues dans le plan vertical adjacent par une résistance 28, et les électrodes contenues dans un plan horizontal sont reliées aux électrodes du plan horizontal adjacent par une résistance 30, ces résistances pouvant être de même valeur ou avoir des valeurs différentes, selon les cas de figure. On peut en particulier utiliser des résistances variables.
Lorsque tous les composants 32 reliant entre elles des électrodes situées dans des plans horizontaux sucessifs sont commandés pour avoir une résistance sensiblement nulle, et que tous les composants 32 reliant entre elles des électrodes situées dans des plans verticaux successifs sont commandés pour avoir une résistance sensiblement infinie, on obtient l'agencement de la figure 2.
Inversement, lorsque les composants 32 reliant entre eux des plans horizontaux successifs sont commandés pour avoir une résistance sensiblement infinie, et que les composants 32 reliant entre eux des plans verticaux successifs sont commandés pour avoir une résistance sensiblement nulle, on obtient l'agencement de la figure 3.
Lorsque les résistances 28 et 30 sont remplacées par des sources de potentiel variable, dont la valeur est commandée par un circuit de commande approprié tel qu'un amplificateur opérationnel, on obtient des champs électriques qui sont localement différents d'une zone d'une plaque à une autre.
Au moyen du circuit de commande 36, on peut également faire varier de la façon souhaitée les potentiels appliqués par les lignes 40 et 42 aux électrodes des coins supérieur gauche et inférieur droit du réseau de la figure 4. On peut, de cette façon, inverser temporairement le champ électrique, à intervalles réguliers ou non, par exemple pour obtenir le champ électrique pulsé. On peut également balayer les plaques par une séquence de champs électriques qui sont localement différents; voire opposés.
Lorsque des séries de plaques de gel doivent être soumises à des champs électriques différents, c'est-àdire dont les distributions dans l'espace et/ou les variations dans le temps sont différentes, on peut utiliser l'agencement représenté en figure 5 qui permet le traitement simultané d'un certain nombre de piles 46 de plaques de gel. Chaque pile 46 est associée à un système 48 d'électrodes du même type que celui de la figure 4, comprenant un circuit 36 de commande des variations du champ électrique à travers la pile de plaques. Chaque circuit de commande 36 est relié lui-même à un système central de commande 50 qui est par exemple piloté par un ordinateur.Dans ce cas, les variations de potentiel dans les systèmes d'électrodes 48 associés aux différentes piles de plaques 46 peuvent être à volonté identiques ou différentes, liées les unes aux autres ou indépendantes les unes des autres.
Le procédé et le dispositif selon l'invention permettent donc de réaliser des séparations de macromolécules de masses moléculaires différentes dans des conditions uniformes, ou encore d'étudier le comportement de macromolécules de même nature et de même masse moléculaire dans des champs électriques différents et dans des plaques de gel de nature différente.
Un avantage de l'agencement d'électrodes selon l'invention est que des plaques de gel peuvent occuper toutes les positions prévues entre les plans d'électrodes, ou seulement certaines d'entre elles, sans qu'il en résulte une modification de la distribution des champs électriques.
Un autre avantage, non négligeable, de l'agencement d'électrodes selon l'invention est que les bulles de gaz dégagées dans le liquide d'électrophorèse au contact des électrodes 20 y restent piégées et influencent donc beaucoup moins les migrations de macromolécules dans les plaques de gel.
La même remarque est valable pour les faibles courants d'ionisation qui pourraient se développer à l'intérieur du liquide d'électrophorèse.
En pratique (figure 6), les électrodes 20 seront toutes fixées, par une extrémité, sur une même plaque 52 de matériau diélectrique incluant les composants 28, 30, 32 et les liaisons nécessaires. Comme les électrodes seront avantageusement des fils de matériau conducteur, elles seront fixées à leur autre extrémité sur une seconde plaque de matériau diélectrique qui pourra comporter, ou non, certains des composants de liaison nécessaires.
La source de potentiel et les circuits de commande 36, 50 seront de préférence à l'extérieur du bain de liquide d'électrophorèse.
Comme on l'a représenté schématiquement en figure 2, les différentes plaques de gel seront portées par des plateaux d'un support 26, déplaçable par translation à l'intérieur et à l'extérieur du réseau d'électrodes.
En variante (figure 7), les électrodes peuvent être limitées à des bandes conductrices 54 parallèles formées sur des parois 56 de la cuve.
Claims (19)
1) Procédé d'électrophorèse multiple pour assurer la migration contrôlée de macromolécules dans des plaques rectangulaires de gel, caractérisé en ce qu'il consiste
- à empiler plusieurs plaques de gel (12) perpendiculairement à leur plan en les maintenant espacées pour en former au moins une pile parallélépipédique,
- à disposer entre les plaques (12) et/ou au voisinage des faces de cette pile une pluralité d'électrodes (20) allongées, par exemple filiformes, parallèles entre elles et aux plans des plaques, et contenues dans une série de plans perpendiculaires à une direction commune souhaitée de migration des macromolécules dans les plaques,
- à immerger l'ensemble des plaques (12) et des électrodes (20) dans un bain de liquide approprié d'électrophorèse,
- à porter à un même potentiel les électrodes (20) contenues dans un mEme plan perpendiculaire à la direction de migration,
- et à contrôler, dans l'espace et/ou dans le temps, les différences de potentiel entre les différents plans, pour créer dans le bain et à travers les plaques (12) un champ électrique dont la direction est en tous points sensiblement parallèle à la direction souhaitée de migration.
2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les électrodes (20) sont disposées aux intersections des plans précités avec une autre série de plans perpendiculaires à une seconde direction souhaitée de migration, cette seconde direction étant perpendiculaire à la première, et en ce qu'il consiste à contrôler successi vement les potentiels des plans de la première série, puis les potentiels des plans de l'autre série, pour faire migrer les macromolécules dans lesdites plaques (12) successivement dans la première direction, puis dans la seconde direction citée.
3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à créer, par une distribution uniforme de potentiels sur les plans d'électrodes régulièrement répartis par rapport à la pile de plaques, un champ électrique uniforme à travers les plaques de la pile.
4) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire varier l'amplitude et/ou le sens du champ électrique à travers les plaques (12) de la pile, par variation de la distribution des potentiels sur les plans d'électrodes.
5) Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que les variations dans le temps des différences de potentiel entre les plans d'électrodes sont synchrones et égales entre elles, pour faire varier dans le temps l'amplitude du champ électrique sans modifier sa distribution dans l'espace.
6) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à faire varier localement les différences de potentiel entre plans d'électrodes, pour faire varier localement l'intensité du champ électrique.
7) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à inverser temporairement ou cycliquement les différences de potentiel entre plans d'électrodes.
8) Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à disposer côte à côte au moins deux piles (46) de plaques en les juxtaposant dans une direction parallèle ou perpendiculaire à la direction souhaitée de migration.
9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste à faire varier de façon diffé rente les champs électriques à travers les plaques des différentes piles (46).
10) Dispositif d'électrophorèse multiple pour assurer la migration contrôlée de macromolécules dans des plaques de gel, comprenant une cuve destinée à recevoir les plaques de gel, des électrodes agencées pour créer un champ électrique dans les plaques de gel et des moyens d'amenée dans la cuve et d'extraction de la cuve d'un liquide approprié d'électrophorèse, caractérisé en ce qu'il comprend
- un support (26) destiné à recevoir au moins un empilement de plaques de gel (12) en les maintenant espacées les unes des autres,
- une série d'électrodes (20) parallèles entre elles et aux plaques de la pile, disposées dans des plans perpendiculaires à une direction souhaitée de migration des macromolécules à travers les plaques,
- des moyens (32) de liaison électrique entre électrodes (20) d'un même plan, permettant en particulier de les maintenir par un même potentiel,
- des moyens (28,30) de liaison entre électrodes de plans différents, permettant en particulier de maintenir une différence de potentiel entre deux plans consécutifs,
- des moyens (36) d'application de potentiel au moins aux électrodes situées dans des plans d'extrémité entre lesquels est disposée la pile de plaques,
- et des moyens de commande pour faire varier dans l'espace et/ou dans le temps la distribution des potentiels des électrodes desdits plans.
11) Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce que les électrodes (20) sont disposées aux intersections de deux séries de plans, les premiers étant perpendiculaires aux plaques (12) et à la direction souhaitée de migration, les seconds étant perpendiculaires aux premiers et parallèles aux plaques (12).
12) Dispositif selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens (32) de liaison électrique entre électrodes contenues dans un même second plan pour les porter à un même potentiel, et des moyens (30) de liaison entre électrodes de seconds plans différents pour établir une différence de potentiel entre des seconds plans successifs et créer un champ électrique E2 perpendiculaire aux plaques, et définissant une seconde direction de déplacement des macromolécules.
13) Dispositif selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que les électrodes (20) sont reparties régulièrement le long des plaques de gel, ainsi qu'entre les plaques.
14) Dispositif selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisé en ce que les moyens (30) de liaison entre deux électrodes consécutives d'un même plan sont du type à conduction électrique commandée, variable entre un état de conduction à résistance sensiblement nulle et au moins un état de conduction à résistance de valeur prédéterminée non nulle.
15) Dispositif selon la revendication 14, caractérisé en ce que les moyens (30) de liaison précités sont commandés par des moyens (36) communs à toutes les électrodes situées dans un même groupe de plans parallèles.
16) Dispositif selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisé en ce que les moyens (28,30,32) de liaison entre électrodes et les moyens de commande (36) sont portés par au moins une plaque de matière diélectrique, sur laquelle sont fixées les électrodes (20) par une de leurs extrémités.
17) Dispositif selon l'une des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que chaque plaque de gel (12) se trouve, dans la cuve d'électrophorèse, entre deux groupes d'électrodes coplanaires.
18) Dispositif selon l'une des revendications 10 à 17, caractérisé en ce que le support est destiné à re cevoir au moins deux piles (46) de plaques disposées côte à côte et juxtaposées dans au moins une direction parallèle à leurs plans, et en ce qu'une série d'électrodes (48) du type précité, comprenant les moyens précités de commande et de liaison entre électrodes, est associée à chaque pile de plaques (46) pour créer dans les plaques des différentes piles des champs électriques qui sont à volonté identiques ou différents, liés ou indépendants les uns des autres.
19) Dispositif selon l'une des revendications 10 à 18, caractérisé en ce que les moyens de commande précités sont automatisés, par exemple pilotés par ordinateur.
Priority Applications (13)
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