FR2587621A1 - Procede pour la fabrication de preparations pharmaceutiques de peptides presentant une capacite de resorption accrue - Google Patents

Procede pour la fabrication de preparations pharmaceutiques de peptides presentant une capacite de resorption accrue Download PDF

Info

Publication number
FR2587621A1
FR2587621A1 FR8514267A FR8514267A FR2587621A1 FR 2587621 A1 FR2587621 A1 FR 2587621A1 FR 8514267 A FR8514267 A FR 8514267A FR 8514267 A FR8514267 A FR 8514267A FR 2587621 A1 FR2587621 A1 FR 2587621A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
insulin
aga
peptides
pharmaceutical preparations
manufacture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8514267A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2587621B1 (fr
Inventor
Joachim Kossowicz
Karl Milde
Regine Hildebrandt
Annedore Steinicke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Berlin Chemie AG
Original Assignee
Berlin Chemie AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlin Chemie AG filed Critical Berlin Chemie AG
Publication of FR2587621A1 publication Critical patent/FR2587621A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2587621B1 publication Critical patent/FR2587621B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/28Insulins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031Rectum, anus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043Nose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

PROCEDE POUR LA FABRICATION DE PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES DE PEPTIDES PRESENTANT UNE CAPACITE DE RESORPTION ACCRUE, CARACTERISE EN CE QU'ON AJOUTE A L'AGENT ACTIF, DANS UNE PROPORTION DE 1 A 10 DE LA MASSE, DES PRODUITS DE CONDENSATION D'ACIDES GRAS ALBUMINIQUES (AGA), REALISES PAR CONDENSATION DE PRODUITS D'HYDROLISATION DE LA GLUTINE AVEC DES ACIDES GRAS DE C A C.

Description

La présente invention est relative à l'utili-
sation de substances biologiquement actives ayant une structure de peptides, qui sont appliquées, sous forme de préparations appropriées, en médecine humaine et vétérinaire, sur les muqueuses, pour y être résorbées. Pour l'application des peptides biologiquement actifs en médecine humaine et vétérinaire, il est souvent impossible de renoncer à l'injection, car les autres
modes d'administration ne donnent pas de résultats suf-
fisants.
L'administration des substances biologiquement actives par voie rectale ou vaginale s'effectue surtout, comme on le sait, au moyen de supports de médicaments ayant une forme déterminée, c'est-à-dire de ce qu'on appelle des suppositoires, qui sont constitués par une
matière oléophile ou hydrophile. Ces supports de médi-
caments présentent la propriété de fondre dans la cavité du corps dans laquelle ils ont été introduits et, en fondant, de libérer la substance active qui doit se reSsorber dans la muqueuse. Le mécanisme de la fusion du support de médicament dépend de la structure chimique de ce support. La libération de la substance active s'effectue en fonction des conditions irrégulières de la fusion. Il s'y ajoute souvent que la résorption de la substance active par la muqueuse n'est généralement ni dirigée ni très efficace. C'est ainsi, par exemple, que pour l'administration par voie rectale de l'insuline, qui est un représentant typique du groupe des substances biologiquement actives ayant une structure de peptides,
la quantité nécessaire à l'obtention de l'effet d'hypo-
glycémie est cent fois supérieure à celle qui est néces-
saire en cas d'injection intraveineuse.
Les résultats sont aussi décevants en ce qui concerne l'efficacité de l'insuline administrée sous forme de gouttes dans le nez, les oreilles ou les yeux
Z587621
ou par pulvérisation dans le nez.
Pour remédier à ces inconvénients, on a envisagé l'utilisation de produits tensio-actifs ou de mélanges de produits tensio-actifs comme agents de résorption pour l'administration d'insuline. Les agents tensio- actifs doivent intensifier la résorption de la substance active par la muqueuse, ce qui accélère l'entrée en
action du médicament, et augmente son taux d'efficacité.
Il faut donc que les agents tensio-actifs utilisés pour cette application satisfassent à des exigences très strictes. Il faut que leur toxicité soit extrêmement faible, qu'ils n'irritent absolument pas la muqueuse, qu'ils n'exercent aucune influence nocive sur le milieu naturel des bactéries des muqueuses, qu'ils ne donnent
avec le médicament aucune réaction chimique qui en alté-
rerait l'efficacité, qu'ils soient compatibles avec le support de médicament et que, s'ils sont utilisés
dans des suppositoires, ils ne provoquent pas d'irrégu-
larités de fusion ou d'inhomogénéités quelconques.
Les composés qui doivent satisfaire à ces
exigences, se classent aussi bien parmi les agents tensio-
actifs anioniques et cationiques que parmi les agents tensio-actifs non ionogènes et ampholytiques. Par exemple, le brevet DE 2 641 819 préconise l'utilisation d'acides biliaires et de leurs sels alcalins, d'éther alcoyl et alcoyl phénol-polyglycol et d'agents tensio-actifs cationiques, anioniques et ampholytiques, notamment, en ce qui concerne les deux derniers groupes d'agents tensio-actifs cités, des agents tensio-actifs provenant
d'acides aminés (alcoyl- et alcoylaminoacides).
Le brevet US 4 164 573 préconise, pour la même utilisation, des stéarates d'oxyde de polyéthylène, la lécithine, des dérivés des acides aminés et des acides
biliaires, de même que leurs dérivés et leurs sels.
Parmi ces groupes d'agents tensio-actifs, ce sont les agents tensioactifs dérivés des acides aminés qui s'avèrent, à tout prendre, les moins toxiques et
les plus compatibles avec les muqueuses.
Le brevet DE - OS 3 018 843 indique cependant qu'en ce qui concerne la résorption du peptide insu- line, les dérivés d'amino-acides des structures les plus variées n'ont qu'une faible efficacité et que leurs
sels n'en ont aucune.
Il s'y aJoute que les acides aminés n'ont qu'une compatibilité restreinte avec les bases de suppositoires liphophiles, ce qui limite fortement leur utilisation
dans les suppositoires.
Le but de l'invention est la mise au point d'un agent de résorption des substances biologiquement actives pour une administration à travers les muqueuses qui ne soit pas toxique, puisse être supportéefacilement par les muqueuses, ne provoque aucune inhomogénéité dans les supports de médicaments et assure l'efficacité
biologique de la substance active à une vitesse com-
parable à celle avec laquelle agissent les injections
par piqûres.
Ce but est atteint, suivant l'invention, du fait que l'on a constaté le fait surprenant et inattendu que des condensats d'acides gras albuminiques (AGA),
comme ceux que l'on obtient par condensation d'hydro-
lysates de glutine avec des acides gras supérieurs de
poids moléculaire élevé, contenant de C8 à C18, de pré-
férence de C12 à C18, suivie d'une purification comme celle dont le principe est indiqué par le brevet DD 104 793, donnent les meilleurs résultats comme agents de résorption de peptides biologiquement actifs et, par conséquent, permettent d'atteindre le but de l'invention. L'expérience a montré qu'un agent de résorption AGA obtenu de cette manière donne, avec des supports
de médicaments oléophiles et hydrophiles pour supposi-
toires, comme par exemple le résupol (R), la gélatine
et le polyéthylglycol, des solutions complètement homo-
gènes qui, même après refroidissement des suppositoires et après stockage au froid pendant quatre semaines à
- 10, ne présentent aucun phénomène de ségrégation.
Des essais sur l'animal ont montré à plusieurs reprises, dans des conditions permettant de considérer ce résultat comme scientifiquement généralisable et suffisamment
établi, que les AGA du type décrit présentent une com-
patibilité avec les muqueuses qui est supérieure à celle de tous les autres agents tensio-actifs, même à celle
des alcoylsarcosides et peuvent être considérés prati-
quement comme non toxiques.
L'invention permet de rendre bioligiquement uti-
lisablesdes peptides biologiquement actifs, comme, par exemple, l'insuline, en solution aqueuse aussi bien que sur une base de suppositoire oléophile et hydrophile, pour assurer une résorption rapide et très complète sans actions secondaires telles qu'irritation des
muqueuses et réactions dues à une allergie.
L'effet surprenant que les AGA exercent, comme agents de résorption de peptides biologiquement actifs
pour la résorption par voie muqueuse, est décrit ci-
dessous dans le cas d'une administration rectale et nasale d'insuline à des lapins et à des chiens. On a
obtenu un abaissement rapide de la glycémie, dont l'évo-
lution dans le temps est équivalente à celle que l'on
obtient par injection sous-cutanée de vieille insuline.
Le contrôle d'efficacité a été fait en déterminant le
taux de glucose dans le sang et de l'insuline radio-
immunologiquement réactive dans le sang.
L'effet inattendu des AGA peut s'expliquer par l'association, propre à ces produits, des propriétés tensio-actives et d'analogies de structure de la partie hydrophile des AGA et des peptides biologiquement actifs ainsi qu'au fait qu'ils sont structurés à partir de substances contenues dans l'organisme vivant. Pour
les essais sur l'animal, les suppositoires ont été intro-
duits dans le rectum, d'une manière connue, à 7 cm de profondeur pour le lapin et à 10 cm environ pour le chien. L'application nasale a été effectuée au moyen
d'un pulvérisateur de parfumerie du commerce.
Les animaux utilisés pour ces essais étaient
des lapins mâles ayant un bon métabolisme, non narco-
tinisés, appartenant aux races chinchilla et "bélier allemand" ainsi qu'à des produits de ces races avec des lapins-lièvres, le poids de ces animaux étant d'environ 4 kg, ainsi que des Beagle-Ruden de 1 à 1,5 ans, élevés sur place, ayant un bon métabolisme et pesant
de 10 à 12 kg.
Tous les animaux ont été préparés à une sensi-
bilité normale à l'insuline. Pendant les 18 heures pré-
cédant les essais ils ne recevaient aucune nourriture;
par contre, eau à volonté.
On a utilisé des suppositoires de 2,0 g à base de rosupol (R) produit par le VEB DHW Rodleben et de l'insuline en cristaux standardisée d'origine porcine produite par le VEB Berlin-Chemie à une concentration
de 16 VT par suppositoire pour les lapins et à une con-
centration de 50 VT par suppositoire pour les chiens.
La concentration des AGA variait de 1 à 10 % de la base du suppositoire. A titre de comparaison, on a utilisé des suppositoires d'insuline de composition analogue,
mais sans AGA.
L'application nasale a été faite avec une solution
acide de 48 UT/ml d'insuline d'origine porcine standar-
disée, dans un domaine de pH de 2,5 à 4,7 et pour une concentration d'AGA de0,5 à 10 % par rapport à la solution
prête.
La détermination de l'insuline radioimmunologi-
quement réactive (détermination de l'IRI) dans le sang
a été effectuée avec les appareils d'essai sur l'insu-
line Rotop classiques en utilisant de l'insuline J125.
Les prises de sang ont été effectuées toutes les minutes après l'administration de l'insuline au moyen d'une canule en plastique introduite dans la veine du bord de l'oreille. Parallèlement à la détermination de l'IRI, on a effectué une détermination du glucose
dans le sang d'une manière encymatique suivant la -
méthode 2, AB/RDA en utilisant l'appareil classique
Fermognost pour la meusre de la glycémie (méthode A).
L'extinction de la solution colorée a été déterminée pour la longueur d'onde 530 y par comparaison avec
une valeur témoin.
La concordance des valeurs mesurées pour l'IRI avec les valeurs de l'abaissement du taux de glucose dans le sang était extraordinairement bonne, ce qui montre que l'abaissement du taux de glucose est dû fondamentalement à la résorption de l'insuline aussi bien dans le cas de l'administration par voie rectale
que dans le cas de l'administration par voie nasale.
La comparaison avec des animaux auxquels on avait donné des suppositoires ne contenant pas d'AGA
met en évidence un abaissement significatif de la glycé-
mie chez les animaux soumis aux essais puis traités
au moyen de suppositoires à insuline contenant des AGA.
On a constaté que l'action surprenante des AGA
sur l'absorption d'insuline est fonction de la concen-
tration de l'AGA introduit.
L'invention est décrite ci-dessous d'une manière
plus détaillée au moyen d'exemples.
EXEMPLES
1. Administration d'insuline à des chiens par voie rectale Suppositoire: 4,17 mg d'insuline, 50,00 mg d'AGA Rosupol U ad 2,00 g Déroulement des essais A cinq chiens du lot défini, d'un poids de 10,9 à 12,0 kg, on a donné les suppositoires dans des conditions telles que chaque animal a reçu une dose d'insuline de 2,0 UI/kg. A un autre chien, on a donné des suppositoires
ayant la même concentration en insuline, mais ne con-
tenant pas d'AGA.
Résultats: Les chiffres du tableau indiquent le taux de glycémie
en % rapporté à la valeur qu'il avait avant l'adminis-
tration de l'insuline.
Nodel'animal Auboutde 1 2 3 4 5 heures
1 40 34 52 73 120
2 46 35 50 68 111
3 39 39 48 64 105
4 45 33 49 63 107
52 45 64 64 112
X 44 37 53 66 111
+
- 5 5 7 4 6
6 Animl témoin122 110 87 91 105 2. Administration d'insuline à des lapins par voie rectale Suppositoire: 0,66 mg d'insuline, 100,0 mg d'AGA Rosupol U ad 2,00 g Déroulement des essais: A quatre animaux du lot défini, on a administré les suppositoires dans des conditions telles que les animaux ont reçu 2 UI/kg de leur poids. A deux animaux témoins on a donné des suppositoires ayant la même concentration
d'insuline, mais sans AGA.
Résultats: Les chiffres du tableau se lisent comme dans le cas
précédent.
Nodel'animal Auboutde 10 20 30 40 50 60mn
1 101 49 52 53 57 53
2 84 61 60 65 63 58
3 80 49 41 43 47 47
4 98 84 94 80 64 75
_X_ 91 60 62 60 58 58
+ 10 16 23 16 8 12
5 Animal témoin 130 145 161 145 130 121 6 Animal témin 110 128 140 141 145 147 7 Animal témoin 98 95 114 118 114 120
XK 113 123 138 135 130 127
+
16 25 24 15 16 17
No de l'animal Au bout de 70 80 90 100 110 120mn
_____________________________________________________
1 27 56 63 60 65 65
2 61 61 -- 88 87 --
3 54 51 59 74 77 85
4 75 74 65 68 96 90
X 54 61 62 72 81 80
+
- 20 10 3 12 14 13
5 Animal témoin 120 115 121 125 130 135 6 Animl témoin 110 115 119 135 146 150 7 Animal témoin 128 120 117 120 116 114
X 119 117 119 127 131 133
+ 9 3 2 7 15 18
Valeurs de niveau d'IRI dans le sérum en ng/ml No de l'animal Au bout de 10 20 30. 40 50 60mn
----------------------------
1 30 30 30 32 16 12
2 30 30 26 10 8 5
3 30 30 16 13 7 6
4 30 30 15 8 9 8
No de l'animal Au bout de 70 80 90 100 110 120mn
______________________________________________-____
1 9 10 4 4 3 4
2 4 3 3 3 3 -
3 3 4 2 2 1 1
4 3 3 3 2 2 -
3. Administration d'insuline à des chiens par voie nasale Solution: 20,00 mg d'insuline cristallisée, 300,00 mg d'AGA Addition d'eau doublement distillée 10,00 ml pH 4,5 Déroulement des essais:
A trois chiens d'un poids d'environ 11 kg, on a adminis-
tré cette solution par vaporisation dans le nez, de telle manière que chaque animal a reçu intégralement une quantité de 1 UI par kg de son poids. A un animal
témoin, on a administré la solution sans AGA.
Résultats: No de l'animal Au bout de X 0,5
14 5
4 Animal témoin106 123 1,5 heures
67 66 94 103 89
4 21 6
106 109 97
258762 1

Claims (1)

  1. PREVENDICATIONS
    Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques de peptides présentant une capacité de résorption accrue, caractérisé en ce qu'on ajoute à l'agent actif, dans une proportion de 1 à 10 % de la
    masse,des produits de condensation d'acides gras albu-
    miniques (AGA), réalisés par condensation de produits d'hydrolisation de la glutine avec des acides gras de
    C8 à C18.
FR8514267A 1985-09-09 1985-09-26 Procede pour la fabrication de preparations pharmaceutiques de peptides presentant une capacite de resorption accrue Expired FR2587621B1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853532074 DE3532074A1 (de) 1985-09-09 1985-09-09 Resorptionsvermittler fuer biologisch aktive peptide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2587621A1 true FR2587621A1 (fr) 1987-03-27
FR2587621B1 FR2587621B1 (fr) 1987-11-20

Family

ID=6280441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8514267A Expired FR2587621B1 (fr) 1985-09-09 1985-09-26 Procede pour la fabrication de preparations pharmaceutiques de peptides presentant une capacite de resorption accrue

Country Status (4)

Country Link
DE (1) DE3532074A1 (fr)
FR (1) FR2587621B1 (fr)
GB (1) GB2180746B (fr)
NL (1) NL8502620A (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726324A1 (de) * 1987-08-07 1989-02-16 Hoechst Ag Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeute
DD293488A5 (de) * 1989-02-22 1991-09-05 Berlin-Chemie Ag, Verfahren zur herstellung von arzneimitteln zur rektalen applikation
CN1306879C (zh) * 2003-01-30 2007-03-28 任治邦 水产育苗微胶囊及其生产方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB499824A (en) * 1936-07-28 1939-01-27 Dirk Johannes Van Aalst Improvements in or relating to suppositories
DE812344C (de) * 1949-01-01 1951-08-27 Degussa Salbengrundlage
FR1167620A (fr) * 1954-12-16 1958-11-27 Chem Fab Gruenau Veb Procédé de production à l'état pur de produits de condensation d'albumine
FR6475M (fr) * 1967-05-31 1968-11-18
FR2456522A1 (fr) * 1979-05-18 1980-12-12 Kao Corp Composition d'insuline, son procede de preparation et son application en therapeutique

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB499824A (en) * 1936-07-28 1939-01-27 Dirk Johannes Van Aalst Improvements in or relating to suppositories
DE812344C (de) * 1949-01-01 1951-08-27 Degussa Salbengrundlage
FR1167620A (fr) * 1954-12-16 1958-11-27 Chem Fab Gruenau Veb Procédé de production à l'état pur de produits de condensation d'albumine
FR6475M (fr) * 1967-05-31 1968-11-18
FR2456522A1 (fr) * 1979-05-18 1980-12-12 Kao Corp Composition d'insuline, son procede de preparation et son application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOLOGICAL ABSTRACTS/REVIEWS-REPORTS-MEETINGS; R. HILDEBRANDT et al.: "Effect of insulin suppositories in type I diabetic patients" & 11th international Karlsburg symposium on problems of diabetes, Karlsburg Romania, 19-21 septembre 1983, exp. clin. endocrinol 1984. vol. 83, no. 2, pages 168-172 *

Also Published As

Publication number Publication date
GB2180746A (en) 1987-04-08
DE3532074A1 (de) 1987-03-12
FR2587621B1 (fr) 1987-11-20
GB8523531D0 (en) 1985-10-30
NL8502620A (nl) 1987-04-16
GB2180746B (en) 1989-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2088617C1 (ru) Трансдермальная безводная композиция, способ ее получения и нанесения
CH648048A5 (fr) Procede de preparation d'un copolymere d'acides lactique et glycolique.
EP0316993B1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de l'acide 3-hydroxybutanoique choisi parmi les oligomères de cet acide et les esters de cet acide ou de ces oligomères avec du 1,3-butanediol
OA10678A (fr) Nouvelles formulations liquides stables à base de paracétamol et leur mode de préparation
FR2588189A1 (fr) Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
CA2517491E (fr) Formulation liquide injectable de paracetamol
EP0742013B1 (fr) Composition liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisée pour sa préparation
FR2497229A1 (fr) Procede de preparation d'un derive polysaccharidique de fibrinolysine
BE1026546A1 (fr) Solution intraveineuse d'acide tranexamique prete a l'emploi
FR2587621A1 (fr) Procede pour la fabrication de preparations pharmaceutiques de peptides presentant une capacite de resorption accrue
FR2547500A1 (fr) Preparation pharmaceutique pour ulcere du tube digestif
BE1005196A0 (fr) Compositions pharmaceutiques aqueuses de cromoglycate sodique.
Owman et al. Functional heterogeneity of the cerebrovascular endothelium
WO1998025586A1 (fr) Formulation a usage dermatologique
FR2634125A1 (fr) Composition pharmaceutique a base de superoxyde dismutase
JP3657435B2 (ja) 経皮吸収用組成物
US2995493A (en) Ficus enzyme and hydrophilic carrier composition
WO1997024125A2 (fr) Composition pharmaceutique injectable contenant l'acide ursodesoxycholique ou l'acide tauroursodesoxycholique, une base forte et du trometamol
FR2686251A1 (fr) Composition pour la cicatrisation d'une plaie.
BE1000189A3 (fr) Preparation pharmaceutique a usage veterinaire.
BE897280A (fr) Perfectionnements a des compositions d'alcaloides de vinca
CA2394416A1 (fr) Composition sous forme de gel prevue pour recevoir un principe actif en solution ou en suspension, notamment pour application sur une muqueuse et procede de fabrication
FR2624736A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques dispersibles dans l'eau a base d'ornidazole
FR2580497A1 (fr) Compositions pharmaceutiques en comprimes
RU2733948C2 (ru) Композиция для лечения гинекологических и проктологических заболеваний, сопровождающихся окислительным стрессом

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse
AR Application made for restoration
BR Restoration of rights
ST Notification of lapse