FR2577926A1 - Procede de fabrication de la vincamine a partir de la tabersonine - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET UN PROCEDE DE SEMI-SYNTHESE DE LA VINCAMINE A PARTIR DE TABERSONINE. LE PROCEDE DE L'INVENTION COMPREND LES ETAPES SUIVANTES: ON HYDROGENE LA TABERSONINE EN SOLUTION PAR LE NICKEL DE RANEY ANHYDRE EN VINCADIFFORMINE; ON SALIFIE CETTE DERNIERE PAR UN ACIDE; ON OXYDE LA VINCADIFFORMINE SALIFIEE PAR UN MELANGE ANHYDRE, SOLIDE A TEMPERATURE AMBIANTE, D'ACIDE MALEIQUE ET D'ACIDE PERMALEIQUE A 40-50 DU PERACIDE; ON TRANSPOSE LE COMPOSE OXYDE PAR CHAUFFAGE ENTRE 30 ET 50C PENDANT 2-4 H EN OBTENANT LA VINCAMINE; ET ENFIN, ON ISOLE CETTE DERNIERE POUR PRECIPITATION PAR L'AMMONIAQUE
Description
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de la vincamine et plus précisément une semi-synthêse de celle-ci.
La vincamine est un alcaloïde qui a été isolé de l'espèce végétale Vinca minor et qui répond à la formule développée suivante :
P.M. =.354,43
On donnant des procédés de synthèse totale de la vincamine. On connait également la préparation de la vincamine par semi-synthèse à partir de la tabersonine qui est un alcaloide extrait des graines de L'espèce végétale Voacanga et qui répond à la formule développée suivante :
P.M. =.354,43
On donnant des procédés de synthèse totale de la vincamine. On connait également la préparation de la vincamine par semi-synthèse à partir de la tabersonine qui est un alcaloide extrait des graines de L'espèce végétale Voacanga et qui répond à la formule développée suivante :
P.M. = 336
En substance, la tabersonine est soumise à l'hydro- génation et le composé ainsi réduit est soumis à L'oxydation au moyen d'un agent oxydant et enfin le composé oxygéné subit une transposition avec obtention de vincamine. IL est déjà connu d'utiliser dans ce but quelques peracides comme agents oxydants.
En substance, la tabersonine est soumise à l'hydro- génation et le composé ainsi réduit est soumis à L'oxydation au moyen d'un agent oxydant et enfin le composé oxygéné subit une transposition avec obtention de vincamine. IL est déjà connu d'utiliser dans ce but quelques peracides comme agents oxydants.
Le but de la presente invention est de réaliser un procédé de synthèse de la vincamine à partir de la tabersonine qui soit d'une mise en oeuvre plus facile, d'une durée plus courte et d'un rendement plus appréciabLe par rapport à ce que L'on connais jusqu'* présent. Principalement, l'invention repose sur l'utilisa- tion d'un nouvel agent oxydant préparé spécialement et jamais décrit pour cette application.
Selon l'invention, Le procédé comprend Les phases suivantes : - hydrogénation de la tabersonine, même sous forme de seL,
en solution en autoclave par l'hydrogène en présence de nickel
préparé selon Raney et rendu anhydre, sous une pression comprise
entre 8 et 30 bar et à une température comprise entre 25 et 50"C
pour former la vincadifformine, mais sans isoler cette dernière
pour La poursuite du procédé ; - salification dans le réacteur par un acide pour bloquer dans la
vincadifformine, toujours dans la même solution, L'azote ternaire
et éviter ainsi la formation de N-oxyde ;; - oxydation de la vincadifformine ainsi salifiée au moyen d'une
quantité équimolaire,exprimée en acide permatélque,d'un mélange
anhydre qui est solide à température ambiante, constitué d'acide
maléique et d'acide permaléique en pourcentages variables de
40 à 50 X d'acide permaléque et ainsi directement soluble dans
la solution de réaction, cette oxydation se déroulant à une
température comprise entre -10 et 50C pendant une durée infé
rieure à 1 h 30 min et donnant tieu à La formation de 3-oxy
vincadifformine, toujours dans la même solution, mais sans isoler
cette dernière pour La poursuite du procédé ;; - transposition de La 3-oxyvincadifformine ainsi obtenue en vincamine,
épivincamine et apovincamine par chauffage de la soLution à une
température comprise entre 30 et 500C pendant 2-4 h ; - isolement de La vincamine ainsi obtenue par précipitation de la
solution par l'ammoniaque suivie de filtration.
en solution en autoclave par l'hydrogène en présence de nickel
préparé selon Raney et rendu anhydre, sous une pression comprise
entre 8 et 30 bar et à une température comprise entre 25 et 50"C
pour former la vincadifformine, mais sans isoler cette dernière
pour La poursuite du procédé ; - salification dans le réacteur par un acide pour bloquer dans la
vincadifformine, toujours dans la même solution, L'azote ternaire
et éviter ainsi la formation de N-oxyde ;; - oxydation de la vincadifformine ainsi salifiée au moyen d'une
quantité équimolaire,exprimée en acide permatélque,d'un mélange
anhydre qui est solide à température ambiante, constitué d'acide
maléique et d'acide permaléique en pourcentages variables de
40 à 50 X d'acide permaléque et ainsi directement soluble dans
la solution de réaction, cette oxydation se déroulant à une
température comprise entre -10 et 50C pendant une durée infé
rieure à 1 h 30 min et donnant tieu à La formation de 3-oxy
vincadifformine, toujours dans la même solution, mais sans isoler
cette dernière pour La poursuite du procédé ;; - transposition de La 3-oxyvincadifformine ainsi obtenue en vincamine,
épivincamine et apovincamine par chauffage de la soLution à une
température comprise entre 30 et 500C pendant 2-4 h ; - isolement de La vincamine ainsi obtenue par précipitation de la
solution par l'ammoniaque suivie de filtration.
Grace à ce procédé, on simplifie notablement tes conditions opératoires connues pour L'obtention de La vincamine et on abrège la durée de préparation qui en effet n'est pas supérieure à 6 h.
Une première caractéristique nouvelle de cette invention est le fait que L'hydrogénation de ta tabersonine par L'hydrogène sous pression s'effectue en présence de nickel de
Raney rendu anhydre qui, dans ces conditions, agit pLus efficacement comme catalyseur pour L'obtention d'une réduction complète.
Raney rendu anhydre qui, dans ces conditions, agit pLus efficacement comme catalyseur pour L'obtention d'une réduction complète.
La caractéristique centrale sur Laquelle repose la nouveauté du procédé est l'utilisation d'un mélange spécialement préparé d'acide maléique et d'acide permaléique comme agent oxydant de la vincadifformine. Ce mélange est obtenu en faisant réagir sans L'aide de solvants l'anhydride maléique et L'eau oxygénée à 60 % à une température d'environ 30 C : sa composition préférée est de 44 X d'acide permaléique et 56 X d'acide maléique. La proportion des deux acides peut changer, en faisant varier les volumes de l'oxygène de L'eau oxygénée.
Le né lange anhydre oxydant,qui est solide à température ambiante,est ajouté à la solution de réaction composée de vincadifformine dans Le méthanol. La formule développée de la vincadifformine est la suivante :
P.M. = 338
On a décrit l'utilisation de divers peracides pour
L'oxydation de La vincadifformine : acide trifluoroperacetique.
P.M. = 338
On a décrit l'utilisation de divers peracides pour
L'oxydation de La vincadifformine : acide trifluoroperacetique.
acide paranitroperbenzoSque, acide métachloroperbenzo1que, acide peracétique, acide perbenzoSque, acide performique, acide perphtalique.
Ils présentent tous divers inconvénients,ou nécessitent des solvants organiques spEcifiques ou bien sont nettement toxiques et chimiquement très agressifs, ou bien ils sont peu sélectifs dans
L'attaque de la liaison oléfinique de la vincadifformine et sont également d'un coût défavorable.
L'attaque de la liaison oléfinique de la vincadifformine et sont également d'un coût défavorable.
Par contre, te mélange oxydant d'acide malique et d'acide permaléique préparé spécialement pour L'utiLisation comme agent oxydant dans La présente invention agit de manière sélective, rapidement et compLètement sur la Liaison oléfinique de La vinca- difformine ; iL n'est ni toxique,ni agressif et il est suffisamment stable dans le.temps en çe qu'il ne subit pas d'oxydation autoinduite, outre qu'il est plus économique que Les agents oxydants mentionnés ci-dessus.
En ce qui concerne la salification de la vincadifformine par un acide, on peut utiliser l'acide sulfurique ou L'acide perchlorique ou un autre acide.
L'exemple suivant ilLustre L'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple
On dissout 50 g de tabersonine base (0,149 mol) dans 200 ml de méthanol anhydre. On ajoute 10 g de nickel (préparé selon
Raney) débarrassé de l'humibdité par lavages au méthanol.
On dissout 50 g de tabersonine base (0,149 mol) dans 200 ml de méthanol anhydre. On ajoute 10 g de nickel (préparé selon
Raney) débarrassé de l'humibdité par lavages au méthanol.
On réduit par L'hydrogène sous une pression de 12 bar et à une température de 35"C. A la fin de l'hydrogenation, on filtre la solution,puis on lave l'autoclave et le filtre avec 100 ml de méthanol anhydre. On chromatographie la solution de vincadifformine ainsi obtenue en utilisant des plaques de la
Société Merck type 60 F 254 et comme éluant un mélange benzene- acétone 95:5. On vérifie ainsi que La réduction a eu lieu.
Société Merck type 60 F 254 et comme éluant un mélange benzene- acétone 95:5. On vérifie ainsi que La réduction a eu lieu.
On refroidit à 00C la solution de 0,149 mol de vincadifformine dans 300 ml de méthanol anhydre placée dans un réacteur et on ajoute en agitant 7,45 g d'acide sulfurique concentré à 98 X (0,149 équivalent) dissous dans 50 ml de méthanol anhydre.
Le pH de la solution est d'environ 3,5-4.
On refroidit à -7 C et on ajoute en agitant en 50 min le mélange oxydant préparé à partir d'anhydridre maléfique et d'eau oxygénée, en maintenant la température entre -7 et -30C. Pour cette préparation, on pése 9,4 g d'eau oxygénée à 60 X (0,166 moL) et on ajoute 40 g d'anhydre maléique (0,408 mol). On chauffe le méLange à la température de 30"C en agitant de temps en temps jusqu'à dissolution complète. On laisse reposer à 300C pendant 1/2 h et ensuite on refroidit. La solution cristalLise compLètement, c'est-à-dire avec transformation totale de L'eau et de L'eau oxygénée au moyen de t'anhydre maléique présent en excès. On dissout le solide avec 100 ml de méthanoL anhydre. La solution ainsi obtenue constitue le mélange oxydant utilisé.
Lorsque l'oxydation est terminée, on agite encore pendant 10 min en contrôlant la présence d'agent oxydant en excés sur un échantillon de 0,5 ml de la solution traité par 0,1 g d'ioduré de potassium dissous dans 1 ml d'eau. On ajoute 3 g de sulfite de sodium (0,024 mol) dissous dans 20 ml d'eau.
La température s'éLève jusqu'a environ 60C ; on agite pendant 5 min et on contrôle comme décrit ci-dessus L'absence d'agent oxydant. On chauffe au bain-marie à 35-40"C en agitant pendant 3 h et on contrôle la transposition par chromatographie (plaques de la Société Merck du type 60 F 254 ; éluant : mélange chloroformeméthanol 95:5).
On ajoute en agitant 45-50 ml d'ammoniaque à 20 % afin de précipiter la vincamine produite jusqu'à obtenir un pH de La solution d'environ 9-9,5. La température s'éléve jusqu'à 45-500C et il y a formation d'un précipité cristallisé. On refroidit à 50C par L'eau et la glace sans agiter. On filtre sous vide en Lavant à la fin avec 100 ml de méthanol froid.
Ensuite on lave le précipité deux fois par 100 ml d'eau à 6O0C chaque fois que L'on sépare des premières eaux mères méthanoliques qui contiennent la vincamine et L'épivincamine en parties égales et un peu d'autres impuretés comme l'apovincamine.
On récupère de cette opération 40 g de vincamine.
Il est entendu que L'invention n'est pas limitée aux modes de realisation préférés decrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'ecarter du cadre et de l'esprit de L'invention.
Claims (4)
1. Procédé pour la préparation de la vincamine à partir de la tabersonine par hydrogénation de cette dernier, oxydation ultérieure du composé résultant au moyen d'un peracide et transposition du composé oxydé obtenu, caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : - hydrogénation de la tabersonine, même sous forme de sel,
en solution en autoclave par l'hydrogène en présence de nickel
préparé selon Raney et rendu anhydre, sous une pression comprise
entre 8 et 30 bar et à une température comprise entre 25 et 500C
pour former la vincadifformine, mais sans isoler cette dernière
pour la poursuite du procédé ; - salification dans le réacteur par un acide pour bloquer dans la
vincadifformine, toujours dans La même solution, L'azote ternaire
et éviter ainsi la formation du N-oxyde ;; - oxydation de la vincadifformine ainsi salifiée au moyen d'une
quantité équimolaire exprimée en acide permaléique d'un mélange
anhydre qui est solide à température ambiante, constitué d'acide
maléique et d'acide permaléique en pourcentages variables de
40 à 50 % d'acide permaléique et ainsi directement soluble dans
la solution de réaction, cette oxydation se déroulant à une
température comprise entre -10 et 50C pendant une durée infé
rieure à 1 h 30 min et donnant tieu à La formation de 3-oxy
vincadifformine, toujours dans la meme solution, mais sans isoler
cette dernière pour la poursuite du procédé ;; - transposition de la 3-oxyvincadifformine ainsi obtenue en vincamine,
epivincamine et apovincamine par chauffage de la solution à une
température comprise entre 30 et 50"C pendant 2-4 h ; - isolement de la vincamine ainsi obtenue par précipitation de la
solution par l-'lammoniaque suivie de filtration.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un mélange d'acide maléique et d'acide permaléique obtenu par reaction de l'anhydride maléique avec L'eau oxygénée à environ 30"C et se présentant à l'état solide à tempé- rature ambiante.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que L'excès d'agent oxydant est détruit au moyen de sulfite de sodium.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que L'acide pour la salification de
La vincadifformine est L'acide sulfurique ou L'acide perchlorique ou un acide semblable.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH905/85A CH664153A5 (it) | 1985-02-28 | 1985-02-28 | Procedimento per la preparazione della vincamina. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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FR2577926A1 true FR2577926A1 (fr) | 1986-08-29 |
FR2577926B3 FR2577926B3 (fr) | 1987-08-07 |
Family
ID=4197907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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FR8602845A Expired FR2577926B3 (fr) | 1985-02-28 | 1986-02-28 | Procede de fabrication de la vincamine a partir de la tabersonine |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102276599A (zh) * | 2011-08-18 | 2011-12-14 | 张家口市格瑞高新技术有限公司 | 半合成法长春胺的制备工艺 |
CN104788447A (zh) * | 2015-04-21 | 2015-07-22 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种半合成法制备长春胺的生产工艺 |
-
1985
- 1985-02-28 CH CH905/85A patent/CH664153A5/it not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-26 BE BE0/216321A patent/BE904293A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 ES ES552560A patent/ES8705435A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 FR FR8602845A patent/FR2577926B3/fr not_active Expired
- 1986-02-28 IT IT83605/86A patent/IT1191553B/it active
- 1986-02-28 DE DE19863606665 patent/DE3606665A1/de not_active Withdrawn
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102276599A (zh) * | 2011-08-18 | 2011-12-14 | 张家口市格瑞高新技术有限公司 | 半合成法长春胺的制备工艺 |
CN104788447A (zh) * | 2015-04-21 | 2015-07-22 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种半合成法制备长春胺的生产工艺 |
Also Published As
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BE904293A (fr) | 1986-06-16 |
FR2577926B3 (fr) | 1987-08-07 |
CH664153A5 (it) | 1988-02-15 |
ES552560A0 (es) | 1987-05-01 |
IT8683605A0 (it) | 1986-02-28 |
ES8705435A1 (es) | 1987-05-01 |
DE3606665A1 (de) | 1986-09-04 |
IT1191553B (it) | 1988-03-23 |
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