FR2556591A1 - Formulations pharmaceutiques et veterinaires - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES FORMULATIONS PHARMACEUTIQUES ET VETERINAIRES. LES FORMULATIONS DE L'INVENTION COMPRENNENT UN INGREDIENT ACTIF SOLIDE EN MELANGE AVEC UN POLYMERE MICROPOREUX EN PARTICULES, CE POLYMERE ETANT PREPARE A PARTIR D'UNE SOLUTION HOMOGENE D'UN POLYMERE THERMOPLASTIQUE SYNTHETIQUE DANS UN LIQUIDE COMPATIBLE, LA SOLUTION ETANT REFROIDIE A UNE VITESSE ET A UNE TEMPERATURE SUFFISANTES POUR AMORCER LA SEPARATION THERMODYNAMIQUE DE NON-EQUILIBRE DES PHASES LIQUIDESLIQUIDES ET POUR FORMER UN SOLIDE MICROPOREUX DUQUEL LE LIQUIDE EST ENSUITE ELIMINE. LES FORMULATIONS DE L'INVENTION SONT UTILISEES POUR CONTROLER LA VITESSE DE LIBERATION D'UN MEDICAMENT EN MEDECINE HUMAINE ET EN MEDECINE VETERINAIRE.
Description
Formulations pharmaceutiques et vétérinaires.
La présente invention concerne des formula-
tions appropriées pour un usage pharmaceutique ou vétérinaire et, en particulier, une formulation de laquelle le composant actif est libéré lentement. Il est souvent souhaitable d'administrer un médicament sous une forme permettant la libération du composant actif au cours d'une certaine période
afin d'assurer une action pharmacologique prolongée.
De telles formes présentent également l'avantage de réduire le nombre d'unités de dosage que l'on doit administrer. La Demanderesse a découvert une nouvelle formulation libérant le composant actif plus lentement que des formulations solides classiques. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.247.498, on décrit de nouveaux polymères microporeux ayant une structure polymère microporeuse, tridimensionnelle, isotrope et relativement homogène. On prépare ces polymères par 2'0 un procédé comprenant les étapes consistant à chauffer un mélange d'un polymère thermoplastique synthétique et d'un liquide compatible à une température et pendant un laps de temps suffisants pour former une solution homogène, laisser cette solution prendre la forme désirée, refroidir cette solution sous cette forme désirée à une vitesse et à une température suffisantes
pour amorcer la séparation thermodynamique de non-
équilibre des phases liquides/liquides, poursuivre le refroidissement pour former un solide et éliminer au moins une importante partie du liquide hors du solide obtenu afin de former la structure polymère microporeuse. Ces polymères peuvent être sous diverses formes; par exemple, ils peuvent être sous forme de particules, notamment sous forme de poudres, que l'on emploie dans les formulations de la présente invention. En conséquence, l'invention fournit une formulation pour usage pharmaceutique ou vétérinaire comprenant un ingrédient actif solide en mélange avec un polymère microporeux en particules, ce polymère étant préparé à partir d'une solution homogène d'un polymère thermoplastique synthétique dans un liquide compatible, tandis que la solution est refroidie à une vitesse et à une température suffisantes pour amorcer la séparation thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/liquides et afin de former un
solide microporeux duquel le liquide est ensuite éli-
miné. On peut aisément préparer les formulations de l'invention par des moyens classiques, notamment par le mélange intime des deux composants sous forme de particules; de même, l'invention englobe un procédé en vue de mélanger intimement un polymère microporeux en particules et un ingrédient actif solide sous forme de particules afin d'obtenir une formulation du type défini ci-dessus. De façon étonnante, on a trouvé
que le mélange du composant pharmaceutique et du poly-
mère assurait une libération plus lente du médicament que des supports solides classiques, en dépit du fait que le mélange du composant actif et du polymère en particules n'implique aucune précaution pour assurer
l'imprégnation du polymère en particules par le compo-
sant actif. En fait, selon toute évidence, les parti-
cules du composant actif ne pénètrent pas dans la structure des pores des particules du polymère à un
degré que l'on peut observer, mais elles restent as-
sociées à la structure extérieure du polymère.
Des polymères préférés sont ceux mentionnés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.247.498 qui décrit des polymères microporeux caractérisés par
des pores dont les diamètres se situent dans une gra-
nulométrie relativement étroite et qui sont relative-
ment homogènes et isotropes. On prépare ces polymères par un procédé comprenant les étapes consistant à chauffer un mélange d'un polymère thermoplastique synthétique choisi parmi le groupe comprenant les polymères oléfiniques, les polymères de condensation, les polymères d'oxydation et leurs mélanges, ainsi
que d'un liquide compatible à une température et pen-
dant un laps de temps suffisants pour former une solu-
tion homogène, refroidir cette solution à une vitesse
et à une température suffisantes pour amorcer la sépa-
ration thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/liquides, poursuivre le refroidissement pour former un solide et éliminer au moins une importante partie du liquide hors du solide obtenu afin de former
la structure polymère microporeuse. Lors du refroidis-
sement, la solution homogène forme une phase polymère liquide continue contenant plusieurs gouttelettes de
liquide ayant pratiquement la même grosseur et, lors-
que la solidification se produit, on obtient une struc-
ture microporeuse. La description du brevet des
Etats-Unis d'Amérique 4.247.498 est incorporée dans la présente spécification. Des polymères de ce type sont fournis par "Enka AG" sous le nom de la marque commerciale "Accurel" sous diverses formes, notamment sous forme de particules, par exemple, sous forme de poudres. Bien que, comme on le sait, les matières décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.247.498 assurent une lente diffusion des matières liquides lors de l'incorporation dans la structure poreuse, par exemple, par agitation vigoureuse, leur propriété de retarder la libération lorsqu'elles sont en mélange avec un médicament solide conformément
à]'invention, est inattendue. Bien entendu, on envi-
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sage la possibilité d'incorporer éventuellement une
certaine proportion du médicament dans les formula-
tions de l'invention par un procédé de la technique antérieure tel que celui indiqué ci-dessus, ou par incorporation au cours du processus de polymérisation.
De préférence, le polymère microporeux uti-
lisé suivant l'invention est le polyéthylène, le poly-
propylène, un polyamide ou un polylactide et la Deman-
deresse a trouvé que le polypropylène était particu-
lièrement satisfaisant.
Les particules du polymère, qui sont géné-
ralement sous forme d'une poussière, ont, de préférence, une granularité moyenne se situant entre 50 et 400 microns, par exemple, entre 100 et 300 microns, ainsi que des cellules d'une grosseur moyenne se situant, de préférence, entre 1 et 30 microns. Dans le type préféré de polymère, les cellules sont reliées entre
elles par des pores qui, de préférence, ont une gros-
seur moyenne se situant entre 0,1 et 11 microns, l'espace vide du polymère se situant, par exemple,
entre 30 et 90%.
Le composant actif peut être choisi parmi une large gamme de produits pharmaceutiques et de produits vétérinaires, pour autant que ceux-ci soient disponibles sous une forme solide. De préférence, l'ingrédient actif, qui peut être amorphe ou cristallin, est sous forme de particules d'une granularité moyenne se situant entre 1 et 500 microns, par exemple, entre et 300 microns, cette granularité dépendant cependant
bien entendu du ou des ingrédients actifs concernés.
Des médicaments que l'on peut utiliser dans
les formulations pharmaceutiques de l'invention,englo-
bent des médicaments destinés à traiter les infections et les infestations, le système nerveux central, les troubles allergiques, les troubles musculo-squelettiques
255659 1
et le système respiratoire, ainsi que les hormones.
Parmi ces médicaments, il y a, par exemple, les anti-
biotiques, les anti-inflammatoires, les analgésiques, les agents antiallergiques, les anti-hypertenseurs, les anti-arythmiques, les antidépresseurs, les agents
anti-parkinsoniens, les anti-thrombotiques, les anti-
histaminiques, les bronchospasmodiques, les hyperlipo-
protéinémiques, les steroides topiques, les sulfona-
mides, les antibactériens, les médicaments anti-
tuberculeux, les anti-léprotiques, les anti-fongiques,
les anti-amoebiques, les anti-malariens, les anthel-
minthiques et les anti-viraux. Parmi les antibioti-
ques, il y a, par exemple, la triméthoprime, les
aminoglycosides tels que la néomycine, la streptomy-
cine, la vancomycine et la tobramycine, les tétracy-
clines telles que la tétracycline, l'oxytétracycline et la chlorotétracycline, les pénicillines telles que la pénicilline, l'ampicilline, l'amoxacilline, la cloxacilline et la flucloxacilline, de même que les céphalosporines telles que la céphalexine, la
céphaloridine, la céfotaxime, le céfaclor, le céfa-
droxil, le céfamandole, la céphabothine, la céphazo-
line et la céfoxiline. Parmi d'autres médicaments dans lesquels la libération retardée est un facteur important, il y a les hormones telles que les hormones de la gonade, les corticostéroides, les hormones trophiques et les hormones de croissance, par exemple,
l'hormone de croissance humaine, l'insuline, la pro-
insuline et l'oestradiol. Parmi d'autres exemples
de médicaments que l'on peut utiliser dans les formu-
lations pharmaceutiques de l'invention, il y a les médicaments influençant le système nerveux central, par exemple, les sédatifs, les tranquillisants, les antidépresseurs tels que la tomoxétine, la nomifensine et La nortriptyline, les médicaments anti-parkinsoniens tels que la lévodopa, les stimulants du système
nerveux central, les analgésiques et les anti-inflam-
matoires. Parmi les médicaments des deux catégories mentionnées en dernier lieu, il y a, par exemple, le fénoprofen, l'aspirine, l'ibuprofen, le paracétamol, le propoxyphène, le dextrapropoxyphène, la naproxine, la dihydrocodéine, le cétoprofen, l'ibuprofen, la phénylbutazone, la pénicillamine, le piroxicam, le
flurbiprofen, l'indométhacine, la naproxine, l'oxy-
phenbutazone et le dichlofénac.
Parmi d'autres médicaments que l'on peut utiliser dans les formulations pharmaceutiques de l'invention, il y a des médicaments destinés à traiter
le système cardiovasculaire, par exemple, des médica-
ments destinés à traiter la défaillance cardiaque, l'angine, les vasodilatateurs périphériques, la migraine, les anti-arythmiques tels que, par exemple, le propranolol, l'indécalnide, le dinitrate d'isosorbide
et le brétylium, les anti-thrombiques tels que l'hépa-
rine, les anti-hypertenseurs tels que, par exemple, le pinacidil, les anticoagulants et les hémostatiques; des médicaments destinés à traiter les infections
du système génito-urinaire, par exemple, les infec-
tions diurétiques et urinaires; des médicaments destinés à traiter les troubles allergiques tels que les broncospasmodiques; des stéroides topiques pour
les maladies de la peau, par exemple, la flurandréno-
lone; de même que des hyperlipoprotéinémiques tels que le clofibrate. En règle générale, la quantité du médicament se situe dans l'intervalle allant de à 80% en poids, encore que la quantité appropriée du médicament dépende de la fonction envisagée et
des propriétés souhaitées pour la formulation concer-
nant la vitesse de libération.
2556591.
Des formulations pharmaceutiques préférées
sont celles contenant des antibiotiques (en particu-
lier, des antibiotiques hydrosolubles), des composés analgésiques et antiinflammatoires, des médicaments pour le système nerveux central, des médicaments cardiovasculaires, des composés anti-allergiques et des hormones de croissance; parmi ces médicaments, les antibiotiques, les analgésiques, les composés anti-inflammatoires et les hormones de croissance
o10 offrent une utilisation pratique particulière.
Parmi les composants vétérinaires que l'on peut utiliser dans la préparation des formulations vétérinaires de l'invention, il y a, par exemple, des médicaments agissant sur le système alimentaire,
le système cardiovasculaire, le système nerveux cen-
tral, les glandes endocrines, le système génito-uri-
naire, les infections et le système respiratoire, de même que les antibiotiques, les parasiticides,
les insecticides et les coccidiostats. Les formula-
tions peuvent également être utilisées pour l'élevage des animaux et ces formulations sont englobées dans l'invention. Elles peuvent contenir, par exemple, des activateurs de croissance tels que des hormones, par exemple, l'hormone de croissance bovine, les androgènes naturels, par exemple, les testostérones, les oestrogènes, par exemple, l'oestradiol, de même que les agents favorisant le rendement en lait, par
exemple, l'actaplanine. En règle générale, la propor-
tion du médicament se situe dans l'intervalle allant
de 20 à 80% en poids.
Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, les composants de la formulation peuvent être aisément combinés par des méthodes classiques, par exemple, par mélange à sec du composant actif solide et du polymère en particules afin d'obtenir un mélange intime
2556591 1
de l'ingrédient actif solide et du polymère solide en particules. Le mélange formulé peut être ensuite soumis à un traitement complémentaire par compression
afin de former des comprimés permettant une adminis-
tration commode par voie orale, ou alors le mélange meuble en particules peut être utilisé tel quel, par exemple, lorsqu'il doit être appliqué directement sur une blessure ou lorsqu'il doit être incorporé dans une capsule pour ingestion orale. Parmi d'autres
formes sous lesquelles la formulation peut être pré-
sentée, il y a les sachets, les bols, les suppositoires,
les implants et les poudres à conditionnement stérile.
La formulation solide peut être mise en suspension
dans des milieux liquides pour former des injections.
On a trouvé que la vitesse de libération du composant actif dépendait du degré de compression du mélange meuble pour former des comprimés et que la vitesse de libération pouvait, dans certains cas, augmenter en accroissant la compression à laquelle
le mélange est soumis. Dès lors, la vitesse de lixi-
viation du composant actif semble ne pas être directe-
ment en relation avec la vitesse de pénétration de
l'eau à l'intérieur du comprimé. Lors de la prépara-
tion de comprimés, on soumet, de préférence, la formu-
lation à une pression de 1,7 à 27,6 x 105 Pa.
Une formulation préférée de l'invention est sous forme d'un comprimé comprenant un composant pharmaceutique solide en mélange avec un polymère microporeux en particules, ce polymère étant préparé
à partir d'une solution homogène d'un polymère thermo-
plastique synthétique dans un liquide compatible, la solution étant refroidie à une vitesse et à une température suffisantes pour amorcer la séparation thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/ liquides et pour former un solide microporeux duquel
2556591..-
le liquide est ensuite éliminé. -
Les formulations de l'invention peuvent
être administrées par voie orale, par voie parenté-
rale, par exemple, par voie intramusculaire, par voie intradermique, par voie sous-cutanée ou par
implantation, par voie rectale ou par voie topique.
L'administration par voie parentérale peut avoir lieu sous forme d'injections qui sont des suspensions des formulations solides de l'invention. La formulation
peut contenir des ingrédients classiques supplémentai-
res tels que des diluants, des supports, des agents
liants, des excipients et des adjuvants que l'on incor-
pore de manière habituelle dans ces formulations, par exemple, la gomme adragante, l'acacia, l'amidon de mais, la gélatine, l'acide alginique, le monostéarate
d'aluminium, le monostéarate de sorbitanne, le distéa-
rate d'hexaglycéryle, le distéarate de glycéryle,
le sucrose, le lactose, le méthylparaben, le propyl-
paraben, la cire d'abeilles, le mannitol, le propylène-
glycol, la cellulose microcristalline, le silicate
de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidone, l'al-
cool cétostéarylique, le beurre de cacao, le monolau-
rate de polyoxyéthylène-sorbitanne, le lactate d'éthyle, le trioléate de sorbitanne, le stéarate de calcium,
le talc et les agents dispersants.
Ces ingrédients supplémentaires englobent des lubrifiants que l'on peut ajouter afin d'obtenir une meilleure dispersion de l'ingrédient actif; à
titre d'exemple, on mentionnera le stéarate de magné-
sium, l'acide stéarique, le talc et la leucine, le
stéarate de magnésium étant l'exemple de loin préféré.
Les lubrifiants sont principalement hydrophobes et, contre toute attente, on a trouvé qu'en incorporant des lubrifiants dans des comprimés selon l'invention,
on augmentait la vitesse de libération du médicament.
Dès lors, suivant la présente invention, on recourt à trois moyens par lesquels la vitesse de libération du médicament hors d'un comprimé peut 8tre contr8ôlée:
(a) le polymère microporeux; (b) le degré de compres-
sion appliqué lors de la formation du comprimé et (c) l'utilisation d'un lubrifiant. Un réglage approprié
de ces trois paramètres offre une large gamme de va-
riations dans les propriétés du produit en comprimés,
tout en permettant un contrôle précis de la libération.
De plus, les formulations peuvent être constituées de plus d'une couche de la matière formulée, ce qui constitue un procédé supplémentaire par lequel on
peut régler les propriétés de libération.
Une formulation préférée se présente sous forme de comprimés, chaque dosage unitaire contenant à 1.000 mg d'un antibiotique de céphalosporine,
de préférence, avec 0,1 à 5% en poids de lubrifiant.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1
De la manière décrite ci-après, on a préparé
une formulation en comprimés comprenant 30% d'un anti-
biotique (céphalexine) et 70% d'un polymère microporeux.
Les matières en poudre comprenaient de la céphalexine en particules d'une granularité moyenne de 12 microns et de la poudre d"'Accurel-PP" (polymère microporeux de polypropylène) en particules d'une
granularité moyenne de 100 à 200 microns avec un es-
pace vide de 75%.
On a pesé les deux composants, on les a déposés dans un récipient fermé et on les a mélangés dans un mélangeur "Turbula" (mélange à mouvement en huit) pendant 5 minutes. On a ensuite chargé le mélange dans la trémie d'alimentation d'une machine classique de compression pour préparer des comprimés à 250 mg
2556591'
sous une force de compression d'environ 6,9 x 105 Pa.
On a ensuite examiné les comprimés concer-
nant la libération de la céphalexine au cours d'une
période de 6 heures dans une solution de HCl O,1N.
On a calculé le pourcentage de libération par une méthode spectrophotométrique et les valeurs indiquées
ci-dessous sont la moyenne de trois expériences.
Temps/minutes Pourcentage de libération _ de céphalexine
10 12,77
16,72
23,31
27,11
35,70
150 36,27
36,24
240 41,95
300 46,59
360 49,85
Un comprimé classique à 250 mg de céphalexine a donné les caractéristiques de dissolution ci-après
(le comprimé contenait environ 68% de céphalexine).
Temps/minutes Pourcentage de libération de céphalexine
10 81,22
100,6
103,3
103,6
104,3
EXEMPLE 2
Par le procédé décrit à l'exemple 1, on a préparé une formulation en comprimés comprenant
% d'un agent anti-inflammatoire (fénoprofen; gra-
nularité moyenne des particules: 150 microns) et
70% d'un polymère microporeux (poudre d'"Accurel-PP").
On a examiné les comprimés à 250 mg ainsi préparés sous une force de compression d'environ ,4 x 105 Pa concernant la libération du fénoprofen au cours d'une période de 6 heures dans un tampon à un pH de 7. On a calculé le pourcentage de libéra- tion par une méthode spectrophotométrique et les valeurs indiquées ci-dessous sont la moyenne de trois expériences. Temps/minutes % libération de fénoprofen
30 3,00
1,50
1,00
2,01
2,51
210 3,01
240 3,51
270 3,26
300 3,64
360 4,01
EXEMPLE 3
Par le procédé décrit à l'exemple 1, on-
a préparé des comprimés comprenant 50% de céphalexine, % d'un polymère microporeux et 0,5% de stéarate de magnésium comme lubrifiant. On a ajouté le stéarate de magnésium dans le récipient après avoir mélangé les poudres de céphalexine et d'"Accurel", on a refermé hermétiquement le récipient et on a agité manuellement pendant 30 secondes maximum. Les comprimés ont été
formés sous une force de compression de 6,9 x 10 Pa.
On a étudié la répartition de la céphalexine par la méthode décrite à l'exemple 1 et l'on a obtenu les résultats suivants:
2556591 '
Temps/minutes % libération de cépha!exine
14,11
26,16
38,04
90 46,70
53,84
61,19
65,98
210 69,93
240 73,05
300 78,13
255659 1
Claims (10)
1. Formulation appropriée pour un usage
pharmaceutique ou vétérinaire, cette formulation com-
prenant un ingrédient actif solide en mélange avec un polymère microporeux en particules, ce polymère étant préparé à partir d'une solution homogène d'un polymère thermoplastique synthétique dans un liquide compatible, la solution étant refroidie à une vitesse
et à une température suffisantes pour amorcer la sépa-
ration thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/liquides et pour former un solide microporeux
duquel le liquide est ensuite éliminé.
2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polymère est le polyéthylène,
le polypropylène, un polyamide ou un polylactide.
3. Formulation selon l'une quelconque des
revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle
comprend 20 à 80% en poids d'un ingrédient actif.
4. Formulation selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'ingré-
dient actif est un produit pharmaceutique comprenant
un antibiotique, un analgésique ou un composé anti-
inflammatoire, un médicament agissant sur le système nerveux central, un médicament cardiovasculaire, un
composé anti-allergique ou une hormone de croissance.
5. Formulation selon l'une quelconque des
revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'ingré-
dient actif solide est sous forme de particules d'une
granularité moyenne de 5 à 300 microns.
6. Formulation selon l'une quelconque des
revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les par-
ticules du polymère ont une granularité moyenne allant
de 50 à 400 microns.
7. Formulation selon l'une quelconque des
revendications 1 à 6, sous forme d'un comprimé.
8. Formulation selon l'une quelconque des
revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle
comprend un lubrifiant.
9. Formulation selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 5% en poids
d'un lubrifiant.
10. Procédé de préparation d'une formulation
selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, carac-
térisé en ce qu'il consiste à mélanger intimement -
un polymère microporeux en particules et un ingrédient
actif solide sous forme de particules.
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