CH661660A5 - Formulations pharmaceutiques et veterinaires. - Google Patents

Description

La présente invention concerne des formulations appropriées pour un usage pharmaceutique ou vétérinaire et, en particulier, une formulation de laquelle le composant actif est libéré lentement.

Il est souvent souhaitable d'administrer un médicament sous une forme permettant la libération du composant actif au cours d'une certaine période afin d'assurer une action pharmacologique prolongée. De telles formes présentent également l'avantage de réduire le nombre d'unités de dosage que l'on doit administrer.

La titulaire a découvert une nouvelle formulation libérant le composant actif plus lentement que des formualtions solides classiques. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.247.498, on décrit de nouveaux polymères microporeux ayant une structure polymère microporeuse, tridimensionnelle, isotrope et relativement homogène. On prépare ces polymères par un procédé comprenant les étapes consistant à chauffer un mélange d'un polymère thermoplastique synthétique et d'un liquide compatible à une température et pendant un laps de temps suffisants pour former une solution homogène, laisser cette solution prendre la forme désirée, refroidir cette solution sous cette forme désirée à une vitesse et à une température suffisantes pour amorcer la séparation thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/liquides, poursuivre le refroidissement pour former un solide et éliminer au moins une importante partie du liquide hors du solide obtenu afin de former la structure polymère microporeuse. Ces polymères peuvent être sous diverses formes; par exemple, ils peuvent être sous forme de particules, notamment sous forme de poudres, que l'on emploie dans les formulations de la présente invention.

En conséquence, l'invention fournit une formulation pour usage pharmaceutique ou vétérinaire comprenant un ingrédient actif solide 5 en mélange avec un polymère microporeux en particules.

On peut aisément préparer les formulations de l'invention par des moyens classiques, notamment par le mélange intime des deux composants sous forme de particules; de même, l'invention englobe un procédé en vue de mélanger intimement un polymère micropo-io reux en particules et un ingrédient actif solide sous forme de particules afin d'obtenir une formulation du type défini ci-dessus. De façon étonnante, on a trouvé que le mélange du composant pharmaceutique et du polymère assurait une libération plus lente du médicament que des supports solides classiques, en dépit du fait que le mélange 15 du composant actif et du polymère en particules n'implique aucune précaution pour assurer l'imprégnation du polymère en particules par le composant actif. En fait, selon toute évidence, les particules du composant actif ne pénètrent pas dans la structure des pores des particules du polymère à un degré que l'on peut observer, mais elles 20 restent associées à la structure extérieure du polymère.

Des polymères préférés sont ceux mentionnés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.247.498 qui décrit des polymères microporeux caractérisés par des pores dont les diamètres se situent dans une granulométrie relativement étroite et qui sont relativement homogè-25 nés et isotropes. On prépare ces polymères par un procédé comprenant les étapes consistant à chauffer un mélange d'un polymère thermoplastique synthétique choisi parmi le groupe comprenant les polymères oléfiniques, les polymères de condensation, les polymères d'oxydation et leurs mélanges, ainsi que d'un liquide compatible à 30 une température et pendant un laps de temps suffisants pour former une solution homogène, refroidir cette solution à une vitesse et à une température suffisantes pour amorcer la séparation thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/liquides, poursuivre le refroidissement pour former un solide et éliminer au moins une impor-35 tante partie du liquide hors du solide obtenu afin de former la structure polymère microporeuse. Lors du refroidissement, la solution homogène forme une phase polymère liquide continue contenant plusieurs gouttelettes de liquide ayant pratiquement la même grosseur et, lorsque la solidification se produit, on obtient une structure 40 microporeuse. La description du brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.247.498 est incorporée dans la présente spécification. Des polymères de ce type sont fournis par «Enka AG» sous le nom de la marque commerciale « Accurel» sous diverses formes, notamment sous forme de particules, par exemple sous forme de poudres. Bien 45 que, comme on le sait, les matières décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.247.498 assurent une lente diffusion des matières liquides lors de l'incorporation de la structure poreuse, par exemple par agitation vigoureuse, leur propriété de retarder la libération, lorsqu'elles sont en mélange avec un médicament solide conformé-50 ment à l'invention, est inattendue. Bien entendu, on envisage la possibilité d'incorporer éventuellement une certaine proportion du médicament dans les formulations de l'invention par un procédé de la technique antérieure tel que celui indiqué ci-dessus, ou par incorporation au cours du processus de polymérisation.

55 De préférence, le polymère microporeux utilisé suivant l'invention est le polyéthylène, le polypropylène, un polyamide ou un polylactide et la titulaire a trouvé que le polypropylène était particulièrement satisfaisant.

Les particules du polymère, qui sont généralement sous la forme 60 d'une poussière, ont, de préférence, une granularité moyenne se situant entre 50 et 400 microns, par exemple, entre 100 et 300 microns, ainsi que des cellules d'une grosseur moyenne se situant, de préférence, entre 1 et 30 microns. Dans le type préféré de polymère, les cellules sont reliées entre elles par des pores qui, de préférence, 65 ont une grosseur moyenne se situant entre 0,1 et 11 microns, l'espace vide du polymère se situant, par exemple, entre 30 et 90%.

Le composant actif peut être choisi parmi une large gamme de produits pharmaceutiques et de produits vétérinaires, pour autant

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que ceux-ci soient disponibles sous une forme solide. De préférence, l'ingrédient actif, qui peut être amorphe ou cristallin, est sous forme de particules d'une granularité moyenne se situant entre 1 et 500 microns, par exemple, entre 5 et 300 microns, cette granularité dépendant cependant bien entendu du ou des ingrédients actifs concernés.

Des médicaments que l'on peut utiliser dans les formulations pharmaceutiques de l'invention englobent les médicaments destinés à traiter les infections et les infestations, le système nerveux central, les troubles allergiques, les troubles musculo-squelettiques et le système respiratoire, ainsi que les hormones. Parmi ces médicaments, il y a, par exemple, les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les analgésiques, les agents antiallergiques, les antihypertenseurs, les antiarythmiques, les antidépresseurs, les agents antiparkinsoniens, les antithrombotiques, les antihistaminiques, les bronchospasmodi-ques, les hyperlipoprotéinémiques, les stéroïdes topiques, les Sulfonamides, les antibactériens, les médicaments antituberculeux, les an-tiléprotiques, les antifongiques, les antiamœbiques, les antimala-riens, les anthelminthiques et les antiviraux. Parmi les antibiotiques, il y a, par exemple, la triméthoprime les aminoglycosides tels que la néomycine, la streptomycine, la vancomycine et la tobramycine, les tétracyclines telles que la tétracycline, l'oxytétracycline et la chloro-tétracycline, les pénicillines telles que la pénicilline, l'ampicilline, l'amoxacilline, la cloxacilline et la flucloxacilline, de même que les céphalosporines telles que la céphalexine, la céphaloridine, la céfo-taxime, le céfaclor, le céfadroxil, le céfamandole, la céphabothine, la céphazoline et la céfoxiline. Parmi d'autres médicaments dans lesquels la libération retardée est un facteur important, il y a les hormones telles que les hormones de la gonade, les corticostéroïdes, les hormones trophiques et les hormones de croissance, par exemple l'hormone de croissance humaine, l'insuline, la pro-insuline et l'œstradiol. Parmi d'autres exemples de médicaments que l'on peut utiliser dans les formulations pharmaceutiques de l'invention, il y a les médicaments influençant le système nerveux central, par exemple les sédatifs, les tranquillisants, les antidépresseurs tels que la to-moxétine, la nomifensine et la nortriptyline, les médicaments antiparkinsoniens tels que la lévodopa, les stimulants du système nerveux central, les analgésiques et les anti-inflammatoires. Parmi les médicaments des deux catégories mentionnées en dernier lieu, il y a, par exemple, le fénoprofen, l'aspirine, l'ibuprofen, le paracétamol, le propoxyphène, le dextrapropoxyphène, la naproxine, la dihydroco-déine, le cétoprofen, la phénylbutazone, la pénicillamine, le Piroxicam, le flurbiprofen, l'indométhacine, la naproxine, l'oxyphenbuta-zone et le dichlofénac.

Parmi d'autres médicaments que l'on peut utiliser dans les formulations pharmaceutiques de l'invention, il y a des médicaments destinés à traiter le système cardiovasculaire, par exemple des médicaments destinés à traiter la défaillance cardiaque, l'angine, les vaso-dilatateurs périphériques, la migraine, les antiarythmiques tels que, par exemple, le propranolol, l'indécaïnide, le dinitrate d'isosorbide et le brétylium, les antithrombiques tels que l'héparine, les antihypertenseurs tels que, par exemple, le pinacidil, les anticoagulants et les hémostatiques; des médicaments destinés à traiter les infections du système génito-urinaire, par exemple les infections diurétiques et urinaires; des médicaments destinés à traiter les troubles allergiques tels que les broncospasmodiques; des stéroïdes topiques pour les maladies de la peau, par exemple la flurandrénolone; de même que des hyperlipoprotéinémiques tels que le Clofibrate. En règle générale, la quantité du médicament se situe dans l'intervalle allant de 20 à 80% en poids, encore que la quantité appropriée du médicament dépende de la fonction envisagée et des propriétés souhaitées pour la formulation concernant la vitesse de libération.

Des formulations pharmaceutiques préférées sont celles contenant des antibiotiques (en particulier, des antibiotiques hydrosolu-bles), des composés analgésiques et anti-inflammatoires, des médicaments pour le système nerveux central, des médicaments cardiovas-culaires, des composés antiallergiques et des hormones de croissance; parmi ces médicaments, les antibiotiques, les analgésiques, les composés anti-inflammatoires et les hormones de croissance offrent une utilisation pratique particulière.

Parmi les composants vétérinaires que l'on peut utiliser dans la préparations des formulations vétérinaires de l'invention, il y a, par exemple, des médicaments agissant sur le système alimentaire, le système cardiovasculaire, le système nerveux central, les glandes endocrines, le système génito-urinaire, les infections et le système respiratoire, de même que les antibiotiques, les parasiticides, les insecticides et les coccidiostats. Les formulations peuvent également être utilisées pour l'élevage des animaux et ces formulations sont englobées dans l'invention. Elles peuvent contenir, par exemple, des activa-teurs de croissance tels que des hormones, par exemple l'hormone de croissance bovine, les androgènes naturels, par exemple les testosté-rones, lès œstrogènes, par exemple l'œstradiol, de même que les agents favorisant le rendement en lait, par exemple l'actaplanine. En règle générale, la proportion du médicament se situe dans l'intervalle allant de 20 à 80% en poids.

Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, les composants de la formulation peuvent être aisément combinés par des méthodes classiques, par exemple par mélange à sec du composant actif solide et du polymère en particules afin d'obtenir un mélange intime de l'ingrédient actif solide et du polymère solide en particules. Le mélange formulé peut être ensuite soumis à un traitement complémentaire par compression afin de former des comprimés permettant une administration commode par voie orale, ou alors le mélange meuble en particules peut être utilisé tel quel, par exemple lorsqu'il doit être appliqué directement sur une blessure ou lorsqu'il doit être incorporé dans une capsule pour ingestion orale. Parmi d'autres formes sous lesquelles la formulation peut être présentée, il y a les sachets, les bols, les suppositoires, les implants et les poudres à conditionnement stérile. La formulation solide peut être mise en suspension dans des milieux liquides pour former des injections.

On a trouvé que la vitesse de libération du composant actif dépendait du degré de compression du mélange meuble pour former des comprimés et que la vitesse de libération pouvait, dans certains cas, augmenter en accroissant la compression à laquelle le mélange est soumis. Dès lors, la vitesse de lixiviation du composant actif semble ne pas être directement en relation avec la vitesse de pénétration de l'eau à l'intérieur du comprimé. Lors de la préparation de comprimés on soumet, de préférence, la formulation à une pression de 1,7 à 27,6 x 105 Pa.

Une formulation préférée de l'invention est sous la forme d'un comprimé comprenant un composant pharmaceutique solide en mélange avec un polymère microporeux en particules, ce polymère étant préparé à partir d'une solution homogène d'un polymère thermoplastique synthétique dans un liquide compatible, la solution étant refroidie à une vitesse et à une température suffisantes pour amorcer la séparation thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/liquides et pour former un solide microporeux duquel le liquide est ensuite éliminé.

Les formulations de l'invention peuvent être administrées par voie orale, par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, par voie intradermique, par voie sous-cutanée ou par implantation, par voie rectale ou par voie topique. L'administration par voie parentérale peut avoir lieu sous forme d'injections qui sont des suspensions des formulations solides de l'invention. La formulation peut contenir des ingrédients classiques supplémentaires tels que des diluants, des supports, des agents liants, des excipients et des adjuvants que l'on incorpore de manière habituelle dans ces formulations, par exemple la gomme adragante, l'acacia, l'amidon de maïs, la gélatine, l'acide alginique, le monostéarate d'aluminium, le monostéarate de sorbitanne, le distéarate d'hexaglycéryle, le distéarate de glycéryle, le sucrose, le lactose, le méthylparaben, le propylpara-ben, la cire d'abeilles, le mannitol, le propylèneglycol, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrroli-done, l'alcool cétostéarylique, le beurre de cacao, le monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitanne, le lactate d'éthyle, le trioléate de sorbitanne, le stéarate de calcium, le talc et les agents dispersants.

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Ces ingrédients supplémentaires englobent des lubrifiants que l'on peut ajouter afin d'obtenir une meilleure dispersion de l'ingrédient actif; à titre d'exemple, on mentionnera le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc et la leucine, le stéarate de magnésium étant par exemple de loin préféré. Les lubrifiants sont principalement hydrophobes et, contre toute attente, on a trouvé qu'en incorporant des lubrifiants dans des comprimés selon l'invention, on augmentait la vitesse de libération du médicament. Dès lors, suivant la présente invention, on recourt à trois moyens par lesquels la vitesse de libération du médicament hors d'un comprimé peut être contrôlée: (a) le polymère microporeux; (b) le degré de compression appliqué lors de la formation du comprimé et (c) l'utilisation d'un lubrifiant. Un réglage approprié de ces trois paramètres offre une large gamme de variations dans les propriétés du produit en comprimés, tout en permettant un contrôle précis de la libération. En outre, les formulations peuvent être constituées de plus d'une couche de la matière formulée, ce qui constitue un procédé supplémentaire par lequel on peut régler les propriétés de libération.

Une formulation préférée se présente sous forme de comprimés, chaque dosage unitaire contenant 50 à 1000 mg d'un antibiotique de céphalosporine, de préférence avec 0,1 à 5% en poids de lubrifiant.

L'invention est illustrée par les exemples suivants.

Exemple 1:

De la manière décrite ci-après, on a préparé une formulation en comprimés comprenant 30% d'un antibiotique (céphalexine) et 70% d'un polymère microporeux.

Les matières en poudre comprenaient de la céphalexine en particules d'une granularité moyenne de 12 microns et de la poudre d'« Accurel-PP» (polymère microporeux de polypropylène) en particules d'une granularité moyenne de 100 à 200 microns avec un espace vide de 75 %.

On a pesé les deux composants, on les a déposés dans un récipient fermé et on les a mélangés dans un mélangeur «Turbula» (mélange à mouvement en huit) pendant 5 minutes. On a ensuite chargé le mélange dans la trémie d'alimentation d'une machine classique de compression pour préparer des comprimés à 250 mg sous une force de compression d'environ 6,9 x 10s Pa.

On a ensuite examiné les comprimés concernant la libération de la céphalexine au cours d'une période de 6 heures dans une solution de HCl 0,1N. On a calculé le pourcentage de libération par une méthode spectrophotométrique et les valeurs indiquées ci-dessous sont la moyenne de trois expériences.

Temps/minutes

Pourcentage de libération de céphalexine

10

12,77

20

16,72

40

23,31

60

27,11

120

35,70

150

36,27

180

36,24

240

41,95

300

46,59

360

49,85

Un comprimé classique à 250 mg de céphalexine a donné les caractéristiques de dissolution ci-après (le comprimé contenait environ 68% de céphalexine).

Temps/minutes

Pourcentage de libération de céphalexine

10

81,22

20

100,6

30

103,3

40

103,6

60

104,3

Exemple 2:

Par le procédé décrit à l'exemple 1, on a préparé une formulation en comprimés comprenant 30% d'un agent anti-inflammatoire (fé-noprofen; granularité moyenne des particules: 150 microns) et 70% d'un polymère microporeux (poudre d'« Accurel-PP»),

On a examiné les comprimés à 250 mg ainsi préparés sous une force de compression d'environ 10,4 x 10s Pa concernant la libération du fénoprofen au cours d'une période de 6 heures dans un tampon à un pH de 7. On a calculé le pourcentage de libération par une méthode spectrophotométrique et les valeurs indiquées ci-dessous sont la moyenne de trois expériences.

Temps/minutes

Pourcentage de libération de fénoprofen

30

3,00

60

1,50

90

1,00

120

2,01

180

2,51

210

3,01

240

3,51

270

3,26

300

3,64

360

4,01

Exemple 3:

Par le procédé décrit à l'exemple 1, on a préparé des comprimés comprenant 50% de céphalexine, 50% d'un polymère microporeux et 0,5% de stéarate de magnésium comme lubrifiant. On a ajouté le stéarate de magnésium dans le récipient après avoir mélangé les poudres de céphalexine et d'«Accurel», on a refermé hermétiquement le récipient et on a agité manuellement pendant 30 secondes maximum. Les comprimés ont été formés sous une force de compression de 6,9 x 105 Pa.

On a étudié la répartition de la céphalexine par la méthode décrite à l'exemple 1 et l'on a obtenu les résultats suivants:

Temps/minutes

% libération de céphalexine

10

14,11

30

26,16

60

38,04

90

46,70

120

53,84

150

61,19

180

65,98

210

69,93

240

73,05

300

78,13

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims (10)

661 660

1. Formulation appropriée pour un usage pharmaceutique ou vétérinaire, cette formulation comprenant un ingrédient actif solide en mélange avec un polymère microporeux en particules.

2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polymère est le polyéthylène, le polypropylène, un polyamide ou un polylactide.

2

REVENDICATIONS

3. Formulation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend 20 à 80% en poids d'un ingrédient actif.

4. Formulation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un produit pharmaceutique comprenant un antibiotique, un analgésique ou un composé anti-inflammatoire, un médicament agissant sur le système nerveux central, un médicament cardiovasculaire, un composé antiallergique ou une hormone de croissance.

5. Formulation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'ingrédient actif solide est sous forme de particules d'une granulante moyenne de 5 à 300 microns.

6. Formulation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les particules du polymère ont une granularité moyenne allant de 50 à 400 microns.

7. Formulation selon l'une des revendications 1 à 6, sous la forme d'un comprimé.

8. Formulation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend un lubrifiant.

9. Formulation selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 5% en poids d'un lubrifiant.

10. Procédé de préparation d'une formulation selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger intimement un polymère microporeux en particules et un ingrédient actif solide sous forme de particules, le polymère microporeux étant préparé par refroidissement d'une solution homogène d'un polymère thermoplastique synthétique dans un liquide compatible, à une vitesse et à une température suffisantes pour amorcer la séparation thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/liquides et pour former un solide microporeux duquel le liquide est ensuite éliminé.