FR2547586A1 - Derives d'amino-14 steroides, procede de preparation et application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES DERIVES D'AMINO-14 STEROIDES REPRESENTES PAR LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR DE 1 A 4 ATOMES DE CARBONE, R REPRESENTE UN RESTE SUCRE, ET R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RESTE SUCRE, AINSI QUE LEURS SELS D'ACIDES. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE L'INSUFFISANCE CARDIAQUE.
Description
La présente invention, réalisée dans les Laboratoires du CERES - Centre
Européen de Recherche Scientifique concerne de nouveaux dérivés de stéroïdes, et plus particulièrement de nouveaux dérivés d'amino-14 stéroïdes substitués en position 3 par un dérivé sucré, un procédé pour leur préparation et leur application en thérapeutique.
Européen de Recherche Scientifique concerne de nouveaux dérivés de stéroïdes, et plus particulièrement de nouveaux dérivés d'amino-14 stéroïdes substitués en position 3 par un dérivé sucré, un procédé pour leur préparation et leur application en thérapeutique.
La demande de brevet français 2.464.270 décrit des composés du type amino-14 stéroïdes, et notamment des dérivés hydroxylés de I'amino-14 androstane et de l'amino-14 nor-21 pregnane. On connait également des alcaloïdes stérodiques de la série du pregnane et de liandrostane substitués en position 14 par un groupe amino, et par exemple l'amino-14ss pregnanediol-3ss,ZOa est décrit par A. Astier et al., Bull. Soc. Chim.
nO 9-10, P.1581-1582 (1976); d'autres amino-14ss pregnanes et amino-14ss androstanes sont également décrits par A. Astier et al., Tetrahedron vol.34, p.1481-14B6, (1978). Toutefois aucune propriété pharmacologique ni aucune application thérapeutique de ces dérivés n'a été décrite.
On connait par ailleurs des dérivés aminés de stéroïdes utiles en thérapeutique, et par exemple les demandes de brevet français 2.494.697 et 2.494.698 décrivent des amino-3 (5a) pregnanediol-17a,20, des amino-3 (5a) nor-19 pregnanol-20 et des dérivés aminés, présentés comme possédant des propriétés immunothérapeutiques permettant leur application à titre de médicaments pour le traitement des maladies autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes.
La demande de brevet français 82.14425, au nom de la demanderesse, décrit des dérivés du pregnanol-20 et du nor-21 pregnanol-20 comportant un groupe amino en position 14 et un reste sucré en position 3, utilisables en thérapeutique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.
Les travaux réalisés par la demanderesse ont permis de constater que de nouveaux dérivés de stéroldes aminés se différenciant des composés décrits dans la demande de brevet français n082.14425 par la présence d'un groupe hydroxyle supplémentaire, et plus particulièrement des dérivés de la série du pregnanediol-12,20 et du nor-21 pregnanediol-12,20, substitués en position 12 par un groupe hydroxyle ou par un dérivé sucré, en position 14 par un groupe amino, et en position 3 par un reste sucré, possèdent également des propriétés inotropes positives ainsi que des propriétés antiarythmiques supraventriculaires.
La présente invention a donc pour objet de nouveaux dérivés d'amino-14 stéroïdes substitués en position 3 par un dérivé sucré, et en position 12 par un groupe hydroxyle ou par un dérivé sucré, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'amino-14 stéroïdes substitués en position 3 par un dérivé sucré, et en position 12 par un groupe hydroxyle ou par un dérivé sucré, à partir d'un trihydroxy -3,12,20 amino-14 stérolde.
L'invention concerne encore l'application de nouveaux dérivés d'amino-14 stéroïdes substitués en position 3 par un dérivé sucré, et en position 12 par un groupe hydroxyle ou par un dérivé sucré, en thérapeutique humaine et vétérinaire, comme médicaments cardiotoniques pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif l'un au moins des nouveaux dérivés d'amino-14 stérides, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un ou plusieurs excipients appropriés.
Les nouveaux dérivés d'amino-14 stéroïdes conformas à la présente invention peuvent entre représentés par la formule générale (I):
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un reste de sucre, substitué le cas échéant, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste de sucre, substitué le cas échéant.
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un reste de sucre, substitué le cas échéant, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste de sucre, substitué le cas échéant.
Les nouveaux dérivés d'amino-14 stéroïdes de formule générale (I) co portent dans leur molécule plusieurs atomes de carbone asymétriques, I particulier les carbones en positions 3, 5, 12, 14, 17 et 21, et peuve donc exister sous diverses formes stéréoisomères; l'invention concerne 1 nouveaux produits de formule générale (I) sous forme d'isomères séparés en mélange.
L'invention concerne aussi les sels des amino-14 stéroïdes de formu.
générale (I), et en particulier les sels obtenus par action d'un aci minéral ou organique, suivant les méthodes usuelles de la technique
L'acide utilisé peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide ox lique, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acic phosphorique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide formique, l'acic bromhydrique, l'acide maléique, l'acide sulfamique, etc.
L'acide utilisé peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide ox lique, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acic phosphorique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide formique, l'acic bromhydrique, l'acide maléique, l'acide sulfamique, etc.
Dans la formule générale (I) ci-dessus, R représente de préférence t atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Le reste sucré représenté par R1 dans la formule générale (I) peut être t reste de monosaccharide, d'oligosaccharide ou de polysaccharide, substitt le cas échéant.
R1 peut être par exemple un reste de monosaccharide, et notamment t pentose ou un hexose modifié ou substitué le cas échéant, pour former pE exemple un désoxy-2 ou un désoxy-6 hexose, un didésoxy-2,6 hexose, X désoxy-2 amino-2 hexose, un désoxy-3 amino-3 hexose, un désoxy-3 méthoxyhexose, un tridésoxy-2,3,6 hexose, un didésoxy-4,6 méthoxy-4 hexose, u tridésoxy-2,3,6 didéhydro-2,3 hexose, etc.
Comme exemples de monosaccharides utilisables dans l'invention on peu citer notamment le glucose, le rhamnose, le fructose, le galactose, 1 mannose, l'arabinose, le digitoxose, le cymarose, le xylose, le lyxose, 1 ribose, le digitalose, le désoxy-6 glucose, la glucosamine, ltamino-4 tri désoxy-2,4,6 lyxohexopyranose, l'amino-4 didésoxy-4,6 glycopyranose, 1 didésoxy-2,3 rhamnopyranose, le méthoxy-4 didésoxy-4,6 rhamnopyranose etc, et de préférence les anomères ss-D ou a-L. On peut également utilise des disaccharides tels que le saccharose, le maltose ou le lactose o encore divers polysaccharides contenant plusieurs oses.
Parmi les composés de formule générale (I) ci-dessus, l'invention concerne de préférence ceux pour lesquels le reste sucré représenté par R1 est un reste de glucose9 de hamnose, de galactose, de fucose, ou de digitoxose.
Comme indiqué ci-dessus, les dérivés dQaminoçl4 stéroïdes suivant l'invention peuvent exister sous diverses formes stéréoisomères résultant de la présence de plusieurs atomes de carbone asymétriques dans le squelette stéroïdique. L'invention concerne de préférence les dérivés de formule générale (I) dans laquelle le substituant -OR1 en position 3, l'atome d'hydrogène en position 5, le groupe OR2 en position 12, le groupe -NH2 en position 14, et le substituant CHROH en position 17 ont la confi- guration ss Cette configuration n'est pas limitative, et par exemple l'atome d'hydrogène en position 5 peut être en configuration a.Le groupe -OH en position 20 peut avoir l'une ou l'autre des configurations a et ss quand R est un groupe alkyle.
L'invention concerne tout particulièrement les dérivés d'amino-14 stéroïdes constitués par le O- (e -L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14 nor-21 pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20, le 0-(a-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14ss pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss, et son isomère 20a, le O-(ss-D-digitoxosyl)-3 amino~l4 ss pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss et son isomère 20a, et le di-O-(a-L-rhamnopyranosyl)-3,l2 amino-l4f3 pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss.
Les nouveaux dérivés d'amino-14 stérides de formule générale (I) peuvent être préparés à partir des amino-14 stérides représentés par la formule générale (II) ci-après:
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et de préférence un groupe méthyle, en protégeant le groupe -NH2 en position 14 et le groupe -OH en position 20, en effectuant une réaction de couplage avec un sucre activé de formule R1-X où R1 est défini comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène ou un groupe acétyle, et en éliminant ensuite, le cas échéant, les groupements protecteurs.
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et de préférence un groupe méthyle, en protégeant le groupe -NH2 en position 14 et le groupe -OH en position 20, en effectuant une réaction de couplage avec un sucre activé de formule R1-X où R1 est défini comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène ou un groupe acétyle, et en éliminant ensuite, le cas échéant, les groupements protecteurs.
Les sucres activés peuvent être par exemple le tri-O-acétyl digitoxose, le bromure de tri-0-acétyl a-L-rhamnosyle, le O-benzoyl-3 tridésoxy-2,4,6 trifluoroacétamido-4 ss-L-lyxohexopyranoside d'acétyle, le bromure de di-O-acétyl-2,3 didésoxy-4,6 trifluoroacétamido-4 glycopyranosyle, le bromure de tétra-0-acétyl a-D-glycosyle, etc.
La protection du groupe -NH2 en position 14 et du groupe -OH en position 20 s'effectue par les techniques usuelles, et par exemple le groupe -NH2 peut être transformé en groupe trifluoroacétamido -NHCOCF3 par action de l'anhydride d'acide trifluoroacétique en présence de triéthylamine, ou en groupe forniamido par action de l'anhydride acétique dans l'acide formique.
Le groupe -OH peut être acétylé par action de l'anhydride acétique dans un solvant approprié tel que la pyridine.
Les groupements fonctionnels des dérivés sucrés sont de préférence protégés avant d'effectuer la réaction de couplage avec l'amino-14 stéroïde.
Les groupes hydroxyles des dérivés sucrés peuvent être protégés par les méthodes usuelles, notamment par acylation ou par benzoylation Par exemple les groupes hydroxyle d'un digitoxose ou d'un rhamnose peuvent être transformés en groupes acétoxy par acétylation au moyen de l'anhydride de acétique. On pourra notamment se référer à la méthode décrite par E.
Fisher et al. dans Chem. Ber. N053, p.2362 (1920) pour la technique de protection des sucres. Les groupes amino, éventuellement présents dans le dérivé sucré sont également préalablement protégés par un groupement acyle, et de préférence par un groupement trifluoroacétyle.
Les groupements protecteurs sont ensuite éliminés, après le couplage entre le dérivé sucré et l'amino-l4 stéroïde, suivant les techniques usuelles, par exemple par chauffage en milieu basique.
La réaction de couplage s'effectue en faisant réagir au niveau de son atome de carbone anomère, le dérivé sucré préalablement protégé, avec le groupe hydroxy en position 3 de 1 'amino-l4 stéroïde sur lequel on a introduit des groupements protecteurs au niveau des substituants des positions 14 et 20, dans un solvant organique approprié. On utilise généralement un équivalent de dérivé sucré, mais on peut aussi l'utiliser en excès, et par exemple, on peut utiliser entre 1,5 et 2,5 moles de dérivé sucré pour une mole d'aminoel4 stérolda.
ees conditions opératoires peuvent être choisies suivant les méthodos usuelles, et par exemple la méthode de couplage décrite par D.N. von Niekerk et al. dans Experientia n028 p.l25 (1972), ou encore la méthode décrite par W. Meyer et al. dans Chem. Ber n0lO4 p.l (1971) notamment dans le cas d'un sucre aminé. Lorsque l'on utilise un sucre tel qutun didésoxy-2,6 hexose ou un amino-4 tridésoxy-Z,4s6 hexose, il est avantageux d'effectuer le couplage suivant la méthode décrite par J Boivin, C. Monneret et il.
Pais dans Tetrahedron Letters p.lill (1980)
La réaction de couplage peut s'effectuer suivant les techniques ci-dessus, dans un solvant tel que le benzène ou le toluène, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, ou le dioxanne, isolément ou en mélange, à température ambiante, mais il peut être utile de chauffer le milieu réactionnel pour activer la réaction, en fonction des réactifs utilisés.
La réaction de couplage peut s'effectuer suivant les techniques ci-dessus, dans un solvant tel que le benzène ou le toluène, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, ou le dioxanne, isolément ou en mélange, à température ambiante, mais il peut être utile de chauffer le milieu réactionnel pour activer la réaction, en fonction des réactifs utilisés.
La réaction de couplage s'effectue préférentiellement avec le groupement hydroxyle en position 3 de 1'amino-14 stéride protégé en 14 et en 20 mais non protégé en 12, la réactivité du groupe hydroxyle en 3 étant plus grande que celle du groupe hydroxyle en 12 Le dérivé sucré an 3 et en 12 formé comme produit secondaire au cours de la réaction de couplage est aisément séparé. Pour former de manière prédominante le dérivé sucré en 3 et en 12, on peut faire agir le dérivé sucré en excès.
Les amino-14 stéroïdes de formule générale (II) utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés comme indiqué dans là demande de brevet français 83. 10031 au nom de la demanderesse, par réduction puis acétylation d'un trihydroxy-3,12,14 stéroïde portant en position 17 un groupement acyle -COR, R étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, pour former un tétrahydroxy-3,12,14,20 stéroide O-acétylé en positions 3, 12 et 20, que l'on traite par un complexe acide azothydrique-trifluorure de bore avant d'effectuer une réduction par un hydrure métallique ou par hydrogénation catalytique.
Par exemple, l'amino-14ss pregnane-5ss triol-3 12 420 a représenté par la formule (II) où R est un groupe méthyle, peut être obtenu à partir de l'oxo-20 pregnane-5ss triol-3ssp12ss,14ss sur lequel on effectue une réduction par le borohydrure de potassium, puis une acétylation par l'anhydride acétique dans la pyridine pour former le tri-O-acétyl-3,12,20 pregnane-5ss tétrol-3ss,12ss,14ss,20α; que l'on traite par l'acide azothydrique en présence d'éthérate de trifluorure de bore, pour effectuer ensuite une réduction par l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium On peut aussi utiliser la méthode décrite par Astier et al. dans Tetrahedron n034 p.148l-l486 (1978).
Comme indiqué ci-dessus9 les dérivés d'amino-14 stéroïdes représentés par la formule générale (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment des propriétés inotropes positives et des propriétés antiarythmiques supraventriculaires décrites plus en détail ci-après permettant leur application en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.
Les exemples décrits ci-après illustrent l'invention sans en limiter la portée.
EXEMPLE 1
O-(u-L-rhamnopyranosyl)-) amino-14
pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss
On ajoute lml d'anhydride à une solution de 50ml de pyridine refroidie à 00C contenant 3,59 d'amino-14ss pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss en maintenant le mélange réactionnel sous agitation. On laisse reagir pendant 30mn environ à 0 C sous agitation, puis on ajoute une solution de bicarbonate de sodium glacé. Après 10mn, on extrait par du chlorure de méthylène et on élimine le solvant par évaporation.
O-(u-L-rhamnopyranosyl)-) amino-14
pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss
On ajoute lml d'anhydride à une solution de 50ml de pyridine refroidie à 00C contenant 3,59 d'amino-14ss pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss en maintenant le mélange réactionnel sous agitation. On laisse reagir pendant 30mn environ à 0 C sous agitation, puis on ajoute une solution de bicarbonate de sodium glacé. Après 10mn, on extrait par du chlorure de méthylène et on élimine le solvant par évaporation.
On obtient ainsi 3,79 d'O-acétyl-20 amino-14sspregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss que l'on peut purifier par cristallisation.
Le produit ci-dessus est dissous dans lOOml de chlorure de méthylène à 0 C,puis on ajoute 3,5ml de triéthylamine et 3,lml d'anhydride trifluoroa~ cétique. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 20mn puis on élimine le solvant par évaporation.
Le résidu obtenu est purifié par redissolution dans le chlorure de méthy
lène, puis lavage par une solution de bicarbonate de sodium suivant les
techniques usuelles. Après dissolution dans le méthanol et passage sur une
colonne de résine IR 45, on obtient 4,69 de O-acétyl-20 trifluoroacétamido
14ss pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss.
lène, puis lavage par une solution de bicarbonate de sodium suivant les
techniques usuelles. Après dissolution dans le méthanol et passage sur une
colonne de résine IR 45, on obtient 4,69 de O-acétyl-20 trifluoroacétamido
14ss pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss.
A une solution de 39 du dérivé obtenu comme indiqué ci-dessus et 2,7g de
bromure de tri O-acétyl-2s3,4 L-rhamnosyle dans 160ml d'acétonitrile, on
ajoute 1,99 de cyanure mercurique Après 1h d'agitation à température
ambiante, on dilue par du chlorure de méthylène et on extrait en lavant
par une solution saturée de carbonate de sodium. Après chromatographie sur
silice Merck -H60 en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthy
lène-méthanol (98,5/1,5), on obtient 39 de O-(tri-O-acétyl-2,3,4 o-L-rham
nopyranosyl)-3. 0-acétyl=20 trifluorbacétamido-14ss pregnane-5 tri-
ol-3ss,12ss,20ss.
bromure de tri O-acétyl-2s3,4 L-rhamnosyle dans 160ml d'acétonitrile, on
ajoute 1,99 de cyanure mercurique Après 1h d'agitation à température
ambiante, on dilue par du chlorure de méthylène et on extrait en lavant
par une solution saturée de carbonate de sodium. Après chromatographie sur
silice Merck -H60 en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthy
lène-méthanol (98,5/1,5), on obtient 39 de O-(tri-O-acétyl-2,3,4 o-L-rham
nopyranosyl)-3. 0-acétyl=20 trifluorbacétamido-14ss pregnane-5 tri-
ol-3ss,12ss,20ss.
Le produit ainsi obtenu est dissous dans 60ml de méthanol et additionné de
6ml de soude lON. On chauffe à reflux pendant 6h, puis on dilue à l'eau et
on extrait par du chlorure de méthylène. On obtient ainsi lg de
O-(a-L-rhamnopyranosyî)-3 amino-14ss pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss brut, que
l'on purifie par chromatographie sur silice Meck H60 en utilisant comme
éluant un mélange chlorure de méthylène méthanol-ammoniaque (80/20/2).
6ml de soude lON. On chauffe à reflux pendant 6h, puis on dilue à l'eau et
on extrait par du chlorure de méthylène. On obtient ainsi lg de
O-(a-L-rhamnopyranosyî)-3 amino-14ss pregnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss brut, que
l'on purifie par chromatographie sur silice Meck H60 en utilisant comme
éluant un mélange chlorure de méthylène méthanol-ammoniaque (80/20/2).
On prépare le chlorhydrate correspondant par action de l'acide chlor
hydrique concentré en solution méthanolique. Le produit formé est filtré,
dissous dans l'isopropanol et -précipité à l'éther.
hydrique concentré en solution méthanolique. Le produit formé est filtré,
dissous dans l'isopropanol et -précipité à l'éther.
Point de fusion F = 2600C
Spectre de RMN (CDC13/CD30D 4/1)
# = 0,95(s, Mel9) 1,06(s, Meule 1,26(d,j=7,Me21) 1,27(d,j=6,Me6')
3,28(m, H12 ) 4,78(m, H1') ppm
EXEMPLE 2
Di-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-3,12 amino-14 ss
pregnane-5 B triol-3ss,12ss,20ss
A une solution de 39 de O-acétyl-20 trifluoroacétamido-14ss pregnane
-5ss triol-3ss,12ss,20ss obtenu comme indiqué dans l'exemple 1, et 4,49 de bromure de tri-0-acétyl-2,3,4 L-rhamnosyle dans l6Oml d'acétomitrile, on ajoute 3,29 de cyanure mercurique.
Spectre de RMN (CDC13/CD30D 4/1)
# = 0,95(s, Mel9) 1,06(s, Meule 1,26(d,j=7,Me21) 1,27(d,j=6,Me6')
3,28(m, H12 ) 4,78(m, H1') ppm
EXEMPLE 2
Di-O-(α-L-rhamnopyranosyl)-3,12 amino-14 ss
pregnane-5 B triol-3ss,12ss,20ss
A une solution de 39 de O-acétyl-20 trifluoroacétamido-14ss pregnane
-5ss triol-3ss,12ss,20ss obtenu comme indiqué dans l'exemple 1, et 4,49 de bromure de tri-0-acétyl-2,3,4 L-rhamnosyle dans l6Oml d'acétomitrile, on ajoute 3,29 de cyanure mercurique.
On laisse réagir pendant 1h sous agitation à température ambiante, on dilue par du chlorure de méthylène et on extrait en lavant par une solution saturée de carbonate de sodium. Le produit obtenu est dissous dans 100ml de méthanol, et on ajoute lOml de soude lON. On chauffe à reflux pendant 6 heures environ, on évapore le solvant et on ajoute 50ml d'eau. I1 se forme un précipité qui est filtré et repris dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90/10).
Après extraction, séchage et évaporation suivant les techniques usuelles, on obtient 3,19 du produit recherché qui est purifié par cristallisation dans l'méthanol absolu.
Point de fusion F = 2400C
Spectre IR (Nujol) v = 3440, 3370, 3260, 1620, 1590cl 1.
Spectre IR (Nujol) v = 3440, 3370, 3260, 1620, 1590cl 1.
Les expérimentations réalisées sur les dérivés d'amino-14 stéroïdes repre- sentés par la formule générale (I) ont fait apparaître notamment une activité inotrope positive ainsi que des propriétés antiarythmiques supraventriculaires.
Plus particulièrement, les dérivés conformes à la présente invention présentent une activité inotrope positive supérieure ou égale à celle des composés de référence bien connus tels que la ouabaine et la digoxine.
t'activité inotrope a été vérifiée sur l'oreillette isolée de cobaye dans les conditions expérimentales usuelles, en enregistrant l'amplitude des contractions pour diverses doses administrées, par rapport aux valeurs contrôle.
On a enregistré l'augmentation de la force de contraction en fonction de la concentration pour la digoxine (produit de comparaison) et pour le chlorhydrate de O-(a-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14 ss pregnane-5B tri ol-3ss,12ss,20ss conforme à l'invention.
Les résultats montrent que les produits conformes à l'invention provoquent des augmentations de la force de contraction comparables à celles provoquées par la digoxine. Ainsi par exemple, à la concentration de 6.lO6 M le produit conforme à l'invention provoque une augmentation de 42:o comparable à celle de la digoxine (60 ó)O
Par ailleurs, on a constaté que les dérivés d'amino-14 stéroïdes suivant l'invention présentent une capacité d'inhibition de l'ATPase membranaire moléculairement supérieure ou égale à celle de la digoxine ou de la oua baine prises comme références.
Par ailleurs, on a constaté que les dérivés d'amino-14 stéroïdes suivant l'invention présentent une capacité d'inhibition de l'ATPase membranaire moléculairement supérieure ou égale à celle de la digoxine ou de la oua baine prises comme références.
Les dérivés conformes à l'invention se distinguent des substances connues de comparaison de la série des digitaliques, telles que la digoxine et la ouabaïne, par une modification avantageuse de leur activité toxique.
Par exemple, le dérivé de l'invention.décrit dans l'exemple 1 permet d'atteindre, chez le chien anesthésié, sans signe toxique, un accroissement de la contractilité cardiaque supérieur à 10Q, alors que, dans les mêmes conditions expérimentales, les signes toxiques apparaissent, pour la digoxine, lorsque la contractilité cardiaque a augmenté d'environ 50%. De plus, la toxicité des dérivés conformes à l'invention est réversible, c'est-à-dire que l'arrêt de leur administration suffit à faire disparaitre les troubles observés à 1'éîectrocardiogramme.
Ces résultats montrent que les dérivés suivant l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire, comme médicaments notamment pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.
Les dérivés de formule générale (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous les formes usuelles, le principe actif étant dilué dans un support pharmaceutiquement acceptable convenablement choisi, par exemple sous forme de comprimé, gélule, dragée, suppositoire, soluté injectable ou sirop.
A titre d'exemple, les comprimés peuvent être préparés en mélangeant le dérivé de formule générale (I) ou un de ses sels, avec un ou plusieurs diluants solides tels que le lactose, le mannitol, l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, le stéarate de magnésium, le talc, etc. Le cas échéant, les comprimés peuvent comporter plusieurs couches superposées autour d'un noyau, suivant les techniques usuelles, pour assurer une libération progressive ou un effet retardé du principe actif.L'enrobage peut par exemple être constitué d'une ou plusieurs couches d'acétate de polyvinyle de carboxyméthylcellulose ou d'acétophtalate de cellulose.
On a préparé des comprimés répondant aux formules ci-dessous:
Comprimé A: O (a-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14 pregnane-5ss
triol-3ss,12ss,20ss (chlorhydrate) 0,2mg
excipient q.s.p. lOOmg
(eXcipient: amidon, talc, lactose, stéarate de magnésium).
On a préparé des comprimés répondant aux formules ci-dessous:
Comprimé A: O (a-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14 pregnane-5ss
triol-3ss,12ss,20ss (chlorhydrate) 0,2mg
excipient q.s.p. lOOmg
(eXcipient: amidon, talc, lactose, stéarate de magnésium).
Comprimé B: Di-0-(a-L-rhamnopyranosyl ).3,12 amino-14f3 pregnane-5f3
triol-3ss,12sss20ss 0,5mg
excipient q.s.p. lOOmg
(excipient: amidon, talc, lactose, stéarate de magnésium).
triol-3ss,12sss20ss 0,5mg
excipient q.s.p. lOOmg
(excipient: amidon, talc, lactose, stéarate de magnésium).
On peut également administrer le dérivé suivant l'invention sous forme d'un sirop ou d'un soluté buvable obtenu en dissolvant le dérivé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans de l'eau ou du glycérol, par exemple, et en ajoutant le cas échéant un additif usuel tel qu'un édulcorant et un antioxydant.
Des solutions injectables peuvent être préparées suivant les techniques bien connues et sont constituées par exemple par un soluté contenant un dérivé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dissous dans de l'eau bidistillée, une solution hydroalcoolique, du propylèneglycol, etc., ou un mélange de ces solvants. Le cas échéant, un additif approprié tel qu'un conservateur peut être ajouté.
Les doses administrées sont déterminées par le médecin en fonction du mode d'administration choisi, le niveau de l'affection traitée, la durée du traitement, etc. A titre d'exemple, dans le cas de l'administration orale chez l'homme, les doses peuvent être comprises entre 0,001 et 0,05mg/kg.
Claims (11)
1. Dérivés d'amino 14 stéroïdes représentés par la formule générale (I):
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un reste sucré,et R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste sucré, ainsi que leurs sels d'acides.
2. Dérivés d'amino-14 stéroïdes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
3. Dérivés d'amino-14 stéroïdes selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R1 est un reste de monosaccharide substitué ou non substitué, et R2 est un atome d'hydrogène ou un reste de monosaccharide substitué ou non substitué
4. Dérivés d'amino 14 stéroïdes selon la revendication 3, caractérisés en ce que R1 représente un reste de pentose ou d'hexose, modifié ou substitué le cas échéant.
5. Dérivés d'amino-14 stéroïdes selon la revendication 4, caractérisés en ce que R1 représente un reste de glucose, de rhamnosen de galactose, de fucose, ou de digitoxose, substitué le cas échéant.
6. Dérivés d'amino-14 stéroïdes selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le O-(a-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14f3 nor-21 pregnane-5ss triol-3ss;12ss,20, le O-(L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14ss pre gnane-5ss triol-3ss,12ss,20ss et son isomère 20a, le O-(ss-D-digitoxosyl )-3 amino-14 ss pregnane-5ss triol-3,12f3,20a et le di-O-(a-L-ramnopyra nosyl)-3,12, amino-14ss pregnane-5ss triol-3 f3,l2 f3,20 f3,
7.Procédé de préparation de dérivés d'amino-14 stéroïdes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue une réaction de couplage entre un amino-14 stéroïde de formule générale (II):
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, après avoir préalablement protégé le groupe -NH2 en position 14 et le groupe -OH en position 20, avec un sucre activé de formule R1-X, où R1 est un reste sucré et X est un atome d'halogène ou un groupe acétyle, puis on élimine, le cas échéant, les groupements protecteurs.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le dérivé sucré de formule R1-X est ajouté en excès.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le groupe -NH2 en position 14 est préalablement protégé par transformation en groupe tri fluoroacétamido par action de l'anhydride trifluoroacétique en présence de triéthylamine, ou en groupe formamido par action de l'anhydride acétique dans l'acide formique, et le groupe -OH en position 20 est préalablement protégé par acétylation par l'anhydride acétique dans la pyridine.
10. Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés d'amino-14 stéroïdes selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
11. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un médicament selon la revendication 10, comme principe actif associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8310150A FR2547586B1 (fr) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | Derives d'amino-14 steroides, procede de preparation et application en therapeutique |
| NZ205293A NZ205293A (en) | 1982-08-20 | 1983-08-16 | 14-aminosteroids and pharmaceutical compositions |
| GR72235A GR78668B (fr) | 1982-08-20 | 1983-08-17 | |
| CA000434788A CA1216282A (fr) | 1982-08-20 | 1983-08-17 | Derives d'amino-14 steroides, procede pour leur preparation et application en therapeutique |
| PT77214A PT77214B (fr) | 1982-08-20 | 1983-08-17 | Nouveaux derives d'amino-14 steroides procede pour leur preparation et application en therapeutique |
| AT83401686T ATE18056T1 (de) | 1982-08-20 | 1983-08-19 | 14-amino-steroidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische anwendung. |
| IE1941/83A IE56018B1 (en) | 1982-08-20 | 1983-08-19 | 14-amino steroid derivatives,a process for the preparation thereof and method of use thereof |
| EP83401686A EP0101659B1 (fr) | 1982-08-20 | 1983-08-19 | Nouveaux dérivés d'amino-14 stéroides, procédé pour leur préparation, et application en thérapeutique |
| DE8383401686T DE3362189D1 (en) | 1982-08-20 | 1983-08-19 | 14-amino-steroid derivatives, process for their preparation and their use in therapy |
| DK379383A DK167149B1 (da) | 1982-08-20 | 1983-08-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-amino-3-monosaccharidsubstituerede steroidderivater |
| AU18137/83A AU575783B2 (en) | 1982-08-20 | 1983-08-19 | 14-amino steroid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8310150A FR2547586B1 (fr) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | Derives d'amino-14 steroides, procede de preparation et application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2547586A1 true FR2547586A1 (fr) | 1984-12-21 |
| FR2547586B1 FR2547586B1 (fr) | 1985-11-22 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8310150A Expired FR2547586B1 (fr) | 1982-08-20 | 1983-06-20 | Derives d'amino-14 steroides, procede de preparation et application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2547586B1 (fr) |
-
1983
- 1983-06-20 FR FR8310150A patent/FR2547586B1/fr not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TETRAHEDRON, vol. 34, no. 10-E, 1978, Pergamon Press Ltd., Oxford (GB) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2547586B1 (fr) | 1985-11-22 |
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