BE835898A - Pseudotrisaccharides et leurs procedes de preparation - Google Patents

Pseudotrisaccharides et leurs procedes de preparation

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BE835898A BE162138A BE162138A BE835898A BE 835898 A BE835898 A BE 835898A BE 162138 A BE162138 A BE 162138A BE 162138 A BE162138 A BE 162138A BE 835898 A BE835898 A BE 835898A
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
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    • C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin

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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
des, des procédés pour leur production, des formulations pharmaceutiques, ainsi que des méthodes pour leur utilisa-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
Plus spécifiquement, la présente invention concerne

  
 <EMI ID=3.1> 

  
les Antibiotiques G-418, 66-40B, 66-40D, JI-20A, JI-20B et G-52, ainsi que les dérivés 1-N-alcoyle de ceux-ci. , 

  
On connaît dans la technique des agents anti-bactériens à large spectre qui peuvent être classés chimiquement

  
 <EMI ID=4.1> 

  
qui sont particulièrement intéressantes, il va celles dans lesquelles le groupe aminoglycosyle en position 6- est un

  
 <EMI ID=5.1> 

  
JI-20A et l'Antibiotique JI-20B.

  
On connaît aussi, dans la technique antérieure, les

  
 <EMI ID=6.1> 

  
activité anti-bactérienne à spectre large et possèdent une activité accrue contre les composés résistant à l'agent bactérien 1-N-non substitué.

  
Les nouveaux pseudotrisaccharides de la présente

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1>   <EMI ID=9.1>  l'Antibiotique 66-40D, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique

  
 <EMI ID=10.1>  un 1.3-diaminocyclitol de formule 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
minohydroxyalcoyle, le phényle, le benzyle, ou un tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à sept atomes de carbone et portant les substituants, dans le cas d'une substitution par les groupes amino et bydroxy, sur des atomes de carbone différents et X est un hydroxy, azido ou amino ; avec la condition que, dans le cas de dérivés

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Des agents antibactériens de la présente invention

  
 <EMI ID=14.1> 

  
(aminoglycosyl)-2-désoxystreptamines dans lesquelles le radical aminoglycoside en position 6- est le garosaminyle.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1>   <EMI ID=17.1> 

  
biotique JI-20B et de l'Antibiotique G-52, lesquels composés sont définis par la formule structurale suivante X :

  

 <EMI ID=18.1> 


  
<1>

  
dans laquelle X et R ont les significations données plus

  
 <EMI ID=19.1> 

  
groupement aminoglycosyle choisi dans le groupe formé par :

  

 <EMI ID=20.1> 
 

  

 <EMI ID=21.1> 
 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
D'autres dérivés utiles de 4,6-di-0-(aminoglyeosyl)-  2-désoxystreptamines de la présente invention comprennent  les dérivés de la tobramycine, de la kanamycine A, de la 

  
 <EMI ID=23.1> 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
dans laquelle formule X et R ont les significations données

  
 <EMI ID=25.1> 

  
groupement aminoglycosyle choisi dans le groupe formé par : 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
 <EMI ID=27.1> 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
dans laquelle X et R ont les significations données plus

  
 <EMI ID=29.1>  

  

 <EMI ID=30.1> 


  
dans laquelle X et R ont les significations données plus haut pour la formule 1 et dans laquelle AG3 est un groupement

  
 <EMI ID=31.1> 

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1> 

  
risés en ce qu'ils se présentent sous la forme de poudres amorphes blanches.

  
. La présente invention concerne également, dans son <EMI ID=34.1> 

  
sels sont fabriqués conformément à des processus connus tels que par neutralisation de la base libre par l'acide 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
appropriés à ce but comprennent des acides tels que 2.* acide chlorhydrique; l'acide sulfurique, l'acide phosphorique,

  
 <EMI ID=36.1> 

  
ont les propriétés physiques suivantes : solides 'blâmes,.  solubles dans l'eau et insolubles dans la plupart des solvants organiques polaires et non polaires. 

  
Les composés de la présente invention, tels que définis par les formules X - XIII, particulièrement ceux

  
 <EMI ID=37.1> 

  
et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiques, en général, présentent une activité antibactérienne à spectre large et possèdent un spectre 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
tiques parents, c'est-à-dire des antibiotiques dont ils dérivent.

  
 <EMI ID=39.1>  

  
 <EMI ID=40.1> 

  
glycosyl)-2-désoxystreptamines précitées dans lesquelles le groupement 2-désoxystreptamine est remplacé par un 1,3-diaminocyclitol de formule

  

 <EMI ID=41.1> 


  
dans laquelle X est soit un azido ou un amino, soit (cet l'exclusion de la sisomycine) un hydroxy ; ou dans laquelle le groupement 2-désoxystreptamine est remplacé par un 1,3-

  
 <EMI ID=42.1> 
-CH2Y' avec Y ayant la signification précitée et X étant soit un azido ou un amino, soit (à l'exclusion de la sisomycine) un hydroxy ; ainsi que les sels d'addition. d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces dérives.

  
n. 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
que l'on préfète le plus, quoique le propyle soit aussi préféré. 

  
Un groupe particulièrement préféré de composés

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
ainsi que les sels d'addition d'acide phaxmaceutiquement 'acceptables de ces dérivés.

  
Un autre groupe particulièrement préféré de composés

  
 <EMI ID=47.1> 

  
G-418, dans lesquels R est, dans la formule I, l' éthyle ou l'hydrogène, tandis que X est un hydroxy ; ainsi que les  sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de. ceux-ci. 

  
Dans un autre de ses aspects "produit", la présente invention concerne des dérivés des 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
didésoxykanamycine B, l'Antibiotique G-52, l'Antibiotique
66-40B, l'Antibiotique 66-40D, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A, l'Antibiotique JI-20B et la sisomycine, dans lesquels le groupement 2-désoxystreptamine est remplacé par un '1,3-diaminocyclitol de formule : 

  

 <EMI ID=49.1> 


  
Il

  
 <EMI ID=50.1> 

  
l'hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un cycloalcoyle, un 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
nohydroxyalcoyle, le phényle, le benzyle, ou un tolyle,

  
 <EMI ID=52.1> 

  
condition que, dans le cas de dérivés de la sisomycine,. le substituant X est un azido ou un amino ; et les sels d'addition d'acide de ceux-ci.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
groupe amino en position 1- est acylé. En plus du fait qu'ils sont des intermédiaires dans la préparation

  
 <EMI ID=55.1> 

  
ils sont aussi intéressants ou de valeur par le fait

  
qu'ils présentent en eux-mêmes une activité anti-bactérienne

  
 <EMI ID=56.1> 

  
étant des composés particulièrement utiles. Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés

  
 <EMI ID=57.1> 

  
l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide propionique, l'acide maléique, et l'acide phénylacétique sont aussi

  
inclus dans le domaine de l' invention.

  
Ces sels peuvent être préparés en dissolvant la

  
base azotée libre dans l'eau, en réglant le pH de la  <EMI ID=58.1> 

  
solution de l'agent antibactérien à 4,0 et en lyophilisant la solution résultante.

  
Dans l'un des procédés de la présente invention,

  
 <EMI ID=59.1> 

  
que sont la gentamycine A, la gentamycine B, la gentamycine

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
1,3-diaminocyclitol de la forme

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
un N-alcoylaminoalcoyle, un aminohydroxyalcoyle, un N-  alcoylaminohydroxyalcoyle, le phényle, le benzyle ou un tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à sept atomes de carbone, et, dans le cas d'une substitution par amino et hydroxy, portant les substituants sur des atomes de carbone différents ; et X est un hydroxy, un azido ou un amino ; avec la condition que dans le cas des dérivés de la sisomycine, le substituant X est un azido ou un amino lorsque R est le groupe CH2Y ; et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, sont préparés

  
 <EMI ID=64.1> 

  
de formule 
 <EMI ID=65.1> 
 dans laquelle formule R a la signification précitée et XI est un hydroxy ou un azido ; et lequel dérivé est per-Nprotégé et 0.-protégé dans toutes les positions autres que la position 5- ; à l'enlèvement des groupes protecteurs et, si

  
 <EMI ID=66.1> 

  
dans lequel le substituant X est un amino est désiré, à la réduction du groupe azido en position 5- soit avant soit après enlèvement des groupes protecteurs et, si on le désire, en alcoylant un composé dans lequel R est l'hydrogène, pour

  
 <EMI ID=67.1> 

  
étant défini comme plus haut ; et en isolant le dérivé tel que ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
des méthodes connues dans la technique antérieure.

  
D'une manière évidente, lorsqu'on désire un composé final ayant un groupe 5-épi-azido, les groupes protecteurs doivent être tels que les conditions de réaction employées pour l'enlèvement de celui-ci n'interfèrent pas avec le

  
 <EMI ID=70.1> 

  
en général, être susceptibles de clivage ou scission par hydrolyse acide modérée ou hydrolyse basique si on désire le groupe azido dans le composé final. Dans un tel cas, l'enlèvement des groupes protecteurs peut être effectué par traitement d'un composé, dans lequel le groupement 1,3-diaminocyclitol est de formule II avec X' étant un azido, à des températures élevées avec une base aqueuse et, lorsque des acétals ou cétals sont présents, par traitement également avec un acide modéré aqueux. 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
est un hydroxy ou un amino, on utilise des composés de départ

  
 <EMI ID=72.1> 

  
Dans de tels cas aussi, les groupes protecteurs peuvent être présents, l'enlèvement de ceux-ci étant avantageusement effectué par clivage réductif.

  
Par exemple, dans un intermédiaire 5-épi-azido-5désoxy dans lequel le groupement 1,3-diaminocyclitol est de formule II et dans lequel tous les groupes 0- et Nprotecteurs sont susceptibles de clivage par une base (par

  
 <EMI ID=73.1> 

  
cine), le traitement de cet intermédiaire à 100[deg.]C avec de l'hydroxyde de sodium aqueux produira un 5-épi-azido-5désoxyaminoglycoside selon l'invention, d'activité antibactérienne (par exemple la 5-épi-azido-5-désoxysisomycine).

  
 <EMI ID=74.1> 

  
Antibiotique JI-20A), après traitement avec une base comme décrit plus haut, le produit résultant est traité avec un  acide aqueux modéré suivi de la neutralisation dudit mélange acide aqueux avec une base modérée (par exemple l'hydroxyde d'ammonium aqueux). La purification du produit résultant

  
par des techniques connues, habituellement par chromatographie donne un agent doué d'activité anti-bactérienne selon la présente invention de la forme 5-épi-azido-5-désoxyaminogly-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
un groupe 5-épi-azido est soumis à l'enlèvement des groupes protecteurs et le groupe azido est transformé en amino. La conversion du groupe azido est habituellement effectuée soit avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur soit avec un métal alcalin dans l'ammoniac liquide. 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
la réduction au moyen d'un métal alcalin dans l'ammoniac:
liquide est préférable afin d'éviter la réduction de la double liaison.

  
 <EMI ID=77.1> 

  
désoxy par l'hydrogène en présence d'un catalyseur, les catalyseurs les plus fréquemment employés sont le platine et le palladium et, de préférence,le palladium sur du charbon de terre.

  
L'hydrogénation est habituellement effectuée aux températures ambiantes dans des acides alcanoiques inférieurs, de 'préférence l'acide acétique, quoique d'autres solvants, tels que les alcanols inférieurs, puissent être utilisés. L'hydrogénation est poursuivie jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de chute discernable de la pression d'hydrogène et le dérivé

  
 <EMI ID=78.1> 

  
en enlevant le solvant, par exemple par distillation, et en traitant ensuite, si nécessaire, avec une base et un acide

  
 <EMI ID=79.1> 

  
tous groupes N-protecteurs et 0 protecteurs résiduels. Lorsque le procédé est effectué avec des intermédiaires 5-épi-azido-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
groupes protecteurs benzyloxycarbonyle sont avantageusement enlevés, pendant le processus d'hydrogénation et le dérivé

  
1  <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
base (par exemple par de l'hydroxyde de sodium 2N) pour

  
 <EMI ID=83.1> 

  
isolé et purifié en utilisant des techniques connues. Ainsi, dans un mode typique de réalisation de l'hydrogénation d'un

  
 <EMI ID=84.1> 

  
dissous dans l'acide acétique, est hydrogéné à la température ambiante sous une pression initiale d'hydrogène de

  
4 atmosphères en présence de catalyseur à 30% de palladium sur du charbon de terre. Lorsqu'on ne détecte plus de chute de la pression d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est enlevé par distillation sous

  
 <EMI ID=85.1> 

  
par traitement avec l'hydroxyde de sodium 2N à des températ'ures élevées (par exemple à 100[deg.]C), puis neutralisation par l'acide acétique, enlèvement dé tous insolubles par filtration, concentration de la solution réactionnelle

  
 <EMI ID=86.1> 

  
résine connue sous la dénomination commerciale "Amberlite IRC-50" (forme H+), suivie d'une élution. par l'hydroxyde d'ammonium, d'une concentration et d'une, lyophilisation de

  
 <EMI ID=87.1> 

  
qui est un nouvel agent anti-bactérien selon la présente invention.

  
Tous groupes protecteurs acétal ou cétal du 5-épi-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
de départ peuvent être enlevés après hydrogénation et traitement du produit ainsi formé avec la base, par traitement avec un acide aqueux modéré, par exemple avec des acides minéraux dilués, ou avec l'acide trifluoroacétique, ou habituellement avec des acides alcanoiques dilués tels que l'acide acétique. 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
par réaction de celui-ci avec un métal alcalin (par exemple  le potassium, le lithium et, de préférence, le sodium) dans

  
 <EMI ID=90.1> 

  
tel que le têtrahydrofurane et l'ammoniac liquide auquel le métal alcalin (par exemple le sodium) est ajouté lentement, et le mélange réactionnel est agité pendant quelques heures.

  
 <EMI ID=91.1> 

  
protecteurs résiduels sont enlevés par addition d'eau au mélange réactionnel ce qui donne de l'hydroxyde de sodium

  
 <EMI ID=92.1>  5-désoxysisomycine.

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
final correspondant, ayant un groupe 5-épi-azido, en enlevant tous les groupes protecteurs et en transformant ensuite le groupe 5-épi-azido en le groupe 5-épi-amino en appliquant essentiellement les mêmes conditions que décrit plus haut.

  
Lorsqu'on désire un composé final dans lequel, dans

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
à un enlèvement des groupes protecteurs présents dans la molécule. Les groupes protecteurs sont enlevés par réaction avec une base aqueuse ou, lorsque des groupes protecteurs susceptibles, de clivage réductif sont présents, par réaction avec un agent réducteur (tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur ou un métal alcalin dans l'ammoniac liquide) à la suite de quoi on effectue un traitement avec une base aqueuse ; lorsque des,acétals ou cétals sont présents,  <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
pour le cas où l'on obtient un dérivé 5-épi-amino. 

  
Les composés de départ, dans le procédé ci-dessus,  dans lesquels le groupement 1,3-diaminocyclitol est de  .formule II, et qui contiennent des groupes protecteurs, sont  de nouveaux composés et ils peuvent être décrits comme il 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
Quoique tout groupe protecteur d'amino puisse être  utilisé, les groupes protecteurs d'amino particulièrement 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
ci-dessous) pour les composés de départ du procédé de la 

  
présente invention, comprennent les (alcoxy inférieur)  carbonyles (ayant de préférence jusqu'à huit atomes de 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
analogues) et, de préférence, le benzyloxycarbonyle. Les 

  
alcanoyle inférieurs ayant de préférence jusqu' à 8 atomes 

  
de carbone (par exemple l'acétyle, le propionyle, le valéryle,  le caprylyle) sont aussi. d'utiles groupes protecteurs  d'amino (Z), particulièrement pour les composés dérivés 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
gentamycine A et les kanamycines). 

  
Les groupes protecteurs d'amino précités peuvent être  enlevés par traitement avec une base (par exemple avec  l'hydroxyde de sodium) ou, dans le cas du benzyloxycarbonyle  par des méthodes de clivage réductif connues dans la  technique. Le ben2yloxycarbonyle est un groupe protecteur  d'amino préféré étant donné qu'il est enlevé dans des  conditions de réaction telles qu'un intermédiaire 5-épi- 

  
 <EMI ID=104.1>   <EMI ID=105.1>  l'hydrogène en présence d'un catalyseur (de préférence

  
le palladium) ou avec un métal alcalin (par exemple le sodium ou le potassium) dans l'ammoniac liquide pour donner un 5-épi-amino-5-désoxyaminoglycoside selon la présente invention. En plus de ce qui précède, le benzyloxycarbonyle est un groupe protecteur d' amino préféré pour les composés de départ de ce procédé puisque, dans les aminoglycosides ayant une fonction hydroxyle adjacente à la fonction amino,

  
 <EMI ID=106.1> 

  
garosaminyle des aminoglycosides de formule X, le dérivé

  
 <EMI ID=107.1> 

  
benzyloxycarbonyle des composés de formule X), lorsqu' il est soumis à des conditions basiques (par exemple avec

  
 <EMI ID=108.1> 

  
benzylique. D'une manière similaire, les dérivés N-alcoxycarbonyle formeront des oxazolidinones avec une fonction hydroxyle adjacente. En outre, lorsqu'un composé de départ

  
 <EMI ID=109.1> 

  
respectivement.

  
Les fonctions hydroxyle dans les composés de départ de ce procédé sont protégées d'une manière appropriée par les radicaux 2-acyle des acides hydrocarbylcarboxyliques ayant de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone (ces

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
de cétones et aldéhydes ayant de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone pour former des cétals et des acétals, respectivement, comprenant des acétals et cétals cycliques
(lesdits radicaux hydrocarbonylidène étant désignés par 

  
 <EMI ID=112.1>   <EMI ID=113.1> 

  
utilisé pour protéger les fonctions hydroxyle.

  
En général, les groupes hydroxyle avoisinants dans les précurseurs aminoglycoside des composés de départ de ce procédé sont protégés d'une manière appropriée par des acétals ou cétals cycliques. Par "groupes hydroxyle avoisinants" on entend des groupes hydroxyle voisins et des groupes hydroxyle non voisins qui sont situés de façon à former ensemble une fonction cétal cyclique ou acétal cyclique avec les cétones et aldéhydes, ou leurs dérivés, respectivement. Comme exemples de groupes :hydroxyle avoisinants&#65533;on peut citer les groupes 2<1>,3<1>-hydroxyle dans les gentamycines B et Blet dans la kanamycine A (qui forment

  
 <EMI ID=114.1> 

  
dène), les groupes 3 ',4* -hydroxyle dans les Antibiotique? JI-20A et JI-20B et dans la kanamycine B (qui forment

  
 <EMI ID=115.1> 

  
Les dérivés du type cétal cyclique et acétal  cyclique desdits groupes hydroxyle avoisinants comprennent

  
 <EMI ID=116.1> 

  
étant éliminables par traitement avec un acide modéré aqueux

  
 <EMI ID=117.1> 

  
nature des radicaux hydrocarbonés ou des radicaux hydrocarbonés "ylidène" substitués des cétals et acétals cycliques

  
 <EMI ID=118.1> 

  
"groupes bloqueurs", n'entrent pas dans le procédé de l'invention et sont par conséquent enlevés de sorte que

  
les hydroxyle libres sont régénérés dans leur forme initiale.

  
' Dans les composés de départ des procédés de la présente invention, les groupes hydroxyle isolés autres que le groupe 5-hydroxyle, tels que le 211-hydroxy présent

  
dans tous les précurseurs aminoglycoside de cette invention,

  
 <EMI ID=119.1> 

  
l'Antibiotique 66-40B et dans la gentamycine A, de même que d'autres groupes hydroxyle qui ne sont pas protégés par des fonctions cétal cyclique ou acétal cyclique

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
ledit hydrocarbyle ayant de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone. Des radicaux hydrocarbylcarbonyle utiles sont

  
 <EMI ID=122.1> 

  
arylcarboxyliques tels que les o, m et p-toluayle, le mésitoyle et, de préférence, le benzoyle. 

  
 <EMI ID=123.1>  <EMI ID=124.1> 
 <EMI ID=125.1> 
  <EMI ID=126.1> 

  
pour R, mais dans laquelle toute fonction amino est substi-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
hydroxyle est en alpha ou bêta par rapport au groupe Z protecteur d'amino, qui est un benzyloxycarbonyle ou alcoxycarbonyle, le groupe hydroxyle ensemble avec ledit groupe protecteur Z est transformé en une oxazolidinone ou une 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
'comme défini ci-dessous ; et <EMI ID=130.1>  mines de formule suivante XV

  

 <EMI ID=131.1> 


  
 <EMI ID=132.1> 

  
choisi dans le groupe formé par le benzyloxycarbonyls,

  
 <EMI ID=133.1> 

  
par :  
 <EMI ID=134.1> 
  <EMI ID=135.1> 

  
formule XVI :

  

 <EMI ID=136.1> 


  
 <EMI ID=137.1> 

  
W est un hydrocarbureylidène ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, qui est choisi dans le groupe formé par les

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
choisi dans le groupe formé par : 

  

 <EMI ID=142.1> 


  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1>  
 <EMI ID=145.1> 
 <EMI ID=146.1> 

  
plus haut et AG6 est une fonction aminoglycosyle choisie dans le groupe formé par :

  

 <EMI ID=147.1> 


  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
et de 1" Antibiotique G-418 de formule suivante XVIII 
 <EMI ID=150.1> 
 <EMI ID=151.1> 

  
formé par : 

  

 <EMI ID=152.1> 


  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1>  
 <EMI ID=155.1> 
 <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  

 <EMI ID=158.1> 


  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1>  

  

 <EMI ID=161.1> 


  
 <EMI ID=162.1> 

  
formé par 

  

 <EMI ID=163.1> 


  
 <EMI ID=164.1> 

  
Les nouveaux composés de départ qui sont nécessaires au procédé de la présente invention, c'est-à-dire les

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1>  

  
 <EMI ID=167.1>  alcalin dans un solvant organique. ; 

  
Les solvants organiques appropriés pour ce procédé 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
streptamine et le réactif constitué par l'azide de métal alcalin sont solubles, ces solvants ne devant pas réagir avec le réactif de sorte que la possibilité de réactions secondairesconeurrençant la réaction principale soit  minimisée. Les solvants organiques appropriés les plus .utiles dans ce procédé sont des solvants tels que le <EMI ID=169.1> 

  
utilisé d'une manière appropriée.

  
L'azide de sodium est usuellement employé dans la

  
 <EMI ID=170.1> 

  
de la présente invention en l'intermédiaire 5-épi-azido-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
d'autres azides de métaux alcalins peuvent être utilisés, tels que l'azide de potassium et l'azide de lithiase.

  
 <EMI ID=172.1> 

  
présent procédé et aussi utiles comme substances de départ dans un autre procédé de la présente invention sont ceux dérivant d'acides hydrocarburesulfoniques ayant jusqu'à 8 atomes de carbone et comprenant l'acide éthanesulfonique,

  
 <EMI ID=173.1>   <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
et possédait une fonction 5-hydroxyle, lesquels composés sont utilisés comme substances de départ dans encore un autre procédé selon la présente invention) par traitement

  
 <EMI ID=176.1> 
-le chlorure de méthanesulfonyle) dans une amine tertiaire
(habituellement la triéthylamine) .

  
 <EMI ID=177.1> 

  
syl)-2-désoxystreptamine (ayant les fonctions amino et toutes les autres fonctions hydroxyle protégées par des groupes susceptibles de clivage réductif et/ou d'hydrolyse acide modérée ou basique) en l'intermédiaire 5-épi-azido5-désoxy correspondant (comme défini par les formules

  
 <EMI ID=178.1>  de) d'azide de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé

  
 <EMI ID=179.1> 

  
prouvé par l'analyse chromatographique en couche mince. Le produit résultait est isolé habituellement par concentration du mélange réactionnel, dissolution du résidu dans un solvant organique exempt d'acide, lavage de la solution organique avec de l'eau, puis évaporation de la solution  <EMI ID=180.1> 

  
qui sont des précurseurs des intermédiaires 5-épi-azido5-désoxy correspondants et aussi des substances de départ pour un autre procédé selon la présente invention, dérivent

  
 <EMI ID=181.1> 

  
tous transformés de la manière la plus aisée pour les composés préférés de la présente invention, c' est-à-dire en les dérivés 5-épi-azido-5-désoxy et 5-épi-amino-5-

  
 <EMI ID=182.1> 

  
sous le nom de gentamycine X. Le composé de départ référencé

  
 <EMI ID=183.1> 

  
donnée ici, est appelé gentamycine C2a dans certains documents de l'Art antérieur.

K 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
tout d'abord par formation d'amides susceptibles de 

  
clivage réductif ou d'hydrolyse basique. Pour les procédés  de cette invention, on préfère protéger les groupes amino

  
 <EMI ID=185.1> 

  
Les per-N-protégé aminoglycosides ainsi formés

  
 <EMI ID=186.1> 

  
traités par un 'hydrure de métal alcalin, habituellement l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide, ce par quoi

  
 <EMI ID=187.1> 

  
Dans les aminoglycosides où d'autres groupes amino sont

  
 <EMI ID=188.1> 

  
B avec l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide, on forme des dérivés oxazolidinone, en l'occurrence la

  
 <EMI ID=189.1> 

  
Dans un autre mode de réalisation, lorsqu'on protège  <EMI ID=190.1> 

  
les groupes amino sont, d'une manière appropriée, protégés  par des groupes alcanoyle inférieur tels que l'acétyle et

  
 <EMI ID=191.1> 

  
glycoside correspondant. Ainsi, par exemple, le traitement

  
 <EMI ID=192.1> 

  
On protège ensuite habituellement les groupes hydroxyle adjacents qui formeront un groupe cétal ou acétal par traitement avec une cétone ou un aldéhyde ou un dérivé de ceux-ci dans le diméthylformamide en présence de quantités catalytiques d'un acide fort tel que l'acide p-toluènesulfonique en utilisant des techniques connues. Ainsi, l'intermédiaire de la gentamycine E qui a été nommé plus haut,

  
 <EMI ID=193.1> 

  
ment protégés sont transformées en les dérivés hydrocarburecarbonyle correspondants par traitement de ces dérivés par

  
 <EMI ID=194.1> 

  
dans une aminé tertiaire (de préférence la pyridine), la quantité molaire d'halogénure d'acide réagissant étant basée sur le nombre de groupes hydroxy à estérifier. Si  seulement un groupe hydroxy autre que le 5-hydroxy reste dans la molécule (par exemple le groupe 2"-hydro:cy), une quantité d'halogénure d'acide équivalente à la quantité

  
 <EMI ID=195.1>  molaires d'halogénure d'acide par mole d'aminoglycoside.

  
On utilise de préférence les halogénures d'acyle d'acides  hydrocarburecarboxyliques ayant jusqu'à 8 atomes de

  
carbone, y compris les chlorures d'acides tels que les acides alcanoiques inférieurs comme les acides acétique, propionique, valérique et caprylique :les 'acides aralcanoiques tels que l'acide phénylacétique et les acides arylcarboxyliques

  
tels que les acides toluiques et, de préférence, l'acide  benzoïque. Ainsi, chacun des intermédiaires précités des

  
 <EMI ID=196.1> 

  
équimolaires de chlorure de benzoyle dans la pyridine, donne le dérivé 2<1><1>-0-benzoyle correspondant, c'est-à-dire

  
 <EMI ID=197.1> 

  
streptamines) qui sont per-N-protégé. et 0-protégé dans  toutes les positions autres que la position 5-, sont aussi  utilisés comme substances de départ dans un procédé selon 

  
:La présente invention. 

  
Dans un autre mode de réalisation, après protection 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
groupes hydroxy excepté le groupe 5-hydroxy peuvent être protégés par conversion de ceux-ci en un groupe hydrocarburecarbonyle sans avoir à protéger d'abord les groupes hydroxy avoisinants par des groupes acétal ou cétal. Ainsi, la

  
 <EMI ID=199.1> 

  
gentamycine B, par réaction avec trois équivalents molaires

  
de chlorure de benzoyle dans la pyridine, donne le 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
réaction avec le chlorure de méfhanesulfonyle dans la  pyridine, est transformé en un composé utile dans la présente  <EMI ID=201.1> 

  
L'autre chose nécessaire, les composés de départ  nouveaux pour ce procédé de l'invention, c'est-à-dire les

  
 <EMI ID=202.1> 

  
lesquels composés sont per-N-protégé: et 0-protégé' dans  toutes les positions autres que la position 5-, sont  préparés par les procédés décrits ci-dessous.

  
Les composés de cette invention peuvent être préparés par des méthodes connues dans la technique et, de plus, par des méthodes qui sont originales en soit. Un procédé

  
 <EMI ID=203.1> 

  
dans lesquels le groupement 2-désoxystreptanine est remplacé par un 1,3-diaminocyclitol de formule

  

 <EMI ID=204.1> 


  
dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe -CH2Y avec Y étant l'hydrogène, un alcoyle, un alcényle,   <EMI ID=205.1> 

  
benzyle ou un' tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, dans le cas d'une substitution par amino et hydroxy, portant les substituants sur

  
 <EMI ID=206.1> 

  
ainsi que les sels d'addition d'acide pharnaceutiquement acceptables de ceux-ci : comprend le traitement d'un dérivé

  
 <EMI ID=207.1> 

  
précitées, dans lesquelles le groupement 2-désoxystreptamine est remplacé par un 1, 3-diaminocyclitol de formule

  

 <EMI ID=208.1> 


  
dans laquelle formule R a la signification ci-dessus et 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
à 155[deg.]C ; l'enlèvement des groupes protecteurs dans le produit résultant et, si on le désire, l'alcoylation d'un composé dans lequel R est l'hydrogène pour obtenir un

  
 <EMI ID=211.1> 

  
ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceuti&#65533;

  
 <EMI ID=212.1> 

  
seul ou de préférence aussi en présence d'un alcanoate de tétraalcoyl ammonium. Le traitement d'un intermédiaire  <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
dire environ 155[deg.]C) puisque la vitesse de réaction est  habituellement plus grande que lorsque la réaction est 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
rendements en un produit plus pur. L'acétate de 

  
,

  
 <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
l'acétate de tétraméthylammonium. le formate de tétraéthyl- 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
par mole d'aminoglycoside est habituellement comprise entre environ 1,5 et environ 5 moles.

  
Les intermédiaires produits par réaction de la

  
 <EMI ID=222.1> 

  
buresulfonyl substitué) -4, 6-di-O- (aminoglycosyl) -2désoxystreptamine avec le diméthylformamide, par hydrolyse, donnent un composé 5-épi selon la présente invention. Lorsque

  
 <EMI ID=223.1> 

  
qui, par hydrolyse, donne un composé 5-épi selon la présente invention.

  
Les groupes protecteurs susceptibles de clivage réductif sont utilisés fréquemment de façon préférentielle pour effectuer le procédé puisqu'ils peuvent être facilement enlevés par des techniques de réduction après épimérisation à la position 5-. D'autres groupes protecteurs resteront cependant après l'étape de réduction, par exemple les

  
 <EMI ID=224.1> 

  
une base aqueuse à des températures élevées. En outre, pour enlever les acétals ou les cétals, il est nécessaire d'effectuer une hydrolyse acide. 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
de clivage réductif à partir des intermédiaires produits dans ce procédé, la réduction par l'hydrogène en présence d'un catalyseur est préférée lorsque les intermédiaires

  
 <EMI ID=226.1> 

  
protégé-0-protégé produits sont dépourvus d'insaturation, tels que les intermédiaires dérivés du traitement, par le

  
 <EMI ID=227.1> 

  
kanamycine B et des Antibiotiques G-418r JI-20A et JI-20B.

  
D' autre part, lorsqu'on enlève les groupes protecteurs susceptibles de clivage réductif à partir des intermédiaires

  
 <EMI ID=228.1> 

  
présente, tels que ceux dérivés de la sisomycine, de la verdamycine, de l'Antibiotique G-52, des Antibiotiques 
66-40B et 65-40D, la réduction au moyen d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide est préférable afin d'éviter la réduction de la double liaison.

  
Lorsqu'on enlève les groupes protecteurs d'un intermédiaire avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, le catalyseur le plus fréquemment employé est le palladium, de préférence le palladium star du charbon de terre.

  
 <EMI ID=229.1> 

  
tuellement effectuée à la température ambiante dans des acides alcanoiques inférieurs, de préférence l'acide acétique, quoique d'autres solvants tels que les alcanols inférieurs puissent être utilisés. L'hydrogénation est

  
 <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
ensuite habituellement isolée en enlevant le solvant, par exemple par distillation, et ensuite en traitant l'intermé- <EMI ID=232.1>  formé au moyen d'une base et, lorsque des acétals ou des cétals sont aussi présents, au moyen d'acide aqueux pour enlever les groupes protecteurs résiduels.

  
t Dans un mode typique de Mise en oeuvre de ce procédé,

  
 <EMI ID=233.1> 

  

 <EMI ID=234.1> 


  
plutôt qu'un groupe épi-azido

  

 <EMI ID=235.1> 


  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
température de reflux pendant 18 heures, à la suite de quoi la solution est évaporée pour donner un résidu d'intermé-

  
 <EMI ID=238.1> 

  
2-désoxystreptamine qui est dissous dans l'acide acétique et hydrogéné à la température ambiante sous une pression d'hydrogène initiale de 4 atmosphères en présence d'un catalyseur de palladium à 30% sur du charbon de terre. Lorsqu'on ne discerne plus de chute de la pression d'hydrogène, le catalyseur est enlevé par filtration et le solvant est éliminé par distillation sous vide pour donner un résidu qui, par traitement avec l'hydroxyde de sodium 2N

  
 <EMI ID=239.1> 

  
lisation par l'acide acétique et ensuite isolement et purification en utilisant des techniques connues, donne

  
 <EMI ID=240.1> 

  
bactérien selon la présente invention.

  
Dans un autre mode de réalisation préféré de mise en oeuvre de ce procédé. , un intermédiaire 5-0-hydrocarbure-

  
 <EMI ID=241.1>  a été ajouté, et chauffé à 120[deg.]C pendant 16 heures et La solution est évaporée pour donner le dérivé 5-épiacétyle

  
 <EMI ID=242.1> 

  
mycine et le dérivé 1-N-éthyle correspondant qui', par traitement avec l'hydroxyde de potassium aqueux suivi d'une neutralisation, puis isolement et purification par des

  
 <EMI ID=243.1> 

  
Tous groupes protecteurs acétal ou cétal des intermédiaires sont enlevés après enlèvement des groupes N-protecteurs par traitement avec un acide aqueux dilué, par exemple des acides minéraux dilués, l'acide trifluoroacétique dilué, ou habituellement avec des acides alcanoïques dilués tels que l'acide acétique.

  
Lorsqu'on enlève des groupes protecteurs carbobenzyloxy à partir d'un intermédiaire per-N-protégé-per-Oprotégé aminoglycoside ayant une double liaison (par exemple

  
 <EMI ID=244.1> 

  
intermédiaire avec un métal alcalin (par exemple le potassium, le lithium et, de préférence, le sodium), dans l'ammoniac liquide, l'intermédiaire est 'habituellement dissous dans

  
 <EMI ID=245.1> 

  
le tétrahydrofurane, auquel mélange est ajouté le métal alcalia (par exemple le sodium), à la suite de quoi le mélange réactionnel est agité pendant quelques heures. Après avoir permis à l'ammoniac de s'évaporer, tous groupes

  
 <EMI ID=246.1> 

  
carbonyle et le groupe 211-0-benzoyle) sont enlevés par addition d'eau au mélange réactionnel, ce qui donne de 1 -hydroxyde de sodium, et chauffage à des températures élevées (par exemple 100[deg.]C). La purification du produit résultant est effectuée par des techniques chronatographiques pour obtenir un 5-épi-aminoglycoside selon la présente invention, doué d'activité anti-bactérienne, par exemple la 5-épiverdamycine. 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
Dans un autre mode de réalisation. les groupes  protecteurs peuvent être enlevés à partir de l'intermédiaire

  
 <EMI ID=248.1> 

  
par réaction de celle-ci avec une base à des températures élevées et, lorsque des acétals ou des cétals sont présents,  par traitement avec un acide aqueux. 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
sisomycine, dans lesquels le groupement 2-désoxystreptamine  est remplacé par un 1,3-diaminocyclitol de formule 

  

 <EMI ID=250.1> 


  
 <EMI ID=251.1> 

  
ou le tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, dans le cas d'une substitution par 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
i   <EMI ID=253.1>  précitées, dans laquelle le groupement 2-désoxystreptamine est remplacé'par un 1,3-diaminocyclitol de formule

  

 <EMI ID=254.1> 


  
 <EMI ID=255.1> 

  
données plus haut et dans laquelle les groupes amino et hydroxy, autres que le groupe 5-hydroxy, dans le dérivé

  
 <EMI ID=256.1> 

  
par des groupes susceptibles de clivage réductif ou d'hydrolyse acide modérée ou basique : avec un agent

  
 <EMI ID=257.1> 

  
avec un borohydrure de métal alcalin, l'enlèvement des groupes protecteurs dans le produit résultant et, si on le désire, l'alcoylation d'un composé dans lequel R est

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1> 

  
l'isolement du dérivé tel que ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

  
Dans ce procédé, on utilise des composés de départ qui sont per-N-protégé et per-O-protégé à l'exception du groupe hydroxy en position 5- qui est extrêmement empêché, lesquels composés de départ sont obtenus en introduisant des groupes protecteurs ou bloqueurs comme décrit plus haut.

  
Dans la première étape de cette réaction, l'agent d'oxydation préférablement employé est choisi parni le tétroxyde de ruthénium, l'acide chromique dans l'acétone  <EMI ID=260.1> 

  
et le complexe trioxyde de chrome-pyridine dans le chlorure de méthylène. Le composé 5-déhydro diffère des composés de formules XIV - XXI seulement en ce qu'un groupe

  

 <EMI ID=261.1> 


  
remplace le groupe 5-épi-azido '

  

 <EMI ID=262.1> 


  
L'étape d'oxydation de ce procédé est habituellement effectuée dans un solvant organique tel que l'acétone lorsqu'on utilise l'acide chromique, ou un hydrocarbure halogéné, de préférence le chlorure de méthylène, lorsqu'on utilise le complexe trioxyde de chrome-pyridine ou le tétroxyde de ruthénium comme agent oxydant, à des températures

  
 <EMI ID=263.1> 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
(aminoglycosyl) est réduit pour donner l'intermédiaire 5-épi correspondant, les borohydrures alcalins empêchés sont des réactifs préférés, par exemple les borohydrures de

  
 <EMI ID=265.1>  . borohydrure alcalin puisse être utilisé, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium. La réaction est habituellement effectuée dans un alcanol inférieur (par exemple le méthanol) ou dans un éther (par exemple le dioxane ou, de préférence, le tétrahydrofurane) à des tempé- <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1> 

  
dans l'Art antérieur pour effectuer des réduction au moyen de borohydrures alcalins.

  
Dans un mode typique de mise en oeuvre de l'invention

  
 <EMI ID=268.1> 

  
tuellement environ 28 heures de réaction). L'intermédiaire

  
Vv  <EMI ID=269.1> 

  
appropriée, par extraction par l'éther, évaporation du solvant, et purification du résidu par des techniques chromatographiques. L'intermédiaire 5-céto est ensuite dissous dans un éther ou alcanol inférieur, de préférence le tétrahydrofurane, et un hydrure de métal alcalin (par

  
 <EMI ID=270.1> 

  
(on utilise habituellement 2 à 4 moles de borohydrure métallique par mole d'intermédiaire aminoglycoside), à la suite de quoi le mélange réactionnel est agité à la tempéra-

  
 <EMI ID=271.1> 

  
protégé-5-épi-aminoglycoside ainsi formé est habituellement isolé par addition d'une solution saline au mélange réactionnel, extraction par l'acétate d'éthyle, puis évaporation

  
du solvant. Les groupes N- et _0.-protecteurs dans l'intermédiaire 5-épi-aminoglycoside sont ensuite enlevés comme décrit plus haut, par exemple par traitement avec Le

  
sodium dans l'ammoniac liquide, pour enlever les groupes benzyloxycarbonyle, à la suite de quoi on effectue un traitement avec l'hydroxyde de sodium à des températures élevées.

  
Tout composé (5-épi-azido-, 5-épi-amino ou 5-épimères) pouvant être obtenu par les procédés de l'invention

  
 <EMI ID=272.1> 

  
diaminocyclitol, le groupe amino en position 1- est non substitué, peut être alcoylé selon des néthodes connues dans la technique antérieure afin d'introduire le groupe
-CH2Y avec Y étant comme défini plus haut, en position 1de la molécule.

  
Un procédé d'alcoylation comprend le traitement du composé, qui peut posséder des groupes protecteurs  d'amino à toute position autre que la position 1-, par un aldéhyde de formule

  
 <EMI ID=273.1> 

  
avec Y' étant un groupe comme défini pour Y plus haut, 

  
 <EMI ID=274.1> 

  
où tout groupe amino ou hydroxy présent peut être protégé, 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
dans la molécule. 

  
Ce procédé, par lequel la fonction 1- amino dans un 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
diaminocyclitol , constituant un agent anti-bactérien, est  sélectivement condensée avec un aldéhyde et, de façon conco- 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
est habituellement effectué à la température ambiante en  présence d'air, quoiqu'il peut être avantageusement effectué sous atmosphère inerte (par exemple d'argon ou d'azote).

  
Les agents réducteurs donneurs d'hydrures comprennent

  
 <EMI ID=279.1> 

  
le cyanoborohydrure de tétrabutylammonium) , les borohydrures alcalins (par exemple le borohydrure de sodium) et,

  
 <EMI ID=280.1> 

  
le cyanoborohydrure de lithium et le cyanoborohydrure de sodium) .

  
Ce procédé est avantageusement effectué dans un solvant inerte. Quoique des solvants aprotiques anhydres puissent quelquefois être avantageusement employés dans ce procédé (tels que le tétrahydrofurane lorsqu'on utilise le morpholinoborane corne agent réducteur donneur d'hydrure), ce procédé est habituellement effectué dans des solvants

  
 <EMI ID=281.1> 

  
préférence, dans l'eau ou dans un alcanol inférieur aqueux
(par exemple le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux), quoique d'autres' systèmes de co-solvant miscible à l'eau puissent

  
 <EMI ID=282.1> 

  
et l'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol aqueux.

  
Le procédé est réalisé, d'une manière appropriée,  à un pH dans l'intervalle allant de 1 à 11, de préférence   <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
 <EMI ID=286.1> 

  
ou d'un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique,

  
 <EMI ID=287.1> 

  
 <EMI ID=288.1> 

  
d'addition d'acide et il est habituellement le plus approprié 'd'utiliser les sels d'addition dérivant de l'acide sulfurique. Des résultats optimaux sont obtenus lorsque tous les groupes amino présents dans la molécule sont entièrement neutralisés. 

  
Il est habituellement approprié de préparer le composé de départ requis qu'est le sel d'addition. d'acide sous  forme in situ, par addition de l'acide désiré (par exemple l'acide sulfurique) à une solution ou à une suspension, du

  
 <EMI ID=289.1> 

  
dans un solvant protique (par exenple l' eau) jusqu'à ce que le pH de la solution soit réglé à la valeur désirée.

  
 <EMI ID=290.1> 

  
tives lorsqu'un aminoaldéhyde est utilisé comme réactif,  il est préférable de protéger la fonction amino dans  l'aldéhyde, par exemple avec un groupe protecteur acyle tel

  
 <EMI ID=291.1> 

  
réaliser le procédé, et ensuite d'enlever le groupe N-protecteur dans le produit résultant. Il'peut être aussi

  
avantageux de protéger le groupe hydroxyle dans les aldéhydes à base d'hydroxyle lorsqu'on effectue ce procédé  cependant, cela n'est généralement pas nécessaire.

  
Dans un autre mode de réalisation, on peut utiliser des intermédiaires partiellement N-protégés. Ainsi, par

  
 <EMI ID=292.1> 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
est N-protégé, par exemple le sel d'addition d'acide sulfu-

  
 <EMI ID=294.1> 

  
cine, ou un dérivé 1-N-non substitué dans lequel les 

  
 <EMI ID=295.1>  3- sont N-protégées (par exemple le sel d'addition d'acide

  
 <EMI ID=296.1> 

  
 <EMI ID=297.1> 

  
En outre, les dérivés 1-N-CH2Y des 4,6-di-O-

  
 <EMI ID=298.1> 

  
(par exemple le benzaldéhyde, le phénylacétaldéhyde ou l'acétaldéhyde) est transformée en la base de Schiff

  
 <EMI ID=299.1> 

  
respectivement).

  
Dans ces procédés, les groupes AE-protecteurs qui sont appropriés sont ceux des groupes connus dans la technique comme étant facilement éliminables après préparation des 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
groupes acyle tels que l'acétyle, le propionyle et le  benzoyle ; les groupes alcoxycarbonyle tels que le - 

  
 <EMI ID=301.1>   <EMI ID=302.1> 

  
loxycarbonyle. 

  
Un autre procédé d'alcoylation pour la préparation d'un composé dans lequel, dans la formule r, R est un alcoyle à chaîne droite ayant jusqu'à 5 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=303.1> 

  
contient des groupes protecteurs d'amino à toute position

  
 <EMI ID=304.1> 

  
peut être dans un état activé, avec un agent d'alcoylation contenant le groupe alcoyle à chaîne droite ayant jusqu'à 

  
5 atomes de carbone et un groupe labile ou mobile, et  l'enlèvement des groupes protecteurs et, si nécessaire, le  groupe ou les groupes activateurs présents dans la molécule. 

  
Comme exemples d'agents d'alcoylation avantageuse- 

  
ment utilisés dans le présent procédé,on peut citer les  iodures d'alcoyle, les bromures d'alcoyle, les sulfates de 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
le groupe alcoyle à chaîne droite requis, ayant jusqu'à 

  
5 atomes de carbone. 

  
D'autres agents d'alcoylation, dans lesquels le 

  
groupe alcoyle possède de préférence un ou deux atomes de

  
 <EMI ID=306.1> 

  
ou dialcoyléther.

  
Le groupe amino en position 1- du dérivé du 4, 6-

  
 <EMI ID=307.1> 

  
des groupes protecteurs d'amino à toute position autre que la position 1-, avec un composé fournissant le groupe  <EMI ID=308.1> 

  
Le groupe 1-amino peut être aussi alcoylé au moyen du dérivé di-(2-cyanoéthyle) correspondant qui dérive, par

  
 <EMI ID=309.1> 

  
protecteurs d'amino à toute position autre que la position 1-. Le dérivé 1-N-di-(2-cyanbéthyle) ainsi préparé est ensuite alcoylé avec l'un des agents d'alcoylation énumérés- plus haut, à la suite de quoi on enlève les groupes cyanoéthyle.

  
Le procédé de la présente invention'est effectué dans des conditions similaires à celles mises en oeuvre dans les processus bien connus d'alcoylation directe des amines.

  
Encore un autre procédé d'alcoylation pour la préparation d'un composé dans laquelle X est, dans la formule I, un hydroxy ou un amino, comprend le traitement du composé, qui peut avoir des groupes protecteurs d'amino à toute position autre que la position 1-, par un agent d'acylation choisi parmi un acide de formule

  

 <EMI ID=310.1> 


  
dans laquelle Y' est un groupe comme défini plus haut pour Y, dans lequel tout groupe amino ou hydroxy présent peut être protégé ; en présence d'un carbodiimide, et un dérivé réactif' de l'acide ci-dessus ; l'enlèvement de tous les groupes protecteurs présents dans la molécule et le traitement du

  
 <EMI ID=311.1> 

  
hydrure réducteur d'amide.

  
La réduction du composé 1-N-acyle est habituellement effectuée dans un solvant organique non réactif dans lequel le dérivé 1-N-acyle et le réactif réducteur d'amide sont solubles et qui ne réagira pas avec le réactif de sorte qu'il se produit un minimum de réactions secondaires  compétitives. Les solvants organiques non réactifs qui sont les plus utiles dans ce procédé de réduction sont les éthers

  
 <EMI ID=312.1> 

  
que du diéthylène-glycol, etc. 

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
isoamylborane, et le 9-BBN (c'est-à-dire le 9-borabicyclo  <EMI ID=315.1> 
-En général, le diborane est de préférence utilisé comme agent réducteur d'amide, excepté lorsque le composé de départ possède une double liaison, les composés en question étant alors réduits, d'une manière appropriée, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium.

  
La préparation des intermédiaires 1-N-acyle est

  
 <EMI ID=316.1> 

  
une partie de l'invention et ils peuvent être isolés tels que. En conséquence, selon un autre des aspects de procédé de l'invention, celle-ci concerne un procédé pour la prépa-

  
 <EMI ID=317.1> 

  
l'Antibiotique G-52, l'Antibiotique 66-40B, l'Antibiotique
66-40D, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A, l'Antibiotique JI-20B et la sisotnycine, dans lesquels' 

  
le groupement 2-désoxystreptamine est remplacé par un 1,3diaminocyclitol de formule
 <EMI ID=318.1> 
  <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
l'hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un cyc3.oalcoyle, un

  
 <EMI ID=321.1> 

  
tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, dans le cas d'une substitution par amino et hydroxy, portant les substituants sur des atomes de carbone différents ; et X est un hydroxy, un azido, ou un amino  avec la condition, que, dans le cas de dérivés de la sisomycine, le substituant X est un azido ou un amino r et des sels d'addition d'acide de ces dérivés lequel procédé

  
 <EMI ID=322.1> 

  
2-désoxystreptamine est remplacé par un 1.3-diaminocyclitol de formule 

  

 <EMI ID=323.1> 


  
dans laquelle formule X est conme défini plus haut, ce dérivé pouvant avoir des groupes protecteurs d'amino à toute position autre que la position 1- ; avec un agent d'acylation choisi parmi un acide de formule

  

 <EMI ID=324.1> 


  
 <EMI ID=325.1> 

  
dans lequel acide tout groupe amino ou hydroxy présent peut être protégé, en présence d'un carbodiimide, tel que le

  
 <EMI ID=326.1> 

  
et, si nécessaire, l'enlèvement de tous les groupes protecteurs présents dans la molécule, cette dernière étape de

  
&#65533; 

  
procédé étant suivie par l'isolement du dérivé tel que ou

  
sous la forme d'un sel d'addition d' acide.

  
Les groupes protecteurs d'amino utiles dans ce  procédé doivent être éliminables dans des conditions qui 

  
 <EMI ID=327.1> 

  
et le benzyloxycarbonyle.

  
Les composés de départ de ce procédé peuvent avoir des

  
 <EMI ID=328.1> 

  
groupes amino sont protégés dans les composés de départ i 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
est habituellement protégé. Les dérivés de la gentamyciae C. 

  
 <EMI ID=330.1> 

  
de départ peuvent être utilisés sous la forme de base 

  
azotée libre (avec ou sans groupes N-protecteurs) ou sous la  forme de composés partiellement neutralisés par formation  de sels d'addition d'acide. 

  
Dans la présente description, l'expression "partielle- 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
 <EMI ID=332.1> 

  
diaminocyclitol est associée avec une quantité d'acide qui  . est inférieure au nombre stoechiométrique de moles d'acide  qui \ est exigé pour former le sel d'addition d'acide per.  De plus, cette expression signifie que chaque mole de 4,6- <EMI ID=333.1> 

  
ayant cinq groupes amino nécessiterait cinq équivalents  d'acide pour former le sel d'addition d'acide per. Ce procédé est effectué sur un sel d'addition d'acide de 5-épi-

  
 <EMI ID=334.1> 

  
 <EMI ID=335.1> 

  
départ est neutralisé par (n-1) équivalents d'acide, n étant

  
 <EMI ID=336.1> 

  
groupes amino sont neutralisés par formation d'un sel  d'addition d'acide. Il est cependant bien entendu que le procédé peut aussi être avantageusement mis en oeuvre sur des composés de départ partiellement neutralisés dans lesquels plus' ou moins de (n-1) équivalents d'acide donnent naissance à la formation du sel d'addition d'acide dans les limites indiquées plus haut. Le procédé est effectué dans un intervalle de pH allant de 5,0 à 9,0, de préférence de 5,0 à 8,0. L'intervalle le plus préféré pour le pH du milieu de réaction va de 6, 5 à 7, 5, particulièrement de

  
6,8 à 7,2.

  
L'expression "sel d'addition d'acide" englobe des sels tels que ceux qui peuvent être formés entre l'antibiotique basique et un acide sans égard au fait que l'acide puisse être considéré comme inorganique ou organique. Comme exemples d'acides englobés par l'expression précitée, on peut citer l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide trifluoroacétique ou analogues.

  
Si on désire utiliser comme substance de départ

  
un sel d'addition d'acide dans lequel (n-1) groupes amino sont protonisés, ce composé est avantageusement produit

  
 <EMI ID=337.1> 

  
En général, l'utilisation de dérivés réactifs de

  
l'acide HO-C-Y', comme agents d'acylation, est préférée. Les dérivés réactifs de l'acide comprennent les esters, les

  
 <EMI ID=338.1> 

  
Y' n'est pas substitué, l'un des dérivés réactifs préférés est l'anhydride de l'acide requis. Dans d'autres cas, il

  
 <EMI ID=339.1> 

  
succinimidyle de l'acide. 

  
Lorsou'on effectue le procédé par lequel un dérivé réactif d'un acide contenant une fonction amino est utilisé, il est préférable de protéger la fonction amino 

  
 <EMI ID=340.1>  

  
 <EMI ID=341.1> 

  
être aussi avantageux de protéger un groupe hydroxy présent dans l'agent d'acylation quoique ceci ne soit cependant pas généralement nécessaire. '

  
Les exemples suivante sent donnés, à titré non limitatif, pour illustrer la présente invention.

Exemple 1

  
Per-N-benzyloxycarbonylaminoglycosides

  
 <EMI ID=342.1> 

  
 <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
méthanol et 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et oa refroidit la solution à 0"Ci Tout en agitant la solution, on ajoute goutte à goutte, pendant une durée

  
 <EMI ID=345.1> 

  
agite le mélange pendant toute une nuit tout en permettant

  
 <EMI ID=346.1> 

  
ture ambiante. On ajoute 500 ml de chloroforme au mélange

  
 <EMI ID=347.1> 

  
la phase organique avec quatre fois 100 ml d'eau et on sèche sur 100 g de sulfate de sodium. On évapore la phase

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
chloroforme et on l'ajoute goutte à goutte à 250 ml d'un

  
 <EMI ID=350.1> 

  
résultant et on le lave avec 100 ml d'hexane, à la suite

  
 <EMI ID=351.1>  

  
 <EMI ID=352.1> 

  
On dissout 25 g de sisomycine et 13 g de carbonate de

  
 <EMI ID=353.1> 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
 <EMI ID=355.1> 

  
solide par filtration, en lavant complètement avec de l'eau. On sèche le solide sous vide et on le lave ensuite avec

  
de 1 texane, puis on le sèche à l'air pour obtenir 62 g

  
 <EMI ID=356.1> 

  
. 

  
 <EMI ID=357.1> 

  
mide sec pendant 1/2 heure, à la température ambiante et sous azote. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et on sépare ensuite, par filtration, les insolubles. On

  
 <EMI ID=358.1> 

  
organique avec trois fois 50 ml d' eau. On sèche la phase organique sur 25 g de sulfate de sodium et on évapore ensuite sous pression réduite. On dissout le résidu résultant

  
 <EMI ID=359.1> 

  
un mélange hexane-éther à 75% d'hexane (15 ml). On filtre le précipité et on le lave avec 25 ml d'hexane pour obtenir

  
 <EMI ID=360.1>   <EMI ID=361.1> 

  
A une solution agitée de 5 g du produit de l'exemple 1B dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 250 mg d'hydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel sous argon pendant 2 heures à la température ambiante. On filtre et on ajoute 2 ml d'acide acétique glacial au filtrat. On concentre le filtrat sous vide et on extrait le résidu avec
200 ml de chloroforme (purifié par passage à travers de l'alumine basique) . On lave les extraits chloroformiques avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium, à la

  
 <EMI ID=362.1> 

  
 <EMI ID=363.1> 

  
une période de 10 à 15 minutes et sous atmosphère d'azote,

  
2 ml de chlorure de benzoyle. On agite le mélange réactionnel

  
 <EMI ID=364.1> 

  
moyen d'un évaporateur rotatif en maintenant la température  <EMI ID=365.1>  du bain en-dessous de 30[deg.]C. On dissout l'huile jaune pâle 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
organique avec trois fois 50 ml d'eau et on sèche ensuite

  
sur 25 g de sulfate de sodium. On évapore le chloroforme  sous vide. On triture la mousse jaune résiduelle avec un  petit volume d'éther pour obtenir 11,0 g (rendement supérieur 

  
 <EMI ID=367.1> 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
2B dans 20 ml de pyridine sèche à 25[deg.]C et sous atmosphère  d'argon, on ajoute 1, 7 ml de chlorure de benzoyle pendant  une durée de 10 minutes. On agite à la température ambiante  jusqu'à ce que toute la substance de départ réagisse 

  
(contrôle par chromatographie en couche mince) . On évapore

  
le mélange à la température ambiante sous vide élevé: on extrait le résidu solide avec 100 ml de chloroforme (ayant préalablement traversé de l'alumine basique). On lave les

  
 <EMI ID=369.1> 

  
aqueux à 5%, puis avec de l'eau, à la suite de quoi on sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant pour

  
 <EMI ID=370.1>   <EMI ID=371.1> 

  
 <EMI ID=372.1> 

  
sèche, on ajoute goutte à goutte pendant une période de

  
 <EMI ID=373.1> 

  
acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 1/2 heure et on. enlève ensuite la pyridine au moyen d'un évaporateur rotatif, en maintenant la température du bain en-dessous

  
 <EMI ID=374.1> 

  
chloroforme exempt d'acide. On lave cette solution organique avec trois fois 50 ml d'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On purifie le résidu résultant par trituration avec de petits volumes d'éther

  
 <EMI ID=375.1> 

  
de sec, par de l'hydrure de sodium. On isole et on purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite

  
 <EMI ID=376.1> 

  
dans la pyridine. On isole et on purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple

  
 <EMI ID=377.1> 

  
dans le diméthylformamide. On isole et on purifie le produit d'une manière similaire à celle décrite dans

  
 <EMI ID=378.1> 

  
mycine Cla dans 5 ml de triéthylamine et 15 ml de tétrahydrofurane en-dessous de O[deg.]C. On agite la solution et on lui ajoute, pendant une durée de 15 minutes, une solution de

  
1 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange réactionnel pendant.

  
 <EMI ID=379.1> 

  
d'eau et 25 ml de chloroforme. On lave la phase organique avec deux fois 15 ml d'eau et on sèche ensuite ladite phase organique sur du sulfate de sodium. On évapore le chloroforma et on triture la mousse jaune résultante avec de petites quantités d'éther pour obtenir 1, 2 g (rendement, supérieur

  
 <EMI ID=380.1>   <EMI ID=381.1> 

  
On dissout 2,5 g du produit de l'exemple 3B dans

  
 <EMI ID=382.1> 

  
et on ajoute 4 ml de chlorure de méthanesulfonyle sur une période de 10 minutes, à la suite de quoi on laisse le mélange réactionnel au repos pendant toute une nuit, puis

  
 <EMI ID=383.1> 

  

 <EMI ID=384.1> 


  
 <EMI ID=385.1> 

Exemple 5

  
 <EMI ID=386.1> 

  
flacon scellé, à 110[deg.]C pendant 4 heures, on refroidit la solution, puis on traite la solution refroidie par 6 ml  de résine connue sous la dénomination commerciale

  
 <EMI ID=387.1> 

  
1  <EMI ID=388.1> 

  
de chlorure de benzoyle dans la pyridine et on isole et purifie le produit résultant d'une manière similaire à

  
 <EMI ID=389.1> 

  
cyclohexane et 300 mg d'acide para-toluènesulfonique sec.

  
 <EMI ID=390.1> 

  
On refroidit la solution et on traite ensuite la solution 

  
 <EMI ID=391.1> 

  
forme hydroxyde. on sépare la résine par filtration et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir un résidu de

  
 <EMI ID=392.1> 

  
par un équivalent de chlorure de benzoyle dans la pyridine et on isole et purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 3A, pour obtenir

  
 <EMI ID=393.1> 

  
D'une manière similaire à celle décrite dans

  
 <EMI ID=394.1> 

  
 <EMI ID=395.1> 

  
chacun des produits résultants d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 4A pour obtenir la 1,3-di-N-

  
 <EMI ID=396.1> 

  
mycine. 

  
 <EMI ID=397.1> 

  
mamide, à 120[deg.]C pendant 24 heures. On refroidit le mélange

  
 <EMI ID=398.1> 

  
dissout le résidu dans 50 ml d'eau et 100 ml de chloroforme.

  
On lave la phase organique avec deux fois 50 ml d'eau et

  
on sèche sur 25 g de sulfate de sodium. On évapore le solvant pour obtenir un solide blanc. On dissout le solide dans un petit volume de chloroforme et on chromatographie sur 200 g de gel de silice. On élue la colonne avec CHCl&#65533;

  
 <EMI ID=399.1> 

  
(1) On dissout 2 g du produit de l'exemple 4B dans

  
15 ml de diméthylformamide sec. On agite le mélange et on ajoute 1,5 g d'azide de sodium. On maintient le mélange réactionnel sous argon à 120[deg.]C pendant toute une nuit. On ' concentre la solution sous un vide élevé. On extrait le résidu par 200 ni de chloroforme exempt d'acide. On lave

  
 <EMI ID=400.1> 

  
(2) D'une manière similaire, on soumet au procédé précédent une quantité équivalente d'un produit correspondant   <EMI ID=401.1> 

  
l'exemple 5, par l'azide de sodium dans le diméthylformamide. On isole et on purifie chacun des produits résultants d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 6A pour obtenir, respec-

  
 <EMI ID=402.1> 

  
 <EMI ID=403.1> 

  
4 atmosphères, à la température ambiante, une solution de 6 g 

  
 <EMI ID=404.1> 

  
que. On élimine le solvant et le catalyseur (pour obtenir un résidu gommeux), puis on chauffe le résidu résultant dans 25 ml d'hy-

  
 <EMI ID=405.1> 

  
lange et on neutralise par l'acide acétique. On sépare par filtration le précipité résultant et on concentre le filtrat jusqu'à 10 si On fait passer le filtrat concentré à travers une colonne de résine connue sous la dénomination commerciale "IRC-50" (forme H+). On lave la colonne avec 200 ml d'eau et on élue ensuite la colonne

  
 <EMI ID=406.1> 

  

 <EMI ID=407.1> 
 

  

 <EMI ID=408.1> 


  
B. D'une manière similaire, on procède comme décrit dans 

  
 <EMI ID=409.1> 

  
obtenir, respectivement,: '; 

  
 <EMI ID=410.1> 

  
liquide. On ajoute lentement 2 g de sodium au mélange agité et on continue à agiter à -400C pendant 2 heures. On laisse l'ammoniac s'évaporer à la température ambiante pendant toute une nuit. On dissout le résidu résultant dans 25 ml

  
 <EMI ID=411.1>  

  
 <EMI ID=412.1> 

  
ce qui donne un produit huileux. On chromatographie cette  substance sur 50 g de gel de silice, en utilisant le mélange

  
 <EMI ID=413.1> 

  
 <EMI ID=414.1> 

  
procédé précité, on obtient respectivement :

  
le 5-épi-amino-5-désoxy-Antibiotique G-52,

  
 <EMI ID=415.1> 

  
la l-N-propyl-5-épi-amino-5-désoxysisotnycine,

  
 <EMI ID=416.1> 

  
 <EMI ID=417.1>  

  
 <EMI ID=418.1> 

  
l'exemple 6C et des composés similaires. De plus, on traite  les composés par l'hydroxyde de sodium 2N, comme décrit et,  additionnellement, on traite ces composés par le mélange 

  
 <EMI ID=419.1> 

  
pour enlever tous groupes protecteurs acétal ou cétal.

  
On isole et on purifie chacun des produits résultants d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 7A  pour obtenir, respectivement, les composés suivants : 

  
 <EMI ID=420.1> 

L 

  
 <EMI ID=421.1> 

  
 <EMI ID=422.1> 

  
mélange 1:1 de dioxane/eau et dans 25 ml d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=423.1> 

  
jusqu'à siccité, on dissout le résidu dans 10 ml d'eau et on neutralise par l'acide acétique. On évapore la solution,  on reprend le résidu dans 5 ml d'eau et on fait passer à

  
 <EMI ID=424.1> 

  
résidu. On lyophilise le résidu (pour produire un solide brun pale), puis on chromatographie sur une colonne de

  
 <EMI ID=425.1>  <EMI ID=426.1> 

  
Bo D'une manière similaire, en procédant corme décrit dans ].. exemple SA, on isole les produits résultants suivants, respectivement : <EMI ID=427.1> 

  
 <EMI ID=428.1>   <EMI ID=429.1> 

  
D'une manière similaire, on opère selon le procédé

  
 <EMI ID=430.1> 

  
résultants suivants : <EMI ID=431.1> 

  
 <EMI ID=432.1> 

  
 <EMI ID=433.1> 

  

 <EMI ID=434.1> 


  
 <EMI ID=435.1>   <EMI ID=436.1> 

  
D. D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple

  
 <EMI ID=437.1> 

  
24 heures, chacun des per-N-protégé-per-O-protégé aminoglycosides préparés dans l'exemple 6C et das composés similaires.

  
 <EMI ID=438.1> 

  
acétique à 80%/eau pendant 1 heure, au bain de vapeur, pour enlever tous groupes protecteurs acétal ou cétal.

  
On isole et on purifie chacun des produits résultants pour obtenir, respectivement, les dérivé:: suivants : <EMI ID=439.1>   <EMI ID=440.1> 

Exemple 9

  
 <EMI ID=441.1> 

  
 <EMI ID=442.1> 

  
température de reflux pendant 18 heures, puis on évapore la solution pour obtenir un résidu constitué par l'intermédiaire

  
 <EMI ID=443.1> 

  
B. On dissout ce résidu dans l'acide acétique, on ajoute 

  
 <EMI ID=444.1> 

  
hydrogène à la température ambiante en utilisant une pression  <EMI ID=445.1> 

  
 <EMI ID=446.1> 

  
seur par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir un résidu. On dissout ce résidu dans 25 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et on chauffe à lOO&#65533;C pendant 4 heures. On refroidit la solution et on la fait passer à travers une

  
 <EMI ID=447.1> 

  
bien la colonne de résine avec de l'eau, puis on élue le

  
 <EMI ID=448.1> 

  
produit par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec la phase inférieure d'un système solvant

  
 <EMI ID=449.1> 

  
On réunit les éluats semblables, comme déterminé \ par chromatographie en couche mince et on lyophilise pour 

  
 <EMI ID=450.1> 

  
solide blanc. ; point de fusion : 115 - 120[deg.]C;

  

 <EMI ID=451.1> 
 

  

 <EMI ID=452.1> 


  
C. Dans un autre mode de réalisation, on enlève les groupes N-protecteurs et 0-protecteurs dans les intermédiaires préparés dans l'exemple 9, par chauffage de l'intermédiaire avec de l'hydroxyde de sodium 1 à 2N, à 100[deg.]C, jusqu'à ce que l'analyse chromatographique en couche mince de parties aliquotes du mélange réactionnel indique que les groupes protecteurs ont été enlevées (habituellement 24 à 
48 heures) . On isole et on purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 9B.

  
 <EMI ID=453.1> 

  
protecteurs et 0-protecteurs peuvent être éliminés de l'intermédiaire préparé comme décrit dans l'exemple 9,il. de la ' .  manière suivante. On dissout le produit de l'exemple 9A

  
dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofurane et de 50 ml d'ammoniac liquide. On ajoute lentement 2 g de sodium au mélange agité et on poursuit l'agitation penàant 2 heures _

  
On laisse l'ammoniac s'évaporer par réchauffage à la température ambiante pendant toute une nuit. On dissout le résidu résultant dans 10 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et

  
on chauffe à 100[deg.]C pendant 4 heures. On refroidit et on passe

  
 <EMI ID=454.1> 

  
On lave bien la résine avec de l'eau et on élue le produit

  
 <EMI ID=455.1> 

  
d'hydroxyde d'ammonium pour obtenir un résidu et en purifie ce résidu d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 93 pour obtenir la 5-épigentamycine C,.

Exemple 10 

  
 <EMI ID=456.1>  A. <1>. D'une manière similaire à celle décrite dans les exemples 9A et 9B, on traite chacun des dérivés aminoglycoside suivants par le diméthylformamide à la température de reflux,

  
 <EMI ID=457.1> 

  
protégé résultants ainsi formés dans l'acide acétique en présence de palladium sur du charbon de terre, et on traite

  
 <EMI ID=458.1> 

  
On isole et on purifie chacun des produits résultants d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 9B

  
 <EMI ID=459.1> 

  
 <EMI ID=460.1> 

  
 <EMI ID=461.1> 

  
2. Dans un autre mode de réalisation, après traitement

  
 <EMI ID=462.1> 

  
 <EMI ID=463.1> 

  
protecteurs de chacun des intermédiaires ainsi formés peuvent être enlevés par traitement par l'hydroxyde de sodium selon

  
 <EMI ID=464.1> 

  
dans 1" ammoniac suivie du traitement par l'hydroxyde de sodium de la manière indiquée dans l'exemple 9D.

  
D'une manière similaire à celle décrite dans les exemples 9A et 9D, on traite chacun des dérivés aminoglyco-  side suivants par le diméthylformamide à la température de

  
 <EMI ID=465.1>   <EMI ID=466.1> 

  
On isole et on purifie chacun des produits résultants  d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 9D pour obtenir, respectivement, les dérivés suivants : <EMI ID=467.1> 

  
2. Dans un autre mode de réalisation, après traitement par le diméthylformamide à la température de reflux, les groupes protecteurs de chacun des intermédiaires ainsi formés peuvent être enlevés par traitement par l'hydroxyde de sodium de la manière de l'exemple 9C pour obtenir le 5-épiaminoglycoside correspondant.

  
C. <1>. D'une manière similaire à celle décrite dans les

  
 <EMI ID=468.1> 

  
side suivants par le diméthylformamide, à la température de reflux, à la suite de quoi on hydrogène chacun des intermédiaires résultants dans l'acide acétique en présence de palladium sur charbon de terre et on traite le produit,

  
 <EMI ID=469.1>  

  
 <EMI ID=470.1>  

  
 <EMI ID=471.1> 

  
obtenus comme décrit dans l'exemple.10C (1) ci-dessus dans

  
 <EMI ID=472.1> 

  
au bain de vapeur pendant 1 heure. On évapore le mélange réactionnel sous vide pour obtenir un résidu constitué des 5-épiaminoglycosides respectifs.

  
On purifie chacun de ces composés par des techniques chromatographiques similaires à celles décrites dans l'exemple 9B pour obtenir,respectivement, les dérivés suivants :
- 5-épigentamycine A, 
- 5-épigentamycine B, <EMI ID=473.1> 
- 5-épigentamycine X2.

  
5-épi-Antibiotique G-418,
- 5-épi-Antibiotique JI-20A,
- 5-épi-Antibiotique JI-20B :
 <EMI ID=474.1> 
- 5-épikanamycine B,
- 5-épitobramycine,
- 5-épikanamycine A, <EMI ID=475.1> 

  
et 1,0 g d'acétate de tétra-n-butylammonium à 10 ml de diméthylformamide. On chauffe à 120[deg.]C pendant 16 heures, on évapore pour obtenir un résidu et on extrait ce résidu par le chloroforme. On lave la solution chloroformique avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore  <EMI ID=476.1> 

  
 <EMI ID=477.1> 

  
une solution de 2 g d'hydroxyde de potassium dans 4 ml d'eau et on chauffe à 100[deg.]C pendant 24 heures- On refroidit

  
 <EMI ID=478.1> 

  
IRC-SO" (forme H+) , on agite le mélange pendant 1 heure, puis on sépare la résine, on lave à, l'eau et on élue ensuite avec de l'hydroxyde d'ammonium ION. Après réunion des éluats dans l'hydroxyde d'ammonium, on concentre ceux-ci sous vide et on chromatographie le résidu résultant sur 20 g de gel de silice en éluant avec la phase infé-  rieure d'un système solvant chloroforme/méthanol/hydroxyde d'ammonium ION (2:l:.l). On réunit les éluats semblables contenant la 5-épisisomycine, comme déterminé par chromatographie en couche mince, et on évapore les éluats

  
 <EMI ID=479.1> 

  

 <EMI ID=480.1> 
 

  

 <EMI ID=481.1> 


  
 <EMI ID=482.1> 

  
faisant réagir la 1-N-éthylsisomycine selon les processus des exemples 1 à 4.

  
D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple

  
 <EMI ID=483.1> 

  
décrite dans l'exemple 11-A (1), puis on traite ce dérivé par l'hydroxyde de potassium aqueux de la même manière que

  
 <EMI ID=484.1> 

  
purification par des techniques chromatographiques comme

  
 <EMI ID=485.1> 

  
point de fusion : 118-122[deg.]C (décomposition) ; 

  

 <EMI ID=486.1> 
 

  

 <EMI ID=487.1> 


  
 <EMI ID=488.1>   <EMI ID=489.1> 

  
(2) Selon la manière de l'exemple ll-A(l) , on traite une quantité équivalente de dérivé 1-N-éthyle des intermédiaires

  
 <EMI ID=490.1> 

  
 <EMI ID=491.1> 

  
à celle décrite dans l'exemple 10-C, pour obtenir, 

  
 <EMI ID=492.1>   <EMI ID=493.1> 

  
 <EMI ID=494.1> 

  
trioxyde de chrome dans 1 ml d'acide sulfurique concentré et 1 ml d'eau. On poursuit l'agitation de la solution à la température ambiante pendant 16 heures, puis on extrait par le chloroforme, on lave l'extrait chloroformique avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore

  
 <EMI ID=495.1>   <EMI ID=496.1> 

  
 <EMI ID=497.1> 

  
ajoute 100 mg de borohydrure de sodium et on chauffe le

  
 <EMI ID=498.1> 

  
 <EMI ID=499.1> 

  
résultant avec le chloroforme. Après réunion des extraits chloroformiques, on lave ceux-ci avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant pour obtenir

  
 <EMI ID=500.1> 

  
 <EMI ID=501.1> 

  
15 ml d'acide acétique et on hydrogène en présence de 200 mg de charbon de terre à 30% de palladium à la température ambiante pendant 18 heures sous une pression initiale de

  
4 atmosphères. On filtre et on évapore le filtrat sous vide

  
 <EMI ID=502.1> 

  
On dissout le produit de l'exemple 12-C dans 10 ml

  
 <EMI ID=503.1> 

  
lave bien la résine avec de l'eau, puis on élue le produit

  
 <EMI ID=504.1> 

  
dans l'hydroxyde d'ammonium pour obtenir un résida comprenant

  
 <EMI ID=505.1> 

  
colonne de gel de silice en éluant avec la phase inférieure

  
 <EMI ID=506.1> 
 <EMI ID=507.1> 
  <EMI ID=508.1> 

  
de chlorure de méthylène sous atmosphère d'argon, on ajoute
11, 2 g de complexe trioxyde de chrcme-pyridine. On chauffe la bouillie résultante à la température de reflux. On ajoute une quantité supplémentaire de 12, 1 g du complexe précité au bout de 22 heures et encore de 11, 2 g dudit complexe au bout de 25 heures. Lorsque la réaction est terminée, comme indiqué par chromatographie en couche mince (habituellement au bout d'environ 28 heures), on évapore environ 500 ml 

  
 <EMI ID=509.1> 

  
solution résultante, on sépare la solution éthérée, par  décantation, du précipité goudronneux résultant et on lave

  
 <EMI ID=510.1> 

  
éthérées réunies au moyen d'une solution de bicarbonate de

  
 <EMI ID=511.1> 

  
ensuite d'eau (2 fois) . On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir un résidu (8, 2 g)

  
 <EMI ID=512.1> 

  
chromatographie sur une colonne "sèche" contenant 700 g de gel de silice. On développe la colonne avec un mélange à 60% ...: 1 acétate ci 9 éthyle et 40% de chloroforme, puis on élue le produit avec de l'acétate d'éthyle et on évapore les éluats réunis pour obtenir un résidu (4, 6 g) de

  
 <EMI ID=513.1> 

  
trioxyde de chrome-pyridine. On Isole et on purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite  <EMI ID=514.1> 
40 ml de tétrahydrofurane sec sous atmosphère d'argon, on ajoute 8 ml du produit connu sous la dénomination commerciale

  
 <EMI ID=515.1> 

  
atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 20 heures, on verse dans 400 ml de chlorure de sodium aqueux et on extrait par trois fois avec des portions de 80 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle, après leur réunion, trois fois avec de l'eau

  
 <EMI ID=516.1> 

  
sans purification complémentaire dans le processus de L'exemple 12-G. Dans un autre mode de réalisation, le

  
 <EMI ID=517.1> 

  
On dissout le produit (2,2 g) obtenu dans le premier

  
 <EMI ID=518.1>  de réaction. On ajoute 2, 2 g de sodium métallique et on agite le mélange réactionnel vigoureusement pendant 2,5

  
 <EMI ID=519.1> 

  
laisse l'amnoniac s'évaporer en réchauffant à la température ambiante. On absorbe la solution résiduelle sur la résine échangeuse de cations connue sous la dénomination commerciale

  
 <EMI ID=520.1>   <EMI ID=521.1>  éluats similaires dans l'hydroxyde d'ammonium, comme déterminé par chromatographie en couche mince et on évapore

  
 <EMI ID=522.1> 

  
 <EMI ID=523.1> 

  
complémentaire dans le processus de l'exemple 12-H.

  
 <EMI ID=524.1> 

  
 <EMI ID=525.1> 

  
dans 20 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On chauffe la solution à la température de reflux pendant 4 heures, puis on refroidit 'jusqu'à la température ambiante et on place dans

  
 <EMI ID=526.1> 

  
 <EMI ID=527.1> 

  
 <EMI ID=528.1> 

  
 <EMI ID=529.1> 

  
d'ammonium, on concentre ceux-ci sous vide pour obtenir un résidu de 5-épigentamycine Cla (rendement : 139 mg). On purifie par chromatographie sur une colonne de 33 g de gel de silice en éluant avec la phase inférieure d'un. système solvant chloroforme/méthanol/hydroxyde d'ammonium concentré (1:1:1). On réunit les fractions similaires comme déterminé par chromatographie en couche mince et on

  
 <EMI ID=530.1> 

  
 <EMI ID=531.1> 

  
322; 304-il 160; 129.

Exemple 13

  
 <EMI ID=532.1> 

  
 <EMI ID=533.1>  

  
 <EMI ID=534.1> 

  
reflux pendant 6 heures sous atmosphère d'azote. On ajoute soigneusement 2 ml d'eau pour décomposer tout excès de diborane et on évapore. On dissout le résidu résultant dans  l'hydrate d'hydrazine et on chauffe à la température de  reflux sous atmosphère d'azote pendant 16 heures. On évapore la solution et on extrait le résidu avec de l'éthanol aqueux très chaud. On évapore les extraits dans l'éthanol, après leur réunion, et on chromatographie résidu résultant

  
sur 10 ml de gel de silice en éluant avec la phase inférieure d'un système solvant chloroforme/méthanol/hydroxyde

  
 <EMI ID=535.1> 

  
épigentamycine Ci*

  
 <EMI ID=536.1>   <EMI ID=537.1>   <EMI ID=538.1> 

  
le produit résultant d'une manière similaire à celle 

  
 <EMI ID=539.1> 

  
 <EMI ID=540.1> 

  
 <EMI ID=541.1>   <EMI ID=542.1> 

  
ajoute 1 g d'hydrare de lithium-aluminium, puis on agite la suspension résultante à la température de reflux pendant

  
 <EMI ID=543.1> 

  
 <EMI ID=544.1> 

  
petit volume et on dilue avec de l' eau. On sépare les solides insolubles, par filtration, et on lave bien avec de l'acide acétique. On évapore le filtrat réuni au liquide de lavage et on dissout le résidu résultant dans l'eau.

  
On règle le pH de la solution aqueuse à environ 7 par

  
 <EMI ID=545.1> 

  
sur 20 g de gel de silice en éluant avec la phase inférieure d'un système solvant chloroforme/méthanol/hydroxyde  <EMI ID=546.1> 

  
fractions similaires comme déterminé par chromatographie en

  
 <EMI ID=547.1> 

  
désoxysisomycine.

  
(4) De la manière décrite dans le processus de l'exemple

  
 <EMI ID=548.1> 

  
ét'hyl-5-épi-Antibiotique 66-40D, l-N-éthyl-5-épi-Antibioti-. que G-52.

Exemple 14 

  
 <EMI ID=549.1> 

  
 <EMI ID=550.1> 

  
pH de la solution soit ajusté à environ 5. A la solution

  
du sel d'addition d'acide sulfurique de la 5-épiverdamycine 

  
 <EMI ID=551.1> 

  
température ambiante pendant 15 minutes, puis on concentre

  
 <EMI ID=552.1> 

  
à la suite de quoi on traite la solution avec une résine

  
 <EMI ID=553.1> 

  
 <EMI ID=554.1> 

  
On purifie par chromatographie sur 200 g de gel de silice, en éluant avec la phase inférieure d'un système chloroforme/méthanol/hydroxyde d'ammonium aqueux à 7%

  
 <EMI ID=555.1> 

  
par chromatographie en couche mince et on concentre les éluats réunis du constituant principal sous vide pour obtenir

  
 <EMI ID=556.1>  purification en chrcmatographiant à nouveau sur 100 g de gel de silice et en éluant avec un système chloroforme/

  
 <EMI ID=557.1> 

  
les éluats similaires (comme déterminé par chromatographie en couche mince) et on les fait passer à travers une colonne de résine échangeuse d'ions basique, à la suite de quoi

  
 <EMI ID=558.1> 

  
épiverdamycine.

  
B. Dans le processus de 1? exemple 14-A, on utilise maintenant des quantités équivalentes neutres 5-épi-aminoglycosides et 5-épi-azido ( et 5-épi-amino)-5-désoxy

  
 <EMI ID=559.1>   <EMI ID=560.1>   <EMI ID=561.1> 

  
carbonate de sodium .dans 625 ml d'eau distillée.. On -ajoute
100 ni de chlorure de carbobenzoxy à la solution agitée

  
 <EMI ID=562.1> 

  
le solide par filtration, on lave complètement avec de l'eau, on. sèche sous vide et on lave ensuite avec de l'hexane pour obtenir la penta-N-carbobenzoxy-5-épiverdamycine sous la forme d'un solide amorphe incolore. On

  
 <EMI ID=563.1> 

  
on ajoute 250 mg d'hydrure de sodium à la solution agitée et on agite le mélange réactionnel sous argon à la tempéra-

  
 <EMI ID=564.1> 

  
l'acide acétique glacial (2 ml) au filtrat qui est alors concentré sous vide. On extrait le résidu par le chloroforme
(200 ml) après passage à travers de l'alumine basique),

  
on lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur du sulfate  de sodium. La solution est évaporée pour donner la tétra-

  
 <EMI ID=565.1> 

  
le tétrahydrofurane (200 ni), on ajoute 1 litre d'ammoniac liquide (redistillé à partir de sodium). A la solution agitée, on ajoute 6 g de sodium par petits morceaux. Après agitation pendant 3 heures, on détruit le sodium en excès par addition de chlorure d'ammonium. On laisse le solvant s'évaporer sous un courant d'azote. On dissout le résidu dans l'eau et on fait passer à travers un. milieu de résine <EMI ID=566.1> 

  
goutte, sous agitation, de l'azide de t-butoxycarbonyle

  
 <EMI ID=567.1>   <EMI ID=568.1> 

  
réunit les fractions homogènes contenant la substance du titre et on enlève le solvant par évaporation sous vide.

  
 <EMI ID=569.1> 

  
de l'éther en excès. On isole le produit solide par filtration et on sèche.

  
 <EMI ID=570.1> 

  
tique. Après cinq minutes à la température ambiante, on élimine l'acide trifluoroacétique sous vide et on traite le résidu par une solution d'hydroxyde de potassium à 10% à 100[deg.] C pendant 5 heures.

  
On fait descendre la solution refxoidie à travers une

  
 <EMI ID=571.1> 

  
 <EMI ID=572.1> 

  
On concentre l'éluat et on lyophilise pour obtenir le produit du titre, à l'état brut.

  
 <EMI ID=573.1>  pendant 18 heures. On amène la solution à siccité et on dissout le résidu dans le diméthylformamide (10 ml), à la suite de quoi on agite avec de l'iodure d'éthyle (330 mg)

  
et du carbonate de potassium (130 mg) pendant encore
18'*heures. On enlève le solvant par évaporation et on traite le résidu avec de l'hydroxyde de potassium aqueux à 10%

  
 <EMI ID=574.1> 

  
 <EMI ID=575.1> 

  
sont réduits à siccité sous vide et le résidu est

  
 <EMI ID=576.1> 

  
inférieure d'un système solvant chloroforme/méthanol/ hydroxyde d'ammonium à 7% (2:1:1) ..pour' donner la 1-N-éthyl5-épiverdamycine. 

  
 <EMI ID=577.1> 

  
 <EMI ID=578.1> 

  
laisse à la température ambiante pendant 24 heures. On élimine le solvant sous vide pour obtenir un résidu qui est ensuite dissous dans le diméthylformamide et traité par

  
 <EMI ID=579.1> 

  
 <EMI ID=580.1> 

  
descendre la solution refroidie à travers une colonne de

  
 <EMI ID=581.1> 

  
et on élue le produit brut avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 2N. Les éluats réunis sont réduits jusqu'à siccité sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (200 g) dans la phase inférieure d'un système solvant chloroforme/méthanol/hydroxyde d'ammonium à 7% (2:1:1),

  
 <EMI ID=582.1> 

Exemple 16

Sels d'addition d'acide

  
A. Sulfates (sels d'addition d'acide sulfurique)

  
 <EMI ID=583.1>   <EMI ID=584.1> 

  
règle le pH de la solution à 4,5 par de l'acide sulfurique

  
 <EMI ID=585.1> 

  
vigoureuse, on poursuit l'agitation pendant environ 10-20 minutes et on filtre. On lave le précipité avec du méthanol et on sèche à environ 60[deg.]C sous vide pour obtenir le

  
 <EMI ID=586.1> 

  
B. Chlorhydrates 

  
 <EMI ID=587.1> 

  
 <EMI ID=588.1> 

  
en volume) et on refroidit brusquement le mélange. On ajoute

  
 <EMI ID=589.1> 

  
 <EMI ID=590.1> 

  
10 ml de méthanol pendant une durée de 15 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant une durée de 2 heures, puis on évapore

  
le solvant sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et

  
on transforme le produit en la base libre par passage d'une

  
 <EMI ID=591.1> 

  
l'éluat de la colonne et on chromatographie le résidu sur
50 g de gel de silice en utilisant la phase inférieure

  
 <EMI ID=592.1> 

  
similaires, comme déterminé par chromatographie en couche mince, et on évapore pour obtenir un résidu de 1-N-acétyl-

  
 <EMI ID=593.1> 

  
Ni  <EMI ID=594.1> 

  
 <EMI ID=595.1>  

  
 <EMI ID=596.1> 

  
acétyl-5-épitobramycine.

  
C. Dans les processus des exemples 17-A et B, et^ utilisât d'autres anhydrides d'acides, par exemple l'anhydride

  
 <EMI ID=597.1>  la solution de l'antibiotique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. On concentre le mélange réactionnel sous'vide pour obtenir un résidu que

  
 <EMI ID=598.1> 

  
 <EMI ID=599.1>  silice dans la phase inférieure 3[deg.]un système solvant  chloroforme/méthanol/hydroxyde d'ammonium à 7% (2:1:1), ce 

  
 <EMI ID=600.1> 

  
désoxysisomycine. De la même manière, on obtient la 1-N- 

  
 <EMI ID=601.1>  <EMI ID=602.1> 

  
éthanolique à 5% sous reflux pendant 4 heures. On concentre la solution et on ajoute du tétrahydrofurane pour précipiter

  
 <EMI ID=603.1> 

  
(2) D'une manière similaire, on traite une quantité équivalente du sel d'addition d'acide de chaque 5-épi-

  
 <EMI ID=604.1> 

  
aminoglycoside formant composé de départ tel qu'utilisé 

  
dans l'exemple 17-B selon le procédé de l'exemple 17-D(1).  On isole et on purifie chacun des produits résultants d'une  manière similaire à celle décrite, pour obtenir les dérivés 

  
 <EMI ID=605.1> 

  
correspondants de chacun des composés de départ 5-épiazido- et 5-épi-amirc-désoxy.

  
(3) D'une manière similaire, on soumet une quantité équivalente du sel d'addition d'acide des 5-épiaminoglycosides suivants au procédé de l'exemple 17-D(1) : 

  
 <EMI ID=606.1> 

  
5-épitobramycine.

  
on isole les produits résultants d'une manière

  
 <EMI ID=607.1> 

  
&#65533;t   <EMI ID=608.1> 

  
dans 250 ml d'eau et on ajoute 100 ml de méthanol. On ajoute 0,35 g de triéthylamine et on agite pendant 15 minutes. on

  
 <EMI ID=609.1> 

  
et on agite à là température ambiante pendant 16 heures. On évapore la solution sous vide pour obtenir un résidu solide. On dissout ce résidu dans 5 ml d'une solution

  
 <EMI ID=610.1> 

  
reflux pendant 15 minutes. On concentre la solution sous vide, pour obtenir un résidu huileux que l'on chromatographie sur 200 g de gel de silice dans la phase inférieure d'un système solvant constitué de chloroforme/méthanol/hydroxyde d'ammonium à 7% (2:1:1), pour obtenir la l-N-(5-hydroxy-

  
 <EMI ID=611.1> 

  
 <EMI ID=612.1> 

  
(2) D'une manière similaire, on traite une quantité équivalente du sel d'addition de ceux des 5-épi-azido-

  
 <EMI ID=613.1> 

  
résultants d'une manière similaire à celle décrite, .pour obtenir les composés suivants :

  
 <EMI ID=614.1>   <EMI ID=615.1> 

  
l\  <EMI ID=616.1> 

  
 <EMI ID=617.1> 

  
 <EMI ID=618.1> 

  
 <EMI ID=619.1> 

  
 <EMI ID=620.1> 

  
pendant 10 minutes. On ajoute une solution de 2,0 g de

  
 <EMI ID=621.1> 

  
goutte à goutte, sous agitation. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures. On  concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir

  
 <EMI ID=622.1> 

  
(2) D'une manière similaire, on traite une quantité  équivalente du sel d'addition d'acide des 5-épi-azido- et

  
 <EMI ID=623.1> 

  
de départ de l'exemple 17-D(3), selon le procédé décrit dans l'exemple 17-F(1). On isole et on purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite, pour

  
 <EMI ID=624.1>  5-épi-azido-5-désoxygentamycine C-

  
On dissout 2, 8 g (4 millimoles) de sulfate de

  
 <EMI ID=625.1> 

  
ajoute 15 ml de méthanol. On ajoute 0,56 ml (4 millimoles}  <EMI ID=626.1> 

  
de diméthylformamide sec, goutte à goutte et sous agitation,  à la solution antibiotique. On agite le mélange pendant toute une nuit (16 heures) à la température ambiante. On

  
 <EMI ID=627.1> 

  
hydroxyde d'ammonium (1:1:1), ce qui montre la présence d'une pluralité de constituants mineurs et d'un constituant majeur. On concentre le mélange réactionnel sous vide, pour obtenir un résidu que l'on triture avec le méthanol, ce

  
 <EMI ID=628.1> 

  
 <EMI ID=629.1> 

  
 <EMI ID=630.1> 

  
On dissout le produit de l'exemple 17-G(la) dans

  
un mélange constitué de 12 ml de méthanol et de 3 ml d'eau, on ajoute 20 mg de carbone à 10% de palladium et on hydrogène sous 4 atmosphères à la température ambiante. Au bout de

  
3 heures, la réaction est substantiellement complète. On enlève le catalyseur par filtration et on lyophilise le

  
 <EMI ID=631.1>   <EMI ID=632.1> 

  
tion goutte à goutte et sous agitation à la. solution antibiotique. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 18 heures, puis on concentre sous vide pour obtenir un résidu. On dissout le résidu dans l'eau et on le traite par une solution diluée d'hydroxyde de baryum, sous agitation, jusqu'à ce que le pH atteigne environ 8,0. On enlève le précipité de sulfate de baryum par filtration en utilisant un adjuvant de filtration. On lave le précipité avec de l'eau, on réunit le filtrat et  les eaux de lavage et on concentre sous vide jusqu'à siccité. On chromatographie le résidu sur une colonne contenant 600 g de gel de silice en utilisant la phase inférieure d'un système solvant constitué de chloroforme/ méthanol/hydroxyde d'ammonium (1:1:1). comme éluant. On  réunit les fractions similaires contenant la 1-N-(S-4-

  
 <EMI ID=633.1> 

  
désoxygentamycine B, comme déterminé par chromatographie

  
 <EMI ID=634.1> 

  
 <EMI ID=635.1> 

  
On dissout le produit de l'exemple 17-G(2a) cidessus dans un mélange constitué de 20 ml d'eau et de 8 ml de méthanol. On hydrogène le produit en présence de
60 mg de carbone à 5% de palladium, sous 3, 5 atmosphères, à la température ambiante pendant 3 heures..On enlève le catalyseur par filtration en utilisant un adjuvant de  <EMI ID=636.1> 

  
le- filtrat et les eaux de lavage. On concentre sous vide,  jusqu'à siccité, le liquide ainsi obtenu. On chromatographie

  
le résidu sur une colonne de gel de silice contenant 100 g

  
 <EMI ID=637.1> 

  
rassemble les fractions contenant le constituant le plus polaire, on concentre et on lyophilise, pour obtenir la

  
 <EMI ID=638.1> 

  
 <EMI ID=639.1> 

  
tion. On agite le mélange pendant toute une nuit à la  température ambiante, puis on concentre "ou" vide pour obtenir 

  
 <EMI ID=640.1> 

  
silice : on élue avec la phase inférieure d'un mélange  solvant chloroforme/méthanol/hydroxyde d'ammonium concentré 
(1:1:1). On réunit et on évapore les fractions contenant  le constituant majeur de la réaction (détermination par  chromatographie en couche mince sur plaquettes de gel de 

  
 <EMI ID=641.1>   <EMI ID=642.1> 

  
On dissout le produit de l'exemple 17-G(3a) dans

  
 <EMI ID=643.1> 

  
On soumet au reflux pendant 3 heures, puis on évapore jusqu'à siccité sous vide. On chromatographie le résidu sur.
160 g de gel de silice, on élue avec la phase inférieure d'un mélange solvant chloroforme/méthanol/hydroxyde d'ammonium concentré (1:1:1). On réunit et on évapore les fractions contenant le constituant majeur de la réaction
(détermination par chromatographie en couche mince sur des plaquettes de gel de silice) et on obtient ainsi la

  
 <EMI ID=644.1> 

  
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant les dérivés des

  
 <EMI ID=645.1> 

  
l'Antibiotique 66-40B, l'Antibiotique 66-40D, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A, l'Antibiotique JI-20B et

  
 <EMI ID=646.1> 

  
laine est remplacé par un 1,3-diaminocyclitol de formule

  

 <EMI ID=647.1> 


  
 <EMI ID=648.1>   <EMI ID=649.1> 

  
 <EMI ID=650.1> 

  
atomes de carbone et, dans le cas d'une substitution par amino et hydroxy, portant les substituants sur des atomes

  
de carbone différents ; et X est un hydroxy, un azido ou un amino ; avec la condition que, dans le cas des dérivés de la sisomycine, le substituant X est un azido ou un amine : ou les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés, avec un support ou revêtement pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne en outre une méthode d'obtention d'une réponse anti-bactérienne, chez un animal

  
à sang chaud présentant une infection bactérienne sensible au traitement, laquelle méthode comprend l'administration audit animal d'une quantité non toxique et efficace du point

  
 <EMI ID=651.1> 

  
Les composés de la présente invention et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci sont des agents anti-bactériens à spectre large qui, d'une manière avantageuse,. présentent une activité contre de nombreux organismes qui sont résistants à leurs précurseurs 5-hydroxy. Ainsi, les composés de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres agents antibiotiques pour empêcher la croissance

  
ou réduire le nombre de bactéries dans divers environnements. Ils peuvent être utilisés, par exemple, pour désinfecter la verrerie de laboratoire, les accessoires et équipements dentaires et médicaux contaminés par Staphvlococcus aureus

  
ou par d'autres bacéries inhibées par les aminoglycosides

  
de l'invention. L'activité des composés de cette invention contre les bactéries à Gram négatif les rend utiles pour

  
 <EMI ID=652.1> 

  
à Gram négatif, par exemple les espèces de Proteus et de Pseudomonas. Les composés, par exemple, la 5-épi-azido-

  
 <EMI ID=653.1> 

  
 <EMI ID=654.1> 

  
naires, particulièrement dans le traitement de la mastite

  
la  <EMI ID=655.1> 

  
du bétail et de la diarrhée induite par. Salmonella ^chez  les animaux domestiques tels que le chien et le chat. 

  
 <EMI ID=656.1> 

  
invention réside en une puissance accrue vis-à-vis de 

  
 <EMI ID=657.1> 

  
Ainsi, par exemple, les composés de la présente invention, 

  
 <EMI ID=658.1> 

  
 <EMI ID=659.1> 

  
 <EMI ID=660.1> 

  
adénylylation du groupe 2"-hydroxy. Parmi ces composés, 

  
 <EMI ID=661.1> 

  
Antibiotique G-52 et Antibiotique 66-40D. Ces composés sont des agents anti-bactériens à spectre large, actifs contre

  
 <EMI ID=662.1> 

  
par des essais de dilution classiques, y compris les &#65533; 

  
bactéries résistant aux composés parents. En outre, les 

  
 <EMI ID=663.1> 

  
une puissance améliorée contre Pseudomonas. 

  
 <EMI ID=664.1> 

  
 <EMI ID=665.1> 

  
de l'age et du poids de l'espèce animale à traiter, du mode d'administration, et du type ainsi que du degré de gravité

  
de l'infection bactérienne qu'on veut prévenir ou réduire. 

  
En général, le dosage des dérivés des 4,6-di-O- . 

  
 <EMI ID=666.1> 

  
une infection bactérienne donnée est similaire au dosage 

  
 <EMI ID=667.1> 

  
streptamines et les sels d'addition d'acide pharmaceutiques. 

  
 <EMI ID=668.1> 

  
oralement. Ils peuvent être aussi appliqués topiquement  sous forme de pommades tant de caractère hydrophile que de 

  
 <EMI ID=669.1> 

  
 <EMI ID=670.1> 

  
ou sous la forme de crèmes. Des supports pharmaceutiques  utiles pour la préparation de telles formulations comprennent! 

  
 <EMI ID=671.1> 

  
les graisses, les polyesters, les polyols et analogues. 

  
Pour l'administration orale, les composés de la  présente invention peuvent être formulés sous forme de 

  
 <EMI ID=672.1> 

  
de la présente invention sont les plus efficaces pour le traitement des infections bactériennes du -tractus gastro-  Intestinal dont les infections provoquent la diarrhée.

  
En général, les préparations topiques contiendront d'environ 0,1 à environ 3,0 g d'ingrédient actif pour 100 g de pommade, crèmes ou lotion. Les préparations topiques  sont 'habituellement employées modérément ou doucement 

  
sur des lésions environ deux à environ cinq fois par   <EMI ID=673.1> 

  
Les agents anti-bactériens de la présente invention  peuvent être utilisés sous forme liquide en tant que solutions, suspensions et analogues pour l'utilisation otique et l'utilisation optique et ils peuvent être aussi administrés patenterai entent par injection intramusculaire. La solution ou suspension injectable sera habituellement administrée

  
à raison d'environ 1 mg à environ 10 mg d'agent anti-  bactérien par kg de poids du corps par jour, cette dose globale étant répartie en environ deux à environ quatre doses élémentaires. La dose exacte dépend du stade et de la gravité de l'infection, de la susceptibilité de l'organisme infectant vis-à-vis- de l'agent anti-bactérien et des caractéristiques individuelles de l'espèce animale soumise au traitement.

  
Les formulations suivantes sont données à titre d'exemples de quelques formes de dosage dans lesquelles les  agents anti-bactériens de la présente invention peuvent être employés : 

  
Formulation 1 

  

 <EMI ID=674.1> 


  
* Excès de 5%

  
 <EMI ID=675.1> 

  
 <EMI ID=676.1> 

  
 <EMI ID=677.1> 

  
Processus

  
 <EMI ID=678.1> 

  
&#65533;  <EMI ID=679.1>  la bouillie. on ajoute l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium. On mélange et on comprime en comprimés.

  
 <EMI ID=680.1> 

  
Pommade

  

 <EMI ID=681.1> 


  
Processus

  
(1) On fait fondre la vaseline.

  
(2) On mélange la 5-épigentamycine Cla , le méthylparaben et le propylparaben avec environ 10% de vaseline fondue.

  
 <EMI ID=682.1> 

  
colloïdes. :

  
(4) On ajoute le reste de vaseline sous agitation et on

  
 <EMI ID=683.1> 

  
A ce stade, le produit peut être mis dans des récipients appropriés.

  
On prépare des pommades d'autres composés de la

  
 <EMI ID=684.1> 

  
 <EMI ID=685.1> 

  
de cet exemple.

Formulation. 3

  
Solution injectable Pour flacon Pour 50 litres

  
de 2Q ml
 <EMI ID=686.1> 
 
 <EMI ID=687.1> 
 * Comprend une quantité supplémentaire de fabrication de 5%

  
 <EMI ID=688.1> 

  
On introduit approximativement 35 litres d' eau pour injection dans un récipient approprié en acier inoxydable, entouré d'une chemise, et on chauffe jusqu'à environ

  
 <EMI ID=689.1> 

  
dans l'eau chauffée pour injection et on dissout sous agitation. Lorsque les parabens sont complètement dissous,

  
 <EMI ID=690.1> 

  
tion d'eau froide dans la chemise dudit récipient. On fait passer de l'azote gazeux à travers la solution pendant au 

  
 <EMI ID=691.1> 

  
pendant la suite du processus. On introduit et on dissout de l'éthylènediaminetétracétate disodique et du bisulfite de sodium. On introduit et on dissout le sulfate de 5-

  
 <EMI ID=692.1> 

  
50,0 litres au moyen d'eau pour injection et on agite jusqu'à ce que la masse soit homogène.

  
Dans des conditions stériles, on filtre la solution à travers un filtre approprié de rétention de bactéries

  
et on recueille le filtrat dans un réservoir de remplissage.

  
On remplit des flacons stériles à doses multiples exempts de pyrogène, de manière aseptique, avec ledit filtrat, on ferme et on scelle.

  
D'une manière analogue, on peut préparer des solutions injectables d'autres composés de la présente invention, et en particulier des sels d'addition d'acide

  
 <EMI ID=693.1>   <EMI ID=694.1>   <EMI ID=695.1> 

  
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée

  
aux modes d'exécution décrits qui n'ont été donné qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent.

Claims (1)

  1. <EMI ID=696.1>
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de dérivés des 4,6-di-O-
    <EMI ID=697.1>
    est remplacé par un 1,3-diaminocyclitol de formule
    <EMI ID=698.1>
    <EMI ID=699.1>
    lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, dans le cas d'une substitution par amino et hydroxy, portant les substituants sur des atomes de carbone différents ; et X est un hydroxy, un azido ou un amino ;
    avec la condition que, dans le cas de dérivés de la
    <EMI ID=700.1> <EMI ID=701.1> <EMI ID=702.1>
    <EMI ID=703.1>
    <EMI ID=704.1>
    réduction du groupe azido en position 5- soit avant soit après enlèvement des groupes protecteurs et, si on le désire,
    <EMI ID=705.1>
    avec Y étant comme défini plus haut ; et à isoler le dérivé
    tel que ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharma-
    <EMI ID=706.1>
    selon la revendication 1.
    <EMI ID=707.1>
    <EMI ID=708.1>
    et en ce que la réduction du groupe azido en position 5est effectuée par l'hydrogène en présence d'ion catalyseur.
    <EMI ID=709.1>
    <EMI ID=710.1>
    <EMI ID=711.1>
    position 5- est effectuée au moyen d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide.
    5. Procédé selon l'une quelconque des revendications <2> à 4, caractérisé en ce que l'enlèvement des 'groupes <EMI ID=712.1>
    protecteurs est effectué au moyen d'une base aqueuse et ensuite, ; lorsque des acétals ou des cétals sont -présents, au moyen d'un acide modéré aqueux.
    6. Procédé de préparation des dérivés des 4, 6-di-0-
    <EMI ID=713.1>
    66-40B, l'Antibiotique 66-40D, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A, l'Antibiotique JI-20B, et la
    <EMI ID=714.1>
    est remplacé par 1,3-diaminocyclitol de formule
    <EMI ID=715.1>
    où R est l'hydrogène ou un groupe-CH2Y avec Y étant
    <EMI ID=716.1>
    cycloalcoylalcoyle, un hydroxyalcoyle, un aminoalcoyle, un N-alcoylaminoalcoyle, un aminohydroxyalcoyle, un N-alcoyl-
    <EMI ID=717.1>
    lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, dans le cas d'une substitution par amino et
    <EMI ID=718.1>
    <EMI ID=719.1>
    d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés ; caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un dérivé de
    <EMI ID=720.1> <EMI ID=721.1> dans laquelle formule R a la signification ci-dessus et ::'
    <EMI ID=722.1>
    tandis que les groupes hydroxy et amino dudit dérivé 4,6- <EMI ID=723.1>
    des groupes susceptibles de clivage réductif ou d'hydrolyse acide modérée ou basique par le diméthylformamide à des
    <EMI ID=724.1>
    <EMI ID=725.1>
    <EMI ID=726.1>
    <EMI ID=727.1>
    plus haut ; et à isoler le dérivé tel que ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
    7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
    en ce que la réaction avec le diméthylformamide est effectuée .
    <EMI ID=728.1>
    9. Procédé selon l'une quelconque des revendications
    <EMI ID=729.1>
    <EMI ID=730.1>
    <EMI ID=731.1>
    Il. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que l'enlèvement des groupes protecteurs est effectué au moyen d'une base aqueuse ou, lorsque des groupes protecteurs susceptibles de clivage réductif sont présents, par réaction avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur ou avec un métal alcalin dans l'ammoniac liquide, puis par traitement avec une base aqueuse et ensuite, lorsque tous les groupes protecteurs sont des acétals ou des cétals, avec un acide aqueux.
    12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé de la sisomycine et en ce que R, dans le groupe 1,3-diamino-
    <EMI ID=732.1>
    13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé de la sisomycine et en ce que R, dans le groupement 1,3-diaminocyclitol de formule III, est -CH2Y avec Y étant comme défini dans la revendication 6.
    14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé
    <EMI ID=733.1>
    tobramycine, la verdamycine, la kanamycine A, la kanamycine
    <EMI ID=734.1>
    l'Antibiotique 66-40B. l'Antibiotique 66-40D, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A, l'Antibiotique JI-20B et
    la sisomycine, dans lesquels le groupement 2-désoxystreptamine est remplacé par un 1,3-diaminocyclitol de formule <EMI ID=735.1> <EMI ID=736.1>
    tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, dans le cas d'une substitution par amino et hydroxy, portant les substituants sur des atomes de
    <EMI ID=737.1>
    <EMI ID=738.1>
    <EMI ID=739.1>
    <EMI ID=740.1>
    <EMI ID=741.1>
    2-désoxystreptamine sont protégés par des groupes suscepti- bles de clivage réductif ou d'hydrolyse acide modérée ou
    <EMI ID=742.1>
    alcalin, à enlever le groupe protecteur dans le produit
    <EMI ID=743.1>
    lequel R est l'hydrogène, pour obtenir un composé dans
    <EMI ID=744.1>
    .... <EMI ID=745.1>
    <EMI ID=746.1>
    en ce que l'agent oxydant est choisi dans ls groupe formé par le tétroxyde de ruthénium, l'acide chronique dans
    <EMI ID=747.1>
    le chlorure de méthylène.
    17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce que le diborohydrure de métal alcalin est
    <EMI ID=748.1>
    18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15. à 17, caractérisé en ce que l'enlèvement des
    groupes protecteurs est effectué au moyen d'une base
    aqueuse ou, lorsque des groupes protecteurs susceptibles de clivage réductif sont présents, par réaction avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur ou avec un métal alcalin dans
    <EMI ID=749.1>
    <EMI ID=750.1>
    acétals ou des cétals, avec un acide aqueux..
    <EMI ID=751.1>
    tions 15 à 18, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé
    <EMI ID=752.1>
    20. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 15 à 18, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé
    <EMI ID=753.1>
    <EMI ID=754.1>
    <EMI ID=755.1>
    en ce que le groupe -CH2Y est l'éthyle.
    22. Procédé selon l'une quelconque des revendica-
    <EMI ID=756.1>
    composé résultant, dans lequel R est l'hydrogène, est
    effectuée en traitant le composé, qui peut avoir des groupes protecteurs d'amino à toute position, autre que la position
    <EMI ID=757.1>
    <EMI ID=758.1>
    <EMI ID=759.1> l'une quelconque des revendications 1, 6 et 15, dans
    lequel tout groupe amino ou hydroxy présent peut être protégé ; en présence d'un agent réducteur-donneur d'hydrure et, si on le désire, en enlevant tous les groupes protecteurs présents dans la molécule.
    23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé
    <EMI ID=760.1>
    libre, est traité par l'aldéhyde, dans lequel tout groupe amino est protégé et tout groupe hycroxy est sous forma libre.
    24. Procédé selon la revendication 22 ou 23, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un intervalle de pH allant de 1 à 11.
    25. Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 24, caractérisé en ce que la réaction, est effectuée dans un intervalle de pH allant de 2, 5 à 3, 5.
    26. Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, caractérisé en ce que l'agent réducteur-
    <EMI ID=761.1>
    métal alcalin ou un borohydrure d'un métal alcalin..
    27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 26, caractérisé en ce que le composé est traité par au moins un équivalent d'aldéhyde en présence d'un équivalent d'agent réducteur-donneur d'hydrure.
    <EMI ID=762.1>
    . tiens 1, 6 et 15, caractérisé en ce que l'alcoylation d'un composé résultant, dans lequel R est l'hydrogène, pour obtenir un composé dans lequel R est un alcoyle à chaîne droite ayant jusqu'.à 5 atomes de carbone, est effectuée en traitant le composé, dans lequel des groupes protecteurs d'amino à toute position autre que la position 1- ont été introduits et dans lequel le groupe 1-amino peut être dans <EMI ID=763.1>
    carbone et un groupe labile ; et en enlevant les groupes protecteurs et, si on le désire, le groupe ou les groupes <EMI ID=764.1>
    activateurs présents dans la molécule.
    29. Procédé selon la revendication. 28, caractérisé
    <EMI ID=765.1>
    30. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que le groupe 1-amino est alcoylé sous la forme du dérivé trifluorométhylsulfonyle.
    31. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que le groupe 1-amino est alcoylé sous la forme
    du dérivé di-(2-cyanoéthyle).
    32. Procédé selon l'une quelconque des revendications 28 à 31, caractérisé en ce que l'agent d'alcoylation est un alcoylfluorosulfonate, un dialcoylsulfate ou un iodure d'alcoyle.
    33. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 6 et 15, caractérisé en ce que l'alcoylation d'un composé résultant, dans lequel R est l'hydrogène, pour
    <EMI ID=766.1>
    Y étant comme défini dans l'une quelconque des revendica-
    <EMI ID=767.1>
    la revendication 1 est un hydroxy ou un amino, est effectuée en traitant le composé, qui peut avoir des groupes protecteurs d'amino à toute position autre que la position 1-, par un agent d'acylation choisi parmi un acide de formule
    <EMI ID=768.1>
    <EMI ID=769.1>
    quelconque des revendications 1, 6 et 15, dans lequel tout groupe amino ou hydroxy présent peut être protégé ; en présence d'un carbodiimide, et un dérivé réactif dudit acide ; en enlevant tous les groupes protecteurs présents dans la molécule et en traitant le dérivé 1-N-acyle résultant par un réactif hydrure réducteur d'amide.
    34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé réactif de l'acide en tant qu'agent d'acylation. <EMI ID=770.1>
    en ce que le dérivé réactif de l'acide est un ester, un
    <EMI ID=771.1>
    36. Procédé selon l'une quelconque des revendications 33 à 35, caractérisé en. ce que le composé à traiter par
    <EMI ID=772.1>
    tion d'un sel d'addition d'acide.
    37. Procédé selon l'une quelconque des revendications 33 à 36, caractérisé en ce que le composé à traiter par l'agent d'acylation est neutralisé par (n - 1) équivalents d'acide, n étant le nombre de groupes amino dans la molécule.
    <EMI ID=773.1>
    <EMI ID=774.1>
    <EMI ID=775.1>
    <EMI ID=776.1>
    <EMI ID=777.1>
    <EMI ID=778.1>
    0
    11
    <EMI ID=779.1>
    <EMI ID=780.1> <EMI ID=781.1>
    le phényle, le benzyle ou va tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, dans le cas d'une substitution par amine et 'hydroxy, portant les substituants sur des atomes de carbone différents ; et X est un
    <EMI ID=782.1>
    le cas des dérivés de la sisomycine, le substituant X est un
    <EMI ID=783.1>
    <EMI ID=784.1>
    dans laquelle formule X est comme défini plus haut, tandis
    <EMI ID=785.1>
    <EMI ID=786.1>
    d'acylation choisi parmi un acide de formule
    <EMI ID=787.1>
    <EMI ID=788.1>
    <EMI ID=789.1>
    protecteurs présents dans la molécule, la dernière étape du procédé étant suivie de l'isolement du dérivé tel que ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. <EMI ID=790.1>
    <EMI ID=791.1>
    <EMI ID=792.1>
    41. Procédé selon la revendication 39 ou 40, caractérisé
    o
    en ce que le dérivé réactif de 1.'acide EO-C-Y' est un ester,
    <EMI ID=793.1>
    42. Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 41, caractérisé en ce que le dérivé de la 4,6-di-
    <EMI ID=794.1>
    d'acylation est partiellement neutralisé par formation d'un sel d'addition d'acide.
    43. Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 42, caractérisé en ce que le dérivé de la 4, 6-di-
    <EMI ID=795.1>
    d'acylation. est neutralisé par (n - 1) équivalents d'acide,
    <EMI ID=796.1>
    44. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 43, substantiellement corme décrit dans la présente description.
    45. Procédé selon l'une quelconque des revendications
    <EMI ID=797.1>
    de la présente description.
    <EMI ID=798.1>
    biotique G-52, l'Antibiotique 66-40B, l'antibiotique 6S-40D, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A, l'Antibiotique
    <EMI ID=799.1>
    <EMI ID=800.1>
    par un 1,3-diaminocyclitol de
    formule <EMI ID=801.1> <EMI ID=802.1>
    où R est l'hydrogène ou un groupe -CE avec Y étant l'hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un. cycloalcoyle, un
    <EMI ID=803.1>
    radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, dans le cas d'une substitution par amino et hydroxy, portant les substituants sur des atomes de carbone différents ; et X est un hyclroxy, un azido ou un amino ; avec la condition que, dans le cas de dérivés de la sisomycine, le substituant X est un azido ou un amino &#65533; et les sels d'addition d'acide
    <EMI ID=804.1>
    l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A, l'Antibiotique JI-203 et la sisomycine, dans .lesquels le groupement 2-
    <EMI ID=805.1>
    formule
    <EMI ID=806.1>
    <EMI ID=807.1>
    <EMI ID=808.1> <EMI ID=809.1>
    l'Antibiotique G-52, l'Antibiotique 66-40B, l'Antibiotique 66-40D, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A et
    <EMI ID=810.1>
    formule
    <EMI ID=811.1>
    <EMI ID=812.1>
    mines que sont la gentamycine A, la gentamycine B, la
    <EMI ID=813.1>
    <EMI ID=814.1>
    <EMI ID=815.1>
    biotique G-52, l'Antibiotique 66-40B, l'Antibiotique 66-40D,
    <EMI ID=816.1>
    JI-20B et la sisomycine, dans lesquels le groupement 2désoxystreptamine est remplacé par un diaminocyclitol de formule
    <EMI ID=817.1>
    dans laquelle formule R est un groupe -CH2Y avec Y étant l'hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un cycloalccyle, un
    <EMI ID=818.1> <EMI ID=819.1>
    tolyle, :Lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes
    de carbone et, dans le cas d'une substitution par amino et hydroxy, portant les substituants sur des atomes de carbone différents et X est un azido ou un amino ; et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés.
    <EMI ID=820.1>
    66-40D, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A et 1" Antibiotique JI-20B, dans lesquels le groupement 2-
    <EMI ID=821.1>
    formule
    <EMI ID=822.1>
    <EMI ID=823.1>
    <EMI ID=824.1>
    tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, dans le cas d'une substitution, par amino
    <EMI ID=825.1>
    carbone différents ; et X est un hydroxy ; ainsi que les
    <EMI ID=826.1>
    ces dérivés. 51. Composés selon la revendication 46, caractérisés en ce que R est l'hydrogène ou un alcoyle ayant jusqu'à
    <EMI ID=827.1>
    <EMI ID=828.1>
    52. Composés selon la revendication 46, caractérisés en ce que R est l'hydrogène ou l'éthyle, et sels d'addition
    <EMI ID=829.1>
    53. composés selon l'une quelconque des revendications 46, 51 et 52, caractérisés en ce que lesdits dérivés des
    <EMI ID=830.1>
    <EMI ID=831.1>
    verdamycine, ^Antibiotique G-52, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A, l'Antibiotique JI-20B et la sisomycine, dans lesquels, dans la formule I, R est comme défini dans l'une quelconque des revendications 46, 51 et 52 et X est comme défini dans la revendication 46 et les sels d'addition
    <EMI ID=832.1>
    lesquels, dans la formule I, R est l'hydrogène et X est un
    <EMI ID=833.1>
    <EMI ID=834.1>
    <EMI ID=835.1>
    R est l'hydrogène ou 3' éthyle et X est un hydroxy ; et les
    <EMI ID=836.1>
    ces dérivés. 56. Composés selon la revendication 55, caractérisés en ce que R est l'hydrogène, et sels d'addition d'acide
    <EMI ID=837.1>
    63. 5-épigentamycine C2b et sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
    <EMI ID=838.1>
    66. 5-épi-Aatibiotique G-52 et sels d'addition diacide pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
    <EMI ID=839.1> <EMI ID=840.1>
    d'addition d'acide pbarmaceutiquement acceptables de ce composé..
    79. 5-épi-amino-5-désoxy-Antibiotique 66-40D et sels
    <EMI ID=841.1>
    composé.
    88. 5-épi-azido-5-désoxy-Antibiotique 66-40D et sels
    <EMI ID=842.1>
    composé..
    89. Composé selon l'une quelconque des revendications 46 à 88, pour autant qu'il est préparé par le procédé selon l'Orne quelconque des revendications 1 à 38, 44 et 45. <EMI ID=843.1>
    90. 5-épisiscmycine, pour autant qu'elle est préparée
    <EMI ID=844.1>
    1, 44 et 45.
    <EMI ID=845.1>
    <EMI ID=846.1>
    6 à 12, 15 à 19, 44 et 45.
    <EMI ID=847.1>
    <EMI ID=848.1>
    <EMI ID=849.1>
    la revendication 6, pour autant qu'ils sont préparés par
    le procédé selon L'une quelconque des revendications 6 à 13,
    <EMI ID=850.1>
    <EMI ID=851.1>
    préparée par le procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 6 à 38, 44 et 45.
    <EMI ID=852.1>
    l'Antibiotique G-52, l'Antibiotique 66-40B, l'Antibiotique 66-40D, l'Antibiotique G-418, l'Antibiotique JI-20A,
    <EMI ID=853.1>
    <EMI ID=854.1>
    o Il
    <EMI ID=855.1>
    <EMI ID=856.1> <EMI ID=857.1>
    <EMI ID=858.1>
    de carbone et, dans le cas d'une substitution par amino et hydroxy, portant les substituants sur des atomes de carbone différents ; et X est un hydroxy, un azido ou un amino avec la condition que, dans le cas des dérivés de la sisomy-. ci.ne. le substituant X est un azido ou un amino ainsi que les sels d'addition d'acide de ces dérivés.
    95. Composés selon la revendication 95, caractérisés en ce que X est comme défini dans la revendication 94 et
    <EMI ID=859.1>
    composés.
    96. Composés selon la revendication 94, caractérisés en ce que X est comme défini dans la revendication 94 et
    <EMI ID=860.1>
    d'acide de ces composés.
    <EMI ID=861.1>
    en ce que X est comme défini dans la revendication 94 et
    <EMI ID=862.1>
    d'acide de ces composés.
    98. Composé selon l'une quelconque des revendications 94 à 97, pour autant qu'il est préparé par le procédé selon
    <EMI ID=863.1>
    99. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif au moins un composé selon la revendication 46, en association avec un excipient ou support pharmaceutique.
    100. Composition selon la revendication 99, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'unités dosées.
    101. Composition selon la revendication 99 ou 100, caractérisée en ce que l'ingrédient actif précité est un composé selon l'une quelconque des revendications 57 à 88.
    102. Composition pharmaceutique selon la revendication 99, substantiellement comme décrit dans la description en référence spécifique aux exemples de celle-ci.
    Y <EMI ID=864.1>
    tique selon l'une quelconque des revendications 99 à 102, caractérisé en ce que l'ingrédient actif précité est amené sous une forme appropriée pour l'administration thérapeutique.
    104. Procédé selon la revendication 103, caractérisé
    en ce que l'ingrédient actif précité est mélangé avec un support ou excipient pharmaceutique.
    <EMI ID=865.1>
    est obtenue par le procédé selon la revendication 103 ou 104.
    <EMI ID=866.1>
    bactérienne chez 'on animal à sang chaud présentant une infection bactérienne sensible au traitement, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer audit animal une quantité non toxique et efficace du point de vue antibactérien des composés selon l'une quelconque des revendications 46 à 88. Se référant à la susdite demande, nos commettants désirent attirer l'attention du lecteur du brevet sur les deux omissions relevées ci-après:
    - page 3, la formule X doit être correctement libellée comme suit: (voir partie soulignée en rouge) <EMI ID=867.1> <EMI ID=868.1> <EMI ID=869.1>
    <EMI ID=870.1>
    Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'ap-
    <EMI ID=871.1>
    de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.
    Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement le brevet si celui-ci ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.
    Il autorise l'Administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.
    Ci-joint, Frs 100.- en un timbre fiscal, montant de la taxe officielle.
    Veuillez agréer. Messieurs, nos salutations distinguées.
    &#65533;
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4171356A (en) * 1976-10-28 1979-10-16 Schering Corporation 2-Unsubstituted derivatives of 4,6-di-o-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitois, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
US4217446A (en) 1974-10-26 1980-08-12 Pfizer Inc. ωAmino-2-hydroxyalkyl derivatives of aminoglycoside antibiotics

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217446A (en) 1974-10-26 1980-08-12 Pfizer Inc. ωAmino-2-hydroxyalkyl derivatives of aminoglycoside antibiotics
US4171356A (en) * 1976-10-28 1979-10-16 Schering Corporation 2-Unsubstituted derivatives of 4,6-di-o-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitois, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor

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