FR2520744A1 - Nouveaux derives d'osides et leur preparation - Google Patents

Nouveaux derives d'osides et leur preparation Download PDF

Info

Publication number
FR2520744A1
FR2520744A1 FR8201575A FR8201575A FR2520744A1 FR 2520744 A1 FR2520744 A1 FR 2520744A1 FR 8201575 A FR8201575 A FR 8201575A FR 8201575 A FR8201575 A FR 8201575A FR 2520744 A1 FR2520744 A1 FR 2520744A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
group
benzyl
gps
acetyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
FR8201575A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Choay
Jean-Claude Jacquinet
Maurice Petitou
Pierre Sinay
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Choay SA
Original Assignee
Choay SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Choay SA filed Critical Choay SA
Priority to FR8201575A priority Critical patent/FR2520744A1/fr
Priority to US06/453,731 priority patent/US4987223A/en
Priority to CA000418397A priority patent/CA1247608A/fr
Priority to DE8282402378T priority patent/DE3279684D1/de
Priority to AT82402378T priority patent/ATE42956T1/de
Priority to EP82402378A priority patent/EP0082793B1/fr
Priority to CA000419417A priority patent/CA1265132A/fr
Priority to ES519232A priority patent/ES519232A0/es
Priority to DK14383A priority patent/DK174348B1/da
Priority to SU833545151A priority patent/SU1694065A3/ru
Priority to AU10397/83A priority patent/AU563351C/en
Priority to IE7283A priority patent/IE54472B1/en
Priority to AT83400110T priority patent/ATE33496T1/de
Priority to DE2002199025 priority patent/DE10299025I2/de
Priority to DE8383400110T priority patent/DE3376265D1/de
Priority to EP83400110A priority patent/EP0084999B1/fr
Publication of FR2520744A1 publication Critical patent/FR2520744A1/fr
Priority to US06/734,445 priority patent/US4801583A/en
Priority to US07/115,593 priority patent/US4818816A/en
Priority to JP4115407A priority patent/JP2510454B2/ja
Priority to LU90928C priority patent/LU90928I2/fr
Priority to NL300093C priority patent/NL300093I2/nl
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
    • C08B37/0078—Degradation products
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals
    • C07H7/033—Uronic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES OSIDES CONSTITUES PAR DES DISACCHARIDES A14 FORMES DE DEUX MOTIFS RESPECTIVEMENT A STRUCTURE ACIDE L-IDURONIQUE ET D-GLUCOSAMINE. CES COMPOSES CONSTITUENT NOTAMMENT DES INTERMEDIAIRES EN SYNTHESE OSIDIQUE.

Description

"Nouveaux dérivés d'osides et leur préparation"
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés
d'osides ét leur préparation.
Ces nouveaux osides sont constitués par des di saccharidesα#1,4 formés de deux motifs respectivement à structure acide L-iduronique et D-glucosamine,
Figure img00010001
<tb> de <SEP> formule <SEP> I <SEP> 7 <SEP> OR4
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 00R8 <SEP> (i)
<tb> <SEP> > R
<tb> <SEP> ç6 <SEP> R
<tb> <SEP> R <SEP> O <SEP> +4 <SEP> R
<tb> <SEP> * <SEP> R5 <SEP> NHR2
<tb> dans laquelle - R1 à R7 représentent des groupements protecteurs, le cas échéant différents, compatibles ;
.R1 représentant plus particulièrement un aroupe benzyle, ou encore un groupe alcoyle plus spécialement -CH3 7
un un groupe benzyloxycarbonyle
R un groupe benzyle ou un atome d'hydrogène ;
R un groupe acétyle, un atome d'hydrogene ou encore un grouse benzoyle
. R5 un groupe acétyle
. R6 un groupe benzyle
. R7 un groupe acétyle,monochloroacétyle ou de l'hydrogène,'et
Rs représente un groupe alcoyle,enparticulier,méthyle.
L'invention vise plus particulièrement les disaccharides de formule I dans lesquels - , R3 et R6 représentent un groupe benzyle, - R4 et R51 un groupe acétyle.
Dans des disaccharides préférées de ce type, R7 représente un groupe monochloroacétyle.
Dans d'autres disaccharides préférés de ce type, R7, représente un atome d'hydrogène. On notera que de tels disaccharides sont des produits semi-ouverts, c'est-à-dire susceptibles d'être couplés avec un autre composé, en particulier un autre oside par l'intermédiaire du groupe -OR7.
L'invention vise également un procédé de préparation de ces disaccharides.
Ce procédé comprend la réaction, dans des conditions permettant leur couplage, d'un monosaccharide à structure acide L-iduronique, de formule Il
Figure img00020001

avec un monosaccharide à structure D-glucosamine, de formule III
Figure img00020002
Dans ces formules - R1 à R4 et R6 à R8 présentent les significations données ci-dessus, - R9 représente un groupe alcoyle, en particulier, méthyle ou tertio-butyle - Rlo un groupe alcoyle, en particulier méthyle et
R11 un atome d'hydrogène,R11 et R4 pouvant former ensemble un groupe
benzylidène.
Le monosaccharide III, à structure D-glucosamine est un oside dontles différents groupes -OH sont sélectivement protégés.
Le monosaccharide II à structure acide Liduronique correspond avantageusement à un motif ouvert, c'est-à-dire permettant, par la nature de ses groupements en positions l et4 l'établissement de liaisons avec d'autres c mposés, en particulier d'autres osides.
Pour l'élaboration d'un tel motif ouvert, on prépare un dérivé convenablement protégé de l'acide
L-iduronique substitué sur les positions 1,2,3 et 4 par des groupements protecteurs différents et compatibles.
L'utilisation de ce motif pour la synthèse d'oligosaccharides comportant des motifs constitutifs des chaines d'héparine.impose la présence en C-2 (c'est-à-dire sur le carbone en position 2) d'un groupement acétyle (position qui sera sulfatée) et en
C-3 d'un groupement benzoyle (position qui sera hydroxylée).
De plus, le substituant en C-4 doit pouvoir être éliminé sélectivement (afin de libérer l'hydroxyle qui sera ultérieurement glycosylé)et le carbone anomère doit etre activé en vue de la glycosylatison avec l'hydroxyle en C-4 du monosaccharide de formule III.
L'orthoester répondant à la formule II ci-dessus dans laquelle Rg représente un groupe tertiobutyle, R un groupe méthyle, R6 un groupe benzyle, R7 10 @ un groupe monochloroacétyle et R8 u groupe méthyle est tout spécialement préféré à cet égard.
Cet orthoester peut être obtenu à partir d'un triol cristallin 7 dont la per-O-acétylation permet de figer majoritairement la conformation sous forme pyrannique. Le blocage des C-1 et C-2 par une fonction orthoester (tert-butoxyéthylidène de préférence) permet d'obtenir une forme activée, qui, après glycosylation va conduire à un glycoside 2-0-acétylé.
L'échange du groupement acétate en C-4 contre un groupement chloroacétate (que lton peut enlever sélectivement) est ensuite réalisé via l'alcool 13. La glycosylation des alcools 4 et 6 par l'orthoester 14 conduit exclusivement aux disaccharidesI 4. 4. La O-déchloroacétylation sélective de 20 conduit au dérivé semi-ouvert 21, spécialement avantageux pour les synthèses osidiques envisagées.
L'invention vise également en tant que produits nouveaux les divers oligosaccharides obtenus au cours du procédé de l'invention.
Les composés de l'invention présentent notamment un grand intérêt en tant qu'intermédiaires en synthèse osidique, plus spécialement pour la synthèse d'oligosaccharides constitutifs de l'héparine ou de l'héparan sulfate.
Ils permettent ainsi d'obtenir par voie de synthèse des oligosaccharides à activité anti-Xa (Yin
Wessler) supérieure à celle de l'héparine et à activité
USP, pratiquement négligeable. Les tests Yin-Wessler et USP sont rappelés notamment dans la demande de brevet FR 78 31357 du 6 novembre 1978 au nom de la Demanderesse.
Les principales étapes et les produits intermédiaires obtenus, qui font donc également partie de l'invention - sont illustrés dans les figures 1 à 6.
Les formules chimiques des composés de départ, des composés intermédiaires successivement obtenus et des composés finaux, données dans ces figures portent des références numériques, également utilisées pour désigner les mêmes produits dans la description.
Les abréviations utilisées dans ces formules ont les significations suivantes : Ac : groupe acétyle ;
Me : méthyle ; B : benzyle ; Bz : benzoyle ; MAC monocbloroacétyle : Ph-CH : benzylidène et t-Bu tertiobutyle.
EXEMPLE 1 : Préparation des composés 2,3,4 et 6 à
structure D-glucosamine.
Composé 2 : : Méthyl 3-0-benzyl-4,6,0-benzylidène-2- benzyloxycarbonylamino-2-désoxy-&alpha;-D-
glucopyranoside.
Une solution de composé 12(415 mg, 1mM,) dans le
N,N-diméthylformamide anhydre (10 ml) est agitée à la
température ambiante à l'abri de l'humidité pendant 5 h
en présence de baryte anhydre (613 mg), d'hydroxyde de
barium octahydraté (158 mg) et de bromure de benzyle
(o, 15 ml). Le mélange réactionnel est alors dilué avec
du chloroforme (50 ml), la phase organique est lavée avec
de l'acide acétique à 50% glacé, avec de l'eau, séchée
(sulfate de sodium), filtrée et évaporée. Le résidu
solide est recristallisé dans l'éthanol pour donner 2,
(461 mg, 91%); P.F : 202-203 C;[&alpha;]D = +46 (c:1,chloroforme).
#(préparé selon ZU YONG KYI,Sci.Sinica(Peking),5(1956)461-467,CA 52 (1958)3694.) (1958)3694
Compose 3 : Mérthyl-3-0-benzyl-2-benzyloxycarbonylamino-2
désoxy-&alpha;-D-glucopyranoside.
Une suspension du composé 2 (300 mg) dans de l'acide acétique à 60% (10 ml) est agitée à 1000C pendant 30 mn,La solution est alors refroidie, évaporée à sec, évaporée avec de l'eau (4x10 ml), le résidu solide est séché sous vide et recristallisé dans le 2-propanol pour donner 3 (220 mg, 89%),P.F : 151-152 C, [&alpha;]D=+94 (c : 1,méthanol)
Composé 4 : Méthyl 6-0-benzoyl-3-0-benzyl-2-benzyloxycarbo
~ carbonylamino-2-désoxy-i Pc -D-glucopyranoside.
Une solution du composé 3 (835 mg, 2mM) dans un mélange de pyridine anhydre (5ml) et de dichlorométhane (12ml) est agitée à la température ambiante à l'abri de l'humidité en présence de cyanure de benzoyle (400mg,3mM) pendant 5 h.
L'excès de réactif est alors détruit par addition de méthanol (5ml) et agitation pendant 30 mn. Le mélange réactionnel est évaporé à sec,évaporé avec du toluène et séché sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-hexane pour donner 4 (935 mg, 90X) P.F. : 154-1550C, CSC7D = + 740 (c : 1,chloroforme) Composé 6 :Benzyl 6-0-acétyl-3-0-benzyl-2-benzyloxycarbonyl-
amino-2-désoxy- -D-glucopyranoside.
Une suspension du composé 5 (987mg ,2mM, ce composé est préparé selon P.C. WYSS and J. KISS, Helv. Chim. Acta, 58 (1975) 1833-1847) dans le 1,2-dichloréthane anhydre (15ml) est agitée à reflux pendant 30 h en présence de
N-acétyl-imidazole (2,5mM, fraîchement préparé). Après refroidissement et dilution avec du chloroforme (50 ml), la phase organique est lavée avec une solution glacée d'acide chlorhydrique M, avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, avec de l'eau, séchée (sulfate de sodium), filtrée et évaporée.
Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (50 g). L'élution par le mélange dichlorométhane acétone (15 : 1, v/v) donne 6 sous forme d'un sirop cristallisant dans un mélange acétate d'éthyle-hexane (759 mg, 71%),PF : 114-1150C; [&alpha;]D=+ 880 (c : 1, chloroforme).
EXEMPLE 2 : Préparation des composés 8 et 9, 10, 11,12,
13 et 14, à structure acide L-iduronique.
Composés 8 et 9 : 1,2,4-tri-O-acétyl-3-O-benzyl-o(;
L-méthyl idopyranuronate
Une solution du composé 7 (3g, préparé selon demande de brevet FR No 82 00621,au nom de la Demanderesse)dans un mélnge de pyridine anhydre (20 ml) et d'anhydride acétique (10 ml) est agitée à OOC, à l'abri de l'humidité, pendant 5 h. Le mélange réactionnel est évaporé à sec, évaporé avec du toluène (4x20ml), et séché sous vide. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (150g).
L'élution par le mélange toluène : acétate d'éthyle (4 : 1 t/v) donne, par ordre d'élution
- une fraction de tête composée de dérivés furanniques,
- le composé 8 (anomère&alpha;), sirop, (170mg, 4X), i-( D = - 43 : (c : 1, chloroforme), R.M.N. (CDC13) ó : 6,23 (s, 1H, H-1).
- le composé 9 (anomère&num;), cristallisant dans un mé, lange éther-hexane, (2,688 g, 63%),P.F. : 112-1130C, =+9 (c : 1, chloroforme) R.M.N. (CDC13) : #:6,08 (d, 1H, H-1, J1,2 : 1,5 Hz).
Les anomères O(et 8 et 9 ne sont pas séparés lorsqu'on procède à la succession des synthèses décrites.
Leur mélange est utilisé directement sous forme de sirop pour les réactions ultérieures.
Composé 10 : Bromure de 2,4k-di-0acétyl-3-0-benzyl-&alpha;-L-
méthyl idopyranuronyle.
Un mélange d'acétates 8 et 9 (212 mg, 0,5mM) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (5ml) et de l'acétate d'éthyle anhydre (0,5ml). Du tétrabromure de titane (250 mg, 0,7mM) est ajouté en une seule fois, et le mélange réactionnel est agité 24 h à la température ambiante à l'abri de l'humidité. Après refroidissement à 0 C et dilution avec du dichlorométhane, la phase organique est lavée avec de l'eau glacée (3 fois), séchée (sulfate de sodium), filtrée et évaporée pour donner lo sous forme d'un sirop légèrement coloré (217 mg, 96X), R.M.N.(CDC13) : # : 6,41 (s,1H,H-1). Ce composé, très instable est immédiatement engagé dans les réactions suivantes.
Composé 11 : 4-0-acétyl-3-0-benzyl-1,2-0-méthoxyéthyli
dène-ss-L-méthyl idopyranuronate
Une solution du bromure 10 (fraîchement préparé à partir de o, 425 g, lmM, de mélange d'acétates 8 et 9) dans du dichlorométhane anhydre (10ml) est agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon sec. De la sym-collidine (0,66ml, 5 mM) et du méthanol anhydre (0,40ml, lomM) sont successivement ajoutés, et le mélange réactionnel est agité 20 h dans ces conditions. Après dilution avec du dichlorométhane (50ml), la phase organique est lavée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, avec de l'eau, séchée (sulfate de sodium), filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (20g).L'élution par le mélange hexane : acétate d'éthyle (3:2 v/v, contenant 0,5% de triéthylamine) donne 11 sous forme d'un sirop pur (302mg,76% à partir de 8 et 9), [&alpha;]D = -21 (c : 1, chloroforme),R.M.N. (CDC13) : # : 5,52 (d,1H, H-1, J1,2 : 3Hz).
Composé 12 : 4-0-acétyl-3-0-benzyl-1,2-0-tert-butoxyéthyli
dène-ss-L-méthyl idopyranuronate.
Une solution de bromure 10 (fraîchement préparé à partir de 2,122 g, 5mM, de mélange d'acétates 8 et 9) dans du dichlorométhane anhydre (20ml) est agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon sec. De la sym-collidine (2,65 ml,20mM) et du tert-butanol anhydre (3ml,30mM) sont successivement ajoutés, et le mélange réactionnel est agité 15 h dans ces conditions.Après traitement identique à celui décrit pour le composé 11, le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (120g).L'élution par le mélange hexane:acétate d'éthyle (2:1,v/v, contenant 0,5% de triéthylamine) donne 12 sous forme d'un sirop pur (1,542g,70% à partir de 8 et 9), [&alpha;]D =-23 (c : 1, chloroforme), R.M.N.(CDC13) :#: 5,48 (d,1H,H-1,J1,2 2,5 Hz).
Composé 13 : 3-0-benzyl-1,2-0-tert-butoxyéthylidène-ss-L
méthyl idopyranuronate.
Une solution de l'orthoester 12 (484mg, l,lmM) dans le méthanol anhydre (15ml) est refroidie à -200C sous agitation et atmosphère d'argon sec. Du carbonate de potassium anhydre (60 mg) est ajouté, et le mélange réactionnel est agité 5h dans ces conditions. Les solides sont essorés, le filtrat est évaporé et le résidu est repris dans du chloroforme (50ml). La phase organique est lavée avec de l'eau glacée (3 fois) séchée (sulfate de sodium), filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié rapidement sur une colonne de gel de silice (25g). L'élution par le mélange hexane acétate d'éthyle (2:1,vZv,contenant 0,5X de triéthylamine), donne, par ordre d'élution
- le composé insaturé 15 (31mg,7X) sirop,[&alpha;]D=+103 (c " 1, chloroforme),R.M.N. (CDC13) :#" 6,27 (d.ded., 1H,H-4, J@ 4 :5Hz, J@ 4 : 1Hz), 5,67 (d, 1H,H-1, J@@ : 4 Hz). '2,4
- une fraction principale (271mg,62%),qui est cristallisée dans un mélange éther-hexane pour donner 13 (123mg, 28%),P.F. : 68-69 c ; [&alpha;]D = -19 (c : 1,chloroforme),
R.M.N. (CDC13) :#: 5,41 (d, 1H, H-1, J1,2 : 2Hz), 2,85 (d, 1H, CH-4, J : 12Hz, échangé avec D20).
Au cours de la chromatographie sur silice, et lors des essais de cristallisation de 13, un composé nouveau de
Rf légèrement supérieur à celui de 13 appairait. Une chromatographie sur gel de silice des eaux-mères de cristallisation de 13 permet d'isoler quelques fractions pures de ce nouveau composé 16 (41 mg, 11%), sirop, [&alpha;]D=+21 (c : 1, chloroforme), R.M.N.(CDCl3) :: 5,83 d, 1H, H-l,
J1,2 : 4,5Hz).
Dans le cadre de la succession des synthèses envisagées selon l'invention,afin d'éviter la formation de 16, le sirop brut de 12 n'est pas chromatographié, mais utilisé immédiatement pour la réaction suivante.
Composé 14 : 3-0-benzyl-4-0-chloroacétyl-1,2-0-tert-buto-
xyéthylidène- ss -L-méthyl idopyranuronate.
< à partir de 12).
Une solution de l'orthoester 12 (220mg),0,5mM) dans le méthanol anhydre (nom) est refroidie à -200C sous agitation et atmosphère d'argon sec. Du carbonate de potassium anhydre (40mg) est ajouté et le mélange réactionnel est agité pendant 5 h dans ces conditions. Les solides sont essorés, le filtrat est évaporé et le résidu est repris dans du chloroforme (50ml). La phase organique est lavée rapidement avec de l'eau glace (3 fois), séchée (sulfate de sodium), filtrée et évaporée.Le résidu est immédiatement dissous dans de la pyridine anhydre (4ml) et du dichlorométhane anhydre (2ml). Après refroidissement à -200C sous atomos- phère d'argon sec, une solution de chlorure de chloroacétyle (O,lml, 1,25mM, fraîchement distillé) dans le dichlorométhane anhydre (lml) est ajoutée goutte à goutte.
Le mélange réactionnel est agité dans ces conditions pendant 30 mn, puis versé dans un mélange eau-glace (lOOml).
Après agitation pendant 15 mn, le mélange est extrait avec du chloroforme (3x20ml). Les phases organiques sont lavées avec de l'eau glacée, avec une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium, avec de l'eau, séchées (sulfate de sodium),filtréeset évaporées. Le résidu est chromatographié rapidement sur une colonne de gel de silice (12g). L'élution par le mélange hexane:acétate d'éthyle (5:2, v/v, contenant 0,2% de triéthylamine) donne, par ordre d'élution :
- le composé insaturé 15 (15mg,8%),
l'orthoester 14 sirop (145mg,61% à partir de 12), [&alpha;]D= +19 (c : 1,chloroforme),R.M.N. (CDC13) :#: 5,45 (d, 1H, H-1, J1,2 : 2,5Hz), 5,24 (d.de d., 1H, H-4,
J3,4: 2,5Hz, J4,5 : 1,5Hz), 4,00 (s, 2H, Cl-CH2-COO-).
EXEMPLE 3 : Préparation des disaccharides 17, 18 et 19.
Composé 17 : Méthyl 6-0-benzoyl-3-0-benzyl-2-benzyloxycar-
bonylamino-2-désoxy-4-0-(2,4-di-0-acétyl-3-0 benzyl- A-L-méthyl idopyranuronyl)- -&alpha;-D-
glucopyranoside.
Une solution de l'orthoester 11 (80mg,0,2mM) et de l'alcool 4 (52mg,0,1mM) dans du chlorobenzène anhydre (8ml) est chauffée à 1400C sous agitation et léger courant d'argon sec. Après distillation lente de 6ml de solvant, une solution de perchlorate de 2,6 diméthylpyridinium (0,002mM fralchement préparé selon N.K. KOCHETKOV,A.F. BOCHKOV,T.A.
SOKOLOVSKAIA et V.J. SNTATKOVA,Carbonhdr. Res., 16 (1971) 17-27, dans le chlorobenzène (2ml) est ajoutée goutte à goutte en 15 mn. avec distillation simultanée de solvant (2 ml). Le mélange réactionnel est alors agité pendant 1 h, dans ces conditions, avec addition de solvant frais (loml) et distillation simultanée de telle sorte que le volume réactionnel reste constant et égal à 2 ml. Après refroidissement et dilution avec du chloroforme, la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, avec de l'eau, séchée (sulfate de sodium), filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (15g).L'élution par le mélange hexane : acétate d'éthyle (4:3,v/v) donne, par ordre d'élution :
- le produit de départ 4, (20mg,38X),
- une fraction homogène en chromatographie sur couche mince (54mg). Le spectre de R.M.N. de cette fraction montre la présence de plusieurs signaux O-méthyl (#:3,35-3,50) dus aux méthyl glycosides provenant du réarrangement de l'orthoester 11. Cette fraction est cristallisée dans un mélange éthanol-eau, et recristallisée dans un mélange acétate d'éthyle-hexane pour donner 17 (44 mg,50%),
P.F. : 120-121 C,[&alpha;]D =+17 (c : 1, cchloroforme), R.M.N.
(CDC13) : conforme à la structure attendue.
Composé 18 : Méthyl 6-O-benzoyl-3-O-benzY1-2-benzyloxycar-
bonylamino-2-désoxy-4-0-(2-0-acétyl-3-0-benzyl 4-0-chloroacétyl-&alpha;-L-méthyl idopyranuronyl)-&alpha;
D-glucopyranoside.
Une solution de l'orthoester 14 (120mg,0,25EM) et de dialcool 4 (66mg, 0,125mM) dans du chlorobenzène anhydre (8ml) est chauffée à 1400C sous agitation et léger courant d'argon sec. Après distillation lente de 6ml de solvant, une solution de perchlorate de 2,6-diméthylpyridinium (0,0025mM) dans du chlorobenzène est ajoutée goutte à goutte en 1Smn, avec distillation simultanée de solvant (2ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h puis traité dans les conditions décrites pour la préparation de 17. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (15g).
L'élution par le mélange hexane acétate d'éthyle (7 : 4, v/v) donnè, par ordre d'élution
- le produit de départ 4, (40 mg, 60%),
- le disaccharide 18, cristallisé dans un mélange éther-hexane, (36 mg, 30%), PF : 143-1440C, < 7 : D = + (c : 1, chloroforme), R.M.N. (CDC13) : conforme à la structure attendue.
Composé 19 : O-déchloroacétylation et acétylation du di
disaccharide 18.
Un mélange du disaccharide 18 (12mg) et de thiourée (5mg) dans de la pyridine (1,2ml) et de l'éthanol absolu (0,3ml) est agité à loooc pendant 30 mn. Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu est repris par un mélange eau-chloroforme (1:1, v/v, 20 ml). La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée (sulfate de sodium), filtrée et évaporée.
Le résidu est lavé sur une colonne de gel de silice (1g).
L'élution par le mélange acétate d'éthyle : hexane (1 : 1, v/v) donne le disaccharide 19 (8mg) sous forme d'un sirop pur qui n'a pas été analysé, mais immédiatement acétylé (pyridine : anhydride acétique, 2 : 1, v/v, 1,5ml). Après 15 h à la température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu est appliqué sur une colonne de gel de silice (0,5g).
L'élution par le mélange acétate d'éthyle : hexane (1 :l,vXv) donne le disaccharide 17 (7mg), cristallisé dans un mélange éther-hexane, PF : 120-120,50C, P.F.
de mélange avec 17 : 120-121 C.
EXEMPLE 4 : Préparation des disaccharides 20 et 21.
Composé 20 : Benzyî 6-O-acétyl-3-O-benzyl-2-benzyloxy
carbonylamino-2-désoxy-4-0 (2-0-acétyl
3-0-benzyl-4-0-chloroacétyl-&alpha;-L-méthyl
idopyranuronyl)-dcD-glucopyranoside.
Une solution de l'orthoester 14 (284mg, 0,6mM) et de l'alcool 6 (214mg, 0,4mM) dans du chlorobenzène anhydre (12m1) est chauffée à 1400C sous agitation et léger courant d'argon sec. Après distillation lente de loml de solvant, une solution de perchlorate de 2,6-diméthylpyridinium (0,006mM, fraichement préparé) dans du chlorobenzène (4ml) est ajoutée goutte à goutte en 30 mn.
avec distillation simultanée de solvant (4ml). Le mélange réactionnel est agité 1 h, puis traité dans les conditions décrites pour la préparation de 17.
Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (40g). L'élution par le mélange hexane acétate d'éthyle (4:3, v/v) donne, par ordre d'élution
- le produit de départ 6, (120mg,56X)
- le disaccharide 2-,cristallisé dans un mélange éther-hexane (112mg,30%, PF : 144-145 C,[&alpha;]D=+35 (c : 1, chloroforme), R.M.N. (CDC13) : conforme à la structure attendue.
'Composé 21 : Benzyl 6-0-acétyl-3-0-benzyl-2-benzyloxycar-
bonylamino-2-désoxy-4-0-(2-0-acétyl-3-0
benzyl- A -L-méthyl idopyranuronyl)-&alpha; -d
glucopyranoside.
Un mélange du disaccharide 20 (56mg,0,06mM) et de thiourée (7mg, O,lmM) dans de la pyridine (2,5ml) et de l'éthanol absolu (0,5ml) est agité à 1000C pendant 30 mn. Après refroidissement et évaporation à sec, le résidu est repris par un mélange eau-chloroforme (1 : 1, v/v 40 ml). La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée (sulfate de sodium), filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (2g). L'élution par le mélange acétate d'éthyle : hexane (2 : 1, v/v) donne le disaccharide 21, cristallisé dans l'éther (46ng, 30%),P.F. : 146-1470C [&alpha;]D= +44 (c : 1, chloroforme),R.M.N.(CDC13) conforme à la structure attendue.

Claims (2)

REVENDICATIONS
1. Nouveaux dérivés d'osides caractérisés en ce qu'il s'agit de disaccharides&alpha;1--- > 4 formés de deux monosaccharides respectivement à structure acide
L-iduronique et D-glucosamine, de formule I
Figure img00140001
dans laquelle : -R1 à R7 représentent des groupements protecteurs, le cas échéant différents, compatibles
. R1 représentant plus particulièrement un groupe benzyle, ou encore un groupe alcoyle plus spécialement -CH3 ;
R2 un groupe benzyloxycarbony)e
.R3 un groupe benzyle ou un atome d'hydrogène ;
.R un groupe acétyle, un atome d'hydrogène ou encore un qroupe benzoyle
.R5 un groupe acétyle ;
R6 un groupe benzyle
. R7 un groupe acétyle,monochloroacétyle ou de l'hydrogène, et
. R8 représente un groupe alcoyle,enparticulier,méthyle.
2. Procédé de préparation d'osides selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction, dans des conditions permettant leur couplage, d'un monosaccharide à structure acide L-iduronique, de formule Il
Figure img00140002
avec un monosaccharide à structure D-glucosaminc, de formule III
Figure img00150001
dans lesquelles - R1 à R4 et R6 à R8 présentent les significations données ci-dessus, - Rg représente un groupe alcoylc, en particulier, méthyle ou tertio-butyle et - R10 un groupe alcoyle, en particulier méthyle et - R11 un atome d'hydrogène, R11 et R4 pouvant former
ensemble un groupe benzylidène.
FR8201575A 1981-04-28 1982-02-01 Nouveaux derives d'osides et leur preparation Withdrawn FR2520744A1 (fr)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8201575A FR2520744A1 (fr) 1982-02-01 1982-02-01 Nouveaux derives d'osides et leur preparation
US06/453,731 US4987223A (en) 1981-12-23 1982-10-27 Derivatives of the uronic acid
CA000418397A CA1247608A (fr) 1981-12-23 1982-12-22 Derives a structure acide uronique, leur preparation et leurs applications biologiques
DE8282402378T DE3279684D1 (en) 1981-12-23 1982-12-23 Derivatives with a uronic acid structure, their preparation and their biological applications
AT82402378T ATE42956T1 (de) 1981-12-23 1982-12-23 Derivate mit einer glucurolsaeure-struktur, ihre herstellung und ihre biologischen verwendungen.
EP82402378A EP0082793B1 (fr) 1981-12-23 1982-12-23 Nouveaux dérivés à structure acide uronique, leur préparation et leurs applications biologiques
CA000419417A CA1265132A (fr) 1982-01-15 1983-01-13 Processus de synthese organique d'oligosaccharides et de leurs derives
IE7283A IE54472B1 (en) 1982-01-15 1983-01-14 Process for the organic synthesis of oligosaccharides corresponding to fragments of natural mucopolysaccharides, oligosaccharides therby obtained and their biological applications
DK14383A DK174348B1 (da) 1982-01-15 1983-01-14 Pentasaccharider, tetrasaccharider og mellemprodukter i form af pentasaccharider, tetrasaccharider og disaccharider til fremstilling af pentasaccharider, samt fremgangsmåde til fremstilling af pentasaccharider
SU833545151A SU1694065A3 (ru) 1982-02-01 1983-01-14 Способ получени пентасахарида
AU10397/83A AU563351C (en) 1982-01-15 1983-01-14 Synthesis of oligosaccharides
ES519232A ES519232A0 (es) 1982-01-15 1983-01-14 Procedimiento de sintesis organica de oligosacaridos.
DE8383400110T DE3376265D1 (en) 1982-01-15 1983-01-17 Process for the preparation of organic oligosaccharides, corresponding to fragments of natural muco-polysaccharides, oligosaccharides obtained and their biological applications
DE2002199025 DE10299025I2 (de) 1982-01-15 1983-01-17 Verfahren zur Herstellung von organischen Oligosacchariden uebereinstimmend mit Fragmenten von natuerlichen Muco-Polysacchariden die erhaltenen Oligosaccharide und ihre biologische Verwendung
AT83400110T ATE33496T1 (de) 1982-01-15 1983-01-17 Verfahren zur herstellung von organischen oligosacchariden uebereinstimmend mit fragmenten von natuerlichen muco-polysacchariden, die erhaltenen oligosaccharide und ihre biologische verwendung.
EP83400110A EP0084999B1 (fr) 1982-01-15 1983-01-17 Procédé de synthèse organique d'oligosaccharides, correspondant à des fragments de muco-polysaccharides naturels, nouveaux oligosaccharides obtenus et leurs applications biologiques
US06/734,445 US4801583A (en) 1982-01-15 1985-05-15 Oligosaccharides and their biological applications
US07/115,593 US4818816A (en) 1981-04-28 1987-10-26 Process for the organic synthesis of oligosaccharides and derivatives thereof
JP4115407A JP2510454B2 (ja) 1982-01-15 1992-04-08 オリゴサッカライド及びその誘導体並びにそれらの用途
LU90928C LU90928I2 (fr) 1982-01-15 2002-06-07 Fondaparinux sodique (arixtra)
NL300093C NL300093I2 (nl) 1982-01-15 2002-07-09 Werkwijze voor de bereiding van organische oligosacchariden die met fragmenten van natuurlijke mucopolysacchariden overeenkomen, de aldus verkregen oligosacchariden en hun biologische toepasssing.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8201575A FR2520744A1 (fr) 1982-02-01 1982-02-01 Nouveaux derives d'osides et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2520744A1 true FR2520744A1 (fr) 1983-08-05

Family

ID=9270545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8201575A Withdrawn FR2520744A1 (fr) 1981-04-28 1982-02-01 Nouveaux derives d'osides et leur preparation

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2520744A1 (fr)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0064012B1 (fr) Nouveaux disaccharides formés de motifs à structure glucosamine et acide uronique, leur préparation et leurs applications biologiques
Abronina et al. The use of O-trifluoroacetyl protection and profound influence of the nature of glycosyl acceptor in benzyl-free arabinofuranosylation
WO1984001777A1 (fr) Procede de synthese organique d&#39;oligosaccharides renfermant des motifs galactosamine-acide uronique, nouveaux oligosaccharides obtenus et leurs applications biologiques
WO1999035155A1 (fr) Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0310519B1 (fr) Nouveaux esters d&#39;acide androstane 17-carboxylique, procédé pour leur préparation et médicament les contenant
FR2751334A1 (fr) Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP3231765B2 (ja) デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法
JP3851461B2 (ja) ピラノシドおよびその製造方法
EP2432799B1 (fr) Derives des cycloartanones avec activite anticancereuse
CA1216282A (fr) Derives d&#39;amino-14 steroides, procede pour leur preparation et application en therapeutique
Wang et al. Glycosyl nitrates in synthesis: streamlined access to glucopyranose building blocks differentiated at C-2
CA1216283A (fr) Amino-14 steroides, leur application en therapeutique et procede pour leur preparation
FR2520744A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;osides et leur preparation
EP0082793B1 (fr) Nouveaux dérivés à structure acide uronique, leur préparation et leurs applications biologiques
FR2519987A1 (fr) Trisaccharides a structures d-glucosamine, acide d-glucuronique, d-glucosamine et leur preparation
EP1252171B1 (fr) Procede pour la preparation de derives fonctionnalises de beta-(1,3)-glucanes
US4914195A (en) Process for preparing N-acetylneuraminic acid derivatives
CA2328289C (fr) Procede de synthese du laminaribiose
EP0819697A2 (fr) 1-C-perfluoroalkyl glycosides, procédé de préparation et utilisations
JP3202240B2 (ja) ３−アミノ置換グリコシル化胆汁酸の製造方法
CA2152270A1 (fr) Derives de l&#39;etoposide, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament et leur utilisation pour la preparation d&#39;un medicamant destine au traitement anticancereux
AU712905B2 (en) High yield stereospecific mannosylation
WO2008000082A1 (fr) Lactose d&#39;origine non animale
Ojeda et al. 2-Azido-2-Deoxy-α, β-d-Glucopyranose and 2-Azido-4, 6-O-Benzylidene-2-Deoxy-α, β-d-Glucopyranose
JPH08246179A (ja) グリコシル化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse