FR2504802A1

FR2504802A1 - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH REGULATED RELEASE

Info

Publication number: FR2504802A1
Application number: FR8207240A
Authority: FR
Inventors: William Joseph Mergens; Harold Leon Newmark; Prabhakar Ranchhordas Sheth; Jacques Levon Tossounian
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1981-04-29
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1982-11-05
Also published as: CH649215A5; FR2504802B1; GB2097676B; GB2097676A; IT1195924B; DE3215086A1; IT8220999A0; JPS57183718A

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES SOUS LA FORME DE COMPRIMES OU DE CAPSULES HYDRODYNAMIQUEMENT EQUILIBRES, A LIBERATION REGLEE. CES PREPARATIONS COMPRENNENT COMME INGREDIENTS ACTIFS UNE QUANTITE EFFICACE D'UNE COMBINAISON D'UN AGENT BLOQUANT DE COMPOSE N-NITROSO EN PHASE AQUEUSE ET D'UN AGENT BLOQUANT DE COMPOSE N-NITROSO EN PHASE LIPIDIQUE. CES PREPARATIONS EMPECHENT LA FORMATION DE NITROSAMINES ET DE NITROSAMIDES DANS L'ESTOMAC.THE PRESENT INVENTION CONCERNS PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN THE FORM OF HYDRODYNAMICALLY BALANCED TABLETS OR CAPSULES, WITH REGULATED RELEASE. THESE PREPARATIONS INCLUDE AS ACTIVE INGREDIENTS AN EFFECTIVE AMOUNT OF A COMBINATION OF A BLOCKING AGENT OF N-NITROSO COMPOUND IN AQUEOUS PHASE AND OF A BLOCKING AGENT OF N-NITROSO IN THE LIPID PHASE. THESE PREPARATIONS PREVENT THE FORMATION OF NITROSAMINES AND NITROSAMIDES IN THE STOMACH.

Description

La présente invention concerne de nouvelles pré- parationsThe present invention relates to novel preparations

pharmaceutiques, qui sont sous forme de compri- més ou de capsules hydrodynamiquement équilibrés, à libé- ration réglée, et qui comprennent comme ingrédient actif 5 une quantité efficace d'une combinaison d'un agent blo- quant de composé N-nitroso en phase aqueuse et d'un a- gent bloquant de composé N-nitroso en phase lipidique. L'invention concerne en outre l'application de telles préparations pour empêcher la formation de nitro- 10 samines et de nitrosamides dans l'estomac Les nitrosamines et nitrosamides ayant diverses structures moléculaires sont souvent toxiques pour les animaux et pour l'homme On a également montré que la plupart des nitrosamines et des nitrosamides sont carci- 15 nogènes et habituellement également mutagènes. Dans des conditions de p H et de température semblables à celles que l'on trouve dans l'estomac des mammi- fères, les nitrites peuvent réagir avec les amines secon- daires et tertiaires pour produire des nitrosamines Ceci 20 est potentiellement nocif pour l'homme car de nombreux ali- ments, en particulier les viandes traitées, comportent du nitrite de sodium comme additif et de nombreux aliments et médicaments communément employés contiennent des amines secondaires et tertiaires Parmi les médicaments carac- 25 téristiques comportant de telles amines on peut citer la pipérazine, la phénmétrazine, l'aminopyrine, la primaqui- ne, la pémaquine, la physostigmine, la synéphrine, la sul- fanilylurée, la néohydrine, l'oxytétracline, etc. Les aliments peuvent contenir des amines que l'on 30 trouve dans la nature comme la diméthylamine, la diéthyla- mine, la triméthylamine, la pyrrolidone, la pipéridine, la proline, l'hydroxyproline, l'arginine, l'acétate de 2-di- méthyl-aminoéthyle, le 2-diméthylamino-éthanol, l'ester Pharmaceutical compositions which are in the form of hydrodynamically balanced tablets or capsules with controlled release and which comprise as active ingredient an effective amount of a combination of an inert N-nitroso compound blocking agent. and a blocking agent of N-nitroso compound in the lipid phase. The invention further relates to the application of such preparations to prevent the formation of nitrosamines and nitrosamides in the stomach. Nitrosamines and nitrosamides having various molecular structures are often toxic to animals and to humans. shown that most nitrosamines and nitrosamides are carcinogenic and usually also mutagenic. Under conditions of pH and temperature similar to those found in mammalian stomachs, nitrites can react with secondary and tertiary amines to produce nitrosamines. This is potentially harmful to the body. Many foods, especially processed meats, have sodium nitrite as an additive and many commonly used foods and drugs contain secondary and tertiary amines. Among the typical medicaments comprising such amines are piperazine, phenmetrazine, aminopyrine, primaquine, pemaquin, physostigmine, synephrine, sulpharanilylurea, neohydrin, oxytetracline, etc. The feeds may contain naturally occurring amines such as dimethylamine, diethylamine, trimethylamine, pyrrolidone, piperidine, proline, hydroxyproline, arginine, 2- dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethanol, the ester

2 méthylique de la N,N-diéthylglycine, la N,N-diméthylgly- cine, etc. Des réactions similaires de nitrosation peuvent se produire avec les amides, en particulier les amides 5 secondaires, pour former des N-nitrosamides, dont on a montré que la plupart sont carcinogènes ou mutagènes, ou les deux. Les nitrites peuvent également se former par ré- duction in vivo de nitrates Les nitrates et les ni- 10 trites en combinaison avec les amines secondaires et ter- tiaires sont ainsi considérés comme des précurseurs poten- tiels dans la formation des nitrosamines et des nitrosa- mides Les nitrates sont des constituants naturels des plantes et se trouvent en grande quantité dans de nombreux 15 légumes Certaines eaux distribuées comme eaux potables ont également une forte teneur en nitrate. Un nitrite se forme également dans la bouche de l'homme par action des bactéries de la bouche réduisant un nitrate en nitrite Cette production de nitrite 20 salivaire peut persister pendant de nombreuses heures étant donné le recyclage des nitrates des aliments dans la salive Un nitrite peut également se former à partir d'un nitrate in vivo dans l'estomac lui-même par l'action de la flore bactérienne, lorsque le p H de l'es- 25 tomac s'élève pendant une durée prolongée Cette éléva- tion de p H dans l'estomac, ou achlorhydrie, peut être le résultat d'une maladie (comme l'anémie pernicieuse, la gastrite atropique chronique, etc) ou induite par des médicaments (par exemple la cimétidine) Ainsi, une 30 quantité substantielle de nitrite peut passer dans l'es- tomac pendant une période de 24 h. Les composés N-nitroso (nitrosamines et nitrosa- mides) sont un groupe particulier qui comprend des agents 2 methyl N, N-diethylglycine, N, N-dimethylglycine, etc. Similar nitrosation reactions may occur with amides, particularly secondary amides, to form N-nitrosamides, most of which have been shown to be carcinogenic or mutagenic, or both. Nitrite can also be formed by in-vivo nitrate reduction. Nitrates and nitrites in combination with secondary and tertiary amines are thus considered as potential precursors in the formation of nitrosamines and nitrosa- Nitrates are natural constituents of plants and are found in large quantities in many vegetables. Some waters distributed as drinking waters also have a high nitrate content. A nitrite is also formed in the mouth of man through the action of mouth bacteria reducing nitrate to nitrite. This production of salivary nitrite can persist for many hours because of the recycling of nitrate from food to saliva. It can also be formed from a nitrate in vivo in the stomach itself by the action of the bacterial flora, when the pH of the espartum rises for a prolonged period of time. In the stomach, or achlorhydria, may be the result of a disease (such as pernicious anemia, chronic atropic gastritis, etc.) or drug-induced (eg, cimetidine). Thus, a substantial amount of nitrite can pass into the stomach for a period of 24 hours. N-nitroso compounds (nitrosamines and nitrosamides) are a particular group that includes

3 carcinogènes très puissants Une fois formés et présents in vivo, ces composés N-nitroso ne sont pas faciles ni rapides à retransformer en leurs précurseurs Au con- traire, ils se métabolisent in vivo, ou sont transformés 5 d'une autre manière, en agents alcoylants qui sont les agents carcinogènes terminaux ou proximaux La lutte contre les composés N-nitroso carcinogènes a jusqu'ici dépendu de l'emploi d'agents bloquants qui empêchent leur formation, c'est-à-dire en réagissant de façon préférentielle avec l'agent nitrosant Comme on l'a vu ci-dessus, les nitrites dans l'estomac, provenant par exemple de l'emploi d'additifs alimentaires, de la trans- formation microbiologique ou enzymatique de nitrates dans la salive ou dans l'estomac lui-même, sont une source 15 de nitrosation pour les amines ou les amides qui y sont sensibles, pour produire, dans l'estomac, les composés N-nitroso carcinogènes. L'invention vise un moyen permettant d'empêcher la formation in vivo de nitrosamines et de nitrosamides 20 dans l'estomac résultant de la présence conjointe, par administration ou par ingestion, de nitrites et d'amines. Cependant, pour avoir cette efficacité, les formulations préventives doivent être retenues dans l'estomac avec l'ingrédient actif, un agent bloquant de composé N-nitro- 25 so, et lentement libérées pendant une durée étendue dans l'estomac lui-même. Dans la plupart des préparations à libération réglée connues des spécialistes en pharmacie, les ingré- dients actifs sont soit revêtus d'épaisseurs variables 30 d'un type donné de matière relativement insoluble ou sont noyés dans un réseau rigide de matière résineuse. Dans ces préparations, l'objet est de fournir continuel- lement un médicament aux fins d'absorption dans le courant 3 highly potent carcinogens Once formed and present in vivo, these N-nitroso compounds are not easy or quick to retransform into their precursors. On the contrary, they metabolize in vivo, or are transformed in another way, in vivo. alkylating agents which are the terminal or proximal carcinogenic agents The fight against the carcinogenic N-nitroso compounds has hitherto depended on the use of blocking agents which prevent their formation, that is to say by preferentially reacting with the nitrosating agent As mentioned above, nitrites in the stomach, for example from the use of food additives, the microbiological or enzymatic conversion of nitrates in saliva or in The stomach itself is a source of nitrosation for the amines or amides that are susceptible to it, to produce the carcinogenic N-nitroso compounds in the stomach. The invention provides a means for preventing the in-vivo formation of nitrosamines and nitrosamides in the stomach resulting from the joint presence, by administration or ingestion, of nitrites and amines. However, to have this efficacy, the preventative formulations must be retained in the stomach with the active ingredient, an N-nitro-2 compound blocking agent, and slowly released for an extended period of time into the stomach itself. In most controlled release preparations known to those of ordinary skill in the art, the active ingredients are either coated with varying thicknesses of a given type of relatively insoluble material or embedded in a rigid network of resinous material. In these preparations, the object is to continuously supply a drug for absorption into the bloodstream.

4 sanguin pour remplacer la quantité éliminée tandis que la forme posologique passe dans l'appareil gastro-intes- tinal du malade. Ces formulations classiques, qui ne sont pas 5 spécifiquement retenues dans l'estomac et qui libèrent le médicament dans les intestins ou au cours du passage dans la plus grande partie du système gastro-intestinal, ne conviennent pas pour application dans le procédé de l'invention o l'ingrédient actif doit être retenu spé- 10 cifiquement dans l'estomac pour une libération continue pendant de longues périodes dans l'estomac lui-même. Dans les formulations à libération réglée utili- sées dans la pratique de l'invention, les formulations contenues dans les capsules et comprimés restent capa- 15 bles de flotter et flottent librement dans le liquide gastrique pendant une durée étendue, pendant laquelle presque tout l'ingrédient actif contenu dans les formula- tions est libéré dans le fluide gastrique. Les formulations, capsules ou comprimés, qui restent intactes et flottantes dans le fluide gastrique tan- dis que presque tout le médicament en est libéré sont décrites dans la technique, par exemple dans les brevets américains n O 4 126 672 ; 4 140 755 et 4 167 558, qui décrivent des formulations pour la préparation de capsu- 25 les ou de comprimés à libération réglée pour l'adminis- tration orale. Les capsules sont hydrodynamiquèment équilibrées pour avoir une densité inférieure à 1 lorsqu'elles sont dans le fluide gastrique, et restent donc à flotter dans 30 le fluide gastrique dont la densité est comprise entre 1,004 et 1,010 Ces formulations de capsules à libéra- tion réglée comprennent un mélange homogène d'un ou plu- sieurs médicaments avec un ou plusieurs hydrocolloldes 4 blood to replace the amount removed while the dosage form passes into the gastro-intestinal tract of the patient. These conventional formulations, which are not specifically retained in the stomach and release the drug into the intestines or during passage through most of the gastrointestinal system, are unsuitable for application in the method of the present invention. The active ingredient must be specifically retained in the stomach for sustained release for long periods in the stomach itself. In the controlled release formulations used in the practice of the invention, the formulations contained in the capsules and tablets remain able to float and float freely in the gastric fluid for an extended period of time, during which almost all the The active ingredient contained in the formulations is released into the gastric fluid. Formulations, capsules or tablets, which remain intact and floating in the gastric fluid while virtually all the drug is released are described in the art, for example in US Pat. Nos. 4,126,672; Nos. 4,140,755 and 4,167,558 which disclose formulations for the preparation of capsules or controlled release tablets for oral administration. The capsules are hydrodynamically balanced to have a density of less than 1 when in the gastric fluid, and thus remain to float in the gastric fluid whose density is between 1.004 and 1.010. These controlled release capsule formulations include a homogeneous mixture of one or more medicaments with one or more hydrocollolds

.5 hydrophiles Après dissolution de la capsule gélatineu- se et entrée en contact de la formulation avec le fluide gastrique, la capsule forme à sa surface une mas- se gélatineuse molle, maintenant la forme de la capsule. 5 Le médicament est lentement libéré à partir de la sur- face de la masse gélatineuse qui, étant donné sa densi- té, reste flottante dans le fluide gastrique En fin de compte, lorsque pratiquement tous les médicaments qui y sont contenus sont libérés, la masse gélatineuse 10 se disperse. On peut préparer des comprimés hydrodynamique- ment équilibrés avec un équipement classique pour pré- parer des comprimés Il est d'une importance critique que les comprimés soient comprimés jusqu'à un degré de 15 dureté tel qu'ils acquièrent une densité inférieure à 1 au contact des liquides gastriques Cependant, les com- primés qui ont initialement une densité supérieure à 1 flotteront dans les fluides gastriques Cette flotta- bilité résulte de la combinaison d'un accroissement du 20 volume du comprimé lorsqu'il entre en contact avec les fluides gastriques grâce à l'hydratation et au gonfle- ment des particules d'hydrocollolde à la surface du com- primé et les vides internes au centre du comprimé restent secs grâce à la barrière formée par les particules 25 d'hydrocollolde Il est donc critique que les compri- més ne soient pas comprimés à un degré de dureté tel que la porosité soit matériellement réduite et que les par- ticules d'hydrocolloldes à la surface du comprimé soient tassées de façon suffisamment rapprochée pour retarder 30 une hydratation rapide On appréciera que la dureté ma- ximum à laquelle on peut comprimer un comprimé ayant une densité initiale supérieure à 1 varie tant avec la densi- té initiale de la formulation qu'avec la taille du compri- After dissolving the gelatin capsule and coming into contact with the gastric fluid, the capsule forms a soft gelatinous mass on its surface, maintaining the shape of the capsule. The drug is slowly released from the surface of the gelatinous mass which, because of its density, remains floating in the gastric fluid. In the end, when practically all the drugs contained therein are released, the gelatinous mass 10 disperses. Hydrodynamically balanced tablets can be prepared with conventional equipment for preparing tablets. It is of critical importance that tablets be compressed to a degree of hardness such that they achieve a density of less than 1%. However, tablets which initially have a density greater than 1 will float in gastric fluids. This flotation is the result of the combination of an increase in the volume of the tablet when it comes into contact with gastric fluids. Due to the hydration and swelling of the hydrocolloid particles on the surface of the tablet and the internal voids in the center of the tablet remain dry thanks to the barrier formed by the hydrocolloid particles. compressed to a degree of hardness such that the porosity is materially reduced and the particles of hydrocollold on the surface of the tablet are compacted sufficiently close together to retard rapid hydration. It will be appreciated that the maximum hardness at which a tablet having an initial density greater than 1 can be compressed varies both with the initial density of the formulation. that with the size of

6 mé La dureté d'un comprimé quelconque sera comprise entre le maximum auquel un comprimé flottant peut être produit selon les présents enseignements et le minimum nécessaire pour que les comprimés répondent aux tests 5 pharmaceutiques fondamentaux de stabilité pendant le transport, etc Cet intervalle de dureté peut être fa- cilement déterminé par les mesures classiques de dureté pharmaceutique combinées avec une vérification de la flottabilité d'échantillons de comprimés de différentes 10 duretés dans le fluide gastrique Ces déterminations sont considérées comme appartenant aux connaissances des spécialistes. La couche barrière hydratée du collolde hydrophile le plus externe se dissout lentement en libérant le mé- 15 dicament In y a également une libération de médicaments par action de lessivage à ou près de la surface de la masse Au fur et à mesure qu'une nouvelle surface est exposée au liquide gastrique, elle devient hydratée, main- tenant ainsi l'intégrité de la barrière Ce processus 20 est continuellement répété jusqu'à ce que le médicament soit pratiquement totalement lessivé Ensuite la matri- ce restante qui flotte toujours dans le fluide gastri- que se disperse lentement et est éliminée On a trouvé que le schéma de libération et les niveaux sanguins obtenus avec ces formulations de libération réglée hydrodyna- miquement équilibrées ont des avantages sur d'autres mé- canismes de libération réglée. Pour empêcher la formation de composés carcinogé- niques N-nitroso dans l'estomac, on utilise des agents 30 bloquants Ces agents bloquants agissent surtout soit dans la phase aqueuse, soit dans la phase lipidique du fluide gastrique Les agents bloquants de composés N- nitroso en phase aqueuse comprennent le sulfite, le bi- The hardness of any tablet will be between the maximum at which a floating tablet can be produced according to the present teachings and the minimum necessary for the tablets to meet the basic pharmaceutical stability tests during transport, etc. This hardness range can be easily determined by conventional pharmaceutical hardness measurements combined with buoyancy verification of tablet samples of different hardness in gastric fluid. These determinations are considered to be within the skill of those skilled in the art. The hydrated barrier layer of the outermost hydrophilic colloid dissolves slowly, releasing the drug. There is also leaching drug release to or near the surface of the mass. The surface is exposed to the gastric fluid, it becomes hydrated, thereby maintaining the integrity of the barrier. This process is continuously repeated until the drug is substantially completely leached. The remaining matrix is then still floating in the fluid. Gastric Disperses Slowly and Is Eliminated It has been found that the release pattern and blood levels obtained with these hydrodynally balanced controlled release formulations have advantages over other controlled release mechanisms. To prevent the formation of N-nitroso carcinogenic compounds in the stomach, blocking agents are used. These blocking agents act mainly either in the aqueous phase or in the lipid phase of the gastric fluid. Blocking agents of N-nitroso compounds in the aqueous phase include sulphite, bi-

7 sulfite, la cystéine, certains phénols comme l'acide gallique, l'acide tannique, etc, l'acide ascorbique (vitamine C) et ses sels, l'acide érythorbique et ses sels, l'acide caféique et ses sels, etc Les agents 5 bloquants de composés N-nitroso en phase liquide com- prennent les tocophérols libres, en particulier l'alpha- tocophérol (vitamine E), -le gallate de propyle, le pal- mitate d'ascorbyle, les acétals ascorbiques d'aldéhydes en C 8 à C 16, 1 'éthoxyquine, la tert-butyl-hydroquinone, 10 l'acide nordihydroguariarétique (NDGA), la 8-hydroxyquino- léine, etc. L'emploi de tels produits comme agents bloquants pour empêcher la formation de composés N-nitroso est bien connue dans la technique On trouvera des résumés détail- 15 lés d'un tel emploi dans Newmark, H L et Mergens, W J , Applications of Ascorbic Acid and Tocopherol and Inhibitors of Nitrosamine Formation and Oxidation in Foods; In Criteria of Food Acceptance, dir publ J Solms et R.L Hall, Switzerland, Forster Verlag AG/ Forster Pu- 20 blishing Co , 1951 ; Alpha-Tocopherol (Vitamin E) and Its Relationship to Tumor Induction and Development dir. publ M Zedech et M Lipkin, New York, Plenum Press, 1981 (sous presse) et Douglas, M L et coll The Chemis- try of Nitrosamine Formation, Inhibition and Destruction, 25 in J Soc Cosmet Chem 28, pages 581, 1978. Parmi les médicaments énumérés dans les brevets américains n 4 126 672, 4 140 755 et 4 167 558 comme ingrédients actifs possibles pouvant être utilisés dans des formulations à libération réglée, on trouve les vitamines 30 utilisées comme suppléments nutritifs Il n'est cependant pas fait mention de formulations contenant des combinai- sons, comme agents bloquants de composés N-nitroso en phase aqueuse et en phase lipidique, des vitamines spécifi- 7 sulfite, cysteine, certain phenols such as gallic acid, tannic acid, etc., ascorbic acid (vitamin C) and its salts, erythorbic acid and its salts, caffeic acid and its salts, etc. N-nitroso blocking agents in the liquid phase include free tocopherols, particularly alpha-tocopherol (vitamin E), propyl gallate, ascorbyl palmate, ascorbic acetals, and the like. C 8 to C 16 aldehydes, ethoxyquin, tert-butyl hydroquinone, nordihydroguariaretic acid (NDGA), 8-hydroxyquinoline, etc .; The use of such products as blocking agents to prevent the formation of N-nitroso compounds is well known in the art. Detailed resumes of such use are found in Newmark, HL and Mergens, WJ, Applications of Ascorbic Acid. and Tocopherol and Inhibitors of Nitrosamine Formation and Oxidation in Foods; In Criteria of Food Acceptance, ed. J Solms and R. L. Hall, Switzerland, Forster Verlag AG / Forster Spreading Co, 1951; Alpha-Tocopherol (Vitamin E) and Its Relationship to Tumor Induction and Development dir. published by M Zedech and M Lipkin, New York, Plenum Press, 1981 (in press) and Douglas, ML et al. The Chemistry of Nitrosamine Formation, Inhibition and Destruction, 25 in J Soc Cosmet Chem 28, 581, 1978. the drugs listed in US Pat. Nos. 4,126,672, 4,140,755 and 4,167,558 as possible active ingredients for use in controlled release formulations are the vitamins used as nutritional supplements. of formulations containing combinations, as blocking agents of N-nitroso compounds in the aqueous phase and in the lipid phase, of specific vitamins

8 ques C et E utilisées comme agents chimiques inoffensifs pour la prévention de la formation de composés N-nitroso dans l'estomac, et il n'est pas non plus fait mention de la quantité ou du rapport de ces vitamines dans les for- 5 mulations. On a maintenant trouvé, selon l'invention, que la formation in vivo de nitrosamine ou de nitrosamide résultant de l'administration ou ingestion pratiquement conjointe de nitrites et/ou de nitrates et d'amines se- 10 condaires, d'amides secondaires ou d'amines tertiaires est significativement inhibée par l'administration orale d'une capsule ou d'un comprimé hydrodynamiquement équili- bré à libération réglée contenant, comme ingrédients ac- tifs, une combinaison d'un agent bloquant de composés N- 15 nitroso en phase aqueuse et d'un agent bloquant de compo- sé N-nitroso en phase lipidique. Cette combinaison d'agents bloquants en phase-a- queuse et en phase lipidique, aboutissant à une action additive contre la formation de nitrosamine et de compo- 20 sés de nitrosamide, est nécessaire car les mélanges alimentaires normalement présents dans l'estomac contiennent à la fois des phases aqueuses et des phases lipidiques. Parmi les agents bloquants connus, l'acide ascor- bique ou ses sels, et l'alpha-tocophérol (vitamine E) 25 sont les agents bloquants préférés pour l'administration à long terme On sait que ces composés sont sans danger si on les absorbe sur une longue période à des niveaux élevés Ils sont également présents dans les aliments, bien qu'à des niveaux inférieurs, et constituent donc 30 une partie importante de la capacité "naturelle" en agents bloquants des aliments frais, et en particulier des ali- ments crus. 8 C and E used as harmless chemical agents for the prevention of the formation of N-nitroso compounds in the stomach, nor is there any mention of the amount or ratio of these vitamins in the for- 5 emulations. It has now been found, according to the invention, that the in vivo formation of nitrosamine or nitrosamide resulting from the substantially joint administration or ingestion of nitrites and / or nitrates and secondary amines, secondary amides or Tertiary amines are significantly inhibited by oral administration of a hydrodynamically balanced, controlled-release capsule or tablet containing, as active ingredients, a combination of an N-nitroso compounds blocking agent. aqueous phase and a blocking agent N-nitroso component in the lipid phase. This combination of blocking agents in the phase-and-lipid phase, resulting in an additive action against the formation of nitrosamine and nitrosamide compounds, is necessary because the food mixtures normally present in the stomach contain both aqueous phases and lipid phases. Of the known blocking agents, ascorbic acid or its salts, and alpha-tocopherol (vitamin E) are the preferred blocking agents for long-term administration. These compounds are known to be safe if It is absorbed over a long period of time at high levels. They are also present in foods, although at lower levels, and therefore constitute an important part of the "natural" capacity for the blocking agents of fresh foods, and in particular the nutrients. raw materials.

9 On préfère en particulier l'emploi de la vitamine C et de la vitamine E combinées L'acide ascorbique (vitamine C) fonctionne surtout en phase aqueuse tandis que l'alpha-tocophérol (vitamine E) fonctionne surtout 5 en phase lipidique. Ces formulations à libération réglée hydrodynamiquement équilibrées comprennent un mélange des ingrédients actifs avec un ou plusieurs hydrocolloides hydrophiles. Les hydrocolloides convenant à l'application dans 10 ces formulations à libération contrôlée contiennent une ou plusieurs gommes hydrophiles anioniques ou, de préfé- rence, non ioniques, naturelles ou partiellement ou tota- lement synthétiques, substances cellulosiques modifiées ou substances protéiniques comme, par exemple, l'acacia, 15 la gomme adragante, la gomme de guar, la gomme de karaya, l'agar-agar, la pectine, la carraghénine, les alginates solubles et insolubles, la méthylcellulose, l'hydroxy- propyl-méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la car- boxyméthylcellulose sodique, le carboxypolyméthylène (Car- 20 bopol-Cabot Corporation), la gélatine, la caséine, la ben- tonite, la Veegum (R T Vanderbilt Co ), etc L'hydrocolloide préféré est l'hydroxypropylméthylcellulose L'em- ploi de tels matériaux dans les compositions pharmaceuti- ques est également connu dans la technique. 25 Les hydrocolloides utilisés doivent s'hydrater en milieu acide, par exemple le fluide gastrique avec un p H équivalent à celui de l'acide chlorhydrique 0,1 N (p H d'environ 1,2) En outre, bien que la densité de la for- mulation à libération réglée puisse être initialement 30 supérieure à 1, il est essentiel que les formes posolo- giques soient hydrodynamiquement équilibrées pour avoir une densité inférieure à 1 lorsqu'elles sont en contact Particularly preferred is the use of vitamin C and vitamin E combined. Ascorbic acid (vitamin C) functions mainly in the aqueous phase whereas alpha-tocopherol (vitamin E) functions mainly in the lipid phase. These hydrodynamically balanced controlled release formulations comprise a mixture of the active ingredients with one or more hydrophilic hydrocolloids. Hydrocolloids suitable for application in these controlled release formulations contain one or more anionic or, preferably, nonionic, natural or partially or completely synthetic hydrophilic gums, modified cellulosic substances or proteinaceous substances such as, for example acacia, gum tragacanth, guar gum, karaya gum, agar-agar, pectin, carrageenan, soluble and insoluble alginates, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxypolymethylene (Carbopol-Cabot Corporation), gelatin, casein, bentonite, Veegum (RT Vanderbilt Co), etc. The preferred hydrocolloid is hydroxypropyl methylcellulose L The use of such materials in pharmaceutical compositions is also known in the art. The hydrocolloids used must be hydrated in an acidic medium, for example gastric fluid with a pH equal to that of 0.1 N hydrochloric acid (p H of about 1.2). Since the controlled release formulation may initially be greater than 1, it is essential that the dosage forms be hydrodynamically balanced to have a density of less than 1 when in contact with each other.

10 avec les fluides gastriques pour assurer la flottabilité. Il existe un certain nombre de méthodes grâce auxquelles on peut ajuster la vitesse de libération du médicament à partir de la formulation à effet-retard Tout d'abord, 5 le choix d'un hydrocollolde ou mélange d'hydrocollofdes particulier peut affecter la vitesse de libération, par exemple les hydrocolloldes à haute viscosité, comme l'hydroxypropylméthylcellulose, 4000 cps, s'hydratent plus lentement et maintiennent une masse molle pendant 10 plus longtemps que les hydrocolloldes à basse viscosité, comme l'hydroxypropylméthylcellulose à 10 cps En outre on peut ajouter à la formulation des matières grasses comestibles, pharmaceutiquement inertes, ayant une den- sité inférieure à 1 pour diminuer la propriété hydrophile 15 de la formulation et donc augmenter la flottabilité Com- me exemples de tels produits on peut citer une qualité purifiée de cire d'abeille; les acides gras; les alcools gras à longue chatne; les glycérides comme les glycéryl- esters d'acides gras comme, par exemple, le monostéarate 20 de glycéryle, le distéarate de glycéryle, les glycéryl- esters d'huile de coton hydrogénée, etc, et les huiles comme l'huile minérale, etc. On peut également incorporer dans ces formula- tions à libération réglée des ingrédients non toxiques 25 comestibles supplémentaires reconnus des spécialistes de la composition pharmaceutique comme des excipients, c'est-à-dire des agents tampons, des agents de conserva- tion, des stabilisateurs, des lubrifiants pour comprimés, etc. 30 La quantité d'ingrédient hydrocollolde présente dans ces formulations à libération réglée peut varier dans un large intervalle, c'est-à-dire d'environ 5 % en poids à environ 90 % en poids La quantité d'hydrocol- 10 with gastric fluids to ensure buoyancy. There are a number of methods by which the release rate of the drug can be adjusted from the lag formulation. First, the choice of a particular hydrocolloid or hydrocolloid mixture may affect the rate of release of the drug. For example, high viscosity hydrocollolds, such as hydroxypropyl methylcellulose, 4000 cps, hydrate more slowly and maintain a soft mass for longer than low viscosity hydrocollolds, such as hydroxypropyl methylcellulose at 10 cps. adding to the formulation pharmaceutically inert, edible fats having a density of less than 1 to decrease the hydrophilic property of the formulation and thus increase buoyancy. Examples of such products include a purified quality of 'bee; fatty acids; long-chained fatty alcohols; glycerides such as glyceryl esters of fatty acids such as, for example, glyceryl monostearate, glyceryl distearate, glycerol esters of hydrogenated cottonseed oil, etc., and oils such as mineral oil, etc. . Also included in these controlled release formulations are additional non-toxic, edible ingredients recognized by those skilled in the pharmaceutical composition as excipients, i.e., buffering agents, preservatives, stabilizers, and the like. , tablet lubricants, etc. The amount of hydrocolloid ingredient present in these controlled release formulations can vary over a wide range, i.e. from about 5% by weight to about 90% by weight.

11 loide varie en relation avec les quantités et propriétés de l'ingrédient actif et des additifs pharmaceutiques inertes utilisés Généralement, la quantité d'hydrocol- lobde est comprise entre environ 15 % en poids et environ 5 75 % en poids. Lorsqu'une matière grasse ou un mélange de matiè- res grasses est présent(e) dans les formulations à libération réglée, cette matière comprend jusqu'à environ 60 % en poids de la formulation totale En général, lors- 10 que les formulations contiennent une matière grasse, cette matière est présente en une quantité allant d'en- viron 5 % en poids à environ 30 % en poids La quantité de matière grasse est gouvernée par les quantités et les caractéristiques physiques de l'ingrédient actif com- 15 me de l'hydrocollo Ide, l'objet étant d'obtenir une for- mulation hydrodynamiquement équilibrée, c'est-à-dire une formulation qui acquiert une densité inférieure à 1 dans les liquides gastriques. La quantité d'additifs pharmaceutiques inertes 20 comestibles pouvant être présente dans les formulations à libération réglée varie également selon les quanti- tés et les propriétés physiques des autres ingrédients. Ces matières, qui elles-même ont une densité inférieure à 1, par exemple l'éthylcellulose ou d'autres matières 25 à basse densité, améliorent la flottabilité de la for- mulation Il est possible d'utiliser la sélection d'ad- ditifs pharmaceutiques inertes pour modifier la vitesse de libération de la formulation Ainsi, les excipients solubles, par exemple le lactose, le mannitol, etc, ac- 30 croissent la vitesse de libération Lorsque de tels additifs pharmaceutiques sont inclus dans les formula- tions, ils peuvent être présents en une quantité allant jusqu'à 80 % en poids de la formulation finale Généra- The amount of loofe varies in relation to the amounts and properties of the active ingredient and the inert pharmaceutical additives used. Generally, the amount of hydrocolobid is from about 15% by weight to about 75% by weight. When a fat or a fat blend is present in the controlled release formulations, this material comprises up to about 60% by weight of the total formulation. Generally, when the formulations contain This fat is present in an amount of from about 5% by weight to about 30% by weight. The amount of fat is governed by the amounts and physical characteristics of the active ingredient as described. hydrocollo Ide, the object being to obtain a hydrodynamically balanced formulation, that is to say a formulation which acquires a density of less than 1 in gastric liquids. The amount of the inert pharmaceutical inert additives that may be present in the controlled release formulations also varies with the amounts and physical properties of the other ingredients. These materials, which themselves have a density of less than 1, for example ethylcellulose or other low density materials, improve the buoyancy of the formulation. It is possible to use the adsorption selection. In this way, the soluble excipients, for example lactose, mannitol, etc., increase the rate of release. When such pharmaceutical additives are included in the formulations, they can be added to the formulations. present in an amount up to 80% by weight of the final formulation

12 lement, ces additifs pharmaceutiques classiques sont pré- sents à raison d'environ 5 % en poids à environ 60 % en poids de la formulation Là encore, l'inclusion et le choix de ces matières sont considérés comme relevant des 5 spécialistes. Les formes posologiques à libération réglée con- viennent particulièrement à l'administration de médicaments qui ne sont absorbés que par l'estomac ou la partie supé- rieure des intestins, par exemple les sels ferreux comme 10 le fumarate ferreux, ou qui exercent un effet thérapeutique dans l'estomac, par exemple les antiacides comme les oxy- des, hydroxydes et carbonates de magnésium, l'hydroxyde d'aluminium, le trisilicate de magnésium, etc Lorsque ces substances génèrent du dioxyde de carbone, des bul- 15 les deviennent emprisonnées par la couche extérieure hy- dratée et, ainsi,accroissent la flottabilité du comprimé. De petites quantités de bases générant du dioxyde de carbone peuvent également être utilisées dans des formulations non-antiacides pour accroître la flottabilité pour autant 20 que la densité résultante de la forme posologique n'est pas trop élevée. La quantité d'ingrédient actif présente est géné- ralement comprise entre 10 % en poids et 80 % en poids par rapport au poids total de la formulation La quantité de 25 l'ingrédient actif préféré, par exemple la combinaison de vitamine C et de vitamine E, peut varier d'environ 20 % en poids à environ 60 % en poids Les quantités d'ingré- dients actifs présents dans les formulations à libération réglée sont déterminées par des facteurs comme la quantité 30 nécessaire pour fournir une protection complète contre la formation de composé N-nitroso pendant une période déter- minée et, par référence à la formulation à libération ré- glée, la densité, les propriétés hydrophiles ou hydropho- Of course, these conventional pharmaceutical additives are present in amounts of from about 5% by weight to about 60% by weight of the formulation. Here again, the inclusion and selection of these materials are considered to be within the skill of the art. The controlled release dosage forms are particularly suitable for the administration of drugs which are absorbed only by the stomach or the upper part of the intestines, for example ferrous salts such as ferrous fumarate, or which exert an effect. in the stomach, for example antacids such as magnesium oxides, hydroxides and carbonates, aluminum hydroxide, magnesium trisilicate, etc. When these substances generate carbon dioxide, bulbs become trapped by the hydrated outer layer and thus increase the buoyancy of the tablet. Small amounts of carbon dioxide generating bases can also be used in non-antacid formulations to increase buoyancy so long as the resulting density of the dosage form is not too high. The amount of active ingredient present is generally from 10% by weight to 80% by weight based on the total weight of the formulation. The amount of the preferred active ingredient, for example the combination of vitamin C and vitamin The amounts of active ingredients present in the controlled release formulations are determined by factors such as the amount needed to provide complete protection against formation. of N-nitroso compound for a given period of time and, with reference to the controlled release formulation, the density, hydrophilic or hydrophobic

13 bes, la stabilité, etc Les spécialistes connaissent ou peuvent facilement déterminer ces propriétés. Lorsqu'on l'utilise en combinaison, le rapport pondéral de l'agent bloquant en phase aqueuse à l'agent 5 bloquant en phase lipidique peut également varier. Bien qu'on préfère un rapport de 1:1, le rapport peut varier d'environ 10:1 à environ 1:10 Ces mêmes rap- ports valent pour la combinaison de vitamine C et de vitamine E. 10 Les quantités effectives de la combinaison d'a- gent bloquant en phase aqueuse et d'agent bloquant en phase lipidique oralement administrées à un sujet sur une base quotidienne, à partir d'une capsule ou d'un com- primé à libération réglée, hydrodynamiquement équilibré(e), 15 peuvent également varier dans un large intervalle dépen- dant surtout des quantités nécessaires pour conférer une protection complète contre la formation de N-nitroso Ce- ci, à son tour, dépend de la concentration de nitrite présente dans l'estomac, qui varie grandement étant donné 20 les variations des nitrites dans les aliments, la trans- formation des nitrates par la microflore orale en nitri- te dans la salive, la transformation microbienne de ni- trate en nitrite dans le contenu de l'estomac, etc La "réaction de bloquage" contre la formation de composé N25 nitroso dépend de plusieurs facteurs, en particulier de la concentration des nitrites et tout particulièrement, du pic de concentration de nîtrite Pour une protection complète, les agents bloquants doivent être presque tou- jours présents à des concentrations suffisantes pour blo- 30 quer toutes les nitrosations potentielles, y compris à la concentration potentielle la plus élevée de nitrite La quantité de combinaison administrée sur une base quoti- dienne peut varier d'environ 25 mg à environ 3500 mg de 13 bes, stability, etc. Specialists know or can easily determine these properties. When used in combination, the weight ratio of the blocking agent in aqueous phase to the blocking agent in lipid phase can also vary. Although a ratio of 1: 1 is preferred, the ratio may vary from about 10: 1 to about 1:10. These same ratios apply for the combination of vitamin C and vitamin E. The actual amounts of combination of aqueous blocking agent and lipid phase blocking agent orally administered to a subject on a daily basis from a hydrodynamically balanced capsule or controlled release tablet (e) May also vary over a wide range, especially depending on the amounts necessary to provide complete protection against the formation of N-nitroso This, in turn, depends on the concentration of nitrite present in the stomach, which varies greatly because of changes in nitrite in foods, nitrate conversion by oral microflora to nitrate in saliva, microbial nitrite transformation in stomach contents, etc. reaction of Blocking against the formation of N25 nitroso compounds depends on several factors, in particular the concentration of nitrites and most particularly the nitrite concentration peak. For complete protection, the blocking agents must be almost always present in sufficient concentrations. to block all potential nitrosations, including at the highest potential concentration of nitrite The amount of combination administered on a daily basis may vary from about 25 mg to about 3500 mg of

14 chaque, la quantité quotidienne préférée que l'on adminis- tre étant d'environ 600 mg de chaque Dans le cas de la combinaison préférée de vitamine C et de vitamine E, la quantité administrée préférée de vitamine C et de vita- 5 mine E,la quantité administrée sur une base quotidienne va d'environ 25 mg à environ 2500 mg de chaque, la quan- tité quotidienne préférée étant d'environ 400 mg de chaque. On peut préparer les formulations à libération ré- glée hydrodynamiquement équilibrées par des techniques bien 10 connues des spécialistes Dans la plupart des cas, tout ce qui est nécessaire est de mélanger avec soin tous les iigrédients pour former un mélange homogène et de moudre ou de réduire le mélange à une taille particulaire relati- vement fine, c'est-à-dire toutes les particules passant à 15 travers un tamis de 0,149 mm d'ouverture de maille Mou- dre le mélange à une très fine taille particulaire, en particulier avec les hydrocolloldes, ne gêne pas le méca- nisme de libération contrôlée et en fait exerce sur lui un effet positif On verse alors le mélange pulvérulent dans 20 des capsules à enveloppe dure. Dans certaines circonstances, les techniques phar- maceutiques classiques de compression en briquettes, de granulation humide ou d'extrudage peuvent être nécessaires pour obtenir un remplissage approprié ou pour préparer des 25 comprimés Cependant, quel que soit le procédé adopté, il est essentiel que l'hydrocolloïde ne soit pas emprisonné dans les granules pour éviter une difficulté ultérieure d'hydratation lorsque la forme posologique est en contact avec le fluide gastrique Pour les comprimés, les ingré- 30 dients sont de préférence granulés et la composition est alors comprimée en comprimés de dureté acceptable. Comme la capsule ou le comprimé hydrodynamiquement équilibré(e) est conçu(e) pour rester dans l'estomac pen- Each of them, the preferred daily amount being administered is about 600 mg each. In the case of the preferred combination of vitamin C and vitamin E, the preferred amount of vitamin C and vitamin D is administered. E, the amount administered on a daily basis is from about 25 mg to about 2500 mg each, the preferred daily amount being about 400 mg each. Hydrodynamically balanced controlled release formulations can be prepared by techniques well known to those skilled in the art. In most cases, all that is required is careful mixing of all ingredients to form a homogeneous mixture and to grind or reduce the mixture at a relatively fine particle size, i.e. all the particles passing through a 0.149 mm mesh size sieve, mixes the mixture to a very fine particulate size, particularly with Hydrocolloids do not interfere with the controlled release mechanism and in fact exert a positive effect on it. The powder mixture is then poured into hard shell capsules. Under certain circumstances, conventional briquetting, wet granulation or extrusion pharmaceutical techniques may be necessary to obtain appropriate filling or to prepare tablets. However, whatever the process adopted, it is essential that The hydrocolloid is not trapped in the granules to avoid further difficulty of hydration when the dosage form is in contact with the gastric fluid. For the tablets, the ingredients are preferably granulated and the composition is then compressed into tablets. acceptable hardness. As the hydrodynamically balanced capsule or tablet is designed to remain in the stomach during

dant des périodes prolongées, l'efficacité dans ces cap- sules ou comprimés de la combinaison de vitamine C et de vitamine E pour combattre in vivo la formation de N-ni- troso est accrue Par exemple, en utilisant un appareil 5 stomachal simulé, l'inhibition de la formation de nitrosamine ou de nitrosamide est significativement prolongée en utilisant la formulation hydrodynamiquement équilibrée par rapport à l'efficacité d'un comprimé à mâcher conte- nant les mêmes quantités de vitamine C et de vitamine E. 10 Les exemples suivants précisent l'invention. Exemple 1 On prépare les formulations suivantes aux fins d'utilisation dans des études d'inhibition de la nitro- samine. 15 Comprimés à mâcher à la vitamine C et à la vitamine E Ingrédient d,1-Oî-tocophérol, poudre sèche à 33 1/3 % Cellulose microcristalline 20 Acide ascorbique, 90 % Ascorbate de sodium Agent de sapidité à la fraise Dioxyde de silicium Fructose 25 Sorbitol FD & C Red Y 3 * Stéarate de magnésium Total mg/comprimé 327,1 100,0 40,8 77,0 8,0 15,0 295,0 295,0 1,2 3,0 1162,1 * Food, Drug and Cosmetic Red (colorant rouge à usage alimentaire, médicamenteux et cosmétique). On mélange par broyage la cellulose microcris- For prolonged periods, the effectiveness in these capsules or tablets of the combination of vitamin C and vitamin E to combat in vivo N-nitrosus formation is increased. For example, using a simulated stomach appliance, inhibition of nitrosamine or nitrosamide formation is significantly prolonged using the hydrodynamically balanced formulation with respect to the effectiveness of a chewable tablet containing the same amounts of vitamin C and vitamin E. The following examples specify the invention. Example 1 The following formulations are prepared for use in nitrosamine inhibition studies. Vitamin C and Vitamin E Chewable Tablets Ingredient d, 1-O1-tocopherol, dry powder 33 1/3% Microcrystalline cellulose 20 Ascorbic acid, 90% Sodium ascorbate Flavoring agent with strawberry Silicon dioxide Fructose 25 Sorbitol FD & C Red Y 3 * Magnesium stearate Total mg / tablet 327.1 100.0 40.8 77.0 8.0 15.0 295.0 295.0 1.2 3.0 1162.1 * Food, Drug and Cosmetic Red (red dye for food, medicine and cosmetics). The microcrystalline cellulose is mixed by grinding

talline, l'ascorbate de sodium, le dioxyde de silicium et le FD & C Red f 3 On ajoute à ce mélange le d,1-o(- tocophérol et l'acide ascorbique et on mélange On broie alors le fructose et le sorbitol et on mélange avec soin 5 avec le produit ci-dessus Enfin, on ajoute séparément l'agent de sapidité à la fraise et le stéarate de ma- gnésium et on mélange. On comprime la formulation en comprimes. Comprimé hydrodynamiquement équilibré contenant 10 de la vitamine C et de la vitamine E. Ingrédient Acide ascorbique d,1-b<-tocophérol, poudre sèche à 40 % Complexe silicate de magnésium-aluminium 15 Carboxyméthylcellulose Alcool q s pour granuler Ethylcellulose Carboxypolyméthylène Hydroxypropyl-m 6thylcellulose 20 Carbonate de magnésium Stéarate de magnésium Dioxyde de silicium mg/comprimé 100 250 30 50 15 15 145 38 3 2 648 On broie, on mélange et on granule avec de l'al- 25 cool l'acide ascorbique, le tocophérol, le silicate d'a- luminium, la carboxyméthylcellulose, l'éthylcellulose et le carboxypolyméthylène On sèche le mélange pendant la nuit à 45 C On y mélange le reste des ingrédients et on comprime la formulation obtenue en comprimés ayant 30 une dureté de 7-14 SCU (unités Strong-Cobb). Exemple 2 Cet exemple illustre l'efficacité de la combinaison Sodium ascorbate, silicon dioxide and FD & C Red are added to this mixture. D-1-o-tocopherol and ascorbic acid are added to this mixture, and the fructose and sorbitol are then ground together. Finally, the strawberry flavoring agent and the magnesium stearate are added separately, and the formulation is compressed to form a hydrodynamically balanced tablet. Vitamin C and Vitamin E. Ingredient Ascorbic acid d, 1-b <-tocopherol, 40% dry powder Magnesium-aluminum silicate complex 15 Carboxymethylcellulose Alcohol qs to granulate Ethylcellulose Carboxypolymethylene Hydroxypropyl-m 6thylcellulose 20 Magnesium carbonate Magnesium stearate Silicon Dioxide mg / tablet 100 250 30 50 15 15 38 38 38 45 40 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 45 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 40 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 45 50 carboxyméthylcellulos The mixture is dried overnight at 45 ° C. The remaining ingredients are mixed and the resulting formulation is compressed into tablets having a hardness of 7-14 SCU (Strong-Cobb units). Example 2 This example illustrates the effectiveness of the combination

17 de la vitamine C et de la vitamine E dans les formes po- sologiques de comprimés hydrodynamiquement équilibrés pour inhiber la formation de nitrosamines et compare de telles formes posologiques comprimées hydrodynamiquement 5 équilibrées avec des comprimés à mâcher classiques con- tenant les mêmes ingrédients actifs. Pour cette évaluation, on prépare un appareil stomachal stimulé On maintient 200 ml de fluide gas-trique simulé dans un récipient de 500 ml à 37 + 10 C 10 en utilisant un bain à température constante On pré- pare le liquide gastrique simulé en dissolvant 2,0 g de chlorure de sodium et 3,2 g de pepsine dans 7,0 ml d'acide chlorhydrique et suffisamment d'eau pour obtenir 1000 ml Ce liquide a un p H d'environ 1,2. 15 Au cours de l'évaluation, on pompe des quantités équimolaires de nitrite de sodium et d'aminopyrine dans le récipient de 500 ml contenant le fluide gastrique. L'interaction aminopyrine-nitrite est une nitrosation très sensible L'aminopyrine est une amine tertiaire 20 ayant une fraction diméthylamino qui réagit rapidement avec un agent nitrosant sur un large intervalle de p H pour former la diméthylnitrosamine (NDMA). On ajuste un flux de sortie pour égaler la somme de l'apport de nitrite et d'amine et d'amine et ainsi 25 maintenir un volume constant de 200 ml dans le récipient réactionnel au cours de l'évaluation Ceci simule éga- lement le débit de transit normal de liquide à travers l'estomac. La production est recueillie à des intervalles 30 de temps prédéterminés dans des récipients agités contenant du sulfamate d'ammonium Le sulfamate d'ammonium agit comme agent d'extinction pour arrêter l'interac- tion nitrite-amine après que la solution quitte l'appa- reil stomachal et avant l'analyse. Vitamin C and Vitamin E in the form of hydrodynamically balanced tablets to inhibit the formation of nitrosamines and compares such hydrodynamically compressed dosage forms with conventional chewable tablets containing the same active ingredients. For this evaluation, a stimulated stomach apparatus is prepared. 200 ml of simulated gastric fluid is maintained in a 500 ml container at 37 + 10 C using a constant temperature bath. Simulated gastric fluid is prepared by dissolving 2 0 g of sodium chloride and 3.2 g of pepsin in 7.0 ml of hydrochloric acid and enough water to obtain 1000 ml. This liquid has a pH of about 1.2. During the evaluation, equimolar amounts of sodium nitrite and aminopyrine are pumped into the 500 ml container containing gastric fluid. The aminopyrine-nitrite interaction is a very sensitive nitrosation. Aminopyrine is a tertiary amine having a dimethylamino moiety which reacts rapidly with a nitrosating agent over a broad range of pH to form dimethylnitrosamine (NDMA). An outlet flow is adjusted to equal the sum of the supply of nitrite and amine and amine and thus maintain a constant volume of 200 ml in the reaction vessel during the evaluation. This also simulates the normal flow of fluid through the stomach. The production is collected at predetermined time intervals in stirred containers containing ammonium sulfamate. The ammonium sulfamate acts as an extinguishing agent to stop the nitrite-amine interaction after the solution leaves the apparatus. - Stomach valve and before the analysis.

18 Pour maintenir un volume constant, on adapte l'entrée et la sortie en utilisant une pompe auto-analy- sante et des canalisations d'alimentation calibrées. Les canalisations d'alimentation fournissent 5 0,105 ml de nitrite de sodium et 3,4 ml d'aminopyrine par minute, respectivement Elles sont fixées sur les parois opposées du récipient réactionnel, leurs extrémi- tés étant immergées juste en-dessous du niveau du liquide. La canalisation de sortie (débit 3,505 ml/minute) est 10 fixée à la paroi avec l'extrémité au fond du récipient. La fixation empêche les trois tubes de s'enmêler dans l'appareil d'agitation. On dispose les comprimés à évaluer dans un panier totalement immergé dans les 200 ml de fluide gastrique. 15 On attache les paniers à l'extrémité d'un bâton d'agitation et on fait tourner à 100 tpm pour faciliter la disso- lution et la dispersion Dans le témoin, c'est-à-dire là o il n'y a pas d'agent bloquant de composé N-nitroso, on emploie l'appareil à panier tournant vide pour mainte- 20 nir des conditions compatibles. Les quantités effectives de nitrite de sodium et d'aminopyrine ajoutées sont résumées au Tableau I ci- dessous L'addition de nitrite de sodium se fait à rai- son de 2,04 mg/heure soit l'équivalent de 49 mg/jour On 25 extrait avec du chlorure de méthylène les volumes de sor- tie recueillis On fait les mesures de la diméthylnitro- samine (NDMA) en utilisant un analyseur à chromatographie en phase gazeuse-énergie thermique (GC-TEA) sur une colonne de Carbowax 20 M à 10 % de 304,8 cm x 3,175 mm que l'on 30 fait fonctionner de façon isothermique à 1650. To maintain a constant volume, the inlet and outlet are fitted using a self-analyzing pump and calibrated supply lines. The supply lines provide 0.105 ml of sodium nitrite and 3.4 ml of aminopyrine per minute, respectively They are attached to the opposite walls of the reaction vessel, their ends being immersed just below the level of the liquid. . The outlet pipe (flow rate 3.505 ml / minute) is attached to the wall with the end at the bottom of the vessel. The attachment prevents the three tubes from becoming entangled in the stirring apparatus. The tablets to be evaluated are placed in a basket completely immersed in the 200 ml of gastric fluid. The baskets are attached to the end of a stirring stick and rotated at 100 rpm to facilitate dissolution and dispersion. In the control, that is, where there is no no N-nitroso compound blocking agent, the empty basket apparatus is used to maintain compatible conditions. The actual amounts of added sodium nitrite and aminopyrine are summarized in Table I below. The addition of sodium nitrite is 2.04 mg / hour, equivalent to 49 mg / day. The collected output volumes were extracted with methylene chloride. Dimethylnitro-samine (NDMA) measurements were made using a gas chromatograph-thermal energy (GC-TEA) analyzer on a Carbowax 20 M column. at 10% 304.8 cm x 3.175 mm which is isothermally operated at 1650.

Tableau I Concentration Débit d'ad Total dition mg/hr ma/ml Concentration m M/hr 5 I Nitrite de sodium dans l'eau II Aminopyrine dans le flui- de gastrique 0,325 0,0335 0,105 3,4 2,04 0,0296 6,83 0,0296 10 On compare l'action inhibitrice de N-nitroso des comprimés à mâcher contenant 100 mg de vitamine C et 100 mg de vitamine E à des comprimés hydrodynamiquement équi- librés contenant 100 mg de vitamine C et 100 mg de vita- mine E Les résultats sont reportés au Tableau 2 sous 15 forme de pourcentage d'inhibition de la diméthylnitrosa- mine (NDMA) par comparaison avec la formation de nitro- samine en l'absence d'un agent bloquant. Formulation 20 Comprimé à mâcher Table I Concentration Rate of Ad Total mg / hr ai / ml Concentration m M / hr 5 I Sodium nitrite in water II Aminopyrine in gastric fluid 0.325 0.0335 0.105 3.4 2.04 0, 0296 6,83 0,0296 The N-nitroso inhibitory action of chewable tablets containing 100 mg vitamin C and 100 mg vitamin E is compared to hydrodynamically balanced tablets containing 100 mg vitamin C and 100 mg The results are reported in Table 2 as a percentage inhibition of dimethylnitrosamine (NDMA) compared to the formation of nitrosamine in the absence of a blocking agent. Formulation 20 Chewable tablet

Tableau 2 Durée écoulée heures 1 2 3 4 % d'inhibition de la NDMA 100 100 73 44 25 Comprimé hydrodyna- miquement équilibré Solution 1 2 3 4 100 100 99 97 Table 2 Elapsed time hours 1 2 3 4% inhibition of NDMA 100 100 73 44 25 Hydrodynamically balanced tablet Solution 1 2 3 4 100 100 99 97

Claims

1) Pharmaceutical preparations in the form of hydrodynamically balanced, controlled-release tablets or capsules comprising, as active ingredients, an effective amount of a combination of a N-nitroso compound blocking agent in aqueous phase and a N-nitroso compound blocking agent in lipid phase.

2) Preparations according to claim 1, characterized in that the N-nitroso blocking agent in the aqueous phase is vitamin C and the N-nitroso blocking agent in the lipid phase is vitamin E.

3) Preparations according to claim 1 or claim 27 characterized in that the ratio of vitamin C to vitamin E in the combination of vitamin C and vitamin E is between 10: 1 and 1 10.

4) Preparations according to one of claims 1, 2 and 3, characterized in that the ratio of vitamin C to vitamin E in the combination is 1: 1.

5) Preparations according to claim 1, characterized in that the amount of N-nitroso blocking agent combination in the aqueous phase and the N-nitroso blocking agent in the lipid phase varies between about 10% by weight. weight and about 80% by weight, preferably about 20% by weight to about 60% by weight, based on the total weight of the formulation.