FR2475897A1 - Medicament topique contenant de l'indomethacine - Google Patents

Abstract

MEDICAMENT TOPIQUE CONTENANT DE L'INDOMETHACINE. LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UN MEDICAMENT CONTENANT UNE QUANTITE ACTIVE D'INDOMETHACINE DANS DU POLYALKYLENEGLYCOL COMME EXCIPIENT, CARACTERISE PAR LE FAIT QUE CET EXCIPIENT EST UN MELANGE EN QUANTITE PREDOMINANTE DE POLYALKYLENEGLYCOL ET D'UNE QUANTITE PLUS FAIBLE, PAR RAPPORT AU POLYALKYLENE GLYCOL, D'UN POLYETHYLENEGLYCOL-(C-CALKYL) ETHER. UTILISATION DE CETTE POMMADE POUR LE TRAITEMENT DES CONTUSIONS, DES COUPS OU LESIONS ANALOGUES, CONTRACTES DANS LA PRATIQUE D'UN SPORT PAR EXEMPLE.

Description

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Médicament topique contenant de l'indométhacine.

La présente invention concerne un médicament topique

contenant de l'indométhacine.

L'indométhacine (acide 1(para-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-

2-méthylindol-3-acétique) est un produit actif recommandé

depuis longtemps qui, à cause de ses bonnes propriétés anti-

inflammatoires, anti-pyrétiques et analgésiquesa été utilisé en grande quantité comme médicament. En particulier, pour combattre les affections rhumatismales et la goutte, mais également comme analgésique, fébrifuge, et pour diminuer les

enflures, l'indométhacine est utilisée sous forme d'adminis-

tration orale, de préférence en cachets ou en suppositoires.

Lors de l'administration orale ou rectale, l'indométhacine passe dans le flux sanguin du corps et se répartit dans le

corps.

Etant donné en particulier que, dans les affections rhumatismales, le médicament antirhumatismal doit être pris

pendant très longtemps, et même constamment, dans l'adminis-

tration de l'indométhacine, il faut exercer une surveillance constante du malade et de l'hémogramme. Contrairement à d'autres médicaments orientés vers la même activité, comme les salicylates, les corticostéroides ou les composés à base

de phénylbutazone, dans l'administration orale de l'indomé-

thacine, il n'apparaît que peu d'effets secondaires, mais au cours d'une application plus longue, et dans une certaine

disposition du malade, un endommagement de la muqueuse gas-

trique et la formation d'ulcères gastriques n'est pas à exclure.

Etant donné que les affections rhumatismales des arti-

culations ou des muscles ainsi que les contusions ou les blessures occasionnées dans la pratique d'un sport peuvent être généralement localisées, il était avantageux d'appliquer le

produit actif indométhacine localement sur le foyer de l'in-

flammation. En outre, il est avantageux que le malade puisse appliquer lui-même l'indométhacine localement sur la peau et que l'indométhacine soit présentée sous une forme de préparation telle1qu'elle soit absorbée lors d'une administration topique

par la peau et à travers la peau.

Le brevet allemand n0 2 103 833 concerne un antiphlo-

gistique pour utilisation externe, qui est caractérisé par sa teneur en une quantité active d'indométhacine dans un excipient liquide à base de salicylate de méthyle. Le salicylate de méthyle utilisé comme excipient liquide,

comme l'indique aussi le brevet, est utilisé depuis de nom-

breuses années dans de nombreux liniments à cause de son action antiinflammatoire. L'effet irritant du salicylate de méthyle est particulièrement dangereux pour les malades à peau sensible ou rend même impossible l'utilisation locale de l'indométhacine en solution dans le salicylate de méthyle,

selon les révélations du brevet allemand n0 2 103 833.

Le brevet allemand no 1 617 653 concerne une prépa-

ration d'indométhacine pour usage externe, dans laquelle l'indométhacine est en solution dans un excipient à base au moins d'un diester de formule générale ROOC-(CH 2) -COOR, dans laquelle R est un groupe alkyle aliphatique ayant 1 à 4 atomes de carbone, et n est un nombre entier valant 1 à 8. Une telle préparation d'indométhacine renfermant un diester ayant la formule générale mentionnée n'a une stabilité au stockage que limitée à cause du risque de transestérification qui peut se produire entre le reste acide acétique et l'indométhacine avec les groupes esters du diester. Mais pour que des médicaments puissent être admis longtemps, il faut que leurs produits

actifs ne se modifient pas pendant au moins trois ans.

En outre, d'après la demande de brevet allemande no 28 27 018, on connaît une pommade analgésique contenant de l'indométhacine dans laquelle l'indométhacine est présente

dans un milieu renfermant un glycol, par exemple le poly-

éthylèneglycol, et qui, en plus d'une quantité suffisante

d'eau contient aussi de la cellulose et/ou un polymère carbo-

xyvinylique qui a été neutralisé avec une amine. La capacité d'absorption, c'est-à-dire l'absorption de la matière active à travers la peau n'est cependant pas encore entièrement satisfaisante. Il existe donc un besoin d'avoir un médicament topique renfermant de l'indométhacine, sans salicylate de méthyle, ayant une bonne stabilité au stockage et bien absorbé à travers la peau. Ce besoin est satisfait par la présente invention qui

concerne un médicament topique dans lequel le polyalkylène-

glycol est utilisé comme excipient liquide et qui est carac-

térisé par le fait qu'il contient une quantité active d'indo- méthacine dans un excipient constitué par un mélange de quantités prédo=nantesdepolyalkylèneglycols et d'une quantité

plus faible par rapport aux polyalkylèneglycpls d'un poly-

éthylèneglycol-(Clo-C 14-alkyl)-éther.

Les polyalkylèneglycols sont par exemple le polyéthy-

lèneglycol ou le polypropylèneglycol. Les polyalkylèneglycols préférés sont des polyéthylèneglycols ayant la formule: HOH2C - (CH2-0-CH2)nCH2OH,

dans laquelle n est compris entre environ 3 et 200. Les poly-

éthylèneglycols ayant des poids moléculaires allant jusqu'à environ 600 sont liquides à la température ordinaire et ceux qui ont des poids moléculaires d'environ 1 000 à 11 000 sont

mous jusqu'à être semblables à une cire dure. Ils sont inco-

lores, inodores, non toxiques et ont déjà été utilisés très souvent comme succédanés de la glycérine dans des préparations cosmétiques, et également comme constituants de pommadeset de crèmes. Les polyéthylèneglycols sont utilisés également

comme liants dans la fabrication des comprimés.

Un polyéthylèneglycol-(C 1o-C 14-alkyl)-éther préféré

est le polyéthylèneglycoldodécyléther qui a une action anes-

thésique locale et endo-anesthésique. Cet éther a de préfé-

rence un poids moléculaire de 580 à 700.

La concentration de l'indométhacine dans l'excipient

constitué par un mélange de polyalkylèneglycol et de poly-

éthylèneglycol-(C10-C 14-alkyl)-éther n'est pas critique et dépend de la gravité et du type de la maladie à traiter, de la fréquence de l'application topique et d'autres facteurs. Les

formules, qui peuvent être utilisées avantageusement, contien-

nent de préférence environ 1 à 12, en particulier 2 à 6 parties

en poids d'indométhacine pour 100 g de pommade.

La matière de l'excipient constituée par du polyalky-

lèneglycol et du polyéthylèneglycol-(C10-C14-alkyl)-éther renferme les polyalkylèneglycols en quantités prépondérantes,

par rapport aux quantités de polyéthylèneglycol--

(C 1o-C 14alkyl)-éther. De préférence, le rapport pondérai

du polyéthylèneglycol-(C 1o-C 14alkyl)-éther au polyalkylène-

glycol va de 0,5:20 à 1:10. Le polyalkylèneglycol est donc présent en une quantité égale à 40 à 10 fois la quantité de polyéthylèneglycol-(C 1o-C 14alkyl)-éther. La préparation topique conforme à la présente invention

peut renfermer encore des additifs usuels comme des tensio-

actifs, de l'eau ou des parfums. Une composition type selon la

présente invention pour une pommade contient: -

Indométhacine 5,0 g Polyéthylèneglycoldodécyléther Poids mol. 580 5,0 g Polyéthylèneglycol 300 65,0 g Polyéthylèneglycol 1000 5,0 g Polyéthylèneglycol 1500 5,0 g Mélange de 95 % en poids de monostéarate de glycérine et de % en poids de polyéthylèneglycol- alkyléther 7,5 g Eau(pure) 7,4 g Parfum 0,1 g ,0 g Le polyéthylèneglycol est constitué de préférence par un mélange de polyéthylèneglycols ayant des longueurs de chaine différente. Dans la formule mentionnée ci-dessus, le

polyéthylèneglycol 300 (poids moléculaire 300, n = 4) cons-

titue la majeure partie tandis que la pommade prend une consis-

tance solide grâce au polyéthylèneglycol 1000 ou 1500 (n = 13 ou 20). La préparation de la pommade peut s'effectuer de façon classique. Par exemple on peut, pour préparer 1 kg de produit fini, effectuer les charges suivantes: 1. Charge n l

g d'indométhacine et de polyéthylèneglycoldodécyl-

éther sont dissous dans 650 g de polyéthylèneglycol 300 à la

température ordinaire sous agitation.

2. Charge n 2 Un mélange de: 50 g de polyéthylèneglycol 1000, de 50g de polyéthylèneglycol 1500 et 75 g d'un mélange constitué par % en poids de monostéarate de glycérine et 5% en poids de polyéthylèneglycolalkyléther, est chauffé à 60 C au bain-marie

jusqu'à l'obtention d'une solution claire.

La charge 1 est ajoutée par portions, tout en agitant régulièrement, à la charge 2 et à ce mélange, on ajoute 74 g

d'eau pure à 40 C.

La charge totale est agitée jusqu'à ce qu'un jaunissement commence, puis 1 g de parfum sont ajoutés. Pour terminer la charge est agitée uniformément à la température ordinaire

jusqu'au conditionnement.

Une préparation formulée sous forme de gel a par exemple la composition suivante Indométhacine 2 g

Polyéthylèneglycol-

dodécyléther 2 g Acide polyacrylique 1 g Polyéthylèneglycol 300 20 g Eau 73 g p-hydroxybenzoate d'éthyle 0,05 g Gallate de propyle 0,002 g Triéthanolamine environ 2 g r 100,0 g La préparation s'effectue en ajoutant la solution I à la

solution II et à ce mélange est ajouté suffisamment de trié-

thanolamine, sous agitation constante, pour qu'il se forme un gel clair. Ensuite, on ajoute 0,05 g de para-hydroxybenzoate

d'éthyle et 0,02 g de gallate de propyle.

Solution I 2 g d'indométhacine et 2 g de polyglycolmonododécyléther sont dissous dans 20 g de polyéthylèneglycol 300, à la température ordinaireet cette solution est réglée à un pH d'environ 7 avec

environ 2 g de triéthanolamine.

Solution II 1 g d'acide polyacrylique est mis en suspension dans 73 g d'eau distillée,à la température ordinaire)tout en agitant énergiquement, puis la suspension est réglée à un pH d'environ 7 avec de la triéthanolamine tout en continuant d'agiter énergiquement.

L'indométhacine est soluble dans le mélange de polyé-

thylèneglycol et de polyéthylèneglycol-(C10-C14alkyl)éther.Les préparations topiques sont avantageusement formulées de façon à ce qu'elles soient thixotropes, les propriétés visqueuses et plastiques de la structure de la pommade devant être main-

tenues à la température de la peau.

La préparation topique selon la présente invention est particulièrement avantageuse pour le traitement des contusions, des coups ou autres blessures analogues provoquées pendant la pratique d'un sport, pour lesquels il n'y a pas de lésions de la peau. Grâce à l'utilisation topique visée, on parvient avec des préparations topiques conformes à l'invention, comportant une faible quantité de matière active, contrairement aux applications orales ou rectales, à faire passer la matière active: l'indométhacinedans le circuit sanguin et de là à

l'amener sur le foyer de la maladie.

Claims (3)

REVENDICATIONS

1. Médicament topique contenant une quantité active d'indométhacine dans du polyalkylèneglycol comme excipient, caractérisé par le fait qu'on utilise comme excipient un mélange d'une quantité prédominante de polyalkylèneglycol et d'une quantité plus faible par rapport au polyalkylèneglycol,d'un

polyéthylèneglycol-(Clo-C 14alkyl>éther.

2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le polyéthylèneglycol-(C10-C14alkyl)éther est le

polyéthylèneglycoldodécyléther.

3. Médicament selon les revendications 1 ou 2, carac-

térisé par le fait qu'il se présente sous la forme d'une pom-

made thixotrope ou d'un gel.