FR1926M - - Google Patents

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FR1926M
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Authority
FR
France
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alpha
hexene
naphthyl
delta
solution
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Expired
Application number
FR887550A
Other languages
English (en)
Inventor
Etienne Szarvasi
Liliane Neuvy
Louis Fontaine
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sante SAS
Original Assignee
LIPHA SAS
LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIPHA SAS, LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique filed Critical LIPHA SAS
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Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT
P.y. n° 887.550 Classification internationale :
N° 1.926 M A 61 k — C 07 c
Alpha- (naphtyl-l)héxène-delta-4-oate de diéthylamino-éthyle à propriété psychoénergétique. (Invention : Etienne Szarvasi, Liliane Neuvy et Louis Fontaine.)
Société dite: LIPHA, LYONNAISE INDUSTRIELLE PHARMACEUTIQUE résidant en France (Rhône).
Demandé le 9 février 1962, à 15h 35m, à Paris.
Délivré par arrêté du 22 juillet 1963.
(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 34 de 1963.)
La présente invention est relative à un nouveau médicament, actif notamment contre la psy-chasténie, l'anorexie mentale, et dans les états comateux dus à des traumatismes cérébraux.
On connaît déjà une combinaison chimique douée de propriétés psychoénergétiques : le para-chlora-phénoxyacétate de diméthylaminoéthyle. Le composé de l'invention possède, dans les expériences sur les animaux, une activité nettement supérieure à celle du composé connu pour l'indication thérapeutique citée.
Le composé suivant l'invention est l'alpha-(naphtyl-1) hexène-delta 4-oate de diéthylamino-éthyle, de formule
C2HS
\/\/
I /
CH3-CH=CH-CH2-CH-COOCHa-CHa-N^
C2H5
qui se présente sous la forme d'une huile jaune, insoluble dans l'eau, et possède les constantes physiques suivantes :
PE (sous 0,45 mm de mercure) = 168°,5-170,5 °C ; df = 1,020;
nf = 1,564;
Ce composé se prépare suivant le procédé décrit dans la demande de brevet français du 28 avril 1961, pour : « Nouveaux acides carboxyliques alpha-substitués par au moins un radical cyclique et leurs procédés de préparations », au nom de la demanderesse. Ce procédé consiste à estérifier, par la méthode azéotropique, au sein du xylène par exemple, l'acide alpha-(naphtyl-l)hexène-delta 4-oïque par le diéthylaminoéthanol.
Il est également possible de préparer le composé, de la présente invention, par action de la bêta-chloroéthyl - N - diéthylamine sur l'acide alpha -(naphtyl-l)hexène-delta 4-oïque, suivant l'exemple ci-dessous :
On chauffe à reflux pendant 8 h 30,48 g (0,2 mol.) d'acide alpha- (naphtyl-l)hexène-delta 4-oïque, en solution dans 460 cm3 d'isopropanol, et 28 g (0,207 mol) de bêta-chloroéthyl N-diéthylamine. La réaction terminée, le solvant est évaporé au bain-marie, sous vide, puis le résidu, après avoir été traité avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, jusqu'à réaction alcaline au tournesol, est extrait à l'éther.
La distillation fournit 47,5 g d'une huile jaune de point d'ébullition (sous 0,45 mm de mercure) 168,5°-170,5 °C. Rendement = 70 % (quantité théorique = 67,5 g).
L'acide alpha-(naphtyl-l)hexène-delta 4-oïque, servant de produit de départ, est préparé suivant le procédé décrit dans la demande de brevet français du 23 février 1961 pour : « Nouveaux acides carboxyliques alpha-substitués par au moins un radical cyclique et leurs procédés de préparation », au nom de la demanderesse.
L'efficacité du composé de l'invention a été vérifiée, en comparaison avec le para-chlorophénoxy-acétate de diméthylaminoéthyle, sous la forme de son chlorhydrate, dans la crise pentétrazolique du lapin, par injection intra-veineuse.
Tableau I
Para-chlorophénoxyacétate de diméthylaminoéthyle
Alpha-(naphtyl-l) hexène-delta-4-oate diéthylaminoéthyle
de
Dose déclenchant la crise mg/kg
100 10
Les toxicités comparées, exprimées par la dose
64 2191 0 73 231 3
Prix du fascicule : 2 francs
[1.926 M] — 2
léthale à 50 %; en administration par voie buccale ou par voie intra-veineuse sur la souris, sont les suivantes (en mg/kg).
Tableau II
Voie
Voie orale
intra-veineuse
Para-chlorophénoxyacétate de diméthylamino éthyle
845
1750
Alpha-(naphtyl-l) hexène-delta-4-oate de diéthylaminoéthyle.
200
1000
Comme ii ressort des 2 tableaux ci-dessus, l'activité du produit suivant l'invention est 10 fois plus élevée que celle du produit de référence pour une toxicité 1,75 fois plus grande par la voie buccale et environ 4 fois par voie intra-veineuse.
Le coefficient thérapeutique, égal au rapport de la dose curative à la dose toxique, est d.onc très favorable à la nouvelle combinaison.
Les essais cliniques préliminaires indiquent une bonne tolérance du produit, ainsi qu'une activité de réveil dans les états comateux.
Le composé actif de l'invention peut être administré mélangé ou dissous dans des excipients et adjuvants convenables, à des doses comprises entre 10 mg et 2 g par jour, par voie orale, rectale ou parentérale, dans les indications thérapeutiques suivantes : comas et chocs graves, psychasténie, anorexie mentale.
Il est donné ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, des formules de solutions injectables et de comprimés contenant, comme principe actif, le composé, objet de l'invention.
Solution injectable à 1 %.
Cette solution peut se réaliser de la manière suivante :
Solution A.
A 30 g de alpha-(naphtyl-l)hexène«delta 4-oate de diéthylaminoéthyle, on ajoute goutte à goutte 8,75 cm3 de C1H concentré pur en refroidissant; on ajoute ensuite 75 cm3 d'eau.
On prépare d'autre part un mélange de :
Solution B.
1720 cm3 de triéthylène glycol (glycol bis [hydroxy- éthyi] - éther), 720 cm3 d'eau distillée, 492 cm3 d'alcool éthylique.
Dans un vase jaugé on place :
1° La solution A;
2° La quantité suffisante de la solution B pour faire un volume de 2900 cm3;
3° On amène la solution à pH 6,5, avec la quantité nécessaire d'une solution de carbonate acide de sodium à 5 %;
4° Puis on ajoute à 3 000 cm3.
La solution est ensuite répartie en ampoules de 2 à 10 cm3 qui sont stérilisées par tyndallisation (en 3 chauffages à 70 °C).
Capsules à 0,20 g de principe actif :
Principe actif 0,20 g
Huiles d'arachides 0,20 g pour une capsule de gélatine.
Comprimés :
Principe actif 0,050 g
Carbonate de calcium 0,250 g
Amidon de blé 0,015 g
Acide alginique 0,010 g
Lactose 0,035 g
Stéarate de magnésium 0,004 g
RÉSUMÉ
A titre de médicament nouveau, actif notamment contre la psychasténie, l'anorexie mentale, les comas et chocs cérébraux graves, l'alpha-(naphtyl-l)hexène-delta-4-oate de diéthylaminoéthyle de formule
/\/\
CH3-CH=CH-CH2-CH-COOCH2-CH2-N'
/
,C2HS
\
•GSH5
Société dite :
LIPHA, LYONNAISE INDUSTRIELLE PHARMACEUTIQUE
AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament :
— Brevet britannique n° 646.701.
Le présent avis a fait l'objet d'observations présentées par le titulaire.
Pour la vente des fascicules, s'adresser à Î'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15*).
FR887550A 1962-02-09 1962-02-09 Expired FR1926M (fr)

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