FR2493M - - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTERE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 917.166 Classification internationale :

N° 2.493 M A 61 k — C 07 d

Nouveau médicament notamment pour le traitement des infections staphylo-cocciques.

Société dite : ROUSSEL-UCLAF résidant en France (Seine).

Demandé le 30 novembre 1962, à I5h 23m, à Paris.

Délivré par arrêté du 27 avril 1964.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 22 de 1964.)

(Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n° 908.344, déposée le 31 août 1962.)

La présente invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, notamment pour le traitement des infections staphylococciques l'acide N-(hexahydrobenzyloxycarbonyl) 6-amino pénicilla-nique et ses sels de métaux alcalins, conditionnés en vue de l'usage au poids médicinal et les compositions en renfermant.

Ces composés répondent à la formule générale :

/

V

>

CHa-O-C-NH-

y S V,CH3

I h-CHs -N

sCOOR

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin.

Le N-(hexahydrobenzyloxycarbonyl) 6-amino péni-cillanate de potassium (R = K) se présente sous forme d'un composé solide, incolore, cristallisé en aiguilles, soluble dans l'eau et l'alcool, insoluble dans l'éther, l'acétone, le butanol anhydre et la méthyléthylcétone.

Son point de fusion, déterminé sur bloc Maquenne est de F. = 250 °C (avec déc.).

Son pouvoir rotatoire est de : /a/£° = + 213° rfc 0,5 (c — 1 %, eau).

Activité bactériologique : 410 y/mg par rapport à la pénicilline G (sel de sodium).

Pouvoir rotatoire :

/«/, = + 226° ± 0,5.

/«/» = + 257° ± 0,5.

On prépare l'acide N-(hexahydrobenzyloxycarbo-nyl) 6-amino pénicillanique et ses sels comme il a été montré dans la demande de brevet déposée en France le 31 août 1962 par la Société demanderesse et intitulée : « Nouveaux dérivés de la pénicilline et procédé de préparation ».

Le principe de la préparation consistant en ce que l'on fait réagir l'acide 6-amino pénicillanique avec un halogéno formiate d'hexahydrobenzyle, isole le carbamate formé sous forme de sel d'amine, le purifie et le transforme le cas échéant, en sel de métal alcalin ou en acide.

Le schéma réactionnel figurant ci-après, résume les différents stades de la préparation :

(Voir formule, page suivante)

Ainsi qu'il a été indiqué dans la demande de brevet susmentionnée, le médicament est doué de propriétés antibiotiques intéressantes. Il possède notamment une action antibactérienne du même type que celle de la pénicilline. Il présente par ailleurs l'avantage par rapport à la pénicilline G, d'être stable en milieu acide aqueux. Il peut ainsi être administré par voie buccale sans pour cela que son activité soit diminuée.

Il peut être utilisé pour le traitement des staphylo-coccies telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face, staphyiococcies cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales, broncho-pneumonies et suppurations pulmonaires.

L'acide N-(hexahydrobenzyloxycarbonyl) 6-amino pénicillanique et ses sels de métaux alcalins sont utilisés par voie buccale, transcutanée, ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Ils peuvent se présenter sous forme de solutions injectables, de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, sous forme de comprimés, de comprimés dragéifiés, de poudre aromatisée, de granulés, de sirops, de suppositoires, d'ovules, de comprimés intravaginaux,

65 2191 0 73 222 3

Prix du fascicule : 2 francs

[2.493 M]

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de pommade dermique, de pommade ophtalmique, de pommade nasale, de crème, de collyre, de gouttes nasales ou auriculaires, collutoire et poudres topiques en pulvérisations.

La posologie utile s'échelonne entre 125 et 250 mg par prise et entre 600 mg et 1,50 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.

Les formes pharmaceutiques telles que : solutés ou suspensions injectables, comprimés, comprimés dragéifiés, granulés, poudres aromatisées, sirops, suppositoires, ovules, comprimés intravaginaux, pommades, pommades dermiques, ophtalmiques ou nasales, collyres, gouttes, collutoires et poudres topiques, sont préparées selon les procédés usuels.

Étude pharmacologique du médicament objet de l'invention.

Activité in vitro :

1° Activité de l'hexahydrobenzyloxy pénicilline sur staphylocoques (souches de référence).

En milieu liquide comportant :

Autolysat de levure 5 g

Peptone 5 g

Extrait de malt 2 g

Chlorure de sodium 5 g

Eau, q.s.p 1 000 cm3

la concentration minimum inhibitrice en fig/cm3 comparativement à celle de la pénicilline G (benzyl-pénicilline, sel de potassium) est la suivante :

Souche de Micrococcus pyogenes var, aureus hexahydro-benzyioxy pénicilline pénicilline G

Souche Oxford

Souche u° 1128 (productrice de pénicilliuase)

0,15 15

0,075 > 15

Ainsi, sur souche de staphylocoque pénicillino-sensible, l'activité du nouveau composé est un peu inférieure à celle de la pénicilline G; elle est par contre supérieure à cette dernière dans le cas d'une souche pénicillino-résistante.

2° Activité de l'hexahydrobenzyloxy pénicilline sur souches pathogènes de staphylocoques.

L'activité du nouveau composé a été déterminée vis-à-vis de souches de Micrococcus pyogenes var. aureus provenant de prélèvements effectués sur des malades. Les concentrations minima inhibi-trices (C.M.I.) ont été déterminées sur les cultures effectuées à la température de 37 °C, en milieu « Oxoïd » (n. b. n° 2), à pH = 7,4 : les mêmes déterminations ont été effectuées à titre de comparaison avec des antibiotiques connus, actifs sur les bactéries à Gram positif : érythromycine, pénicilline G (benzylpénicilline), pénicilline Y (phénoxyméthyl pénicilline).

— 3 — [2.493 M]

A. Souches de Micrococcus pyogenes var. aureus pathogènes C.M.I. en [igjcm3 (Lecture après 18 heures en étuve à 37 °C)

Souches n°

Hexahydro benzyloxy pénicilline

Pénicilline Gr

Pénicilline V

Ërythromycine

6 971

>5

10

5

>100

7 337

0,02

<C0,02

0,02

0,2

7 539

0,5

3

0,5

> 100

7 589

0,5

0,2

1

>100

7 872

0,5

0,5

0,5

>100

B. Souches de Micrococcus pyogenes var. aureus (staphylocoques pathogènes hémolytiques, coagulase -f) C.M.I. en iigjcm3 (Lecture après 24 heures en étuve à 37 °C)

Souches n°

Hexahydrobenzyloxy pénicilline

Pénicilline G

Pénicilline V

Ërythromycine

7 184

î

5

0,5

>100

7 406

2

2

2

>100

7 541

1

>10

5

>100

8 532

10

>10

7

>100

8 545

1

2

0,5

>100

Ces résultats montrent que vis-à-vis de souches résistant à l'érythromycine et relativement peu sensibles à la pénicilline G, l'hexahydrobenzyloxy pénicilline présente une activité in vitro très voisine de celle de la pénicilline Y et souvent supérieure à celle de la pénicilline G. [Le composé dénommé hexahydrobenzyloxy pénicilline est le sel de potassium de l'acide N-(hexahydrobenzyIoxycarbonyl) 6-amino pénicillanique],

3° Stabilité en milieu acide.

La perte d'activité de l'hexahydrobenzyloxy pénicilline (sel de potassium hydrosoluble) a été déterminée au cours du temps en présence de suc gastrique artificiel, à la température de 37 °C comparativement à la pénicilline G (sel de sodium) et à la pénicilline V (acide libre). La formule utilisée pour les essais était la suivante :

S.G.A. :

Acide chlorhydrique concentré 29,5 cm3

Pepsine Codex T. 200 16 g

Chlorure de sodium 7 g

Chlorure de potassium 2,5 g

Chlorure de calcium 0,3 g

Eau distillée q.s.p. 500 cm3

Une quantité de 25 mg de pénicilline est dissoute dans 2,5 cm3 d'eau (dans le cas de la pénicilline V,

on ajoute 1 cm3 de soude 0,1 N pour dissoudre sous forme de sel sodique), au bain-marie à 37 °C, et additionnée, sous agitation, de 2,5 cm3 de solution de suc gastrique artificiel (S.G.A.) diluée au 1/5.

L'activité est déterminée par titrage bactériologique (turbidimétrie) sur Staphylococcus aureus, sur la solution aqueuse initiale et sur le mélange maintenu à 37 °C avec le S.G.A. après des temps de contact déterminés. A cet effet, chaque prélèvement est immédiatement dilué avec une solution tampon à pH = 7 pour amener à une concentration en antibiotique de 100 [i,g/cm3, et la détermination d'activité est effectuée par rapport à un étalon de pénicilline G. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'activité antibiotique par rapport à l'activité initiale de la solution dans le tableau suivant :

(Voir tableau, page suivante)

Ainsi l'expérience montre que, dans des conditions qui provoquent une inactivation très rapide de la pénicilline G, l'hexahydrobenzyloxy pénicilline conserve son activité d'une manière satisfaisante; dans les premières minutes de contact, on voit en particulier que la pénicilline G est détruite déjà presque complètement, alors que l'hexahydrobenzyloxy pénicilline conserve intégralement son activité et que la pénicilline V subit une légère perte.

[2.493 M] — 4 —

Durée de contact à 37 °C avec suc gastrique artificiel

Hexahydrobenzyloxy pénicilline

Pénicilline G

Pénicilline V

% 100

% 100

% 100

100

7,2

97

10 //

91,5

6,8

20 n

84,5

6

30 u

74,5

1,1

66

0

Ensuite la baisse d'activité en fonction du temps est un peu plus rapide pour l'hexahydrobenzyloxy pénicilline que pour la pénicilline V, mais pour des temps de contact supérieurs à ceux que l'on peut estimer en pratique lorsque l'antibiotique est introduit dans l'estomac sous forme de comprimé (on sait en effet que pratiquement la pénicilline G administrée par voie buccale subit une perte d'activité dans le tractus gastro-intestinal d'environ 60 % alors que dans les conditions de laboratoire décrites ci-dessus, la perte d'activité est déjà de 93 % en cinq minutes).

La stabilité de l'hexahydrobenzyloxy pénicilline peut donc être considérée comme satisfaisante en milieu acide, et cette pénicilline remplit les conditions voulues pour être administrée par voie buccale pour le traitement d'infections généralisées.

4° Toxicité et tolérance.

Par voie intraveineuse, l'hexahydrobenzyloxy pénicilline (sel de potassium) administrée sous forme de solution aqueuse (10 cm3 par kg) est bien tolérée à la dose de 100 mg par kg chez la souris (aucune mortalité dans des séries de 10 souris). Par voie buccale, sur une série de 50 souris, la tolérance est excellente à la dose de 250 mg par kg.

5° Activité in vivo.

L'activité de l'hexahydrobenzyloxy pénicilline (sel de potassium) a été déterminée par voie buccale chez la souris dans une infection staphylococcique provoquée par inoculation d'une souche de Staphy-lococcus aureus (souche B.E.N.) peu sensible à la pénicilline G. L'effet thérapeutique a été comparé à celui de la pénicilline G (sel de sodium) administrée à forte dose par voie sous-cutanée et par rapport à la pénicilline V (acide libre) administrée per os. Dans le cas de l'hexahydroxybenzyloxy pénicilline et de la pénicilline V, l'antibiotique a été administré per os aussitôt après l'inoculation et une seconde fois dix-huit heures après l'inoculation; dans le cas de la pénicilline G, l'antibiotique a été administré aussitôt après l'inoculation par voie sous-cutanée.

Première série d'essais :

Infection très grave provoquée par inoculation de 1 cm3 d'une culture de Staphylococcus aureus souche B.E.N. très virulente, déterminant la mort rapide des animaux témoins :

Traitement effectué

Animaux témoins non traités... Hexahydrobenzyloxy pénicilline

à 5 mg par souris per os

Pénicilline V à 5 mg par souris per os

Pénicilline G- à 10 000 U. par souris.

20 000 U. par souris par voie S.C.

Deuxième série d'essais :

Infection grave provoquée par inoculation de 0,5 cm3 d'une culture de Staphylococcus aureus souche B.E.N. très virulente :

Traitement effectué

Animaux témoins non traités... Hexahydrobenzyloxy pénicilline

à 5 mg par souris per os

Pénicilline Y à 5 mg par souris per os

Pénicilline G à 10 000 U. par souris

20 000 U. par souris par voie S.C.

Ces deux séries d'essais montrent que, dans une infection généralisée provoquée par une souche de Staphylocoque peu sensible à la pénicilline G, cette dernière est pratiquement inefficace même à dose élevée et par injection parentérale, dors que l'hexahydrobenzyloxy pénicilline présente un eiïet thérapeutique notable, nettement supérieur à celui de la pénicilline V administrée à la même dose, per os.

Mortalité (sur 20 souris)

20

14

17

20 17

Effet thérapeutique

%

30

15

0 15

Mortalité (sur 40 souris)

36

20

27

35 29

Effet thérapeutique

42

24

3 20

RÉSUMÉ

L'invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, notamment pour le traitement des infections staphylococciques :

1° L'acide N-(hexahydrobenzyloxycarbonyl) 6-amino pénicillanique et ses sels de métaux alcalins conditionnés en vue de l'usage au poids médicinal, de formule générale :

O

. . I! /Sx/CH3

< ycHa-O-C-NH-, / Y

N x ! \ch3

ç/ \cOOR

R représentant un atome d'hydrogène ou de métal alcalin.

— 12.493 M]

F. = 250 °C (déc.)

/«/*> = + 213» ± 0,5 (c = 1 %, eau)

R = K

2° L'acide N-(hexahydrobenzyloxycarbonyl) 6-amino pénicillanique et ses sels de métaux alcalins, conditionnés en vue de l'usage médicinal, notamment sous forme de solutions injectables, suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, poudre aromatisée, granulés, sirops, suppositoires, ovules, comprimés intra-vaginaux, pommade, pommade dermique, pommade ophtalmique, pommade nasale, crème, collyre, gouttes nasales ou auriculaires, collutoire et poudres topiques en pulvérisations.

Société dite : ROUSSEL-UCLAF

AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ

Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.

Documents illustrant l'état de la technique en la matière :

— Brevet français n° 1.262.574.

Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale. 27. rue de la Convention. Paris (15*).