FI94754C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 94754

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan 1 mukais-5 ten tiatsolidiinijohdannaisten sekä niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa

Rj on H tai C^-alkyyli, R2 on H, C1_6-alkyyli, C4_e-sykloalkyyli, fenyyli-C^-alkyyli tai ryhmä, jonka yleinen kaava on 2, 10 jossa

R,, R10 ja Rn ovat samanaikaisesti tai erikseen H, Cj.e-alkyyli, C^-alkoksi, C4.B-sykloalkyyli, C4_8-sykloalkok-si. F, Cl, Br, N02, nitro-oksi-C2_6-alkoksi, nitro-oksi-C4_8-sykloalkoksi, nitro-oksi-C1.2-alkyyli-C4_e-sykloalkyyli-C1.2-15 O

alkoksi tai ryhmä -W-C-Y-R12, jossa W on sidos tai ryhmä -0CH2-, Y on happiatomi tai iminoryhmä, ja 20 R12 on H, C1.4-alkyyli, C4_8-sykloalkyyli, nitro-oksi- C2.6-alkyyli tai nitro-oksi-C4_8-sykloalkyyli, R3 ja R4 ovat H tai C1.4-alkyyli, 0 i« R5 on H tai ryhmä -C-Z-R7, 25 jossa Z on happiatomi tai iminoryhmä, ja R7 on H, C1_4-alkyyli,C4.e-sykloalkyyli, nitro-oksi-C2.6-alkyyli, nitro-oksi-C4.e-sykloalkyyli, nitro-oksi-Cj.j-alkyyli-C^e-sykloalkyyli-Cj.j-alkyyli tai 4-nitro-oksi-2,6-30 dioksabisyklo[3.3.0]okt-8-yyli, ja R6 on H tai ryhmä -X-R8, jossa X on karbonyyli tai sulfonyyli, ja Re on C1_4-alkyyli, C4.8-sykloalkyyli, nitro-oksi-C2_6-35 alkyyli, nitro-oksi-C4_8-sykloalkyyli, fenyyli tai C1.4-al- kyylifenyyli, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi radikaaleista R2, R5 ja R6 sisältää nitro-oksiryhmän.

2 94754

On todettu, että näillä uusilla tiatsolidiinijohdannaisilla on erinomaisia ominaisuuksia lääkkeinä. Uusia tiatsolidiinijohdannaisia voidaan käyttää, valinnaisesti oireenmukaiseen hoitoon, hoidettaessa patologisia proses-5 seja nisäkkäissä, erityisesti ihmisessä, milloin se on tarpeen, esimerkiksi a. lisäämään hapen pääsyä kudoksiin, b. suojaamaan limakalvoa, esimerkiksi mahasuolika-navan limakalvoa, tai 10 c. häiritsemään virusten lisääntymismekanismeja.

Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi uusia tiatsolidiini johdannaisia voidaan käyttää seuraavissa tapauksissa: a. sydänsairauksissa, joihin liittyy verettömyys 15 (kuten angina pectoris ja piilevä verettömyys), b. sydämen vajaatoiminnassa, sydänlihasinfarktissa tai kohonneessa verenpaineessa (erityisesti portaalisessa verenpainetaudissa), c. aivoverisuonitukoksessa ja valtimon haurauskove- 20 tustaudissa, d. verisuonispasmoissa ja rytmihäiriöissä jne., e. mahasuolikanavan häiriöissä, kuten sulkijalihasten rentoutumiskyvyttömyydessä ja ärtyneessä paksusuolessa, tai 25 f. kyvyttömyydessä suorittaa liikkeitä, johon ti laan liittyy hidasliikkeisyys.

Keksintö koskee siten myös lääkettä, jolla hoidetaan edellä mainittuja häiriöitä, ja lääke sisältää vaikuttavana aineosana tiatsolidiinijohdannaista, jonka kaava 30 on edellä kuvattu 1, tai sen suolaa. Kaikissa uusissa " tiatsolidiinijohdannaisissa on yksi tai useampia orgaani sia nitraattiesteriryhmiä. Orgaanisia nitraattiestereitä, kuten glyseryylitrinitraattia ja isosorbididinitraattia, on jo käytetty lääkkeellisesti yli 100 vuoden ajan ja yli 35 50 vuoden ajan, tässä järjestyksessä, verisuonia laajentä- li 3 94754 vina aineina muun muassa angina pectoriksessa. Tavasta, jolla nitraattiesterit saavat verisuonen laajenemisen aikaan, on väitetty muun muassa sitä, että sen aiheuttaa, muun muassa, typpioksidi, NO. Nyt tiedetään, että sisäsyn-5 tyistä NO:ta voivat vapauttaa vahingoittumattoman verisuo nen seinämän endoteelisoluista spesifiset välittäjäaineet, kuten asetyylikoliini, bradykiniini, serotoniini, histamiini ja vastaavat välittäjäaineet. Tämän sisäsyntyisen NO:n, jota kutsutaan myös endoteelistä peräisin olevaksi 10 relaksoivaksi tekijäksi (EDRF), väitetään taas vuorostaan stimuloivan guanylaattisyklaasientsyymiä viereisissä sileän lihaksen soluissa. Muun muassa kohonneen syklisen GMP:n konsentraatioiden vuoksi olemassa oleva tasapaino suonen seinämän jännityksessä häiriintyy, mikä lopulta 15 johtaa kaskadireaktion kautta suonen seinämän sileiden lihasten solujen relaksoitumiseen.

Orgaaniset nitraattiesterit pystyvät saamaan aikaan verisuonen laajenemisen, vaikka endoteelisolukerros olisi vahingoittunut tai poistettu, mikä vaikutus voidaan selit-20 tää NO:n suoralla muodostumisella näistä nitraattieste-reistä. Väitetään, että sulfhydryylin sisältävillä sisäsyntyisillä yhdisteillä, kuten kysteiiniaminohapolla, on tehtävä tässä prosessissa, joka oletettavasti etenee entsymaattisesti. Väitetään, että nitraattiestereiden farma-25 kodynaamiset vaikutukset vähenevät ajan mittaan mainittujen sulfhydryyliyhdisteiden häviämisen myötä, jos hoitoa nitraattiestereillä jatketaan tauotta. Tätä ilmiötä, joka on palautuva, kun hoito hetkellisesti lopetetaan, kutsutaan nitraatin sietokyvyksi.

30 Ennen kaikkea kirjallisuudessa viitataan siihen ΓΓ mahdollisuuteen, että -SNO-yhdisteet N0:n sijaan johtavat relaksoitumiseen. NO:n muuttavat sitten RSNO:ksi sisäsyntyiset sulfhydryyliyhdisteet, RSH. Tässä tapauksessa väitetään myös, että RSH:n häviäminen voi johtaa nitraatin 3 5 sietokykyyn.

-- I

4 94754

Kirjallisuudessa on kuvattu erilaisia lähestymistapoja nitraatin sietokyvyn estämiseksi. Siten väitetään, että suurien N-asetyylikysteiiniannostusten (1-3 grammaa) lisääminen glyseryylitrinitraattihoitoon ei johda 5 sietokykyyn, mutta tieteelliset mielipiteet jakaantuvat tämän suhteen. Ennen kaikkea US-patenttihakemuksessa 89/ 02 611 (W0 89/12627) kuvataan angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE) estäjien hybridiyhdisteitä (aineet, jotka alentavat verenpainetta, kuten kaptopriili, joka sisältää 10 -SH-ryhmän) ja NO. Tässä kirjallisuusviitteessä kuvatulla N-nitrosokaptopriilillä on ACE-estovaikutus, joka on verrattavissa kaptopriilin vaikutukseen (IC50 = noin 10'9 M), mutta NO-osan kautta tapahtuva relaksoitumisvaikutus rotan aortassa, joka on supistettu käyttäen fenyyliefriiniä, ta-15 pahtuu konsentraatiossa, joka on noin 100 kertaa suurempi (IC50 = noin 10~7 M). Siten tässä esimerkissä haluttua vaikutusten yhdistelmää ei voida saavuttaa yksittäisessä molekyylissä. Ennen kaikkea tämän kirjallisuusviitteen relaksoivat vaikutukset ovat 100 - 1 000 kertaa alhai-20 sempia kuin edellä mainitut NO:n, glyseryylinitraatin tai natriumnitroprussidin (sisältää N0:n, eli se on Na2[Fe(CN)SN0] ) vaikutukset verrattavissa olevassa kokeessa. Vaikka relaksoiva vaikutus ei riippuisi nitraatin sietokyvystä näiden yhdisteiden tapauksessa, ACE-estovaiku-25 tus johtaisi terapeuttisesti mahdottomaan verenpaineen alenemaan annostuksilla, jotka tarvitaan nitraattivälit-teiseen relaksoitumiseen. Toinen lähestymisyristys on kuvattu EP-julkaisussa 0 362 575. Tässä patentissa käyttö perustuu hypoteesiin, että sisäsyntyiset S:n sisältävät 30 aminohapot, kuten kysteiini tai metioniini, ovat mukana prosessissa, joka johtaa verisuonen laajenemiseen. Tässä kirjallisuusviitteessä kuvattuja esimerkkejä on tarkoitus pitää esimerkkeinä alempien alkanolikarboksyylihappojen ja aikaisemmin mainittujen sisäsyntyisten substituoimattomien 35 ja substituoitujen aminohappojen nitraattiestereiden hyb- 5 94754 rideinä, jotka kiinnittyvät toinen toisiinsa peptidiyhdis-teen välityksellä. Väitetään, että nitraattivaikutus voidaan saavuttaa näiden yhdisteiden suurilla konsentraa-tioilla (10'4 M) ilman mukana seuraavaa nitraatin sietoky-5 kyilmiötä.

Nitraattiestereiden hybridiyhdisteitä kuvataan myös esimerkiksi julkaisuissa EP 0 207 674, EP 0 114 270, DE 3 427 241, EP 0 083 256 ja DE 3 433 383, joissa nitraatti-vaikutuksen lisäksi toinen vaikutuksen pääperiaate, kuten 10 β-adrenergisten reseptoreiden salpaus tai kalsiumin si säänpääsyn antagonisointi, ovat kuvattujen yhdisteiden päämääriä.

Yhdisteet, joilla on ACE-estovaikutusta, kuten kap-topriili, hybridisoidaan NO:11a edellä osoitetulla taval-15 la. ACE-estoyhdisteet koostuvat tavallisesti esimerkiksi dipeptidistä tai tripeptidistä, jostakin aminohaposta, joka on valinnaisesti L-proliinijohdannainen. L-proliinin sijaan on myös käytetty tiatsolidiinikarboksyylihappoa ACE-estäj issä.

20 Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sel laiset, joilla on yleinen kaava 1, jossa Rx on H, R2 on H, C1.4-alkyyli, fenyyli-C^-alkyyli tai ryhmä, ·, 25 jonka kaava on 2, joka on patenttivaatimuksen 1 mukainen, jossa

Rg, R10 ja Ru ovat samanaikaisesti tai erikseen H, C^.g-alkoksi, Cl, Br, N02, nitro-oksi-C2_6-alkoksi, nitro-oksi-C1.2-alkyyli-C4.8-sykloalkyyli-C1.2-alkoksi tai ryhmä 30 O

-W-C-Y-R12 jossa W on sidos tai ryhmä -0CH2-, Y on happiatomi tai iminoryhmä, ja 35 R12 on H tai nitro-oksi-C2.6-alkyyli, • · 6 94754 R3 ja R4 ovat H tai metyyli, 0

II

R5 on H tai ryhmä -C-Z-R7 jossa 5 Z on happiatomi tai iminoryhmä, ja R7 on H, C1.4-alkyyli, nitro-oksi-C2.4-alkyylinitro-oksimetyyli-C4_8-sykloalkyylimetyyli tai 4-nitro-oksi-2,6-dioksabisyklo[3.3.0]okt-8-yyli, ja R6 on H tai ryhmä -X-R8, 10 jossa X on karbonyyli tai sulfonyyli, ja R8 on C^-alkyyli, nitro-oksi-C2_6-alkyyli, fenyyli tai C1.3-alkyylifenyyli, ja niiden suolat.

15 Erityisesti edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joiden yleinen kaava on 1, jossa Ri on H, R2 on fenyylietyyli tai ryhmä, jonka kaava on 2, joka on patenttivaatimuksen 1 mukainen, 20 jossa

Rg, R10 ja Ru ovat samanaikaisesti tai erikseen H, metoksi tai nitro-oksietoksi, R3 ja R4 ovat H, 0

II

. 25 R5 on H tai ryhmä -C-0-R7 jossa R7 on H tai 4-nitro-oksimetyylisykloheksyylimetyyli, ja R6 on H, 30 tai niiden suolat.

Alkyyliryhmät ovat suoraketjuisia tai haaroittuneita.

4-karboksi-2- [ 5-metoksi-2- ( 2-nitro-oksietoksi ) fenyyli] tiatsolidiinilla, 4-karboksi-2-[2—(2-nitro-oksietok-35 si)fenyyli]tiatsolidiinilla, 4-karboksi-2-[5-nitro-2-(2- I · · 7 94754 nitro-oksietoksi)fenyyli]tiatsolidiinilla, N-asetyyli-2-(2-fenyylietyyli )-4- [ (4-nitro-oksimetyylisykloheksyyli )me-toksikarbonyyli]tiatsolidiinilla ja 2-[(2-nitro-oksietok-si)fenyyli]tiatsolidiinioksalaattihydraatilla ja niiden 5 suoloilla katsotaan olevan erityistä arvoa.

Sopivia suoloja ovat suolat, jotka on muodostettu happojen kanssa, erityisesti farmakologisesti hyväksyttävät epäorgaanisten ja orgaanisten happojen, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisessaa teollisuudessa, suolat.

10 Farmakologisesti ei-hyväksyttävät suolat, joita saadaan esim. aluksi menetelmän tuotteina valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä teollisessa mittakaavassa, muutetaan helposti farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tunnetulla, asiantuntijoiden tietämällä menetelmällä. Esi-15 merkkeinä sopivista suoloista ovat vesiliukoiset ja veteen liukenemattomat happoadditiosuolat, kuten hydrokloridi, vetybromidi, vetyjodidi, fosfaatti, nitraatti, sulfaatti, asetaatti, sitraatti, glukonaatti, bentsoaatti, bibent-saatti, fenditsoaatti, butyraatti, sulfosalisylaatti, ma-20 leaatti, lauraatti, malaatti, fumaraatti, sukkinaatti, oksalattii, tartraatti, amsonaatti, metembonaatti, stea-raatti, tosylaatti, 2-hydroksi-3-naftoaatti, 3-hydroksi- 2-naftoaatti tai mesylaatti.

Esillä olevassa keksinnössä kuvataan täydellisesti 25 uusia orgaanisia nitraattiestereitä, jotka sisältävät, ytimenä, tiatsolidiinirakenteen, ja jotka voivat, joko yksinkertaisesti hydrolyysin tai entsymaattisen muuttumisen kautta, tarjota -SH-ryhmän niin, että mahdollinen nitraatin sietokyky voidaan estää. Mikäli tiatsolidiinirengas 30 säilyy vahingoittumattomana, ACE-estovaikutus on mahdolli-• 4 nen. Sekä in vivo että in vitro uusilla yhdisteillä on kuvattu olevan selvä vaikutus, mikä on osoituksena pysyvästä verisuonen laajenemisesta.

Uusien yhdisteiden synteesi tapahtuu sinänsä tunne-35 tuilla menetelmillä. Joitakin tällaisia synteesejä esite- •» 8 94754 tään liitteenä olevissa reaktionkulkukaavioissa A - D. Näissä reaktionkulkukaavioissa symboleilla on sama tarkoitus kuin kaavassa 1, kun taas HZ on happo, kuten suolahappo, vetybromidi, vetyjodidi, etikkahappo, oksaalihappo, 5 maleiinihappo, metaanisulfonihappo tai vastaava happo.

Reaktionkulkukaavio A

Reaktio 1

Reaktio 1 suoritetaan edullisesti vedessä tai seoksessa, jossa on vettä ja veteen sekoittuvaa orgaanista 10 liuotinta, joka ei reagoi näissä olosuhteissa, kuten me-tanolia, etanolia, propan-2-olia, propan-l-olia, tetrahyd-rofuraania, dioksaania ja vastaavaa liuotinta.

Reagoivat aineet voidaan sekoittaa toinen toistensa kanssa moolisuhteessa, joka on yhden suhde yhteen, tai 15 käyttäen ylimäärin merkaptoalkyyliaminoyhdistettä.

Tuote reaktiosta 1 voidaan tavallisesti saada suurella saannolla ja kiinteän aineen muodossa, mahdollisesti dia(iso)stereomeerien seoksena muodostuneen asymmetrisen C2-atomin tuloksena. Edullisesti reaktioon tarvittavista 20 liuottimista poistetaan ympäristön happi antamalla inertin kaasun, kuten typen, kuplia liuottimen läpi.

Reaktio 2

Tiatsolidiinin asylointireaktio (2) voidaan suorittaa liuottimessa, joka on sopiva tähän tarkoitukseen, ku-25 ten vedessä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, etyyli asetaatissa, pyridiinissä ja vastaavissa liuottimissa, sopivan emäksen, kuten natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, pyridiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin ja vastaavan emäksen, läsnä ollessa.

30 Käytetty asylointireagenssi voi olla happokloridi ^ tai happoanhydridi tai karboksyylihappo, joka voidaan sit- ten aktivoida, käyttäen kloroformaattia, karbodi-imidä ja vastaavaa ainetta.

Reaktio 3 35 Jos R5 on karboksyylihapporyhmä, tämä voidaan muut taa tunnetuin menetelmin esteriksi tai amidiksi. Sopivim- • · 9 94754 mat menetelmät tähän menetelmään ovat happokatalysoitu esteröinti tai karboksyylihapporyhmän aktivointi klorofor-maatin tai karbodi-imidin avulla.

Reaktionkulkukaavio B 5 Reaktio 4

Jos Rs on karboksyylihapporyhmä, tämä voidaan muuttaa tunnettujen menetelmien avulla esteriksi tai amidiksi. Sopivimmat menetelmät tähän reaktioon ovat happokatalysoitu esteröinti tai karboksyylihapporyhmän aktivointi kloro-10 formaatin tai karbodi-imidin avulla.

Reaktio 5

Tiatsolidiinin asylointireaktio ( 5) voidaan suorittaa liuottimessa, joka on sopiva tähän tarkoitukseen, kuten vedessä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, etyyli-15 asetaatissa, pyridiinissä ja vastaavassa liuottimessa, sopivan emäksen, kuten natrium hydroksidin, kaliumkarbo-natin, pyridiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin ja vastaavan emäksen, läsnä ollessa.

Käytetty asylointireagenssi voi olla happokloridi 20 tai happoanhydridi tai karboksyylihappo, joka voidaan sitten aktivoida, käyttäen kloroformaattia, karbodi-imidiä ja vastaavaa ainetta.

Reaktionkulkukaavio Cl

Reaktio 6 ·, 25 On olemassa erilaisia menetelmiä hydroksialkoksi- bentsaldehydien syntetisoimiseksi.

Menetelmä A: reaktio, jossa esimerkiksi hydroksial-kyylisulfonaatti tai halogeenialkyyli reagoivat hydroksi-bentsaldehydin kanssa, tai 30 Menetelmä B: reaktio, jossa hydroksibentsaldehydi reagoi etyleenikarbonaatin kanssa, kvaternaarisen ammo- « · niumyhdisteen katalysoidessa reaktiota.

Reaktio 7

Reaktion 6 reaktiotuotteen nitraattiesterin muodos-35 taminen voidaan suorittaa kirjallisuudessa kuvatulla ta- • · 94754 10 valla, mutta edullisesti käyttäen etikkahappoahydridi/typ-pihappomenetelmää.

Reaktiokulkukaavio C2 Reaktio 8 5 Reaktiossa 8 hydroksialkoksibentsaldehydi lisätään hitaasti alhaisessa lämpötilassa (edullisesti -20 °C -+5 °C:ssa) väkevään typpihappoon.

Näissä olosuhteissa muodostuu yksi tai useampia nitraattiestereitä, n:n ollessa nolla, yksi tai kaksi.

10 Erilaiset reaktiotuotteet voidaan erottaa toinen toisistaan kiteyttämällä ja/tai kromatografisin menetelmin. Reaktionkulkukaavio D Reaktio 9

Reaktio 9 on sama kuin reaktio 3, ja W voi olla 15 sidos tai ryhmä, jonka kaava on -0-CH2-

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön yhdisteiden valmistamista.

Esimerkki la 20 2-butyyli-4-karboksitiatsolidiini 10 g pentan-l-aalia lisättiin voimakkaasti sekoittaen liuokseen, jossa oli 20 g L-kysteiiniä 200 ml:ssa H20:ta. 30 minuutin kuluttua kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin.

; 25 Saanto: 80 %.

Sulamispiste: 169 - 170 °C.

NMR (DMS0-d6): 0,86 ppm, t, J = 5,9 Hz, 3,0 H, (CH3); l, 04 - 2,06 ppm m, 6,0 H, (propyleeni); 2,58 - 3,32 ppm,

m, 2,0 H (CH2-tiatsolidiini); 3,29 - 4,17 ppm, m, 1,0 H

30 (CH2-tiatsolidiini); 7,10 ppm, leveä signaali, 2,2H (C02H + j NH).

Esimerkki Ib N-metyylibentseenisulfonyyli-2-butyyli-4-karboksi-N-(4-metyylibentseenisulfonyyli)tiatsolidiini 35 1 ekvivalentti 4-metyylibentseenisulfonyyliklori- dia, joka oli tetrahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin » « 11 94754 O °C:ssa liuokseen, jossa oli 10 g esimerkin Ia yhdistettä ja 10 g K2C03:a 200 ml:ssa H20:ta. Kun kaikki oli lisätty, liuosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten se väkevöitiin alennetussa paineessa. Liuos, 5 joka oli edelleen emäksinen, uutettiin kahdesti 200 ml:11a etyyliasetaattia, joka heitettiin pois. Vesiliuos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset fraktiot kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin.

10 Saanto: 65 %.

Sulamispiste: öljy.

NMR (CDC13): 0,86 ppm, t, J = 5,9 Hz, 3,0 H (-C-CH3); 1,08 - 2,24 ppm, m, 6,0 H [(CH2)3]; 2,43 ppm, s, 3,0 H (to-syyli/CH3); 2,70 - 3,50 ppm, m, 2,0 H (CH2, tiatsolidiini); 15 5,58 - 6,10 ppm, m, 2,0 H (2 x CH-tiatsolidiini); 7,14 -

7,90 ppm, 4,0 H (arom. H), 10,00 ppm, s, 1,0 H (C02H). Esimerkki I

2-butyyli-N- (4-metyylibentseenisulf onyyli) -4- [ (5-nitro-oksi-isosorbidi)karbonyyli]tiatsolidiini 20 1 g disykloheksyylikarbodi-imidä lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 2,2 g esimerkin Ib yhdistettä ja 1,19 g isosorbidi-5-mononitraattia 100 ml:ssa etyyliasetaattia. Kun kaikki oli lisätty, liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia 0 °C:ssa ja sitten kaksi tuntia huoneen-25 lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen liuos pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla ja natriumkarbonaatin vesi-liuoksella. MgS04:lla kuivaamisen jälkeen liuos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti.

Saanto 60 %.

30 Empiirinen kaava C21H28N2O0S2.

Molekyylipaino 516,64.

11

Sulamispiste 114 - 115 °C (dikloorimetaani/petrolieetteri 60/80).

TLC-systeemi: dietyylieetteri.

35 Rf 0,27.

ψ » 94754 12

Massaspektri, laskettu arvo 516,64, saatu arvo 516,64.

NMR-tiedot (CDC13): 0,86 ppm, t, J » 5,9 Hz, 3,0 H (ali-faattinen CH3); 2,76 - 3,58 ppm, m, 2,0 H (CH2-tiatsolidii-ni); 3,76 - 4,18 ppm, m, 4,0 H (2 x isosorbidin CH2); 5 4,44 - 4,68 ppm, m, 2,0 H (2 x isosorbidin CH); 4,78 - 5,06 ppm, m, 2,0 H (CH tai isosorbidi + CH-tiatsolidiini); 5,22 - 5,50 ppm, m, 2,0 H (isosorbidin CH + tiatsolidiinin CH); 7,18 - 7,80 ppm, m, 4,0 H (arom. H).

Esimerkki Ila 10 N-bentsoyyli-2-butyyli-4-karboksitiatsolidiini

Syntetisoitiin samalla tavoin kuin esimerkissä Ib 10 g:sta esimerkin Ia yhdistettä ja 1 ekvivalentista bent-soyylikloridia. Puhdistus pyiväskromatografisesti (silika-geeli).

15 Saanto 78 %.

NMR (CDCI3): 0,48 - 2,30 ppm, m, 9,0 H (butyyliryhmä); 3.00 - 3,70 ppm, m, 2,0 H (CH2-tiatsolidiini); 4,45 - 5,60 ppm, m, 2,0 H (2 x CH-tiatsolidiini); 7,20 - 8,13 ppm, m, 5.0 H (arom. H); 10,30 ppm, s, 1,2 H (C02H).

20 Esimerkki II

N-bentsoyyli-4-[(S-nitro-oksi-isosorbidi)karbonyy-li]-2-butyylitiatsolidiini

Syntetisoitiin, kuten esimerkissä I, 2,2 g:sta esimerkin Ila yhdistettä ja 1,0 g:sta isosorbidi-5-mononit-. 25 raattia. Puhdistetttiin pyiväskromatografisesti (silika- geeli; eetteri:petrolieetteri/4:l).

Saanto 45 %.

Empiirinen kaava C21H26N2OeS.

Molekyylipaino 466.

30 Sulamispiste: öljy.

TLC-systeemi: dietyylieetteri.

Rf 0,74.

NMR-tiedot (CDCI3): 0,68 - 2,50 ppm, m, 9,0 H (butyyliryhmä); 3,10 - 3,54 ppm, m, 2,0 H (CH2-tiatsolidiini); 3,80 -35 4,20 ppm, m, 4,0 H (2 x CH2-isosorbidi); 4,42 - 4,61 ppm, 94754 13 m, 2,0 H (CH-tiatsolidiini ja CH-isosorbidi); 5,18 - 5,30 ppm, m, 2,0 H (CH-tiatsolidiini ja CH-isosorbidi); 7,44 ppm, s, 5,0 H (arom. H).

Esimerkki lila 5 4-karboksi-5,5-dimetyyli-2-pentyylitiatsolidiini 4 g heksanaalia lisättiin voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 9 g D-penisillamiinia 100 ml:ssa H20:ta. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia, kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin peräkkäin vedellä ja dietyylieet-10 terillä ja kuivattiin.

Saanto 60 %.

NMR (DMS0-d6): 0,84 ppm, t, J * 6,5 Hz, 3,0 H (CH3) 1,06 - 2,04 ppm, m, 12,6 H ((CH2)3 + C(CH3)2; 3,40 ppm, s, 1,0 H (CH-C02); 4,46 ppm, t, J = 7,0 Hz, 1,0 H (CH).

15 Esimerkki Illb N-bentsoyyli-4-karboksi-5,5-dimetyyli-2-pentyyli-tiatsolidiini

Syntetisoitiin, kuten esimerkissä Ib, 4 g:sta esimerkin lila yhdistettä ja 1 ekvivalentista bentsoyyliklo-20 ridia. Puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikagee- li).

Saanto 63 %.

Sulamispiste: öljy.

TLC-systeemi: dietyylieetteri.

25 Rf 0,62.

NMR (CDC13): 0,64 - 2,66 ppm, m, 15,0 H (butyyli + 2 x CH3); 4,20 ppm, leveä signaali, 0,9 H (CH); 5,50 ppm, leveä signaali, 1,0 H (CH); 7,30 - 8,20 ppm, m, 5,0 H (arom. H); 9,24 ppm, s, 1,0 H (C02H).

30 Esimerkki III

N-bentsoyyli-2-butyyli-5,5-dimetyyli-4- [ (5-nitro-oksi-isosorbidi)karbonyyli]tiatsolidiini Syntetisoitiin esimerkissä I kuvatulla tavalla 1 g:sta esimerkin Illb yhdistettä ja 1 ekvivalentista iso- 94754 14 sorbidi-5-nitraattia ja puhdistettiin valmistavalla TLCrllä (silikageeli, CHC13).

Empiirinen kaava C24H32N208S.

Molekyylipaino 508,19.

5 Sulamispiste: öljy.

TLC-systeemi: eetteri/petrolieetteri 60-80/1:1.

Rf 0,23.

Massaspektrometria, laskettu arvo 508,1848, saatu arvo 508,1879.

10 NMR-tiedot (CDC13): 0,60 - 2,65 ppm, m, 15,0 H (butyyli + 2 x CH3); 3,62 - 4,30 ppm, m, 5,0 H (2 x CH2-isosorbidi + CH-tiatsolidiini); 4,37 - 4,70 ppm, m, 1,0 H (CH-isosorbi-di); 4,79 - 5,04 ppm, m, 1,0 H (CH-isosorbidi); 5,16 - 5,60 ppm, m, 3,0 H (2 x CH-isosorbidi + CH-tiatsolidiini); 15 7,38 ppm, m, 5,0 H (arom. H).

Esimerkki IVa 2-butyyli-4-karboksi-5,5-dimetyyli-N- (4-metyyli-bentseenisulfonyyli)tiasolidiini

Syntetisoitiin esimerkissä Ib kuvatulla tavalla 20 4 g:sta esimerkin Ula yhdistettä ja 1 ekvivalentista p-tolueenisulfonyylikloridia. Puhdistettiin pylväskromato-grafisesti (silikageeli, etyyliasetaatti).

Saanto 67 %.

Sulamispiste: öljy.

.. 25 TLC: etyyliasetaatti.

Rf: 0,75.

Esimerkki IV

2-butyyli-5,5-dimetyyli-N- (4-metyylibentseenisulfo-nyyli) - 4- [ (5-nitro-oksi-isosorbidi Jkarbonyyli] tiat-30 solidiini : Syntetisoitiin esimerkissä I kuvatulla tavalla « 3 g:sta esimerkin IVa mukaista yhdistettä ja 1 ekvivalen-tista isosorbidi-5-nitraattia. Puhdistettiin pylväskroma-tografisesti (silikageeli, dietyylieetteri).

35 Saanto 54 %.

is 94754

Empiirinen kaava C24H3«N209S2.

Molekyylipaino 558,07.

Sulamispiste 89 - 91 °C.

TLC-systeemi: eetteri.

5 Rf 0,82.

Massaspektrometri, laskettu: miinus N02:M=512,1777, saatu M=512,1756.

NMR-tiedot (CDC13): 0,85 ppm, t, J = 6,0 Hz, 3,0 H (CH3) 1,06 - 2,36 ppm, m, 12,0 H (C(CH3)2 + (CH2)3); 2,43 ppm, s, 10 3,0 H (tosyyli-CH3); 3,73 - 4,14 ppm, m, 4,0 H (2 x CH2- isosorbidi); 4,24 - 4,48 ppm, m, 2,0 H (2 x CH-isosorbi-di); 4,80 - 5,08 ppm, m, 2,0 H (CH-isosorbidi) + CH-tiat-solidiini); 5,14 - 5,47 ppm, m, 2,0 H (CH-isosorbidi 0 CH-tiatsolidiini); 7,18 - 7,79 ppm, m, 4,0 H (arom. H).

15 Esimerkki Va 4- [ (2-nitro-oksietyyli) aminokarbonyyli]bentsaldehy-di 0,1 mol etyylikloroformaattia lisättiin 0 eC:ssa liuokseen, jossa oli 0,1 mol 4-karboksibentsaldehydiä ja 20 0,12 mol trietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia, lisättiin liuos, jossa oli 0,1 mol amino-etyylinitraatti x HN03:a ja 0,12 mol trietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia, liuos pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla ja natriumkarbonaatin 25 vesiliuoksella.

Liuos kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin. Lisättäessä dietyylieetteriä jäännökseen, tämä kiteytyi.

Saanto 71 %.

Sulamispiste 77 - 79 °C.

30 XH NMR (CDC13): 3,88 ppm, q, J * 5,0 Hz, 2,0 H (CH2N); 4,71 ppm, t, J = 5,0 Hz, 2,0 H (CH20); 7,00 ppm, bs, 1,0 H (NH); 7,95 ppm, s, 4,0 H (arom. H); 10,80 ppm, s, 1,0 H (CHO).

ie 94754

Esimerkki V

4-karboksi- 2 - { 4- { (2-nitro-oksietyyli) aminokarbonyy-li]fenyyli}tiatsolidiini

Vettä lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 5 3 g kysteiiniä ja 5 g esimerkin Va yhdistettä 100 ml:ssa THF:a, kunnes kaikki oli liuennut. Liuos väkevöitiin sitten alennetussa paineessa THF:n poistamiseksi. Muodostunut kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin.

Saanto 82 %.

10 Empiirinen kaava C13H15N306S.

Molekyylipaino 341.

Sulamispiste: 128 - 130 °C.

NMR-tiedot (DMSO): 2,94 - 3,40 ppm, m, 5,0 H (CH2N + SCH2CHN); 4,68 ppm, t, J = 5,0 Hz, 2,0 H (CH20); 5,68 ppm, 15 d, J = 19,8 Hz, 1,0 H (fenyyli-CH); 7,43 - 7,97 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 8,75 ppm, s, 1,0 H (C02H).

Esimerkki Via N-asetyyli-4-karboksi-2-(2-karboksifenyyli)tiatso-lidiini 20 Liuosta, jossa oli 6 g 2-karboksibentsaldehydiä ja 4,8 g kysteiiniä 100 ml:ssa vettä, sekoitettiin 15 minuuttia. Kun oli lisätty 10 g K2C03:a, liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin liuos, jossa oli 8 g etikkahappoan-hydridiä THFrssa. Kun kaikki oli lisätty, liuosta sekoi- 25 tettiin vielä 15 minuuttia 0 eC:ssa ja sitten yksi tunti huoneenlämpötilassa. Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa THF:n poistamiseksi, tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 - 2 rikkihapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla.

MgS04:lla kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen 30 jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/dietyylieetteristä.

Saanto 22 %.

*H NMR (CDC13/DMS0): 1,92 ppm, d, J = 5,4 Hz, 3,0 H (CH3); 2,31 ppm, s, 1,0 H (CH); 2,80 - 3,62 ppm, m, 2,0 H (CH2); 4,37 - 4,96 ppm, m, 1,0 H (SCHN); 7,02 - 8,50 ppm, m, 4,0 35 H (arom. H).

17 94754

Esimerkki VI

N-asetyyli-2-(2-karboksifenyyli)-4-[(2-nitro-oksi-etyyli)aminokarbonyyli]tiatsolidiini

Yhdiste valmistettiin 1,5 g:sta esimerkin Via yh-5 distettä ja 1,73 g:sta aminoetyylinitraatti.HN03:a esimerkissä Va kuvatulla tavalla. Tuote kiteytettiin etyyliase-taatti/petrolieetteristä 60/80.

Saanto 40 %.

Empiirinen kaava C15H17N307S.

10 Molekyylipaino 383.

Sulamispiste 148 - 150 °C.

TLC-systeemi: etyyliasetaatti.

Rf 0,65.

NMR-tiedot (CDC13/DMS0): 1,84 - 2,07 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 15 3,00 - 3,26 ppm, m, 4,0 H (CH3 + CHOH); 3,44 - 3,82 ppm, m, 2.0 H (CH2N); 4,46 - 4,80 ppm, m, 3,1 H (CH20 + SCH); 7,20 - 7,60 ppm, m, 2,0 H (arom. H), 8,26 - 8,80 ppm, m, 2.0 H (arom. H).

Esimerkki VII

20 4-etoksikarbonyyli-2-{4-[ (2-nitro-oksietyyli)amino- karbonyyli]fenyyli}tiatsolidiini x HCl 5 g tionyylikloridia lisättiin -15 °C:ssa 200 ml:aan etanolia, sen jälkeen lisättiin 5 g esimerkin V yhdistettä ja seoksen annettiin seistä yön yli. Kun liuo-25 tin oli poistettu, jäännös liuotettiin eetteriin ja eette- rifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Suolahappoa lisättiin eetterifaasiin ja saostuma suodatettiin pois ja uu-„ delleenkiteytettiin etanoli/eetteristä.

Saanto: 40 %.

30 Empiirinen kaava C15H20C1N306S.

'· Molekyylipaino 405,5.

a

Sulamispiste 107 - 110 °C.

TLC-systeemi: etyyliasetaatti.

Rf 0,66.

ie 94754 NMR-tiedot (DMSO): 1,24 ppm, t, J = 7,0 Hz, 3,0 H (CH3); 3,22 - 4,80 ppm, m, 4,9 H (NCH2 + CHCH3); 4,21 ppm, q, J =

7,0 Hz, 2,0 H (CH2-etyyli); 4,55 - 4,88 ppm, m, 2,0 H

(CH2N02); 5,88 ppm, s, 0,9 H (SCH); 7,50 - 8,10 ppm, m, 6,0 5 H (arom. H + NH2); 8,83 ppm, bs, 1,0 H (CONH).

Esimerkki Villa N-asetyyli-4-karboksi-2-fenyylitiatsolidiini 10 g etikkahappoanhydridiä lisättiin hitaasti 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 15 g 4-karboksi-2-fenyyli-10 tiatsolidiinia H20:ssa, pitäen pH arvossa 9 - 10. Kun kaikki oli lisätty, liuosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia. Lisättiin H2S04:a pH-arvoon 1. Saostuma suodatettiin pois, kuivattiin ja kiteytettiin etyyliasetaatti/petrolieette-ristä 60/80.

15 Saanto 74 %.

Sulamispiste 129 - 132 °C.

XH NMR (CDC13): 1,97 ppm, s, 2,9 H (CH3); 3,25 - 3,56 ppm, m, 2,0 H (CH2); 5,06 ppm, t, J = 6,9 Hz, 1,0 H (CHC02); 6,04 ppm, s, 0,9 H (SCH); 7,14 - 7,34 ppm, m, 5,0 H (arom.

20 H); 8,60 ppm, bs, 1,3 H (C02H).

Esimerkki VIII

N-asetyyli-2-fenyyli-4-[(2-nitro-oksietyyli)amino-karbonyyli]tiatsolidiini

Syntetisoitiin 5 g:sta esimerkin Villa yhdistettä 25 esimerkissä Va kuvatulla tavalla. Saanto 49 %.

Empiirinen kaava C14H17N305S.

Molekyylipaino 339.

Sulamispiste 103 - 105 °C.

TLC-systeemi: etyyliasetaatti.

30 Rf 0,61.

;; NMR-tiedot (CDC13-DMS0): 1,98 ppm, 2,9 H (CH3); 2,96 - 3,92 ppm, m, 4,2 H (CHCH2 + NCH); 4,57 ppm, t, J = 5,3 Hz, 2,0 H (CH20N02); 5,06 ppm, t, J = 5,5 Hz, 1,0 H (NH); 5,98 ppm, s, 0,9 H (SCH); 7,18 - 7,55 ppm, m, 5,1 H (arom. H).

19 94754

Esimerkki IXa 2- (2-formyylifenoksi) -N- (nitro-oksietyyli )asetamidi

Valmistettiin 10 g:sta 2-formyylifenoksietikkahap-poa esimerkissä Va kuvatulla tavalla.

5 Saanto 70 %.

Sulamispiste 99 - 101 °C.

Esimerkki IX

4-karboksi-2- {2- [ (2-nitro-oksietyyli)aminokarbonyy-limetoksi]fenyylijtiatsolidiini 10 THF:a lisättiin seokseen, jossa oli 5 g esimerkin IXa yhdistettä ja 3 g kysteiiniä vedessä, kunnes oli muodostunut liuos. Liuosta väkevöitiin sitten alennetussa paineessa, kunnes muodostui saostuma. Tämä saostuma suodatettiin pois ja kuivattiin.

15 Saanto 11 %.

Empiirinen kaava C14H17N307S.

Molekyylipaino 371.

Sulamispiste 99 - 103 eC.

TLC-systeemi: metanoli.

20 Rf 0,72.

NMR-tiedot (DMSO): 2,82 - 4,30 ppm, m, 5,0 H (C0NCH2 + CHCH2); 4,45 - 4,80 ppm, m, 4,0 H (2 x CH20); 5,80 ppm, 6,01 ppm, kaksi singlettiä, 1,0 H (SCH); 6,80 - 7,80 ppm, m, 5,0 H (arom. H + NH); 8,30 ppm, bs, 1,0 H (HN); 11,00 25 ppm, bs, 1,0 H (C02H).

Esimerkki Xa 4-formyy1i-2-metoksifenoksietikkahappo

Liuosta, jossa oli 30,4 g 4-hydroksi-3-metoksi- bentsaldehydiä, 31,2 g kloorietikkahappoa ja 34 g kalium- 30 hydroksidia 300 ml:ssa vettä, kuumennettiin palautusjääh- dytyslämpötilassa 7 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisät-tiin suolahappoa ja saostuma suodatettiin pois ja kuivattiin.

Saanto 57 %.

20 94754 *H NMR (DMSO): 3,86 ppm, s, 3,0 H (OCH3); 4,83 ppm, s, 1,9 H (OCH2); 7,06 ppm, d, J = 8,0 Hz, 1,0 H (arom. H); 7,36 - 7,66 ppm, m, 2,1 H (arom. H); 9,84 ppm, s, 1,0 H (VH).

Esimerkki Xb 5 4-formyyli-2-metoksifenoksi-N- (2-nitro-oksietyyli) - asetamidi

Valmistettiin 10 g:sta esimerkin Xa yhdistettä ja 8,1 g:sta aminoetyylinitraatti x HN03:a esimerkin IXa yhdisteelle kuvatulla tavalla.

10 Saanto 73 %.

Sulamispiste 117 - 120 eC.

XH NMR (CDClj): 3,71 ppm, q, J = 5,3 Hz, 2,0 H (NCH2); 3,96 ppm, s, 3,0 H (OCH3); 4,47 - 4,70 ppm, m, 4,0 H (2 x OCH2); 6,86 - 7,54 ppm, m, 4,0 H (arom. H + NH); 9,84 ppm, s, 1,0 15 H (CH).

Esimerkki X

4-karboksi - 2 - { 3-metoksi-4- [ (2-nitro-oksietyyli) ami-nokarbonyylimetoksi]fenyyli > tiatsolidiini

Valmistettiin 9 g:sta esimerkin Xb yhdistettä ja 20 4,9 g:sta kysteiiniä esimerkissä IX kuvatulla tavalla.

Saanto 60 %.

Empiirinen kaava C15H19N308S.

Molekyylipaino 401.

Sulamipiste 151 - 152 eC.

25 TLC-systeemi: metanoli.

? Rf 0,51.

NMR-tiedot (CDC13): 2,96 - 3,34 ppm, m, 2,0 H(SCH2); 3,48 ppm, q, J = 7,0 Hz, 2,0 H (NCH2); 3,70 - 4,70 ppm, m, 8,0 H (CHC02 + 0CH3 + 2 X 0CH2); 5,42 ppm, 5,58 ppm, kaksi sing- 30 lettiä, 1,0 H (SCH); 6,71 - 7,28 ppm, m, 4,0 H (arom. H + .' NH); 8,18 ppm, 1,0 H (NH).

2i 94754

Esimerkki XI

4-etoksikarbonyyli-2-{ [3-metoksi-4- (2-nitro-oksi-etyy1i)aminokarbonyy1imetoks i]fenyy1ijtiatsolidii-nihydrokloridi 5 Tionyylikloridia (5 g) ja esimerkin X yhdistettä (3 g) lisättiin peräkkäin -15 °C:ssa 200 ml:aan etanolia. Seisottuaan yön yli liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen, lisättiin natriumkarbonaattia pH-arvoon 10 ja syntynyt seos uutettiin etyyliasetaatilla. Magnesium-10 sulfaatilla kuivaamisen jälkeen lisättiin suolahappoa ja saostuma suodatettiin pois ja kiteytettiin etanoli/eette-ristä.

Saanto 45 %.

Empiirinen kaava C17H24C1N308S.

15 Molekyylipaino 465,5.

Sulamispiste 127 - 130 eC.

TLC-systeemi: etyyliasetaatti.

Rf 0,58.

NMR-tiedot (DMSO): 1,29 ppm, t, J = 7,0 Hz, 3,0 H (CCH3); 20 2,60 - 2,96 ppm, m, 1,0 H (CHC02); 3,34 - 3,68 ppm, m, 4,0 H (2 x CH2); 4,88 ppm, s, 3,0 H (OCH3); 4,28 ppm, q, J = 7,0 Hz, 2,0 H (esteri-CH2); 4,49 - 5,05 ppm, m, 5,0 H (2 x CH2, CH); 5,85 ppm, s, 1,0 H (fenyyli-CH); 6,88 - 7,30 ppm, m, 2,0 H (arom. H); 7,45 - 7,67 ppm, m, 1,0 (arom. H), 25 8,40 ppm, bs, 1,0 H (C0NH); 14,00 ppm, bs, 2,0 H (NHHC1).

Esimerkki Xlla 3-etoksi-2-(hydroksietoksi)bentsaldehydi

Seosta, jossa oli 40 g 3-etoksisalisyylialdehydiä, 22 g etyleenikarbonaattia ja 40 g tetraetyyliammoniumbro-30 midia, kuumennettiin 140 eC:ssa neljä tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia, kiinteä aine suodatettiin pois, suodos pestiin vedellä ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin alenne-35 tussa paineessa.

94754

Saanto 70 %.

Kiehumispiste 0,1 140 - 145 °C.

XH NMR (CDC13): 1,50 ppm, t, J = 7,0 Hz, 3,0 H (CH3); 3,77 -4,40 ppm, m, 7,0 H (3 x CH2, OH); 6,90 - 7,53 ppm, m, 3,0 5 H (arom. H); 10,32 ppm, s, 0,9 H (CH).

Esimerkki Xllb 3- etoksi-2-(2-nitro-oksietoksi)bentsaldehydi

Seos, jossa oli 2 ml typpihappoa ja 5 ml etikkahap-poanhydridiä, lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 5 g 10 esimerkin Xlla yhdistettä etyyliasetaatissa. Kun oli se koitettu viisi minuuttia, 100 ml vettä lisättiin reaktio-seokseen ja syntynyttä seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Orgaaninen faasi pestiin natriumkarbonaatin vesi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutet-15 tiin.

Saanto 70 %.

*H NMR (CDCI3): 1,46 ppm, t, J = 7,0 Hz, 3,0 H (CH3); 4,13 ppm, q, J = 7,0 Hz, 2,0 H (etyyli-CH2); 4,38 - 4,63 ppm, m, 2,0 H (CH2C0N02); 4,82 - 5,00 ppm, m, 2,0 H (CH20N02);

20 7,04 - 7,54 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,44 ppm, s, 0,9 H

(CH).

Esimerkki XII

4- karboksi-2- [3-etoksi-2- (2-nitro-oksietoksi) fenyy-li]tiatsolidiini 25 Valmistettiin esimerkin XIIb yhdisteestä esimerkis sä V kuvatulla tavalla.

Saanto 40 %.

Empiirinen kaava C14HieN207S.

Molekyylipaino 358.

30 Sulamispiste 124 - 125 eC.

TLC-systeemi: metanoli:etyyliasetaatti:etikkahappo/5:5:l.

Rf 0,72.

NMR-tiedot (DMSO): 1,33 ppm, t, J = 7,0 Hz, 3,0 H (CH3);

2,82 - 3,53 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 3,70 - 4,44 ppm, m, 5,0 35 H (2 x fenyyli-OCH2, CHC02); 4,71 - 4,96 ppm, m, 2,0 H

23 94754 (CH20-N02); 5,80 ppm, d, J = 19,8 Hz, 1,0 (fenyyli-CH); 6,80 - 7,23 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 14,00 ppm, bs, 1,8 H (C02H, NH).

Esimerkki XlIla 5 4-(2-hydroksietoksi)bentsaldehydi

Syntetisoitiin 30 g:sta 4-hydroksibentsaldehydiä, 21 g:sta etyleenikarbonaattia ja 62 g:sta tetraetyyliammo-niumbromida esimerkissä Xlla kuvatulla tavalla. Puhdistettiin tislaamalla (kiehumispiste 0,1 140 - 150 eC).

10 Saanto 66 %.

*H NMR (CDC13): 2,73 ppm, bs, 0,9 H (OH); 3,87 - 4,29 ppm, m, 4,0 H (CH2CH2); 6,99 ppm, d, J = 8,6 Hz, 2,0 H (2 x arom. H); 7,81 ppm, d, J = 8,6 Hz, 2,0 H (2 x arom. H); 9,84 ppm, s, 0,9 H (CH).

15 Esimerkki Xlllb 4-(2-nitro-oksietoksi)bentsaldehydi Valmistettiin 25 g:sta esimerkin Xllla yhdistettä, 19 ml:sta typpihappoa ja 50 ml:sta etikkahappoanhydridiä esimerkin Xllb esimerkille kuvatulla tavalla. Puhdistet-20 tiin kromatografisesti (piidioksidi, CH2C12).

Saanto 50 %.

*H NMR (CDCI3): 4,35 ppm, t, J = 4,5 Hz, 2,0 H (fenyyli-0CH2); 4,86 ppm, t, J = 4,5 Hz, (CH20N02); 7,01 ppm, d, J = 8,6 Hz, 2,0 H (2 x arom. H); 7,85 ppm, d, J = 8,6 Hz, 2,0 25 H (2 x arom. H); 9,89 ppm, s, 0,9 H (CH).

Esimerkki Xlll 4-karboksi-2- [4- (2-nitro-oksietoksi) fenyyli] tiatso-lidiini

Liuos, jossa oli 15 g kysteiiniä vedessä, lisät-30 tiin liuokseen, jossa oli 15 g esimerkin XIIIb yhdistettä THF:ssa. Lisättiin vielä THF:a, kunnes liuoksesta tuli käytännöllisesti katsoen kirkasta. Liuos suodatetiin ja väkevöitiin tyhjössä. Kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin. Kuivattua saostumaa kuumennettiin palautus- 24 94754 jäähdytyslämpötilassa 20 minuuttia, jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin.

Saanto 15 %.

Empiirinen kaava c12h14n2o6s.

5 Molekyylipaino 314.

Sulamispiste 139 - 141 °C.

TLC-systeemi:etyyliasetaatti:metanoli:etikkahappo/20:4:1.

Rf 0,55.

NMR-tiedot (DMSO): 2,94 - 3,53 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 3,76 -10 4,01 ppm, m, 0,5 H (0,5 x CHC02); 4,17 - 4,42 ppm, m, 2,5 H (0,5 x CHC02 + fenyyli-OCH2); 4,77 - 5,02 ppm, m, 2,0 H (CH20N02); 5,52 ppm, d, J = 12,9 Hz, 1,0 H (fenyyli-CH); 6,82 - 7,07 ppm, m, 2,0 H (2 x arom. H); 7,27 - 7,58 ppm, m, 2,0 H (2 x arom. H).

15 Esimerkki XlVa 2- (2-hydroksietoksi)-3-metoksibentsaldehydi Valmistettiin esimerkissä XIIa kuvatulla tavalla.

Saanto 70 %.

Kiehumispiste 0,1 140 °C.

20 1H NMR (CDC13): 3,21 ppm, t, J = 5,8 Hz, 0,9 H (OH); 3,79 - 4,38 ppm, m, 7 x OH (CH2CH2, CH3); 7,07 - 7,58 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,34 ppm, s, 0,9 H (CH).

Esimerkki XIVb 3- metoksi-2-(2-nitro-oksietoksi)bentsaldehydi 25 Valmistettiin esimerkissä Xllb kuvatulla tavalla.

Puhdistettiin kromatografisesti (piidioksidi, etyyliasetaatti rpetrolieetteri 60-80/2:3). Kiteytettiin etyyliase-taatti/petrolieetteristä 60-80.

Saanto 50 %.

30 Sulamispiste 70 - 71 °C.

XH NMR (CDCI3): 3,90 ppm, s, 3,0 H (CH3); 4,37 - 4,56 ppm, m, 2,0 H (0CH2); 4,74 - 4,95 ppm, m, 2,0 H (CH20N02); 7,14 - 7,56 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,44 ppm, s, 10, H.

25 94754

Esimerkki XIV

4-karboksyyli-2-[3-metoksi-2-(2-nitro-oksietoksi)-fenyyli]tiatsolidiini

Liuos, jossa oli 1,0 g esimerkin XlVb yhdistettä 5 etanolissa, lisättiin liuokseen, jossa oli 1,5 g kysteii-niä H20:ssa Seosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se väkevöitiin alennetussa paineessa. Syntynyttä seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia ja se dekantoitiin. Saostumaa käsiteltiin metanolilla ja sitä 10 sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen aikaisemmin de-kantoitu liuos lisättiin uudelleen. Syntynyttä liuosta sekoitettiin yksi tunti. Saostuma suodatettiin pois ja pestiin vedellä ja eetterillä.

Saanto 60 %.

15 Empiirinen kaava C13H16N207S.

Molekyylipaino 344.

Sulamispiste 113 - 115 °C.

TLC-systeemi:etyyliasetaatti:metanoli:etikkahappo/20:4:1.

Rf 0,58.

20 NMR-tiedot (DMSO): 2,92 - 3,56 ppm, m, 1,9 H (SCH2); 3,76 - 4,02 ppm, m, 3,4 H (0CH3 + 0,4 x CHC02); 4,12 - 4,44 ppm, m, 2,5 H (CH2C0N02 + 0,5 x CHC02); 4,74 - 5,01 ppm, m, 2,0 H 8CH20N02); 5,85 ppm, d, J = 19 Hz, 1,0 H (SCHN); 6,97 - 7,30 ppm, m, 3,4 H (arom. H + 0,4 x NH); 13,40 ppm, bs, 25 0,5 H (0,5 x NH).

Esimerkki XVa 2-(2-hydroksietoksi)-5-metoksibentsaldehydi

Valmistettiin esimerkissä Xlla kuvatulla tavalla 5-metoksisalisyylialdehydistä. Puhdistettiin kromatografi-30 sesti (piidioksidi, etyyliasetaatti).

: Saanto 70 %.

Sulamispiste 68 - 72 eC.

lH NMR (CDC13): 2,50 ppm, bs, 1,0 H (OH); 3,80 ppm, s, 3,0 H (CH3); 3,90 - 4,34 ppm, m, 4,0 H (CH2CH2); 6,87 - 7,40 35 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,50 ppm, s, 0,9 H (CH0). 1 « l « 26 94754

Esimerkki XVb 5-metoksi-2-(2-nitro-oksietoksi)bentsaldehydi

Valmistettiin esimerkin XVa yhdisteestä esimerkissä Xllb kuvatulla tavalla. Puhdistettiin kromatografisesti 5 (piidioksidi, etyyliasetaattirpetrolieetteri 60-80/1:1). Saanto 81 %.

*H NMR (CDC13): 3,80 ppm, s, 3,0 H (CH3); 4,24 - 4,45 ppm, m, 1,9 H (CH2C0N02); 4,79 - 4,99 ppm, m, 1,9 H (CH20N02); 6,84 - 7,40 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,41 ppm, s, 1,0 H 10 (CHO).

Esimerkki XV

4-karboksi-2- [5-met oksi-2- (2-nitro-oksietoksi) f e-nyyli]tiätsolidiini

Valmistettiin esimerkin XVb mukaisesta yhdisteestä 15 esimerkissä XIV kuvatulla tavalla.

Saanto 40 %.

Empiirinen kaava C13H16N207S.

Molekyylipaino 344.

Sulamispiste 110 - 112 °C.

20 TLC-systeemi: etyyliasetaatti:metanoli:etikkahappo/8:4:l.

Rf 0,45.

NMR-tiedot (DMSO): 2,80 - 3,60 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 3,64 -4,40 ppm, m, 6,0 H (CH3, CH2C0N02, CHC02); 4,77 - 5,00 ppm, m, 2,0 H (CH20N02); 5,74 ppm, d, J = 16,0 Hz, 1,0 H (SCH);

25 6,68 - 7,28 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 9,00 ppm, bs, 2,0 H

(NH, OH).

Esimerkki XVIa 2-(2-hydroksietoksi)bentsaldehydi

Syntetisoitiin esimerkissä XIIa kuvatulla tavalla 30 salisyylialdehydistä.

: Saanto 70 %.

Kiehumispiste 141 - 144 °C (0,1 mmHg).

XH NMR (CDC13): 2,90 ppm, t, J = 5,0 Hz, ,0 H (OH); 3,96 - 4,23 ppm, m, 4,0 H (2 x CH2); 6,90 - 7,90 ppm, m, 4,0 H 35 (arom. H); 9,94 ppm, s, 0,9 H (CH).

, · « 27 94754

Esimerkki XVIb 2-(2-nitro-oksietoksi)bentsaldehydi

Valmistettiin esimerkissä Xllb kuvatulla tavalla esimerkin XVIa yhdisteestä.

5 Saanto 80 %.

XH NMR (CDC13): 4,39 ppm, t, J = 4,5 Hz, 2,0 H (0CH2); 4,90 ppm, t, J = 4,5 Hz, 2,0 H (CH20N02); 6,90 - 7,92 ppm, m, 4.0 H (arom. H); 10,42 ppm, s, 1,0 H (CH).

Esimerkki XVI

10 4-karboksi-2- [2- (2-nitro-oksietoksi) f enyy li ]t iät so lidiini

Liuos, jossa oli 5 g esimerkin XVIb yhdistettä tet-rahydrofuraanissa, lisättiin liuokseen, jossa oli 5 g kys-teiiniä vedessä. Tetrahydrofuraania lisättiin edelleen 15 seokseen, kunnes saatiin kirkas liuos. Tämä liuos väkevöi-tiin tyhjössä. Syntynyt seos jäähdytettiin jäissä ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin perusteellisesti vedellä ja eetterillä. Yhdiste uudelleenkiteytettiin vesi/THF:sta.

20 Saanto 40 %.

Empiirinen kaava C12H14N206S.

Molekyylipaino 314.

Sulamispiste 118 - 120 °C (hajoaa).

TLC-systeemi: metanoli.

·. 25 Rf 0,53.

NMR-tiedot (DMSO): 2,79 - 3,53 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 3,71 -4,52 ppm, m, 3,0 H (CH2C0N02, CHC02); 4,73 - 5,06 ppm, m, 2.0 H (CH20N02); 5,80 ppm, d, J = 17,8 Hz, 1,0 H (SCH); 6,80 - 9,00 ppm, m, 5,8 H (arom. H, NH, OH).

30 Esimerkki XVII

·· N-asetyyli-4-karboksi-2-[2-(2-nitro-oksietoksi)fe- nyyli]tiatsolidiini

Liuos, jossa oli 0,9 ml etikkahappoanhydridiä THF:ssa, lisättiin hitaasti 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 35 2 g esimerkin XVI yhdistettä ja 2,1 g kaliumkarbonaattia 28 94754 H20:ssa. Syntynyttä liuosta sekoitettiin tunti, minkä jälkeen 1,0 g kaliumkarbonaattia lisättiin reaktioseokseen, sen jälkeen 1 ml etikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin puolitoista tuntia, minkä jälkeen lisättiin 5 vielä 1,0 g kaliumkarbonaattia ja 1 ml etikkahappoanhydridiä. Kun lopuksi oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, liuos väkevöitiin tyhjössä ja jäähdytettiin jäissä. Lisättäessä laimeaa rikkihappoa saatiin saostuma. Tämä saostuma suodatettiin pois, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin metano-10 li/eetteristä.

Saanto 60 %.

Empiirinen kaava C14H16N207S.

Sulamispiste 159 - 162 °C.

TLC-systeemi: etyyliasetaatti:metanoli/1:1.

15 Rf 0,50.

NMR-tiedot (DMSO): 1,80 ppm, s, 2,0 H (2/3 x CH3); 2,08 ppm, s, 1,0 H (1/3 x CH3); 2,83 - 3,60 ppm, m, 2,0 H

(SCH2); 4,18 - 5,25 ppm, m, 5,0 H (CH2CH2, CHC02); 6,38 ppm, s, 1,0 H (CH); 6,80 - 8,20 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 9,70 20 ppm, bs, 1,0 H (OH).

Esimerkki XVIIla 3-(2-nitro-oksietoksi)bentsaldehydi 1,42 g natriumia liuotettiin 200 ml:aan etanolia.

7,5 g 3-hydroksibentsaldehydiä ja 10,5 g bromietyylinit-.. 25 raattia lisättiin ja syntynyttä liuosta kuumennettiin pa lautus jäähdytyslämpötilassa viisi tuntia. Yhdiste puhdistettiin pylväskromatografoimalla (piidioksidi, CH2C12).

Saanto 19 %.

Sulamispiste: öljy.

30 *H NMR (CDC13): 4,30 ppm, t, J = 4,5 Hz, 2,0 H (0CH2); 4,84 — ppm, t, J = 4,5 Hz, 2,0 H (CH20N02); 7,06 - 7,80 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 9,93 ppm, s, 0,9 H (CH).

29 94754

Esimerkki XVIII

4-karboksi-2- [3- (2-nitro-oksietoksi)fenyyli]tiatso-lidiini

Valmistettiin esimerkin XVIIIa yhdisteestä esimer-5 kissä XVI kuvatulla tavalla.

Saanto 40 %.

Empiirinen kaava C12H14N206S.

Molekyylipaino 314.

Sulamispiste 117 - 119 °C.

10 TLC-systeemi: metanoli.

Rf 0,60.

NMR-tiedot (DMSO): 2,95 - 3,56 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 3,76 - 4,51 ppm, m, 3,0 H (fenoksi-CH2, CHC02); 4,78 - 5,03 ppm, m, 2,0 H (CH20N0); 5,50 ppm, s, 0,3 H (0,3 x CH); 5,69 ppm,

15 s, 0,7 H (0,7 x CH); 6,79 - 7,48 ppm, m, 4,0 H (arom. H). Esimerkki XIX

2-[3-(2-nitro-oksietoksi)fenyyli]tiatsolidiini x HC1

Liuos, jossa oli 2 g kysteamiini x HCl:a ja 2,6 g 20 kaliumkarbonaattia vedessä, lisättiin liuokseen, jossa oli 4 g esimerkin XVIIIa yhdistettä metanolissa. Syntynyttä liuosta sekoitetuin 10 minuuttia, se väkevöitiin tyhjössä ja uutettiin sitten dietyylieetterillä. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen lisättiin suolahappoa ja seos .. 25 haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatilla, minkä jälkeen se kiteytyi.

Saanto 25 %.

Empiirinen kaava CnH15ClNa04S.

Molekyylipaino 306,5.

30 Sulamispiste 94 - 98 eC.

NMR-tiedot (DMSO): 2,88 - 4,00 ppm, m, 5,1 H (2 x CH2, H20); 4,28 - 4,45 ppm, m, 2,0 H (fenoksi-CH2); 4,81 - 5,06 ppm, m, 2,0 H (CH20N); 5,77 ppm, s, 1,0 H (CH); 7,00 - 7,64 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 8,40 ppm, bs, 1,0 H (NH); 10,80 35 ppm, bs, 1,1 H (HC1).

30 94754

Esimerkki XXa 3,5-dinitro-2-(2-nitro-oksietoksi)bentsaldehydi 10 g 2-(2-hydroksietoksi)bentsaldehydiä lisättiin lämpötilassa, joka oli -5 °C - +5 °C, typpihappoon. Kun 5 kaikki oli lisätty, reaktioseos kaadettiin veteen. Vesi-faasi uutettiin etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattikerros pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Oli mahdollista eristää otsikon yhdiste jäännöksestä kromatografisesti (piidi-10 oksidi, etyyliasetaatti:petrolieetteri 60-80/1:2). Sulamispiste 78 - 80 °C.

‘H NMR (CDC13): 4,47 - 4,70 ppm, m, 2,0 H (fenoksi-CH2); 4,84 - 5,07 ppm, m, 2,0 H (CH2ON); 8,89 - 9,10 ppm, m, 2,0 H (arom. H); 10,44 ppm, s, 1,0 H (CHO).

15 Esimerkki XX

4- karboksi-2- [3,5-dinitro-2- (nitro-oksietoksi) fe-nyyli]tiatsolidiini

Valmistettiin esimerkin XXa yhdisteestä ja kys-teiinistä esimerkissä XVI kuvatulla tavalla. Kun reaktio-20 väliaine oli väkevöity, saostuma pestiin vedellä, kuivattiin tyhjössä, pestiin perusteellisesti dietyylieetterillä ja kuivattiin jälleen.

Saanto 60 %.

Empiirinen kaava c12h12n4o10s.

25 Molekyylipaino 404.

Sulamispiste 135 - 137 °C (hajoaa).

TLC-systeemi: etyyliasetaatti:etikkahappo/20:1.

Rf 0,62.

NMR-ti edot (DMS0): 2,90 - 3,54 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 3,94 -30 4,30 ppm, m, 1,0 H (CHC02); 4,37 - 4,63 ppm, m, 1,9 H (fe- : noksi-CH2); 4,82 - 5,09 ppm, m, 2,0 H (CH20N); 5,77 - 6, 15 ppm, m, 1,0 H (SCH); 8,59 - 9,14 ppm, m, 2,0 H (arom. H). Esimerkki XXIa 5- nitro-2-(2-nitro-oksietoksi)bentsaldehydi 35 Eristettiin reaktioseoksesta, jossa oli esimerkin XXa mukainen yhdiste, kromatografisesti.

3i 94754 *H NMR (CDC13); 4,53 ppm, t, J = 4,5 Hz, 2,0 H (fenyyli-OCH2); 4,94 ppm, t, J = 4,5 Hz, 2,0 H (CH20N02); 7,12 ppm, d, J* 9,4 Hz, 1,0 H (arom. H); 8,42 ppm, kaksoisdubletti, J1 = 9,4 Hz, J2 = 3,1 Hz, 1,0 H (arom. H); 9,65 ppm, d,

5 J = 3,1 Hz, 0,9 H (arom. H); 10,44 ppm, s, 0,9 H (CH). Esimerkki XXI

4-karboksi-2-[5-nitro-2-(2-nitro-oksietoksi)fenyy-li]tiatsolidiini

Valmistettiin esimerkin XXIa yhdisteestä esmerkissä 10 XVI kuvatulla tavalla.

Empiirinen kaava C12H13N308S.

Molekyylipaino 359.

Sulamispiste 99 - 101 eC.

TLC-systeemi: etyyliasetaatti:etikkahappo/4:1.

15 Rf 0,64.

NMR-tiedot: 2,78 - 3,37 ppm, m, 1,9 H (SCH2); 3,88 - 4,22 ppm, m, 1,0 H (CHHO); 4,41 - 4,68 ppm, m, 2,0 H (fenoksi-CH2); 4,88 - 5,14 ppm, m, 2,0 H (CH20N); 5,68 - 5,94 ppm, m, 1,0 H (CHS); 7,30 ppm, d, J = 9,2 Hz, 1,0 H (arom. H); 20 8,08-8,59 ppm, m, 2,0 H (arom. H).

Esimerkki XXIIa N-asetyyli-4-karboksi-2-(2-fenyylietyyli)tiatsolidiini

Liuos, jossa oli 10 g 3-fenyylifpropionialdehydiä ·. 25 THF:ssa, lisättiin liuokseen, jossa oli 10 g kysteiiniä vedessä. Syntynyttä liuosta sekoitettiin tunti ja sitten se väkevöitiin tyhjössä. Saostuma suodatettiin pois ja pestiin vedellä ja dietyylieetterillä. Kiinteä aine liuotettiin veteen, jossa oli 12,5 g kaliumkarbonaattia. 7,8 g 30 etikkahappoanhydridiä lisättiin 0 °C:ssa ja syntynyttä “ liuosta sekoitettiin tunti, minkä jälkeen seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 laimealla rikkihapolla. Tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin.

35 Saanto 90 %.

32 94754 XH NMR (DMSO): 1,54 - 2,86 ppm, m, 9,1 H (CH3, CH2S, CH2, DMSO-d5); 3,10 - 3,66 ppm, m, 2,0 H (fenyyli-CH2); 4,56 -5,44 ppm, m, 2,0 H (2 x CH); 7,03 - 7,48 ppm, m, 6,0 H (arom. H, OH).

5 Esimerkki XXII

N-asetyyli-2-(2-fenyylietyyli)-4-[(4-nitro-oksi-etyylisykloheksyyli )metoksikarbonyyli] tiat solidiini Liuos, jossa oli 4,2 g disykloheksyylikarbodi-imidiä dikloorimetaanissa, lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, 10 jossa oli 5,6 g esimerkin XXIIa yhdistettä, 1,9 g 1,4-(trans)sykloheksyylidimetanolimononitraattiesteriä ja 2,6 g 1-hydroksibentstriatsolia. Syntyneen liuoksen annettiin seistä yön yli ja sitten se suodatettiin. Suodos pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla ja natriumkarbonaa-15 tin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Yhdiste puhdistettiin kromatografisesti (piidioksidi, etyyliasetaattirpetrolieetteri 40-60/2:3).

Saanto 70 %.

Empiirinen kaava C22H30N2O6S.

20 Molekyylipaino 422.

Sulamispiste: öljy.

TLC-systeemi: etyyliasetaatti:petrolieetteri 40-60/1:1.

Rf 0,55.

NMR-tiedot: 0,86 - 2,40 ppm, m, 15,6 H (sykloheksyyli-H, 25 CH3, CH2); 2,58 - 2,98 ppm, m, 2,0 H (CH2); 3,23 - 3,51 ppm, m, 2,0 H (CH2); 3,93 - 4,13 ppm, m, 2,0 H (CH2); 4,29 ppm, d, J = 59 Hz, 2,0 H (CHjON); 4,71 - 5,62 ppm, m, 2,0 H (2 x CH); 7,14 - 7,42 ppm, m, 5,0 H (arom. H).

Esimerkki XXIIIa 30 3-bromi-4- (2-hydroksietoksi) -5-metoksibentsaldehydi • Valmistettiin 10 g:sta 3-bromi-4-hydroksi-5-metok- sibentsaldehydiä esimerkissä XIIa kuvatulla tavalla. Puhdistettiin kromatografisesti (piidioksidi, etyyliasetaatti ).

35 Saanto 50 %.

33 94754 XH NMR (CDC13): 3,09 - 4,45 ppm, m, 8,0 H (CH3, 2 x CH2, OH); 7,41 ppm, d, J * 1,7 Hz, 1,0 H (arom. H); 7,67 ppm, d, J - 1,7 Hz, 1,0 H (arom. H); 9,85 ppm, s, 1,0 H (CHO). Esimerkki XXXIlb 5 3-bromi-5-metoksi-4-(2-nitro-oksietoksi)bentsalde- hydi

Valmistettiin esimerkin XXIIla yhdisteestä esimerkissä Xllb kuvatulla tavalla.

Saanto 80 %.

10 *H NMR (CDCI3): 3,92 ppm, s, 3,0 H (CH3); 4,31 - 4,52 ppm, m, 2,0 H (f enoksi-CH2); 4,73 - 4,98 ppm, m, 2,0 H (CH2ON); 7,38 ppm, d, J = 1,8 Hz, 1,0 H (arom. H); 7,66 ppm, d, J = 1,8 Hz, 1,0 H (arom. H); 9,84 ppm, s, 0,9 H (CHO).

Esimerkki XXIII

15 2-[3-bromi-5-metoksi-4-(2-nitro-oksietoksi) fenyy- li]-4-karboksitiatsolidiini

Valmistettiin esimerkissä XVI kuvatulla tavalla.

Saanto 60 %.

Empiirinen kaava C13H15BrN207S.

20 Molekyylipaino 423

Sulamispiste 129 - 133 °C (hajoaa).

TLC-systeemi: etyyliasetaatti:etikkahappo/9:1.

Rf 0,29.

NMR-tiedot (DMS0): 3,00 - 3,55 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 3,66 -25 4,30 ppm, m, 7,0 H (CH3, CHCO, fenoksi-CH2); 4,72 - 4,92 ppm, m, 2,0 H (CH20N); 5,40 - 5,72 ppm, m, 1,0 H (SCH); 7,04 - 7,41 ppm, m, 2,0 H (arom. H).

Esimerkki XXIVa 4-formyylifenoksietikkahappo 30 Valmistettiin 4-hydroksibentsaldehydistä esimerkis sä Xa kuvatulla tavalla.

Saanto 40 %.

Sulamispiste 195 - 202 eC.

*H NMR (CDC13-DMS0); 4,66 ppm, s, 2,0 H (0CH2); 7,00 ppm, d, 35 J = 9,0 Hz, 2,0 H (arom. H); 7,80 ppm, d, J = 9,0 Hz, 2,0 ·· 94754 34 H (arom. H); 9,84 ppm, s, 1,0 H (CH); 12,00 ppm, bs, 1,0 H (OH).

Esimerkki XXIVb 2- (4-£ormyylifenoksi) -N- (2-nitro-oksietyyli) aset- 5 amidi

Valmistettu esimerkin XXIVa mukaisesta yhdisteestä esimerkissä IXa kuvatulla tavalla.

Saanto 65 %.

Sulamispiste 84 - 87 °C.

10 Esimerkki XXIV

4-karboksi-2-{4-[ (2-nitro-oksietyyli)aminokarbonyy-1imetoksi]fenyyli}tiatsolidiini

Valmistettiin esimerkin XXIVb yhdisteestä esimerkissä XVI kuvatulla tavalla.

15 Saanto 40 %.

Empiirinen kaava C14H17N307S.

Molekyylipaino 371.

Sulamispiste 120 °C (hajoaa).

TLC-systeemi: metanoli.

20 Rf 0,71.

NMR-tiedot (DMSO): 3,00 - 3,68 ppm, m, 3,9 H (N-CH2, SCH2); 3,74 - 4,38 ppm, m, 1,0 H (CHCO); 4,42 - 4,74 ppm, m, 4,0 H (2 x CH20); 5,46 ppm, s, 0,45 H (0,45 x SCH); 5,61 ppm, s, 0,55 H (0,55 x SCH); 6,70 - 7,10 ppm, m, 2,0 H (arom.

25 H); 7,30 - 7,60 ppm, m, 2,0 H (arom. H); 8,37 ppm, bs, 0,9 H (C0NH).

Esimerkki XXVa 3- kloori-6-(2-hydroksletoksi)bentsaldehydi

Syntetisoitiin 25 g:sta 3-kloori-6-hydroksibentsal- 30 dehydiä, 14 g:sta etyleenikarbonaattia ja 45 g:sta tetra- * etyyliammoniumbromidia esimerkissä Xlla kuvatulla tavalla.

« ·

Yhdiste puhdistettiin kromatografisesti (piidioksidi , etyyliasetaatti:petrolieetteri 60-80/2:1).

Saanto 60 %.

35 Sulamispiste 65 - 68 °C.

94754 35 H NMR (CDC13): 2,87 ppm, bs, 0,8 H (OH); 3,90 - 4,32 ppm, m, 4,0 H (CH2CH2); 6,84 - 7,84 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,34 ppm, s, 1,0 H (CH).

Esimerkki XXVb 5 3-kloori-6-(2-nitro-oksietoksi)bentsaldehydi

Valnistettiin 8 g:sta esimerkin XXVa yhdistettä, 25 ml:sta typpihappoa ja 12,5 ml:sta etikkahappoanhydridiä esimerkissä Xllb kuvatulla tavalla. Yhdiste puhdistettiin kromatografisesti (piidioksidi, CH2C12).

10 Saanto 60 %.

H NMR (CDCI3): 4,34 ppm, t, J = 4,5 Hz, 1,0 H (fenyyli-0CH2); 4,90 ppm, t, J = 4,5 Hz, 1,0 H (CH20N02); 6,80 - 7,87 ppm, m, 3,0 H (arom. H); 10,34 ppm, s, 0,9 H (CH).

Esimerkki XXV

15 4-karboksi-2- [5-kloori-2- (2-nitro-oksietoksi) fenyy- li]tiatsolidiini

Valmistettu 4,0 g:sta esimerkin XXVb yhdistettä ja 5 g:sta kysteiiniä esimerkissä XVI kuvatulla tavalla.

Saanto 75 %.

20 Empiirinen kaava C12H13C1N206S.

Molekyylipaino 348,5.

Sulamispiste 134 - 135 °C.

TLC-systeemi: metanoli.

Rf 0,73.

25 NMR-tiedot (DMS0): 2,80 - 3,49 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 3,71 -4,18 ppm, m, 1,0 H (CHC0); 4,25 - 4,50 ppm, m, 2,0 H (f e-noksi-CH2); 4,72 - 5,03 ppm, m, 2,0 H (CH20N); 5,64 ppm, s, 0,75 H (0,75 x CH), 5,83 ppm, s, 0,25 H (0,25 x CH); 6,84 - 7,73 ppm, m, 3,1 H (arom. H).

30 Esimerkki XXVI

4-karboksi-5,5-dimetyyli-2-[ (2-nitro-oksietoksi)fe-nyyli]tiatsolidiini

Liuos, jossa oli 2,0 g D-penisillamiinia vedessä, lisättiin liuokseen, jossa oli 2,0 g esimerkin XVIb yhdis-35 tettä tetrahydrofuraanissa. Syntynyttä liuosta väkevöitiin f · 36 94754 alennetussa paineessa, kunnes muodostui saostuma. Liuotin dekantoitiin pois ja saostuma otettiin talteen etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Lisättäessä petrolieetteriö 60-80 suo-5 dokseen, otsikon yhdiste kiteytyi.

Saanto 60 %.

Empiirinen kaava C14H18N206S.

Molekyylipaino 342.

Sulamispiste 98 - 101 °C.

10 TLC-systeemi: etanoli:etyyliasetaatti/1:1.

Rf 0,66.

NMR-tiedot (CDClj): 1,16 - 1,82 ppm, m, 6,0 H (2 x CH3); 3,70 - 4,05 ppm, m, 1,0 H (CHC02); 4,20 - 4,53 ppm, m, 1,0 H (fenyyli-OCH2); 4,75 - 5,12 ppm (m, 4,0 (arom. H); 5,90 -15 6,10 ppm, m, 1,0 H (SCH); 6,73 - 7,72 ppm, m, 4,0 H (arom.

H); 9,06 ppm, bs, 2,0 H (NH, C02H).

Esimerkki XXVII

2- [ (2-nitro-oksietoksi) f enyyli] tiatsolidiinioksa-laattihydraatti 20 Liuos, jossa oli 5,0 g esimerkin XVIb yhdistettä etanolissa, lisättiin liuokseen, jossa oli 2,4 g kyste-amiini x HCl:a ja 3 g kaliumkarbonaattia vedessä. Syntynyt liuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja uutettiin di-etyylieetterillä. Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaa-25 tiliä ja suodatettiin. Kyllästetty liuos, jossa oli oksaalihappoa dietyylieetterissä, lisättiin ja saostuma suoda tettiin pois ja uudelleenkiteytettiin metanoli/dietyyli-eetteristä.

Saanto 40 %.

30 Empiirinen kaava C13H16N208S.

* Molekyylipaino 360.

Sulamispiste 118 - 120 *C.

TLC-systeemi: dietyylieetteri.

Rf 0,71.

% * 37 94754 NMR-tiedot (DMSO): 3,33 - 4,06 ppm, m, 4,0 H (SCH2CH2); 4,74 - 4,98 ppm, m, 2,0 H (fenyyli-OCH2); 5,32 - 5,56 ppm, m, 2,0 H (CH20N02); 6,22 ppm, s, 1,0 H (SCH); 7,17 - 8,14 ppm, m, 9,0 H (arom. H, NH, H20, 2 x C02H).

5 Esimerkki XXVIII

4-etoksikarbonyyli-2-[2-(2-nitro-oksietoksi)fenyy-li]tiatsolidiini-4-tolueenisulfonaatti Liuos, jossa oli 6 g esimerkin XVIb yhdistettä tet-rahydrofuraanissa, lisättiin liuokseen, jossa oli 4,0 g 10 L-kysteiinietyyliesteri.HCl:a ja 3,0 g kaliumkarbonaattia vedessä. Syntynyt seos väkevöitiin alennetussa paineessa ja uutettiin dietyylieetterillä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 4-tolueenisul-fonihappoa eetterissä ja saostuma suodatettiin pois ja uu-15 delleenkiteytettiin tetrahydrofuraani/petrolieetteristä 60-80.

Saanto 40 %.

Empiirinen kaava C2]H26N209S2.

Molekyylipaino 514.

20 Sulamispiste 137 - 140 °C.

TLC-systeemi: dikloorimetaani.

Rf 0,42.

NMR-tiedot (DMSO): 1,24 ppm, t, J = 7,2 Hz, 3,0 H (esteri-CH3); 2,34 ppm, s, 3,0 H (fenyyli-CH3); 3,22 - 3,96 ppm, m, 25 2,0 H (SCH2); 4,03 - 4,37 ppm, m, 4,0 H (esteri-CH2, fenyy- li-0CH2); 4,76 - 5,19 ppm, m, 3,0 H (CHC02, CH20N02); 6,27 ppm, d, J = 10,8 Hz, 1,0 H (SCH); 6,67 - 7,80 ppm, m, 8,0 H (arom. H); 8,90 ppm, bs, 1,0 H.

Esimerkki XXIXa 30 4-bromimetyyli-(trans)-sykloheksyylimetanoli ·· Liuosta, jossa oli 60 g 1,4-( trans )-sykloheksyyli- dimetanolia 300 ml:ssa 48-%:ista bromivetyhappoa, kuumennettiin 90 °C:ssa 20 tuntia, uuttaen tätä liuosta samalla jatkuvasti petrolieetterillä 100-140. Kun reaktioseos oli • · 38 94754 jäähdytetty, petrolieetteri 100-140 haihdutettiin pois ja jäännös puhdistettiin tislaamalla alennetussa paineessa.

Saanto 50 %.

Kiehumispiste 150 °C (10 mmHg).

5 *H NMR (CDC13): 0,72 - 2,26 ppm, m, 10,0 H (sykloheksyyli-H); 3,25 - 3,58 ppm, m, 5,0 H (BrCH2, CH20H).

Esimerkki XXIXb 2-[(4-hydroksimetyyli-(trans)-sykloheksyyli)metok-si]bentsaldehydi 10 Seosta, jossa oli 13 g salisyylialdehydiä, 20 g esimerkin XXIXa yhdistettä ja 5,8 g kaliumhydroksidia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 130 °C:ssa neljä tuntia, samalla sekoittaen. Kun seos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, se laimennettiin vedellä ja syntynyt 15 seos uutettiin dietyylieetterillä. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografisesti (piidioksidi, etyyliasetaatti; petrolieetteri 60-80/1:2).

Saanto 38 %.

XH NMR (CDCI3): 0,85 - 2,11 ppm, m, 11,0 H (sykloheksyyli-20 H, OH); 3,50 ppm, d, J = 5,6 Hz, 2,0 H (hydroksi-CH2); 3,92 ppm, d, J ) 5,6 Hz, 2,0 H (f enoksi-CH2); 6,87 - 7,92 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 10,53 ppm, s, 1,0 H.

Esimerkki XXIXc 2-{ [4-nitro-oksimetyyli-(trans)-sykloheksyy li] me-25 toksi}bentsaldehydi

Seos, jossa oli 11,1 ml etikkahappoanhydridiä ja 4,6 ml typpihappoa, lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 8,0 g esimerkin XXIXb yhdistettä etyyliasetaatissa.

Kun kaikki oli lisätty, seosta sekoitettiin vielä 15 mi-30 nuuttia ja sitten se kaadettiin veteen. Seosta sekoitet-tiin yksi tunti ja sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivaamisen ja etyyliasetaatin pois haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografisesti (piidioksidi, etyyliasetaatti:petrolieetteri 60-80/1:4).

35 Saanto 76 %.

t 39 94754 *H NMR (CDC13): 0,80 - 2,17 ppm, m, 10,0 H (sykloheksyyli-H); 3,88 ppm, d, J = 5,4 Hz, 2,0 H (f enoksi-CH2); 3,92 ppm, d, J = 5,8 Hz, 2,0 H (CH20N02); 6,87 - 7,95 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 10,53 ppm, s, 1,0 H (CH).

5 Esimerkki XXIX

4-karboksi-2-(2-{[4-nitro-oksimetyyli-(trans)-syk-loheksyyli]metoksi}fenyyli)tiatsolidiini Syntetisoitiin 3,0 g:sta esimerkin XXIXc yhdistettä ja 3,0 g:sta kysteiiniä esimerkissä XVI kuvatulla tavalla.

10 Saanto 60 %.

Empiirinen kaava CieH24N206S.

Molekyylipaino 396.

Sulamispiste 108 - 111 °C.

TLC-systeemi: dikloorimetaani:petrolieetteri 60-80/1:1.

15 Rf 0,57.

NMR-tiedot (DMS0): k0,67 - 2,21 ppm, m, 10,0 H (syklohek-syyli-H); 2,73 - 4,58 ppm, m, 7,0 H (CHC02, SCH2, 2 x 0CH2); 5,63 ppm, s, 0,4 H (0,4 x SCH); 5,93 ppm, s, 0,6 H (0,6 x SCH); 3,72 - 7,81 ppm, m, 6,0 H (arom. H, C02H, NH).

20 Esimerkki XXXa 2-(2,2-dimetyyli-3-hydroksipropoksi)bentsaldehydi Liuosta, jossa oli 20 g salisyylialdehydiä, 30 g 3-bromi-2,2-dimetyylipropanolia ja 22 g kaliumkarbonaattia DMF:ssa kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 24 ·, 25 tuntia. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyy liasetaattiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (piidioksidi, dikloorimetaani ).

30 Saanto 25 %.

XH NMR (CDC13): 1,06 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3); 2,60 ppm, bs, 1,0 H (OH); 3,60 ppm, s, 2,0 H (hydroksyyli-CH2); 3,90 ppm, s, 2,0 H (fenoksi-CH2); 6,90 - 7,90 ppm, m, 4,0 H (arom.

H); 10,40 ppm, s, 1,0 H (CHO).

• · 40 94754

Esimerkki XXXb 2-(2,2 -dimetyy 1 i -3-ni tro-oksipropoksi) bentsaldehydi

Valmistettiin esimerkin XXXa yhdisteestä esimerkissä Xllb kuvatulla tavalla. Puhdistettiin kromatografisesti 5 (piidioksidi, dikloorimetaani).

Saanto 82 %.

*H NMR (CDC13): 1,20 ppm, s, 6,0 H (2 x XH3); 3,90 ppm, s, 2,0 H (f enoksi-CH2); 4,46 ppm, s, 2,0 H (CH20N); 6,88 - 7,98 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 10,50 ppm, s, 1,0 H (CH0).

10 Esimerkki XXX

4-karboksi-2-[2-(2,2-dimetyyli-3-nitro-oksipropoksi )fenyyli]tiatsolidiini

Liuos, jossa oli 3,0 g esimerkin XXXb yhdistettä tetrahydrofuraanissa, lisättiin liuokseen, jossa oli 3,0 g 15 kysteiiniä vedessä. Lisättiin edelleen tetrahydrofuraania, kunnes saatiin kirkas liuos. Tämä liuos väkevöitiin alennetussa paineessa. Saostuma, joka muodostui reaktioseoksen väkevöimisen aikana, suodatettiin pois ja kiteytettiin metanolista.

20 Saanto 83 %.

Empiirinen kaava C15H20N206S.

Molekyylipaino 356.

Sulamispiste 105 - 108 °C.

TLC-systeemi: tetrahydrofuraani:etyyliasetaatti/l:1.

25 Rf 0,58.

NMR-tiedot (DMSO): 1,06 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3); 2,77 - 4,29 ppm,m, 6,0 H (fenoksi-CH2, CHC02, SCH2, NH); 4,60 ppm, s, 2,0 H (C020N02); 5,71 ppm, s, 0,4 H (0,4 x SCH); 5,99 ppm, s, 0,6 H (0,6 x SCH); 6,86 - 7,96 ppm, m, 5,0 H 30 ( arom. H + C02H).

·· Esimerkki XXXI

4-karboksi-N-(2,2-dimetyyli-3-nitro-oksipropionyy- li)-2-fenyylitiatsolidiini

Liuos, jossa oli 5,2 g 2,2-dimetyyli-3-nitro-oksi- 35 propanoyylikloridia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisät- « 94754 tiin O °C:ssa typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa oli 6,0 g 4-karboksi-2-fenyylitiatsolidiinia ja 4,0 g kaliumkarbonaattia seoksessa, jossa oli 50 ml tetrahydrofuraania ja 150 ml vettä. Kun syntyttä seosta oli sekoitettu 5 45 minuuttia, se väkevöitiin alennetussa paineessa noin 150 ml:ksi ja tehtiin sitten happamaksi pH-arvoon 2 sitruunahapolla. Syntynyt seos uutettiin dietyylieetterillä ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (piidi-10 oksidi, petrolieetteri 60-80:etyyliasetaattiretikkahap-po/8:8:l).

Saanto 38 %.

Empiirinen kaava C15H18N206S.

Molekyylipaino 354.

15 Sulamispiste 35 - 38 °C.

TLC-systeemi: petrolieetteri 60-80:etyyliasetaatti:etik- kahappo/4:4:1.

Rf 0,50.

NMR-tiedot (DMSO): 1,24 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3); 2,53 -20 3,21 ppm, m, 2,0 H (SCH2), 4,33 - 5,23 ppm, m, 4,0 H

(CH20N02, CHNCH); 6,58 - 7,50 ppm, m, 6,0 H (arom. H, C02H). Esimerkki XXXIIa 2-(3-hydroksipropoksi)bentsaldehydi

Syntetisoitiin salisyylialdehydistä ja 3-klooripro-25 panolista esimerkissä XXIXb kuvatulla tavalla.

Esimerkki XXXIIb 2-(3-nitro-oksipropoksi)bentsaldehydi Valmistettiin esimerkin XXXIIa yhdisteestä esimerkissä XXXIXc kuvatulla tavalla.

30 Esimerkki XXXII

4-karboksi -2- [ 2- ( 3-nitro-oksipropoksi ) fenyyli ] tiat- « solidiini

Valmistettiin esimerkin XXXIIb yhdisteestä ja kys-teiinistä esimerkissä XVI kuvatulla tavalla.

35 Saanto: 30 %.

·· 42 94754

Empiirinen kaava: C13H16N206S.

Molekyylipaino: 328.

Sulamispiste: 131 - 134 eC.

TLC-systeemi: metanoli:etyyliasetaatti/1:1.

5 Rf: 0,64.

NMR-tiedot (DMSO): 1,91 - 2,30 ppm, m, 2,0 H (C-CH2-C); 2,82 - 3,46 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 5,63 ppm, s, 3,0 H (fe-nyyli-0CH2, SCCH); 4,55 - 4,85 ppm, m, 2,0 H (CH20N02); 5,63 ppm, s, 0,4 H (0,4 x CH); 5,86 ppm, s, 0,6 H (0,6 x CH);

10 6,70 - 7,51 ppm, m, 4,0 H (arom. H); 8,00 ppm, bs, 1,8 H

(COH, NH).

Esimerkki XXXIXX

4-karboksyyli-N-(2,2-dimetyyli-3-nitro-oksipropio-nyyli)-2-fenyylitiatsolidiini 15 Liuos, jossa oli 5,2 g 2,2-dimetyyli-3-nitro-oksi-

propanoyylikloridia (J. Hutter, Schwarz Pharma AG, EP

0 362 575) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuokseen, jossa oli 6,0 g 4-karboksi-2-fenyylitiatsoli-diinia ja 4,0 g kaliumkarbonaattia seoksessa, jossa oli 20 50 ml tetrahydrofuraania ja 150 ml vettä, 0 °C:ssa, typpi- atmosfäärissä. Kun syntynyttä liuosta oli sekoitettu 45 minuuttia, se väkevöitiin alennetussa paineessa noin 150 ml:ksi ja tämän jälkeen tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 sitruunahapolla. Syntynyt seos uutettiin dietyylieetteril-·. 25 lä, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (piidioksidi, pe60-80:etyyliasetaatti:etikkahappo(8:8:1). Saanto: 38 %.

Empiirinen kaava: C15H18N206S.

30 Molekyylipaino:354.

·♦ TLC-systeemi: pe60-80:etyyliasetaatti:etikkahappo/4:4:l.

Rf: 0,50.

NMR-tiedot (CDClj): 1,24 ppm, s, 6,0 H (2 x CH3), 2,53 - 3,21 ppm, m, 2,0 H (SCH2), 4,33 - 5,23 ppm, m, 4,0 H 35 (CH20N02, CHNCH); 6,58 - 7,50 ppm, m, 6,0 H (arom. H, C02H).

43 94754

Esimerkki XXXIV

4-karboksi-2-[2-(4-nitro-oksibutoksi)fenyyli]tiat-solidiini

Valmistettiin esimerkissä XVI kuvatulla tavalla.

5 Saanto: 30 %.

Empiirinen kaava: C14H18N206S.

Molekyylipaino: 432.

Sulamispiste: 108 - 110 °C.

TLC-systeemi: metanoli:etyyliasetaatti/1:1.

10 Rf: 0,74.

NMR-tiedot (DMSO): 1,57 - 2,09 ppm, m, 4,0 H (CCH2CH2C); 2,75 - 4,47 ppm, m, 2,0 H (SCH2); 3,68 - 4,22 ppm, m, 4,0 H (SCCH, NH, fenoksi-CH2); 4,42 - 4,70 ppm, m, 2,0 H (CH20N02); 5,64 ppm, s, 0,3 H (0,3 x CH); 5,86 ppm, s, 0,7 15 H (0,7 x CH); 6,77 - 7,54 ppm, m, 4,9 H (arom. H, CC2H). Esimerkki XXXVa 3- nitro-4-(2-nitro-oksietoksi)bentsaldehydi

Eristettiin reaktioseoksesta, joka on kuvattu esimerkissä Xlllb, kromatografisesti.

20 Esimerkki XXXV

4- karboksi-2-[3-nitro-4-(2-nitro-oksietoksi)fenyyli ]tiatsolidiini

Valmistettiin esimerkin XXXVa yhdisteestä esimerkissä XVI kuvatulla tavalla.

25 Saanto: 33 %.

Empiirinen kaava: C12H13N3OeS.

Molekyylipaino: 359.

Sulamispiste: 149 - 150 °C.

NMR-tiedot (DMS0-d6): 2,87 - 4,27 ppm, m, 5,0 H (C02H, NH, 30 CH2CH), 4,41 - 4,62 ppm, m, 2,0 H (fenoksi-CH2) ? 4,78 -V 5,02 ppm, m, 1,0 H (CH20N02); 5,55 ppm, s, 0,6 H (0,6 x CH), 5,73 ppm, s, 0-4 H (0,4 x CH); 7,22 - 8,22 ppm, m, 3,0 H (arom. H).

44 94754

Esimerkki XXXVI

4-karboksi-2- [2- (2-nitro-oksipropoksi) fenyyli]tiat- solidiini

Valmistettiin 2-(2-nitro-oksipropoksi)bentsaldehy-5 distä ja kysteiinistä esimerkissä XVI kuvatulla tavalla. Saanto: 30 %.

Empiirinen kaava: c13h15n2o6s.

Molekyylipaino: 328.

Sulamispiste: 127 - 130 eC.

10 NMR-tiedot (DMS0-d6): 1,27 - 1,63 ppm, m, 3,0 H (CH3); 2,75 - 3,50 ppm, 2,0 H (SCH2); 3,71 - 4,41 ppm, m, 1,0 H (fenoksi-CH2, CHC02); 5,37 - 5,74 ppm, m, 1,4 H (0,4 x SCH, CH0N02); 5,91 ppm, s, 0,6 H (0,6 x SCH); 6,86 - 7,67 ppm, m, 4,0 H (arom. H).

15 Farmakologia

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen vaikutus osoitettiin in vivo nukutetuissa kaneissa ja in vitro niin sanotulla rotan aorttakokeella.

Nukutetuista kaneista määritettiin verenpaineen 20 alenema ja vaikutus sydämen lyöntinopeuteen koeyhdisteiden infuusion jälkeen. Yllättäen keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli ainoastaan vähäinen vaikutus sydämen lyöntinopeuteen, kun taas ne nostivat merkittävästi valtimoveren-painetta.

·, 25 Rotan aorttakokeessa keksinnön mukaiset yhdisteet - päinvastoin kuin esim. nifedipiini - pystyvät relaksoimaan jopa 100 % fenyyliefriinillä aiheutetun rotan aortan supistuksen.

Taulukoissa, jotka esitetään in vivo ja in vitro 30 -tutkimusten yksityiskohtaisen kuvauksen jälkeen, tutkitut yhdisteet identifioidaan numeroin, jotka vastaavat esi-merkkien numeroita.

Kokeet nukutetulla kanilla

Eläinten nukutus- ja kirurgiset menetelmät 35 Uusiseelantilaisia valkoisia kaneja (2,5 - 3 kg) nukutettiin (30 mg x kg"1 pentobarbitonia, i.v., tarvit- 94754 45 taessa lisäannokset). Suoritettiin henkitorven leikkaus ja asennettiin henkitorvensisäinen kanyyli. Ei käytetty keinotekoista hengitystä ja ruumiinlämpö pidettiin 37 38 °C:ssa.

5 Vasemman kammion paine (LVP) mitattiin (Millar

Mikro-Tip -katetri oikean kaulavaltimon kautta ja anturi vasemmassa kammiossa). LVP-signaali differentioitiin sähköisesti, jolloin saatiin LVP:n muutoksen määrä (LV dP/ dt). Sydämen lyöntinopeus (HR) johdettiin LVP-pulssisig-10 naalista. Kaulalaskimoon laitettiin kanyyli koeyhdisteiden infuusiota varten. Valtimon verenpainetta (SAP ja DAP) seurattiin (Gould-Statham-paineanturi) asentamalla poly-etyleenikatetri, joka oli täytetty hepariinilla (50 IU x ml"1) reisivaltimon kautta vatsavaltimoon. Hepariinia (150 15 IU x kg'1, i.v.) annettiin veren hyytymisen estämiseksi.

Kun kirurgiset toimenpiteet olivat päättyneet, kanien annettiin toipua 15 minuuttia ennen lääkkeen annon aloittamista.

Koeyhdisteiden infuusio koemenettely 20 Lääkkeet annettiin infuusiona vakionopeudella (0,5 ml x min'1) 10 minuutin ajan erilaisina annoksina, jolloin saatiin tyypillinen annosraja, joka oli 2,0, 20,0 ja 200 pg x kg"1 x min"1 (2,5 kg:n kani).

Huonon liukoisuutensa takia valmistettiin kaikis- 25 ta yhdisteistä 1 mg x ml"1 -liuokset 10-%:iseen Intra- lipidR:iin, jossa oli 10 % (v/v) dimetyylisulfoksidia (DMSO). Infusoitaessa tämä liuotin nopeudella 0,5 ml x min"1 nukutettuun kaniiniin, kuten suoritettiin edellä mainitun suurimman annoksen tapauksessa, ei hemodynaamisessa 30 tilassa tapahtunut muutoksia. Infusoitaessa alempia annoksia 1 mg x ml"1 -kantaliuokset laimennettiin 10-%:isella Intralipid* :llä.

Vaikutusten määrittäminen

Esitetyt tiedot perustuvat vaikutuksiin, jotka on 35 saatu 10 minuutin infuusioajan jälkeen suurimmalla testattavalla annoksella (150 - 200 pg x kg'1 x min"1). Annettu 46 94754 luokitus viittaa vaikutuksiin (alenema, määritettynä prosentteina perusarvosta ennen lääkeinfuusiota) valtimove-renpaineessa seuraavasti:

Ei alenemaa tai alenema vähemmän kuin 5 % ei vaikutusta 5 Alenema 5 - 40 % vaikuttava

Alenema suurempi kuin 40 % erittäin vaikuttava

Taulukko 1

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutukset valtimoveren-10 paineeseen nukutetussa kanissa.

Esimerkki nro Vaikutus verenpaineen alenemiseen III Vaikuttava XIII Vaikuttava XV Vaikuttava 15 XVI Vaikuttava XX Vaikuttava XXI Vaikuttava XXII Vaikuttava XXV Vaikuttava 20 XXVI Vaikuttava XXVII Vaikuttava XXVIII Vaikuttava XXIX Vaikuttava XXX Vaikuttava 25 XXXVI Vaikuttava * Vaikuttava: verenpaineen alenema 5 - 40 %.

In vitro rotan aorttakoe

Rotan rintavaltimoiden leikkeitä (ei aortan kaarta, 30 spiraalimaisesti leikattuja; pituus 1, 1,5 cm; leveys noin •I 2 mm) laitettiin elinhauteeseen [20 ml; Krebs Ringer -vä- • i liaine, johon annettiin kuplia 02/C02:ta (95/5 %) 37 °C:n lämpötilassa]. Lepojännityksenä oli 0,5 g ja preparaatteja tasapainotettiin 100 minuuttia (tuore puskuriliuos joka 35 20. min). Leikkeet supistettiin isotonisesti 10'7-M:isella fenyyliefriinillä.

» 94754 47 Lääkkeen aiheuttamaa relaksoitumista testattiin kasvavana konsentraationa (puolilogaritmivaiheet), kunnes maksimi- tai täysi relaksoituminen (vastaa elimen pituuden perusarvoa ennen supistusta) oli saavutettu.

5 Vasteet laskettiin muutoksena elimen pituudessa suhteessa maksimaaliseen supistuksen aiheuttamaan siirtymään EC50-arvojen vastatessa lääkeaineen konsentraatiota, jossa jäljellä oleva supistus on 50 % maksimista.

10 Taulukko 2

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutukset supistetussa rotan aortassa.

Keskiha-

Esim. nro EC^ (keskiarvo, μΜ) jonta Raja H

15 --- I 0,7500 0,3700 0,4 - 1,5 6 II 0,7400 0,5000 0,1 -2 18 III 0,0980 0,3300 0,06 - 0,15 4 IV 9,5000 6,6900 2-20 4 20 V 0,3300 1,2700 0,04 - 0,7 5 VI 1,6200 1,2600 0,2-4 6 VII 0,0200 0,0000 0,02 - 0,02 3 VIII 1,8800 1,3300 0,6-4 4 IX 0,7000 0,6600 0,1 -.2 6 25 X 0,3900 0,2400 0,03 - 0,8 6 XI 0,2700 0,1200 0,1 - 0,4 3 XII 0,6500 0,1400 0,5 - 0,9 6 XIII 0,02200 0,0037 0,02 - 0,03 6 XIV 0,2300 0,1700 0,1 - 0,6 6 30 XV 0,0070 0,0035 0,001 - 0,01 6 \ XVII 0,7200 0,9400 0,01 - 3 8 XVIII 0,0470 0,0390 0,002 - 0,1 6 XIX 0,0097 0,0005 0,009 - 0,01 6 XX 0,2200 0,1700 0,1 - 0,5 6 35 xxi 0,0250 0,0110 0,01 - 0,04 6 XXII 0,0230 0,0130 0,007 - 0,04 6 48 94754

Jatkoa taulukkoon 2

Keskiha-

Esim. nro ^50 (keskiarvo, μΜ) jonta Raja H

XXIII 0,8200 0,5900 0,1-2 6 XXIV 0,9000 0,5400 0,4-2 6 χχν 0,0200 0,0100 0,008 - 0,04 6 XXVI 0,0570 0,0140 0,04 - 0,08 6 XXVII 0,0067 0,0024 0,005 - 0,01 6 !0 XXVIII 0,0094 0,0057 0,006 - 0,02 9 XXIX 0,0210 0,0150 0,008 - 0,05 6 XXX 0,1020 0,0490 0,04 - 0,2 6 XXXII 0,0370 0,0200 0,01 - 0,007 6 XXXIII 2,7700 3,3700 0,003 - 10 7 15 XXXIV 0,0170 0,0300 0,007 - 0;1 9 XXXV 0,0540 0,0640 0,001 - 0,2 9 XXXVI 0,0480 0,0290 0,02 - 0,1 6 20 EC50 = konsentraatio (μΜ), jossa jäljellä oleva supistus on 50 % maksimista; S.D. = keskihajonta N = testattujen aorttien lukumäärä • I «

II

Claims (13)

1. 94754 Patent t ivaa t iuukset
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiatsoli-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaa-5 va 1, "3 S N „^0"« »>. R1 «2 10 jossa Rx on H, tai C^-alkyyli, R2 on H, Cj.g-alkyyli, C4_8-sykloalkyyli, fenyyli-C^-alkyyli tai ryhmä, jonka kaava on 2, 15 [AL (2), R9 R10 jossa R,, R10 ja R11 ovat samanaikaisesti tai erikseen H,
3. 20 C^-alkyyli, C1.6-alkoksi, C4_8-sykloalkyyli, C4_e-sykloalkok- si, F, Cl, Br, N02, nitro-oksi-C2_6-alkoksi, nitro-oksi-C4_8-sykloalkoksi, nitro-oksi-C1.2-alkyyli-C4_8-sykloalkyyli-C1.2- 0 n alkoksi tai ryhmä -W-C-Y-R1Z, 25 jossa • I W on sidos tai ryhmä -0CH2-, Y on happiatomi tai iminoryhmä, ja R12 on H, C^-alkyyli, C4.8-sykloalkyyli, nitro-oksi-C2.6-alkyyli tai nitro-oksi-C4_8-sykloalkyyli,
4. 30 R3 ja R4 ovat H tai C^-alkyyli, O N Rs on H tai ryhmä -C-Z-R7, jossa Z on happiatomi tai iminoryhmä, ja 35 R7 on H, C1.4-alkyyli, C4_8-sykloalkyyli, nitro-oksi- 94754 C2_6-alkyyli, nitro-oksi-C4.8-sykloalkyyli, nitro-oksi-C^-alkyyli-C^g-sykloalkyyli-C^-alkyyli tai 4-nitro-oksi-2, 6-dioksabisyklo[3.3.0]okt-8-yyli, j a R6 on H tai ryhmä -X-Re, 5 jossa X on karbonyyli tai sulfonyyli, ja Re on C^-alkyyli, C4_8-sykloalkyyli, nitro-oksi-C2_6-alkyyli, nitro-oksi-C4.8-sykloalkyyli, fenyyli tai C^-al-kyy 1 i f enyy 1 i, 10 sillä edellytyksellä, että ainakin yksi radikaaleista R2, R5 ja R6 sisältää nitro-oksiryhmän, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava Rj 15 /=° r2 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R-, 20 lp nh2 HS^ R4 h joissa kaavoissa R1# R2, R3, R4 ja Rj ovat edellä määritel-25 lyt, kaavan 1 mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R6 on vety/ ja haluttaessa i) N-asyloidaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R6 on vety, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R6 on ryhmä -X-R8, ja/tai 30 ii) muutetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa Rg on *, karboksyyliryhmä, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R5 on 0 N esteri- tai amidiryhmä -C-Z-R,. 94754
5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rx on H, R2 on H, C1.4-alkyyli, fenyyli-Cj.j-alkyyli tai kaavan 5 2 mukainen ryhmä, jossa R,, R10 ja Ru ovat samanaikaisesti tai erikseen H, C^-alkoksi, Cl, Br, N02, nitro-oksi-C2_6-alkoksi, nitro-oksi-C1.2-alkyyli-C4.8-sykloalkyyli-C1.2-alkoksi tai ryhmä 10 O -w-c-y-r12, jossa W on sidos tai ryhmä -0CH2-, Y on happiatomi tai iminoryhmä, ja
6. 15 R12 on H tai nitro-oksi-C2_6-alkyyli, R3 ja R4 ovat H tai metyyli, 0 n R5 on H tai ryhmä -C-Z-R7, jossa 20. on happiatomi tai iminoryhmä, ja R7 on H, C1.4-alkyyli, nitro-oksi-C2.4-alkyyli, nitro-oksimetyyli-C4_8-sykloalkyylimetyyli tai 4-nitro-oksi-2,6-dioksabisyklo[3.3.0]okt-8-yyli, j a R6 on H tai ryhmä -X-Re, 25 jossa • · X on karbonyyli tai sulfonyyli, ja R8 on C1_4-alkyyli, nitro-oksi-C2.6-alkyyli, fenyyli tai C^-alkyylifenyyli.
7. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että ·. Rx on vety, R2 on fenyylietyyli tai kaavan 2 mukainen ryhmä, jossa R9 r Rio ja R1X ovat samanaikaisesti tai erikseen H, 35 metoksi tai nitro-oksietoksi. 52 · 94754 R3 ja R* ovat H, O II R5 on H tai ryhmä -C-O-R,, jossa
8. 5 R7 on H tai 4-nitro-oksimetyylisykloheksyylimetyyli, ja R6 on H. « · II 53 94754