DE3427241A1

DE3427241A1 - Amino-propanol-derivate, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3427241A1
Application number: DE19843427241
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr.Med.Vet. 6806 Viernheim Bartsch; Wolfgang Dr.Rer.Nat. 6805 Heddesheim Kampe; Herbert Dr.-Ing. 6148 Heppenheim Leinert; Wolfgang Prof. Dr.Med. 6900 Heidelberg Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1984-07-24
Filing date: 1984-07-24
Publication date: 1986-02-06

Description

Amino-propanol-Derivate,
Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminopropanol-Derivate der allgemeinen Formel I in der R einen niederen Alkylrest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und n die Zahlen 1 - 4 bedeuten, deren physiologisch vertraegliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
n stellt vorzugsweise die Zahlen 2 oder 3 dar.
Unter "niederen Alkyiresten' in der DefInition von R1 werden gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigt Alkylreste mit 1-8, vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatomen verstanden.
Besonders bevorzugt sind der Isopropyl-> t-Butyl sowie der 2-Methylbutinylrest. Die "niederen Alkylreste" von R2 enthalten 1-8, vorzugsweise 1-5 Kohlenstoffatome, insbesonders bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-,oder Butylreste sowie die Isomeren der Letztgenannten.
Verbindungen aehnlicher Art sind bereits in DE-B 1 -16 68 055 beschrieben.
Die dortigen Verbindungen unterscheiden sich jedoch dadurch von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, daß sie nicht die Gruppierung -O-N02 im cycloaliphatischen Teil des Moleküles besitzen. Die erfindungsgemaeßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie besitzen nicht nur ß-Rezeptoren blockierende Aktivität> sondern sie bewirken auch eine Verminderung des Sauerstoffbedarfs des Herzens, eine Erhöhung des Blutflusses und eine Erniedrigung des Blutdruckes. Sie eignen sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, wie z. B. Hoch?tuck und Angina Pectoris.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der n, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, einer Nitratester-Bildungsreaktion unterwirft, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III in der n und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z eine der Gruppierungen oder darstellt, worin X eine reaktive Gruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV H2N-R1 tV), in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V wobei n und R2 die oben angegebene Bedeutungen besitzen, cl) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, Y Mesyloxy, Tosyloxy oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Alkyl und R4 u;bhaengig Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein Carbonyl-Radikal bilden, umsetzt oder c2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII worin Y und R1 die oben angegebene Bedeutungen besitzen umsetzt.
Die Verbindung der allgemeine Formel II (Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I) sind ebenfalls neu und Gegenstand dieser Anmeldung. Sie können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der n und R2 die obengenannten Bedeutungen besitzen, nach an sich bekannten Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, wobei n, R2 und Z die obengenannten Bedeutungen besitzen, umsetzt und hieraus durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel IV eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhaelt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel III (Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Foriel I) sind ebenfalls neu und Gegenstand dieser Anmeldung. Sie können dargestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der n, R und Z die oben angegebenen Bedeutung besitzen, einer Nitratester-Bildungsreaktion unterafirft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III koennen außerdem dadurch dargestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X in der n und Rz die oben angegebene Bedeutungen besitzen und Sch eine Schutzgruppe wie Alkoxycarbonyl oder Tetrahydropyranyl darstellt, einer Nitratester-Bildungsreaktion unterwirft und anschließend die Schutzgruppe abspaltet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhaelt Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden anschließend in an sich bekannter Weise einer Glycidether-oder Halogen hydrin-Bildungsreaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhaelt.
Die Nitratester-Bildungsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IX und X kann durchgefuehrt werden, indem die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IX und X mit einem nitratesterbildenden Reagenz, wie rauchende Salpetersaeure, einer Mischung aus rauchender Salpetersaeure und Acetanhydrid oder einer Mischung aus rauchender Salpetersaeure und konz.
Schwefelsaeure bei niedrigen Temperaturen in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Loesungsmittels umsetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und -600C, bevorzugt zwischen -iObC und -300C. Das Molverhaeltnis der Reaktionspartner liegt zwischen 1 und 10.
Alternativ kann die Nitratester-Bildungsreaktion auch durchgefuehrt werden, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IX oder X selektiv die cycloaliphatische Hydroxylgruppe halogeniert und anschließend das Reaktionsprodukt mit Silbernitrat in Gegenwart oder Abwesenheit eines Loesungsmittels bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 1000C umsetzt.
Die Halogenierungsreaktion kann nach literaturbekannten Verfahren durchgefuehrt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX oder X mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend mit einem Alklihalogenid in einem organischen Loesungsmittel z.B. Dimethylformamid zur Reaktion bringt. Das Molverhaeltnis der Umsetzungsreaktion zwischen der Halogenverbindung und Silbernitrat ist nicht kritisch. Es kann zwischen 1 und 10 betragen.
Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel III unit IX mit einem Amin der allgemeinen Formel IV erfolgen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Loesungsmittels zwischen OOC und 900C, bevorzugt zwischen 200C und 500C. Als Loesungsmittel koennen inerte Loesungsmittel verwendet werden, insbesondere Methanol, Propanol, iso-Propanol, Benzol und Toluol. Das molare Verhaeltnis der Reaktionspartner ist nicht kritisch. Es koennen Verhaeltnisse zwischen 2 und 100 gewaehlt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln VI oder VII erfolgt in einem inerten organischen Loesungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C. Das Molverhaeltnis kann zwischen 1 und 10 betragen.
Die erfindungsgemaeßen Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, 11, II und V besitzen asymmetrische Kohlenstoffatome.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch sämtliche möglichen Diastereomerengemische, Racemate und saemtliche optisch aktive Formen der erfindungsgemaeßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und V.
Zur Ueberfuehrung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Loesungsmittel, mit der aequivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Saeure, z.B. Salzsaeure, Bromwasserstoffsaeure, Phosphorsaeure, Schwefelsaeure, Essigsaeure, Salicylsaeure, Citronensaeure, Benzoesaeure, Naphthoesaeure, o-Acetoxybenzoesaeure, Adipinsaeure, Maleinsaeure oder Oxalsaeure um.
Die erfindungsgemaeßen neuen Substanzen I und II und ihre Salze koennen in fluessiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler oder Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaeure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyethylenoxyd) zur Viskositaetsregulierung. Feste Traegerstoffe sind z.B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselgelsaeuren, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie z.B. Polyethylenglykole), fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten.
Neben den nachfolgend aufgefuehrten Beispielen sind insbesondere die folgenden Verbindungen im Sinne der Anmeldung bevorzugt: 2-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxyl-phenyl-1-nitratocyclopentan 2-[3-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-phenyl-1-nitratocyclopentan 2-[4-<2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxyl-phenyl-1-nitratocyclopentan 2-2-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butinyl}-amino3-propoxy>phenyl-1-nitrato-cyclopentan 2-<3- [2-Hydroxy-3- (2-methyl-butinyl) -amino] -propoxy>phenyl-i -nitrato-cyclopentan 2-<4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butinyl)-aminol-propoxy>-phenyl-1-nitrato-cyclopentan 3-E2-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)-propoxy3-phenyl-1-nitratocyclopentan 3-[3-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)-propyll-phenyl-1-nitratocyclopentan 3-[4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)-propoxy]-phenyl-1-nitratocyclopentan 3-12-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxyl-phenyl-1-nitratocyclopentan 3-[3-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxyl-phenyl-1-nitratocyclopentan 3-l4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-phenyl-1-nitratocyclopentan 3-[3-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)-propoxy]-phenyl-1-nitratocyclohexan 3- [4- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino) -propoxyl -phenyl-i-nitratocyclohexan 3-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-phenyl-1-nitratocyclohexan 3(3- (2-ydroxy-3-isopropylamino) -propoxy -phenyl-i-nitratocyclohexan 3- [4- (2-Hydroxy-3-isopropylamino) -propoxy] -phenyl-i -nitratocyclohexan 3-<2-[2-Hydroxy-3X(2-methyl--butinyl.)"aminol-propOxy>phenyl-16 nitrato-cyclohexan 3-<3-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butinyl)-aminol-propOxy>phenyl-1-nitrato-cyclohexan 3-<4- [2-Hydroxy-3- (2-methyl-butinyl) -aminoj -propoxy>phenyl-i -nitrato-cyclohexan 4-l2-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)-propoxy]-phenyl-1-nitratocyclohexan 4-[3-(2-Rydroxy-3-tert-butylamino)-propoxyl-phenyl-1-nitratocyclohexan 4-[4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)-propoxy]-phenyl-1-nitratocyclohexan 4-E2-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-phenyl-1-nltrat cyclohexan 4- [3- (2-Hydroxy-3-isopropylamino) -propoxy] -phenyl-i -nitratocyclohexan 3-<2-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butlnyl)-aminol-propOxymphenyl-1 nitrato-cyclopentan 3-<3-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butinyl)-aminol-propyl>phenyl-1-nitrato-cyclopentan 3-C4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butinyl)-amino]-propoxymphenyl-1-nitrato-cyclopentan 2- [3- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino) -propoxy -phenyl-1-nitratocyclohexan 2- [4- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino) -propoxyj -phenyl-1-nitratocyclohexan 2 [2 (2-Hydroxy~3-isopropylamino)-propoxyl-phenyl-1-nierato cyclohexan 2-[3-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxyl-phenyl-1-nitratocyclohexan 2-E4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-phenyl-1-nitratocyclohexan 2-<2-E2-Hydroxy-3-(2-methyl-butinyl)-amino]-propOxy>phenyl-1-nitrato-cyclohexan 2-<3- [2-Hydroxy-3- (2-methyl-butinyl) -aminol -propoxy>phenyl-1 -nitrato-cyclohexan 2-<4- [2-Hydroxy-3- (2-methyl-butinl) -amino] -propoxy>phenyl-i -nitrato-cyclohexan 3- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino) -propoxyi -phenyl-1-nitratocyclohexan 4-[4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy]-phenyl-1-nitratocyclohexan 4-<2-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butinyl)-amino]-propOxymphenyl-1-nitrato-cyclohexan 4-<3-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butinyl)-aminol-propOxymphenyl-1-nitrato-cyclohexan 4-<4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butinyl)-aminol-propoxy>phenyl-1-nitrato-cyclohexan 2-[4-Methyl-2-)2-hydroxy-3-isopropylamino)-propOxy3phenyl-1-nitrato-cyclopentan 2-[4-Methyl-2-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)-propOxylphenyl-1-nitrat:oocyclopentan 2-<4Methyl- [2-hydroxy-3- (2-methyl-butinyl)-amino] propoxy>-phenyl-1-nitrato-cyclopentan 3- [4-Methyl-2- (2-hydroxy-3-isopropylamino) -propoxyi phenyl-1 -nitrato-cyclopentan 3-[4-Methyl-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propOxy]phenyl-1-nitrato-cyclopentan 3-<4-Methyl-2- [2-hydroxy-3- (2-methyl-butinyl) -amino] propoxy>-phenyl- 1 -nitrato-cyclopentan 2- [4-Methyl-2- (2-hydroxy-3-isopropylamino) -propoxy] phenyl-1-nitrato-cyclohexan 2- [4-Methyl-2- (2-hydroxy-3-tert-butylamino) -propoxyi phenyl-1-nitrato-cyclohexan 2-<4-Methyl-[2-hydroxy-3-(2-methyl-butinyl)-amino]propoxy>-phenyl- 1 -nitrato-cyclohexan 3- £4-Methyl-2- (2-hydroxy-3-isopropylamino) -propoxy] phenyl-i -nitrato-cyclohexan 3- [4-Methyl-2- (2-hydroxy-3-tert-butylamino> -propoxy] phenyl- 1 -nitrato-cyclohexan 3-<4-Methyl-2- [2-hydroxy-3- (2-methyl-butinyl) -amino1 propoxy>-phenyl- 1 -nitrato-cyclohexan sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Beispiel 1 trans-2-[2-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)-propOxy]-phenyl-1-nltrato-cyclopentan-oxalat 1.7 g 2-t2-(2,3-Epoxy)-propoxy]-phenyl-1-nitrato-cyclopentan werden in 20 ml Isopropanol geloest. Man gibt zu der Loesung 6.5 ml tert. Butylamin und laeßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der oelige Rueckstand wird in 25 ml Isopropanol geloest und die Loesung mit einer Loesung von 0.8 g Oxalsaeure in Isopropanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol und Ether gewaschen und getrocknet.
Man erhaelt 2.3 g (84 % d.Th.) Kristalle vom Schmp. 1740C (Z).
Analog wurden dargestellt: Beispiel 2 trans-2-[4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)-propOxy]-phenyl-1-nitrato-cyclopentan-oxalat Ausbeute: 95 % d.Th.; Schmp. 1780C (Z) Beispiel 3 trans-2-[3-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)-propOxy]-phenyl-1-nitrato-cyclopentan-oxalat Ausbeute: 80 % d.Th.; Schmp. 148-1500C (Z).
Beispiel 4 trans-2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino) -propoxyj -phenyl-1-nitrato-cyclopentan-oxalat Ausbeute: 55 % d.Th.; Schmp. 160-1610C (Z).
Das als Ausgangsmaterial benoetigte trans-2-[2-(2.3-Epoxy)-propoxy]-phenyl-1-nitrato-cyclopentan wurde wie folgt dargestellt: 2.85 g trans-2-[2-(2,3-Epoxy)-propoxy]-phenyl-1-hydroxy-cyclopentan werden in 57 ml Acetonitril geloest. Hierzu tropft man unter Ruehren bei -300C eine Loesung bestehend aus 1.4 ml Acetanhydrid, 0.64 ml rauchender Salpetersaeure und 15 ml Acetonitril.
Die Mischung wird 3 Stunden bei -300C geruehrt und dann auf 200 g Eis gegossen. Die Mischung wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der erhaltene, oelige Rueckstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsaeule chromatographiert. Man erhaelt 1.75 g (= 50 % doch.) trans-2-[2-(2,3-Epoxy)-propoxy]-phenyl¢1-nitrato-cyclopentan als ein oeliges Produkt.
Analog wurden dargestellt: 9 trans-2-[4-(2,3-Epoxy)-propoxy]-phenyl-1-nitrato-cyclopentan Ausbeute: 40 % d.Th.; oeliges Produkt.
trans-2-[3-|2,3-Epoxy)-propoxy]-phenyl-1-nitrato-cyclopentan Ausbeute: 42 % d.Th.; oeliges Produkt.
trans-2-l2-(2,3-Epoxy)-propoxy]-phenyl-1-nitrato-cyclohexan Ausbeute: 40 % d.Th.; oeliges Produkt.
Das als Ausgangsmaterial benoetigte trans-2-[2-(2,3-Epoxy)-propoxy)-phenyl-1-hydroxy-cyclopentan wurde wie folgt dargestellt: 5 g trans-2- (2-Hydroxy-phenyl) -1 -hydroxy-cyclopentan werden in einer Mischung aus 50 ml Dioxan und 33.7 ml 1 N Natronlauge geloest. Zu dieser Mischung gibt man 11 ml Epichlorhydrin und ruehrt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verduennt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rueckstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsaeule chromatographiert. Man erhaelt 4.2 g (= 65 % d.Th.) trans-2-[2-(2,3-Epoxy)-propoxy]-phenyl-1-hydroxy-cyclopentan als ein oeliges Produkt.
Analog wurden dargestellt: trans-2-[4-(2,3-Epoxy)-propoxy]-phenyl-1-hydroxy-cyclopentan Ausbeute: 90 % d.Th.; oeliges Produkt.
trans-2- [3-2, 3-Epoxy) propoxy] -phenyl-1 -hydroxy-cyclopentan Ausbeute: 87 % d.Th.; oeliges Produkt.
trans-2-[2-(2,3-Epoxy)-propoxy]-phenyl-1-hydroxy-cyclohexan Ausbeute: 85 % d.Th.; oeliges Produkt.
Das als Ausgangsmaterial benoetigte trans-2-(2-Hydroxy-phenyl)-1-hydroxy-cyclopentan wurde wie folgt dargestellt: 24 g trans-2- (2-Benzyloxy-phenyl) -1 -hydroxy-cyclopentan werden in 240 ml Methanol geloest und nach Zugabe von 1 g Pd/10 % C-Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Man erhaelt 15.1 g (= 95 % d.Th.) trans-2-(2-Hydroxy-phenyl)-1-hydroxycyclopentan als oeliges Rohprodukt.
Analog wurden hergestellt: trans-2- (4-Hydroxy-phenyl) -1 -hydroxy-cyclopentan Ausbeute: 90 % d.Th.; Schmp. 880C.
trans-2- (3-Hydroxy-phenyl) -1 -hydroxy-cyclopentan Ausbeute: 90 % d.Th.; Schmp. 1220C.
trans-2- (2-Hydroxy-phenyl) - 1 -hydroxy-cyclohexan Ausbeute: 95 % d.Th.; Schmp. 1010C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-2-(2-Benzyloxyphenyl)-1-hydroxy-cyclopentan wurde wie folgt dargestellt: 35 g 2-(2-Benzyloxy-phenyl)-cyclopenten-1 werden in einer Mischung aus 350 abs. Tetrahydrofuran und 40 ml Diglyme geloest.
Hierzu gibt man 4.9 g Natriumborhydrid und tropft anschließend unter Ruehren und Feuchtigkeitsauschuß eine Loesung von 8 ml Dimethylsulfat in 40 ml Diglyme ein. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden bei 400C geruehrt. Dann wird auf OOC abgekuehlt und 14 ml Wasser zugetropft. Anschließend gibt man 21 ml 3 N Natronlauge zu und tropft dann 21.5 ml 30proz. H202 zu. Die Temperatur steigt hierbei auf 300C an. Man ruehrt noch 4 Stunden bei dieser Temperatur weiter, gibt dann 1 1 Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rueckstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsaeule chromatographiert. Man erhaelt 24.3 g (= 65 % d.Th.) trans-2-(2-Benzyloxy-phenyl) - 1 -hydroxy-cyclopentan als oeliges Produkt.
Analog wurden dargestellt: trans-2- (4-Benzyloxy-phenyl) -1 -hydroxy-cyclopentan Ausbeute: 55 % d.Th.; oeliges Produkt.
trans-2-(3-Benzyloxy-phenyl)-1-hydroxy-cyclopentan Ausbeute: 80 % d.Th.; oeliges Produkt trans-2- (2-Benzyloxy-phenyl) -1 -hydroxy-cyclohexan Ausbeute: 45 % d.Th.; oeliges Produkt.
Das als Ausgangsmaterial benoetigte 2-(2-Benzyloxy-phenyl)-cyclopenten-1 wurde wie folgt dargestellt: 65 g 1-Brom-2-benzyloxy-benzol werden in 400 ml abs. Ether gebest. Hierzu gibt man 12 g Magnesiumsaeure. Man erhitzt zum Sieden und tropft unter Ruehren bei Rueckflußtemperatur unter Stickstoff im Verlauf von 5 Stunden eine Loesung von 21.3 ml Dibromethan in 200 ml Ether zu. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden weiter erhitzt, dann wird auf OOC abgekuehlt und eine Loesung von 21 ml Cyclopentanon in 50 ml Ether zugetropft. Nach beendeter Zugabe laeßt man auf Raumtemperatur kommen und erhitzt anschließend noch 2 Stunden auf 400C. Dann wird auf OOC abgekuehlt und eine Loesung von 23.7 ml konz.--Schwefelsaeure in 100 ml Wasser zugetropft. Nach dem Zutropfen laeßt man auf Raumtemperatur kommen und erhitzt anschließend noch 4 Stunden auf Rueckflußtemperatur. Man kuehlt ab, versetzt das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser und trennt die organische Phase ab. Diese wird nochmal mit Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rueckstand wird im Hochvakuum destilliert.
Man erhaelt 42.1 g (68 % d.Th.) 2-(2-Benzyloxy-phenyl)-cyclopenten-1. schmpr 1420C / 4 . 10 3 mm.
Analog wurden dargestellt: 2- (4-Benzyloxy-phenyl) -cyclopenten-1 Ausbeute: 40 % d.Th.; Schmp. 1270C 2- (3-Benzyloxy-phenyl) -cyclopenten-l Ausbeute: 52 % d.Th.; Schmp. 1540C / 6 . 10 3 mm.
2- (2-Benzyloxy-phenyl) -cyclohexen-1 Ausbeute: 85 %; Schmp. 1400C / 10-2 mm.

Claims

Patentansprüche: 1.Aminopropanol-Derivate der allgemeinen Formel I in der R1 einen niederen Alkylrest R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest n die Zahlen 1 - 4 bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Amino-propanol-Derivaten der allgemeinen Formel I in der R1 einem nideren Alkylrest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und n die Zahlen 1-4 bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen dadurch gekennzeichnet, daß nlan in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der n, R1 und R2 die obengenannte Bedeutungen besitzen, einer Nitratester-Bildungsreaktion unterwirft, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III in die n und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z eine der Gruppierungen oder darstellt, worin X eine reaktive Gruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV H2N-R1 [IV], in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V wobei n und R2 die oben angegebene Bedeutungen besitzen, cl) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI worin Rt die oben angegebene Bedeutung besitzt, Y Mesyloxy, Tosyloxy oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Alkyl und R unabhaengig Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein Carbonyl-Radikal bilden, umsetzt oder c2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII worin Y und R1 die oben angegebene Bedeutungen besitzen umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz Gberführt.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch- 1 bzw. eine Salz davon sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bzw. einem Salz davon zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel II in der R1 einen niederen Alkylrest R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und n die Zahlen 1-4 bedeuten.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in der R1 einen niederen Alkylrest R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und die Zahlen 1-4 bedeuten dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Wiese eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII in der n und R2 die obengenannten Bedeutungen besitzen, in einer Verätherungsreaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX wobei n, R2 und Z die'obengenannten Bedeutungen besitzen, umgesetzt und diese durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel IV H2N-R1 (IV ), in die Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel III in der R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, n die Zahlen 1-4 und Z eine der Gruppierungen - oder darstellen, worin X eine reaktive Gruppe bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, n die Zahlen 1-4 und Z eine der Gruppierungen oder darstellen, worin X eine reaktive Gruppe bedeutet dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der Sllgemeinen Formel IX, in der n, R2 und Z die oben angegebene Beduetungen besitzen, einer Nitratester-Bildungsreaktion unterwirft oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel X in der n und R2 die oben angegebene Bedeutungen besitzen und "Sc eine Schutzgruppe wie Alkoxycarbonyl oder Tetrahydropyranyl darstellt, einer Nitratester-Bildungsreaktion unterwirft und anschließend die Schutzgruppe abspaltet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel V in der n und R2 die oben angegebene Bedeutungen besitzen, erhält, und diese Verbindungen der allgemeinen Formel V anschließend in an sich bekannter Weise einer Glycidether-oder Halogenhydrin-Bildungsreaktoin unterwirft.