FI92014B - Kiinteä, hallitusti vapauttava lääkeaineen kantoaineena käytettävä matriisi - Google Patents

Description

92014

Kiinteä, hallitusti vapauttava lääkeaineen kantoaineena käytettävä matriisi

Esillä oleva keksintö kohdistuu kiinteään, hallitusti vapauttavaan matriisiin, jota käytetään lääkeaineen kantajana.

Hallitusti vapauttava lääkeaineen kantoaineena käytettävä matriisi on sellainen valmiste, josta lääkeainetta vapautuu hitaasti pitkän ajanjakson aikana, jolloin lääkeaineen vaikutuksen kesto saadaan pitemmäksi kuin perinteisillä valmisteilla. Tällaisen valmisteen avulla lääkeaineen pitoisuus veressä tai kohteena olevassa kudoksessa saadaan säilymään lääkitsevällä alueella mielellään 8 tuntia tai enemmän.

Aktiivista komponenttia sisältävällä, hallitusti (pitkite-tysti) vapauttavalla lääkeaineen kantoaineena käytettävällä matriisilla on lukuisia etuja verrattuna saman lääkeaineen normaalisti vapautuvaan muotoon. Näistä eduista mainittakoon mahdollisuus antaa valmistetta harvemmin, sivuvaikutusten vähentyminen ja aktiivisen aineen tehokkaiden pitoisuuksien säilyminen veressä.

Näin ollen viime vuosien aikana alalla on valmistettu suuri joukko hallitusti vapauttavia valmistemuotoja. Valmiste voi sisältää esim. suuren määrän täyteainetta, joka hajoaa hitaasti vatsassa tai suolistossa. Vaihtoehtoisesti, aktiivista ainetta sisältävät rakeet tai tabletit voidaan päällystää vatsan nesteille vastustuskykyisellä pinnoitteella tai puoliläpäisevällä kalvolla. Eräänä muuna keinona on sekoittaa aktiivinen aineosa hydrofiiliseen polymeeriin.

Näistä hallitusti vapauttavista muodoista hydrofiilisten polymeerien (aktiivisten aineosien matriiseina) käyttö on ollut erityisen menestyksellistä. Näistä hydrofiilisistä polymeereistä laajimmin käytettyjä ovat hydroksialkyylisellu-loosat, kuten hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyylisel-luloosa sekä hydroksipropyylimetyyliselluloosa.

2 9201 4 Tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan hallitusti vapauttava lääkeaineen kantoaineena käytettävä matriisi, jonka sisältämä hydrofiilinen polymeeri säätelee hallitusti vapauttavissa valmisteissa paremmin aktiivisen aineosan vapautumista kuin hydroksialkyyliselluloosa.

Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa .

Näin ollen tässä keksinnössä saadaan aikaan kiinteä, hallitusti vapauttava lääkeaineen kantajana käytettävä matriisi, jonka käsittämä aktiivinen aineosa on sisällytetty vesiliukoista polydekstroosia olevaan, hallitusti vapauttavaan matriisiin.

Oheisessa julkaisussa käytetyllä käsitteellä "vesiliukoinen polydekstroosi" tarkoitetaan polydekstroosia, joka liukenee veteen 25°C:n lämpötilassa vähintään 1 prosenttiseksi (w/w) liuokseksi.

Vaikka valmisteessa käytettävän polydekstroosin keskimääräinen molekyylipaino voikin olla noin 360...106, niin tämän polydekstroosin keskimääräinen lukumäärämolekyylipaino on kuitenkin mielellään 1000-12000. Polydekstroosi on ravinto-arvoton polysakkaridi, joka valmistetaan sakkarideista kon-densaatiopolymeroinnilla, katalyytteinä toimivien polykar-boksyylihappojen läsnäollessa, alennetussa paineessa. Polydekstroosi kuvataan US-patenttijulkaisuissa 3 766 105 ja 3 786 794 (joiden asiakirjojen sisältö liitetään oheen tällä viittauksella), ja sitä on saatavana yhtiöstä Pfizer Inc.,

New York. Kaupallisesti saatava polydekstroosipolymeeri on yleensä vesiliukoista, satunnaisesti sitoutunutta glukoosin polymeeriä, jonka molekyylipaino on alhainen, ja joka sisältää pieniä määriä sorbitolia olevia pääteryhmiä sekä sitruunahappo jäännöksiä, jotka ovat kiinnittyneet polymeeriin mono- ja diesterisidoksin. Tämän kaupallisesti saatavan materiaalin keskimääräinen lukumäärämolekyylipaino on 1500, vaihdellen noin alueella 360...20 000.

3 92014

Keksinnön mukaisessa valmisteessa läsnäolevan polydekstroosin määrä riippuu lukuisista tekijöistä, joista mainittakoon annettava aktiivinen komponentti sekä lääkeaineen toivottu vapautu-misnopeus. Valmiste sisältää kuitenkin mielellään 1...80 % (w/w), erityisesti 1...50 % (w/w) polydekstroosia, mieluiten 2...40 % (w/w) polydekstroosia.

Polydekstroosin lisäksi oheinen valmiste voi myös sisältää muita sellaisia aineosia, jotka osallistuvat aktiivisen aineosan vapautumisen säätelyyn, ja jotka sopivat yhteen polydekstroosin kanssa.

Sopivia materiaaleja ovat: (a) Hydrofiiliset ja hydrofobiset polymeerit, kuten kumit, selluloosaeetterit ja proteiineista peräisin olevat materiaalit. Näistä polymeereistä valmisteessa käytetään mielellään selluloo-saeettereitä, erityisesti hydroksialkyyliselluloosia ja karboksi-alkyyliselluloosia, etenkin hydroksietyyliselluloosaa, hydroksi-propyyliselluloosaa, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa sekä natriumkarboksimetyyliselluloosaa.

(b) Ruuansulatuksessa hajoavat, pitkäketjuiset (C0-Cc^, erityi-sesti Cq-C^q), substituoituneet tai substituoitumattomat hiilivedyt, kuten rasvahapot, rasva-alkoholit, rasvahappojen glyseryy- i liesterit, mineraaliöljyt ja vahat. Näiden hiilivetyjen sula mispiste on mielellään 25...90°C. Näistä pitkäketjuisista hiili-vetymateriaaleista valmisteessa käytetään mielellään rasva-alkoholeja, erityisesti C^^-C22_rasva_alkoholeja, kuten setyyli-alkoholia, stearyylialkoholia, setostearyylialkoholia tai myristyylialkoholia.

(c) Polyalkyleeniglykolit, erityisesti polyetyleeniglykoli.

Vähintään yksi luokkiin (b) ja (c) kuuluva materiaali on erityisen edullinen.

4 92014

Kun polydekstroosi yhdistetään vähintään yhteen ruuansulatuksessa hajoavaan, substituoituun tai substituoitumattomaan C8-CJ0-hiilivetyyn ja polyalkyleeniglukoliin, niin että matriisi itse on uusi. Näin ollen tämän keksinnön eräässä toisessa piirteessä saadaan aikaan seos, jota käytetään sellaisen kiinteän, hallitusti vapauttavan lääkeaineen kantoainee-na käytettävän matriisin valmistamiseksi, joka käsittää po-lydekstroosia ja vähintään yhtä ruuansulatuskanavassa hajoavaa, substituoitunutta tai substituoitumatonta Cg-C30-hiili-vetyä ja polyalkyleeniglykolia. Tämä matriisi voi myös sisältää valinnaisesti hydroksialkyyliselluloosaa tai karbok-sialkyyliselluloosaa.

Tämän keksinnön eräässä erityisen edullisessa suoritusmuodossa tämä matriisi muodostuu polydekstroosista, vähintään yhdestä C12-C36-rasva-alkoholista sekä polyalkyleeniglykolis-ta, sekä valinnaisesti vähintään joko hydroksialkyylisellu-loosasta ja karboksialkyyliselluloosasta. Tässä suoritusmuodossa polydekstroosi/selluloosan ja rasva-alkoholi/glykolin välinen suhde on mielellään 6:1...1:6, erityisesti 4:1...1:4. Matriisissa käytetään mielellään C,4-C22-rasva-alkoholia.

Keksinnön mukainen eräs suoritusmuoto käsittää kiinteän, hallitusti vapauttavan matriisin, joka muodostuu polydekstroosista, vähintään yhdestä C12-C36-rasva-alkoholista ja po-lyalkyleeniglykolista, sekä valinnaisesti vähintään joko hydroksialkyyliselluloosasta ja karboksialkyyliselluloosasta. Tämä matriisi käsittää mielellään C14-C22-rasva-alkoholia.

Edellä mainittujen materiaalien lisäksi, hallitusti vapauttava valmiste voi myös sisältää täyteaineita, kuten sideaineita, hajottavia aineita, värejä, aromiaineita, säilöntäaineita, stabiloivia aineita, liukastavia ja voitelevia aineita, joiden käyttö on tuttua farmaseuttisen alan asiantuntijalle .

5 92014

Vaikka oheinen, hallitusti vapautuva valmiste voikin olla missä tahansa kiinteässä annostusmuodossa, esimerkiksi peräpuikkona tai emätinrenkaana (pessaari), niin se on kuitenkin mielellään suun kautta annettavassa muodossa. Oheisessa julkaisussa käsite "suun kautta antaminen" kattaa valmisteen pitämisen poskessa tai kielen alla. Näin ollen edullisia suun kautta annettavia annostelumuotoja ovat tabletit, poskessa pidettävät tabletit, kielen alla pidettävät tabletit, pillerit, pastillit, kapselit, jotka sisältävät esimerkiksi pieniä rakeita tai pellettejä, sekä pinnoitetut tabletit.

Oheisen keksinnön mukaisessa hallitusti vapautuvassa valmisteessa voidaan käyttää mitä tahansa sellaista aktiivista komponenttia, jota voidaan antaa suun kautta, poskessa ja kielen alla pitäen, peräsuolen tai emättimen kautta. Oheisiin valmisteisiin soveltuvat erityisesti kuitenkin sellaiset lääkeaineet, joiden biologinen puoliintumisaika on vähemmän kuin noin 8 tuntia.

Esimerkkeinä sellaisista aktiivisista aineista, joita voidaan edullisesti sisällyttää oheiseen valmisteeseen, mainittakoon: 1) Allergiaa vastaan vaikuttavat lääkeaineet, kuten sylitsiini, dimetindeenimaleaatti ja triprolidiinin hydrokloridi; • 2) Sokeritautilääkkeet, kuten klooripropamidi, glibenklamidi, metformiini ja tolbutamidi; (3) Hormonit; 4) Rytmihäiriöitä korjaavat aineet, kuten disopyramidi, prokain-amidi, propranololi ja kinidiini; 5) Tulehduksia estävät aineet, kuten aspiriini, diklofenak-natrium, flurbiprofeeni, ibuprofeeni, indometasiini, keto-profeeni, naprokseeni ja fenyylibutatsoni; 6) Oksennusta estävät lääkeaineet, kuten metoklopramidi; 6 9201 4 7) Virtsan eritystä parantavat aineet, kuten amiloridi, bendrofluatsidi, bumetanidi, syklopentiatsidi, etakryynihappo, frusemidi, hydroklooritiatsidi, triamptereeni, klooritalidoni sekä spironolaktoni; 8) Anginaa estävät aineet, kuten nitroglyseriini, isosorbidi-dinitraatti, pentaerytritoli-tetranitraatti, verapamil ja diltiatseemi; 9) Verisuonia laajentavat aineet, kuten nifedipiini, naftidrofu-ryyli-oksalaatti ja nikardipiini; 10) Verenpainetta alentavat aineet, kuten klonidiini, indoramii-ni, guanetidiini, metyylidopa, oksprenololi, kaptopril, hydra-latsiini ja propranololi; 11) Keuhkoputkia laajentavat aineet, kuten salbutamoli, isoprena-liini ja terbutaliini; 12) Keskushermostoa kiihottavat aineet, kuten kofeiini ja amfetamiini; 13) Antihistamiinit, kuten klemastiini-fumaraatti, mepyramiini, kloorifeniramiini, bromifeniramiini ja difenhydramiini; 14) Kipulääkkeet, kuten morfiini, kodeiini, fenatsosiini, di-hydrokodeiini, hydromorfoni, meptatsinoli, fenasetiini, petidiini, parasetamoli, oksikodoni, diamorfiini, nalbufiini, buprenorfiini ja mefenaamihappo; 15) Vitamiinit, kuten Bl-vitamiini, B2-vitamiini, B6-vitamiini, C-vitamiini ja E-vitamiini; 16) Masennuslääkkeet, kuten lofepramiini, amitriptyliini, doksepiini, maprotiliini, imipramiini, desipramiini ja mianseriini; i 17) Rauhoittavat lääkkeet, kuten klooridiatsepoksidi ja diatse-paami; I i 7 92014 18) Hematiinilääkkeet, kuten rauta (II)fumaraatti; 19) Hengitystä kiihottavat aineet, kuten niketamidi; 20) Bakteereja torjuvat aineet, kuten polymyksiini, streptomysiini, sulfonamidit, penisilliinit, erytromysiini, kefalosporii-nit, nalidiksiinihappo, tetrasykliinit, heksamiinisuolat, gentamisiini ja nitrofurantoiini; 21) Hypnoottiset aineet, kuten barbituraatit, dikloraalifenatsoni, nitratsepaami ja tematsepaami; 22) Viruksia torjuvat aineet, kuten idoksuridiini; 23) Verisuonia supistavat aineet, kuten angiotensiiniamidi, di-hydroergotamiini ja ergotamiini; 24) Paikalliset puudutusaineet, kuten bentsokaiini; 25) Koliinivaikutusta vastustavat aineet, kuten skopolamiini, atropiini ja propanteliini; 26) Adrenaliinivaikutusta vastustavat aineet, kuten fenyyli-efriinin hydrokloridi, fenyylipropanoliamiinin hydrokloridi ja pseudoefedriini; 27) Matolääkkeet, kuten dietyylikarbamatsiini; 28) Kortikosteroidit, kuten deksametasoni, prednisoni, predniso-loni ja triamcinoloni-asetonidi; 29) Epäorgaaniset lääkeaineet, kuten litiumkarbonaatti, kalium-kloridi ja litiumsulfaatti; 30) Happoa sitovat aineet, kuten alumiini-trisilikaatti ja alumiinihydroksidi ; 31) Haavalääkkeet, kuten simetidiini ja ranitidiini; 9201 4 8 32) Kofaktorit, kuten nikotiinihappo; 33) Psyykelääkkeet, kuten tioridatsiini, trifluoriperatsiini, flufenatsiini ja haloperidoli; 34) Ulostuslääkkeet, kuten bisacodyyli ja magnesiumhydroksidi; 35) Peristaltiikkaa rauhoittavat aineet, kuten difenoksi-laatti; 36) Hyytymistä estävät aineet, kuten warfariini; 37) Verenvuotoa tyrehdyttävät aineet, kuten epsilon-amino-kaproiinihappo; 38) Pahoinvointia estävät aineet, kuten metoklopramidi, pyridoksiini ja proklooriperatsiini; 39) Kouristuslääkkeet, kuten natriumvalproaatti ja fenytoiini-natrium; 40) Hermolihaslääkkeet, kuten dantroleeninatrium; 41) Veren sokerin niukkuuteen vaikuttavat aineet, kuten kloori-propramidi, glukagoni ja tolbutamidi; 42) Kilpirauhaslääkkeet, kuten tyroksiini, trijodityroniini ja propyylitiourasiili; 43) Kohtua rentouttavat aineet, kuten ritodriini; 44) Ruokahalua hillitsevät aineet, kuten fentermiini, dietyyli-propioni-HCl ja fenfluramiini-HCl; 45) Punasolujen syntymiseen vaikuttavat aineet, kuten fooli-happo, kalsiumglukonaatti ja rauta (II)sulfaatti; 46) Ysköslääkkeet, kuten karbokisteiini ja guiafenesiini; 92014 9 47) Yskänlääkkeet, kuten noskapiini, dekstrometorfaani ja oksikodoni; 48) Virtsahapon verisyyttä estävät lääkeaineet, kuten allo-purinoli, probenesidi ja sulfiinipyratsoni.

Mikäli oheinen, hallitusti lääkeainetta vapauttava matriisi sisältää polydekstroosia, muttei lainkaan ruuansulatuksessa hajoavaa, pitkäketjuista, substituoitunutta tai substutuoi-matonta hiilivetyä tai polyalkyleeniglykolia, niin aktiivinen aine on tällöin mielellään veteen liukenematonta lääkeainetta. Veteen liukenemattomalla lääkeaineella tarkoitetaan lääkeainetta, joka liukenee veteen (pH 5) 20°C:n lämpötilassa pitoisuudeksi, joka on vähemmän kuin 1,0 mg/ml, mielellään vähemmän kuin 0,5 mg/ml.

Kiinteä, hallitusti vapautuva farmaseuttinen valmiste valmistetaan sekoittamalla aktiivinen komponentti vesiliukoiseen polydekstroosiin, valinnaisesti yhden tai useamman seu-raavan täyteaineen läsnäollessa; hydrofiilinen tai hydrofobinen polymeeri (muu kuin polydekstroosi), ruuansulatuksessa hajoava pitkäketjuinen, substiuoitunut tai substituoitumaton hiilivety, polyalkyleeniglykoli, sideaine, hajoamista helpottava aine, rakeistava apuaine, väriaine, aromiaine, säilöntäaine, stabiloiva aine, voiteleva aine ja liukastava .· aine.

Aktiivinen komponentti sekoitetaan mielellään polydekstroosiin, ja vähintään C12-C36-rasva-alkoholi in, erityisesti Ci4-C22-rasva-alkoholiin, kuten setyylialkoholiin, stearyy-lialkoholiin, ketostearyylialkoholiin tai myristyylialkoho-liin, ja/tai polyalkyleeniglykoliin, erityisesti polyety-leeniglykoliin.

Edullisesti kiinteä, hallitusti vapautuva farmaseuttinen valmiste, yksikköannoksena ja suun kautta annettavassa muodossa (kuten ohessa on määritelty), valmistetaan rakeistamalla aktiivinen komponentti vesiliukoisen polydekstroosin 10 9201 4 kanssa, ja sekoittamalla se valinnaisesti yhteen tai useampaan seuraavista täyteaineista: hydrofiilinen tai hydrofobinen polymeeri (muu kuin polydekstroosi), ruuansulatuksessa hajoava, pit-käketjuinen, substituoitunut tai substituoitumaton hiilivety, polyalkyleeniglykoli, sideaine, hajoamista helpottava aine, väriaine, aromiaine, säilöntäaine, stabiloiva aine, voiteleva aine, liukastava aine, rakeiden muodostamiseksi, minkä jälkeen rakeet puristetaan suun kautta annettavaksi, kiintäksi yksikkö-annokseksi, joka sisältää ennalta määrätyn, lääkinnällisesti aktiivisen määrän aktiivista komponenttia.

Kulloinkin kyseessä olevasta tapauksesta riippuen rakeiden valmistusmenetelmä voi käsittää esim. märkärakeistamisen tai suoran puristamisen.

Aktiivinen komponentti rakeistetaan mielellään polydekstroosin kanssa, ja muodostuneet rakeet sekoitetaan Ct2-C36-rasva-alkoholiin, erityisesti CI4-C22-rasva-alkoholiin, kuten setyylialkoho-liin, stearyylialkoholiin, ketostearyylialkoholiin tai myristyy-lialkoholiin, ja/tai polyalkyleeniglykoliin, erityisesti poly-etyleeniglykoliin.

Kun suun kautta annettava, kiinteä yksikköannos on saatu valmistetuksi, se voidaan päällystää esim. vatsanesteille vastustuskykyisellä pinnoitteella.

Edullisesti kiinteä, hallitusti vapautuva farmaseuttinen valmiste kapselina valmistetaan pelletoimalla tai rakeistamalla aktiivinen aine, tai muodostamalla siitä pieniä palloja, vesiliukoisen polydekstroosin ja valinnaisesti yhden tai useamman, edellä suun kautta annettavan yksikköannoksen valmistuksessa käytetyn valinnaisen aineosan kanssa, pellettien, pienten pallojen tai rakeiden muodostamiseksi, minkä jälkeen nämä pelletit, pienet pallot tai rakeet kapseloidaan kapseliksi, joka sisältää ennalta määrätyn, lääkinnällisesti aktiivisen määrän aktiivista komponenttia.

92014 11

Ennen kapselin täyttämistä pelleteillä, pienillä palloilla tai rakeilla, nämä pelletit, pienet pallot tai rakeet voidaan päällystää esim. vatsanesteille vastustuskykyisellä pinnoitteella.

Menetelmässä aktiivista komponenttia seoksena sisältävän matriisin valmistamiseksi hallitusti vapautuvan farmaseuttisen valmisteen valmistusta varten veteen liukenevaa polydekstroosia sekoitetaan vähintään yhteen ruuansulatuksessa hajoavaan, substituoi-tuun tai substituoitumattomaan Cg-C50-hiilivetyyn ja polyalky-leeniglykoliin. Polydekstroosi sekoitetaan mielellään vähintään yhteen C,2-C36-rasva-alkoholiin (erityisesti C14-C22-rasva-alkoholiin) sekä polyalkyleeniglykoliin, erityisesti polyetyleenigly-koliin. Sekoittaminen tapahtuu mielellään rakeistamisvaiheessa.

Kun matriisi on saatu rakeistetuksi, se voidaan sekoittaa ennalta määrättyyn määrään aktiivista komponenttia, ja seos puristetaan valinnaisesti, jolloin saadaan keksinnön mukainen hallitusti vapauttava matriisi, joka toimii farmaseuttisen aineen kantajana.

Ennalta määrätyt vapautumisprofiilit, joiden tunnusomaisena piirteenä on yllättävä luotettavuus ja muuttumattomuus, voidaan turvata käyttäen oheisia valmisteita. Tämä on lääketieteellisesti ajatellen usein hyvin tärkeätä, erityisesti hoidettaessa sepelvaltimon sairauksia, kuten angina pectoris -tilaa, potevia potilaita, tai joilla on muita vastaavia ongelmia, kuten verenkiertohäiriöitä tai epätavallinen verenpaine, tai hoidettaessa psykotrooppisia häiriöitä, kuten maanis-depressiivisyyttä tai jakomielitautia, tai hoidettaessa keuhkoputkissa esiintyviä häiriöitä tai keskimääräisiä tai voimakkaita kipuja. Valmiste voi myös olla äärimmäisen käyttökelpoinen hoidettaessa haavautuneita kudoksia tai limakalvon vammoja sekä muita sellaisia tiloja, jotka johtuvat paikallisesta liikahappoisuudesta tai aineenvaihdunnan vajaatoiminnasta fysiologisessa järjestelmässä. Valmiste on näin ollen hyvin monipuolinen, ja sitä voidaan käyttää monissa erilaisissa sovellutuksissa monella eri tavalla.

12 92014

Oheinen kiinteä, hallitusti vapautuva farmaseuttinen valmiste sekä menetelmät sen valmistamiseksi kuvataan seuraavassa esimerkkien avulla, viitaten erityisesti kuvioihin, joissa:

Kuvio 1 havainnollistaa polydekstroosin kykyä säädellä teofyl-liinin vapautumista mitattuna in vitro liukenemisena; kuviossa 2 verrataan toisiinsa vapautumisnopeuksia kahden teofyl-liiniä sisältävän, hallitusti vapautuvan valmisteen tapauksessa, joista valmisteista toinen sisältää hydroksietyyliselluloosaa ja toinen polydekstroosia; kuviossa 3 verrataan toisiinsa vapautumisnopeuksia kahden pyri-doksiini-hydrokloridia sisältävän, hallitusti vapautuvan valmisteen tapauksessa, joista valmisteista toinen sisältää hydroksietyyliselluloosaa, ja toinen polydekstroosia; sekä kuviossa 4 verrataan toisiinsa vapautumisnopeuksia kahden meto-klopramidi-hydrokloridia sisältävän, hallitusti vapautuvan valmisteen tapauksessa, joista valmisteista toinen sisältää hydroksietyyliselluloosaa ja toinen polydekstroosia.

Esimerkki 1 (Vertailu)

Vedetöntä teofylliiniä (40 g) sekoitettiin kuivana vedettömään laktoosiin (15 g), mikrokiteiseen selluloosaan (5 g) ja ristisidoksia käsittävään karboksimetyyliselluloosaan (2 g; Croscarmellose). Seosta rakeistettiin veden avulla niin kauan, kunnes saatiin kosteata rakeista massaa. Tämän jälkeen tämä kostea materiaali seulottiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 16 mesh. Rakeet kuivattiin sitten leijupetiin perustuvassa kuivurissa 60°C:n lämpötilassa. Lopuksi lisättiin magnesiumstea-raattia (0,5 g), joka sekoitettiin rakeisiin, minkä jälkeen rakeet puristettiin 100 tabletiksi, joista kukin sisälsi: mg/tabletti vedetöntä teofylliiniä 400 vedetöntä laktoosia 150 mikrokiteistä selluloosaa 50 ristisidoksia käsittävää karboksimetyyliselluloosaa 20 magnesiumstearaattia 5 I i 13 9201 4

Esimerkki 2

Vedetön teofyylliini (40 g) rakeistettiin märkänä polydekstroosin (2,5 g) kanssa, ja rakeet siivilöitiin seulan läpi, jonka silmä-koko oli 16 mesh. Rakeet kuivattiin leijupetiin perustuvassa kuivurissa 60°C:n lämpötilassa. Rakeisiin lisättiin ja sekoitettiin talkkia (1,0 g) ja magnesiumstearaattia (1,0 g). Sitten rakeet puristettiin lOO tabletiksi, joista kukin sisältää: mg/tabletti vedetöntä teofylliiniä 400 polydekstroosia 25

talkkia lO

magnesiumstearaattia 10

Kuviossa 1 verrataan toisiinsa teofylliinin vapautumisnopeuksia esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti valmistetuista tableteista. Liukenemisnopeudet määritettiin USP-sekoitusmenetelmällä käyttäen nopeutta 100 rpm, 900 millilitrassa vesipuskuria (pH 6,5).

’·· Esimerkki 3 (Vertailu)

Vedetön teofylliini (40 g) rakeistettiin märkänä hydroksietyyli-selluloosan (2,5 g; Natrosol 250 HX, tavaramerkki) kanssa, ja rakeet siivilöitiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 16 mesh. Rakeet kuivattiin sitten leijupetiin perustuvassa kuivurissa 60°C:n lämpötilassa.

Teofylliiniä sisältäviin lämpimiin rakeisiin lisättiin sula seos, joka sisältää polyetyleeniglykolia (PEG) 6000 (5,0 g) ja keto-stearyylialkoholia (4,0 g). Tämän seoksen annettiin jäähtyä ilmassa, minkä jälkeen se johdettiin seulan läpi, jonka silmä-koko oli 16 mesh. Rakeisiin sekoitettiin sitten talkkia (1,0 g) ja magnesiumstearaattia (1,0 g). Rakeet puristettiin 100 tabletiksi, joista kukin sisältää: 92014 14 mg/tabletti vedetöntä teofylliiniä 400 hydroksietyyliselluloosaa 25 PEG 6000 50 ketostearyylialkoholia 40 talkkia 10 magnesiumstearaattia 10

Esimerkki 4

Esimerkissä 3 esitetty menetelmä toistettiin, paitsi että hydroksietyyliselluloosa korvattiin polydekstroosilla. Tällöin saatiin 100 tablettia, joista kukin sisältää: mg/tabletti vedetöntä teofylliiniä 400 polydekstroosia 25 PEG 6000 50 ketostearyylialkoholia 40

talkkia lO

magnesiumstearaattia 10

Kuviossa 2 verrataan toisiinsa teofylliinin vapautumisnopeuksia esimerkeissä 3 ja 4 kuvatulla tavalla valmistetuista tableteista. Liukenemisnopeudet määritettiin USP-sekoitusmenetelmällä, käyttäen nopeutta lOO rpm, 900 millilitrassa vesipuskuria (pH 6,5).

Esimerkki 5 (Vertailu)

Pyridoksiini-hydrokloridi (10 g) ja vetykäsitelty risiiniöljy (1,5 g) rakeistettiin hydroksietyyliselluloosan (2,0 g Natrosol 250HX) kanssa, ja nämä rakeet siivilöitiin silmäkooltaan 16 meshrin seulan läpi, ja kuivattiin leijupetiin perustuvassa kuivurissa 60°C:n lämpötilassa.

Näihin pyridoksiini-HCl-yhdistettä sisältäviin rakeisiin lisättiin sulaa ketostearyylialkoholia (3,5 g). Seoksen annettiin jäähtyä ilmassa, minkä jälkeen se siivilöitiin silmäkooltaan 16 mesh:in seulan läpi.

15 9201 4

Rakeisiin sekoitettiin talkkia (0,3 g) ja magnesiumstearaattia (0,1 g). Seos puristettiin 100 tabletiksi, joista kukin sisältää : mg/tabletti pyridoksiini-HCl 100 hydroksietyyliselluloosaa 20 vetykäsiteltyä risiiniöljyä 15 ketostearyyliaikoholia 35 talkkia 3 magnesiumstearaattia 1

Esimerkki 6

Esimerkissä 5 esitetty menetelmä toistettiin, paitsi että hydroksietyyliselluloosa korvattiin polydekstroosilla. Tällöin saatiin 100 tablettia, joista kukin sisältää: mg/tabletti pyridoksiini-HCl 100 polydekstroosi 20 i « vetykäsitelty risiiniöljy 15 ketostearyylialkoholi 35 talkki 3 magnesiumstearaatti 1 ‘ Kuviossa 3 verrataan toisiinsa yhdisteen pyridoksiini-HCl vapau- tumisnopeuksia esimerkeissä 5 ja 6 kuvatuilla tavoilla valmistetuista tableteista. Liukenemisnopeudet määritettiin USP-sekoitusmenetelmällä, käyttäen nopeutta 100 rpm, 900 millilit-rassa vesipuskuria (pH 6,5).

Esimerkki 7 (Vertailu)

Metoklopramidi-HCl (3 g) rakeistettiin märkänä vedettömän laktoosin (17 g) ja hydroksietyyliselluloosan (2 g; Natrosol 250HX) kanssa, ja rakeet siivilöitiin silmäkooltaan 16 meshrin seulan läpi. Rakeet kuivattiin leijupetiin perustuvassa kuivurissa 60°C:n lämpötilassa.

9201 4 16

Metoklopramidia sisältäviin lämmitettyihin rakeisiin lisättiin sulaa ketostearyylialkoholia (7 g). Seoksen annettiin jäähtyä ilmassa, ja se johdettiin sitten silmäkooltaan 16 mesh:in seulan läpi.

Rakeisiin sekoitettiin talkkia (0,6 g) ja magnesiumstearaattia (0,4 g). Rakeet puristettiin 100 tabletiksi, joista kukin sisältää: mg/tabletti metoklopramidi-HCl 30 vedetöntä laktoosia 170 hydroksietyyliselluloosaa 20 ketostearyylialkoholia 70 talkkia 6 magnesiumstearaattia 4

Esimerkki 8

Vedetön laktoosi (17 g) ja polydekstroosi (2 g) sekoitettiin kuivana keskenään. Tähän kuivaan jauheseokseen lisättiin sulaa ketostearyylialkoholia (7 g). Seoksen annettiin jäähtyä, ja se johdettiin silmäkooltaan 16 mesh:in seulan läpi. Poly-dekstroosia ja vahaa sisältäviin rakeisiin sekoitettiin sitten yhdistettä metoklopramidi-HCl (3 g), talkkia (6 g) ja magnesiumstearaattia (4 g), minkä jälkeen rakeet puristettiin 100 tabletiksi, joista kukin sisältää: mg/tabletti metoklopramidi-HCl 30 vedetön laktoosi 170 polydekstroosi 20 ketostearyylialkoholi 70 talkki 6 magnesiumscearaatti 4

Kuviossa 4 verrataan toisiinsa yhdisteen metoklopramidi-HCl vapautumisnopeuksia esimerkeissä 7 ja 8 kuvatuilla tavoilla valmistetuista tableteista. Liukenemisnopeudet määritettiin USP-sekoitusmenetelmällä käyttäen nopeutta 100 rpm 900 milli-litrassa vesipuskuria (pH 6,5).

17 9201 4

Esimerkki 9

Vedetön teofylliini (40 g) rakeistettiin märkänä polydekstroosiin (21,8 g) ja rakeet siivilöitiin silmäkooltaan 16 mesh:in seulan läpi. Rakeet kuivattiin leijupetiin perustuvassa kuivurissa 60°C:n lämpötilassa.

Teofylliiniä sisältäviin lämmitettyihin rakeisiin lisättiin sula seos, joka sisältää polyetyleeniglykolia 6000 (2,9 g), polyetyleeniglykolia 1000 (1,45 g) sekä ketostearyylialkoholia ( 2,9 g). Tämän seoksen annettiin jäähtyä ilmassa, minkä jäl keen se siivilöitiin silmäkooltaan 16 meshrin seulan läpi.

Sitten rakeisiin sekoitettiin talkkia (1,0 g) ja magnesiumstea-raattia (0,45 g). Rakeet puristettiin 100 tabletiksi, joista kukin sisältää: mq/tabletti vedetöntä teofylliiniä 400 polydekstroosia 218 yhdistettä PEG 6000 29 yhdistettä PEG 1000 14,5 ketostearyylialkoholia 29 talkkia 10 magnesiumstearaattia 4,5 !' Näiden tablettien liukenemisnopeudet in vitro määritettiin USP-sekoitusmenetelmällä, käyttäen nopeutta 100 rpm, 900 milli-litrassa vesipuskuria (pH 6,5). Tulokset esitetään taulukossa 1.

• * 9201 4 18

Taulukko 1

Teofylliiniä sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 2 21,7 4 33,7 6 42,3 8 49,0 10 54,3 12 58,3 14 62,0 16 65,0 18 67,8

Esimerkki 10

Naprokseeni (50 g), dikalsiumfosfaatti (16,4 g), laktoosi (2,5 g), polydekstroosi (2,0 g) ja hydroksipropyylimetyyliselluloo-sa (2,0 g) rakeistettiin märkänä, ja rakeet siivilöitiin silmä-kooltaan 16 mesh:in seulan läpi. Rakeet kuivattiin leijupetiin perustuvassa kuivurissa 50°C:n lämpötilassa. Rakeisiin lisättiin ja sekoitettiin sitten talkkia (1,35 g) ja magnesium-stearaattia (0,75 g). Rakeet puristettiin 100 tabletiksi, joista kukin sisältää: mg/tabletti naprokseenia 500 vedetöntä dikalsiumfosfaattia 164 laktoosi-monohydraattia 25 polydekstroosia 20 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 20 talkkia 13,5 magnesiumstearaattia 7,5 Näiden tablettien liukenemisnopeudet in vitro mitattiin USP-sekoitusmenetelmällä, käyttäen nopeutta 100 rpm, 900 milli-litrassa vesipuskuria (pH 7,2). Tulokset esitetään taulukossa 2.

19 9201 4

Taulukko 2

Naprokseenia sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 1 22,3 2 49,9 3 74,4 4 91,1 5 95,9

Esimerkki 11

Naproksen (50 g), laktoosi (11,25 g), polydekstroosi (0,75 g) ja povidoni (2,0 g) rakeistettiin märkänä, ja nämä rakeet siivilöitiin silmäkooltaan 16 meshrin seulan läpi. Rakeet kuivattiin leijupetiin perustuvassa kuivurissa 60°C:n lämpötilassa. Rakeisiin sekoitettiin talkkia (1,2 g) ja magnesiumstearaat-tia (0,6 g). Rakeet puristettiin 100 tablettiytimeksi, joista kukin sisältää: mg/tabletti naprokseenia 500 laktoosi-monohydraattia 112,5 polydekstroosia 7,5 povidonia 20 talkkia 12 magnesiumstearaattia 6 Tämän jälkeen nämä tablettiytimet pinnoitettiin veteen tehdyllä seoksella (100 ml), joka sisältää polyvinyyliasetaatti-ftalaattia (15 g) ja 0,88 N ammoniakkiliuosta (0,18 ml), siten, että ytimet saatiin pinnoitetuiksi noin 20 milligrammalla (kuivapaino) pinnoitetta.

Näiden tablettien liukenemisnopeus in vitro mitattiin laittamalla tabletit 0,1 N suolahappoon 2 tunniksi, ja jatkamalla sitten USP-sekoitusmenetelmän mukaisesti käyttäen nopeutta 100 rpm, 900 millilitrassa vesipuskuria, pH 7,2. Tulokset esitetään taulukossa 3.

20 92014

Taulukko 3

Naprokseenia sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Väliaine Vapautunut määrä, paino-%

1 O,IN suolahappo O

2 O,IN suolahappo O

3 pH 7,2 puskuri 12,5 4 pH 7,2 puskuri 28,3 5 pH 7,2 puskuri 43,4 6 pH 7,2 puskuri 60,3 7 pH 7,2 puskuri 71,9 8 pH 7,2 puskuri 78,6 1° pH 7,2 puskuri 85,3 12 pH 7,2 puskuri 88,1 14 pH 7,2 puskuri 92,1

Esimerkki 12

Polydekstroosi (28 g) sekoitettiin sulaan seokseen, joka sisältää ketostearyylialkoholia (6 g) ja polyetyleeniglykolia 4000 (6 g). Rakeiden annettiin jäähtyä, ja ne siivilöitiin silmä-kooltaan 20 mesh:in seulan läpi.

Teofylliini (40 g) rakeistettiin yhdessä povidonin (1,2 g) vesiliuoksen kanssa. Rakeet siivilöitiin silmäkooltaan 12 meshrin seulan läpi ja ne kuivattiin leijupetiin perustuvassa kuivurissa. Sitten rakeet johdettiin silmäkooltaan 20 mesh:in seulan läpi.

Teofylliiniä sisältävät rakeet ja polydekstroosia sekä vahaa sisältävät rakeet sekoitettiin kuivana puhtaaseen talkkiin (0,6 g). Ennen tableteiksi puristamista rakeisiin sekoitettiin magnesiumstearaattia (0,6 g) ja puhdasta talkkia (0,6 g).

Tämä seos puristettiin sitten 100 tabletiksi, joista kukin sisältää: 21 9201 4 mg/tabletti teofylliiniä 400 povidonia 12 polydekstroosia 280 ketostearyylialkoholia 60 polyetyleeniglykolia 4000 60 puhdistettua talkkia 12 magnesiumstearaattia 6 Näiden tablettien liukenemisnopeus in vitro määritettiin USP-sekoitusmenetelmällä, käyttäen nopeutta 100 rpm, 900 millilitras-sa vesipuskuria (pH 6,5). Tulokset esitetään taulukossa 4.

Taulukko 4

Teofylliiniä sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 1 10,3 2 15,3 4 22,8 8 33,9 12 42,3 16 48,4 24 61,4

Esimerkki 13 • Esimerkin 12 mukainen menetelmä toistettiin, paitsi että mää rät valittiin siten, että kukin tabletti sisältää: mg/tabletti teofylliiniä 400 povidonia 12 polydekstroosia 140 ketostearyylialkoholia 30 polyetyleeniglykolia 4000 30 puhdistettua talkkia 9 magnesiumstearaattia 4,5 · Näiden tablettien liukenemisnopeus in vitro määritettiin esi merkissä 12 kuvatulla tavalla. Tulokset esitetään taulukossa 5.

22 92014

Taulukko 5

Teofylliiniä sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 1 10,9 2 16,4 4 24,5 8 35,6 12 45,5 16 54,5 24 72,2

Esimerkki 14

Esimerkin 12 mukainen menetelmä toistettiin, paitsi että määrät valittiin siten, että kukin tabletti sisältää: mg/tabletti teofylliiniä 400 povidonia 12 polydekstroosia 93,3 ketostearyylialkoholia 20 polyetyleeniglykolia 4000 20 puhdistettua talkkia 8 magnesiumstearaattia 4 Näiden tablettien liukenemisnopeus in vitro määritettiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla. Tulokset esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6

Teofylliiniä sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 1 12,4 2 19,2 4 29,5 8 44,8 12 56,5 16 68,6 24 91,9 I i 9201 4 23

Esimerkki 15

Esimerkin 12 mukainen menetelmä toistettiin, paitsi että määrät valittiin siten, että kukin tabletti sisältää: mg/tabletti teofylliiniä 400 povidonia 12 polydekstroosia 70 ketostearyylialkoholia 15 polyetyleeniglykolia 4000 15 puhdistettua talkkia 7,8 magnesiumstearaattia 3,7 Näiden tablettien liukenemisnopeus in vitro määritettiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla. Tulokset esitetään taulukossa 7.

Taulukko 7

Teofylliiniä sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 1 12,7 2 19,6 4 30,9 8 48,6 12 66,5 16 80,8 24 94,5

Esimerkki 16

Teofylliini (40 g) ja polydekstroosi (21,8 g) sekoitettiin ja rakeistettiin yhdessä veden kanssa. Nämä rakeet kuivattiin leijupetiin perustuvassa kuivurissa. Kuivatut rakeet siivilöitiin silmäkooltaan 16 mesh:in seulan läpi. Kuivatut rakeet sekoitettiin sulaan seokseen (70°C), joka sisältää yhdistettä PEG 6000 (2,9 g) ja oktyylialkoholia (2,9 g). Tämän jälkeen vahatut rakeet jäähdytettiin, minkä jälkeen niihin sekoitettiin talkkia (1,0 g) ja magnesiumstearaattia (0,4 g). Seos puristettiin 100 tabletiksi, joista kukin sisältää: • .

9201 4 24 mg/tabletti teofylliiniä 400 polydekstroosia 218 polyetyleeniglykolia 6000 29 oktyylialkoholia 29 puhdistettua talkkia 10 magnesiumstearaattia 4

Esimerkit 17-22

Esimerkin 16 mukainen menetelmä toistettiin, paitsi että oktyylialkoholi korvattiin vastaavasti dekyylialkoholilla, lauryylialkoholilla, myristyylialkoholilla, setyylialkoholilla, stearyylialkoholilla ja ketostearyylialkoholilla.

Esimerkki 23

Polydekstroosi (12,6 g) sekoitettiin sulaan ketostearyylialkoho-liin (5,4 g). Rakeiden annettiin jäähtyä, ja ne siivilöitiin silmäkooltaan 20 mesh:in seulan läpi.

Metoklopramidi-HCl (3,0 g) sekoitettiin kuivana polydekstroosia ja alkoholia sisältäviin rakeisiin ja puhdistettuun talkkiin (0,21 g) Rakeisiin sekoitettiin ennen niiden puristamista tableteiksi magnesiumstearaattia (0,21 g) ja puhdistettua talkkia (0,21 g). Tämä seos puristettiin sitten 100 tabletiksi, joista kukin sisältää: mg/tabletti metoklopramidi-HCl 30 polydekstroosia 126 ketostearyylialkoholia 54 puhdistettua talkkia 4,2 magnesiumstearaattia 2,1

Esimerkki 24

Esimerkin 23 mukainen menetelmä toistettiin, paitsi että määrät valittiin siten, että kukin tabletti sisältää: 9201 4 25 mg/tabletti metoklopramidi-HCl 30 polydekstroosia 210 ketostearyylialkoholia 90 puhdistettua talkkia 6,6 magnesiumstearaattia 3,3

Esimerkki 25

Esimerkin 23 mukainen menetelmä toistettiin, paitsi että määrät valittiin siten, että kukin tabletti sisältää: mg/tabletti metoklopramidi-HCl 30 polydekstroosia 420 ketostearyylialkoholia 180 puhdistettua talkkia 12,6 magnesiumstearaattia 6,3

Esimerkki 26

Salbutamolisulfaatti (0,964 g), joka vastaa 0,8 grammaa salbutamoliemästä, rakeistettiin märkänä vedettömän laktoosin (20,8 g), polydekstroosin (1,25 g) ja povidonin (0,3 g) kanssa, ja rakeet siivilöitiin silmäkooltaan 16 meshrin seulan läpi. Sitten nämä rakeet kuivattiin leijupetiin perustuvassa kuivurissa 60°C:n lämpötilassa.

Salbutamolia sisältäviin, lämmitettyihin rakeisiin lisättiin sulaa ketostearyylialkoholia (5,5 g). Seoksen annettiin jäähtyä ilmassa, ja se johdettiin sitten silmäkooltaan 16 mesh:in seulan läpi.

Rakeisiin sekoitettiin talkkia (0,8 g) ja magnesiumstearaattia (0,4 g). Rakeista puristettiin 100 tablettia, joista kukin sisältää: 26 9201 4 mg/tabletti salbutamolisulfaattia 9,64 vedetöntä laktoosia 208 polydekstroosia 12,5 polyvidonia (K30) 3 ketostearyylialkoholia 55 talkkia 8 magnesiumstearaattia 4 Näiden tablettien liukenemisnopeus in vitro määritettiin USP-sekoitusmenetelmällä käyttäen nopeutta 100 rpm, 900 millilit-rassa vesipuskuria (pH 6,5). Tulokset esitetään taulukossa 8.

Taulukko 8

Salbutamolia sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 1 49,5 2 62,4 3 73,2 4 79,1 5 85,5 6 91,0

Esimerkki 27

Esimerkin 26 mukainen menetelmä toistettiin, paitsi että määrät valittiin siten, että kukin tabletti sisältää: mg/tabletti salbutamolisulfaattia 9,64 vedetöntä laktoosia 190,36 polydekstroosia 30 polyvidonia (K30) 3 ketostearyylialkoholia 55 talkkia 8 magnesiumstearaattia 4 Näiden tablettien liukenemisnopeus in vitro määritettiin esimerkissä 26 esitetyllä tavalla. Tulokset esitetään taulukossa 9.

9201 4 27

Taulukko 9

Salbutamolia sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 1 43,8 2 61,1 3 71,4 4 77,9 5 80,9 6 82,3

Esimerkki 28

Esimerkin 26 mukainen menetelmä toistettiin, paitsi että määrät valittiin siten, että kukin tabletti sisältää: mg/tabletti salbutamolisulfaattia 9,64 vedetöntä laktoosia 160,36 polydekstroosia 60 polyvidonia (K30) 3 ketostearyylialkoholia 55 talkkia 8 magnesiumstearaattia 4 Näiden tablettien liukenemisnopeudet in vitro määritettiin USP-sekoitusmenetelmällä, käyttäen nopeutta 100 rpm, 900 milli-** litrassa vesipuskuria (pH 6,5). Tulokset esitetään taulukos sa 10.

Taulukko 10

Salbutamolia sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 1 41,0 2 57,8 3 68,0 4 74,6 5 81,0 6 83,1 28 92014

Esimerkki 29

Kinidiini-polygalakturonaatti (41,25 g), laktoosi (4,5 g), hydrok-sipropyylimetyyliselluloosa (1,25 g) ja polydekstroosi (4,5 g) rakeistettiin yhdessä veden kanssa. Rakeet siivilöitiin silmä-kooltaan 16 meshrin seulan läpi, ja ne kuivattiin leijupetiin perustuvassa kuivurissa. Rakeet sekoitettiin sulaan ketostearyy-lialkoholiin (9,0 g), ja niiden annettiin jäähtyä. Rakeet siivilöitiin silmäkooltaan 16 meshrin seulan läpi, ja ne sekoitettiin puhtaaseen talkkiin (1,0 g). Rakeet puristettiin 100 tabletiksi, joista kukin sisältää: mg/tabletti kinidiini-polygalakturonaattia 412,5 laktoosia 45 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 12,5 polydekstroosia 45 ketostearyylialkoholia 90 puhdistettua talkkia 10 Näiden tablettien liukenemisnopeudet in vitro määritettiin USP-sekoitusmenetelmällä, käyttäen nopeutta 100 rpm, 900 milli-litrassa puskuria (pH 6,5). Tulokset esitetään taulukossa 11.

Taulukko 11

Kinidiiniä sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 1 15,2 2 26,0 4 41,5 8 60,1 12 72,5 16 79,9 20 89,9

Esimerkki 30

Nifedipiini (2,0 g), laktoosi (8,0 g) ja polydekstroosi (2,o g) sekoitettiin keskenään ja rakeistettiin yhdessä povidonin vesi- liuoksen kanssa (0,7 g povidonia K30). Kuivatut rakeet siivilöitiin silmäkooltaan 20 meshrin seulan läpi ennen niiden 9201 4 29 sekoittamista puhdistettuun talkkiin (0,4 g) ja magnesiumstea-raattiin (0,2 g). Rakeet puristettiin 100 tabletiksi., joista kukin sisältää: mg/tabletti nifedipiiniä 20 vedetöntä laktoosia 80 polydekstroosia 20 povidonia K30 7 puhdistettua talkkia 4 magnesiumstearaattia 2 Näiden tablettien liukenemisnopeudet in vitro määritettiin USP-sekoitusmenetelmällä, käyttäen nopeutta 100 rpm, 900 milli-litrassa isopropyylialkoholin vesiliuosta (4:1, v/v; vesi:i-PrOH). Tulokset esitetään taulukossa 12.

Taulukko 12

Nifedipiiniä sisältävien tablettien liukeneminen in vitro Aika, tuntia Vapautunut määrä, paino-% 1 8,9 2 18,9 3 54,0 4 87,7 5 96,1 6 99,2

Kliiniset kokeet

Farmakokineettinen tutkimus kolmella terveellä vapaaehtoisella suoritettiin käyttäen esimerkin 9 mukaisesti valmistettuja tabletteja. Näytteet analysoitiin entsymaattisella immuno-kokeella. Teofylliinin keskimääräinen pitoisuus plasmassa esitetään taulukossa 13.

9201 4 30

Taulukko 13

Aika, tuntia Teofylliinin keskimääräinen pi toisuus plasmassa,(^,ug/ml) 0 0,0 1 0,7 2 1,6 3 2,1 4 2,7 5 3,3 6 3,3 7 3,0 8 3,0 10 2,5 12 2,1 24 1,4 Täten nähdään, että esimerkin 9 mukainen valmiste säätelee erinomaisesti teofylliinin vapautumista in vivo.

Claims (7)

92014

1. Kiinteä, hallitusti vapauttava lääkeaineen kantoaineena käytettävä matriisi, tunnettu siitä, että tämä matriisi käsittää vesiliukoista polydekstroosia vapautumista säätelevänä aineena.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen matriisi, tunnettu siitä, että se lisäksi käsittää vähintään yhtä ruuansulatuksessa hajoavaa, substituoitunutta tai substituoitumatonta C8-C50-hiilivetyä, erityisesti C12-C36-rasva-alkoholia, ia P°ly_ alkyleeniglykolia, erityisesti polyetyleeniglykolia.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen matriisi, tunnettu siitä, että tämä hiilivety on C14-C22-rasva-alkoholia, erityisesti setyylialkoholia, stearyylialkoholia, ketostearyylial-koholia tai myristyylialkoholia.

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen 1-3 mukainen matriisi, tunnettu siitä, että se käsittää edelleen sellu-loosaeetteriä, erityisesti hydroksialkyyliselluloosaa tai karboksialkyyliselluloosaa.

5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen 1-4 mukainen matriisi, tunnettu siitä, että polydekstroosi/selluloosan ja hiilivety/polyalkyleeniglykolin välinen suhde on 6:1 - 1:6, erityisesti 4:1 - 1:4.

6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen 1-5 mukainen matriisi, tunnettu siitä, että se sisältää 1-80 paino-%, erityisesti 1-50 paino-% polydekstroosia kokonaispainosta.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen matriisi, tunnettu siitä, että se sisältää 2-40 paino-% polydekstroosia. 920 Ί 4