FI86846C

FI86846C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya bensamider och deras salter

Info

Publication number: FI86846C
Application number: FI854588A
Authority: FI
Inventors: Angelo Storni; Sprecher Georg Von; Serge Francois Bischoff
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1984-11-23
Filing date: 1985-11-20
Publication date: 1992-10-26
Also published as: EP0183190A1; ES557540A0; DK541085A; FI854588A0; PH22807A; IE852939L; ES8802489A1; HUT38898A; ES557539A0; MX9203367A; NZ214284A; DE3567016D1; SG83691G; EP0183190B1; IE58166B1; FI86846B; KR900008133B1; AU589921B2; NO170012C; AU5035285A

Description

8 6 8 46

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien bents-arnidien ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara nya bensamider och deras salter

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsamidien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) o RK - &-NH-CCH?) ? A X \ / ·' · ‘ II).

I « vk x / \ _ \ ui 'k i jossa R4 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta alempia] kyyllä, R3 tarkoittaa alempialkoksia, C3-C5-alkenyylioksia, C3~C7~sykloalkoksia tai C3-C7-sykloalkyyli-alempialkoksia, R4 tarkoittaa halogeenia ja R5 on syano, ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat niiden happo-additiosuolat, mieluimmin farmaseuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat. Nämä muodostetaan esimerkiksi vahvoilla, epäorgaanisilla hapoilla, kuten mineraalihapoilla, esim. rikkihapolla, fosforihapolla tai halogeenivetyhapolla, vahvoilla orgaanisilla hapoilla, kuten alempialkaanikarboksyy-lihapoilla, esim. etikkahapolla, kuten mahdollisesti tyydyt-tymättömillä dikarboksyylihapoilla, esim. maloni-, maleiini-tai fumaarihapolla tai hydroksikarboksyylihapoilla, esim. viini- tai sitruunahapolla tai sulfonihapoilla, kuten alem-pialkaani- tai mahdollisesti substituoiduilla bentseenisul-fonihapoilla, esim. metaani- tai p-tolueenisulfonihapolla. Keksintö koskee myös farmaseuttiseen käyttöön sopimattomia suoloja, koska niitä voidaan käyttää esimerkiksi vapaiden, keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristämiseen tai puhdistamiseen.

2 86846

Edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa on termillä "alempi" merkityillä tähteillä tai yhdisteillä ymmärrettävä tarkoitettavan sellaisia, jotka sisältävät korkeintaan 7, ennen muuta korkeintaan 4 hiiliatomia.

Alempialkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli ja tarkoittaa myös vastaavia pentyyli-, heksyyli- ja heptyy-litähteitä.

Alempialkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, isopropyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi, sek.-butyyli-oksi tai tert.-butyylioksi.

C3-C5-alkenyylioksi on esim. allyylioksi, metallyylioksi, krotonyylioksi tai 3,3-dimetyyliallyylioksi.

C3-C7 -sykloalkoksi on esim. syklopropyylioksi, syklobutyyli-oksi, syklopentyylioksi, sykloheptyylioksi.

C3-C7-sykloalkyyli-alempialkoksi on esim. syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyli-metoksi tai -etoksi.

Halogeeni on esim. haloogeni, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten fluori, kloori, tai bromi, myös jodi.

US-patenttijulkaisuissa nro 3 177 252 ja nro 3 219 528 on kuvattu antiemeettisesti (pahoinvointia estäviä) vaikuttavia yhdisteitä, joilla on analoginen rakenne.

Sitä vastoin kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat omaavat uudenlaisen, farmakologisen vaikutusprofiilin.

Tostimallissa, jonka ovat esittäneet S. Bischoff et ai. julkaisussa European J. Pharmacology 6_8, 305-315 ( 1980), kek- i: 3 8 6 8 4 6 sinnön mukaisilla yhdisteillä todettiin, kun niitä annosteltiin rotalle noin 1,0 mg/kg, in vivo-3H spiperoni sitoutumisen kohoaminen kaikissa tärkeissä aivorakenteissa,- ennen muuta aivojuoviossa (striatum). Tämä efekti merkitsee presy-naptisten dopamiini (DA)-reseptoreiden salpautumista alhaisilla annoksilla, minkä johdosta tapahtuu DA-reaktion kohoaminen. Tällä stimulaatiolla aikaansaadut positiiviset pidät-tymismuutokset voidaan todeta myös sosiaalivuorovaikutustes-tissä (sozialinteraktionstest) menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet S. File et. ai., Pharmacol. Biochem. Behav. 11, 65-69 (1979). Kumulatiivisessa aktiiviainekonsentraatiossa postsynaptiset DA-reseptorit salpautuvat, kuten on voitu todeta alkaen noin 90 mg/kg:n annoksesta rotalla, in vivo 3h spiperoni-sidoksen estymisen perusteella hypofyysissä, jossa sijaitsevat ainoastaan postsynaptiset DA-reseptorit. Näiden seurauksena mainitussa sosiaalivuorovaikutustestissä rotalla havaitaan motorisen levottomuuden tukahtuminen ja amfetamiinilla indusoidun stereotypian estyminen.

Koeselostus

Tutkitut yhdisteet: 5-syano-2-metoksi-N(2-dietyyliaminoetyyli)bentsamidi (yhdiste I) FR-patenttihakemus n:o 85707, esimerkki 4 4-kloori-2-metoksi-N(2-dietyyliaminoetyyli)bentsamidi (yhdiste II) US-patentti n:o 3,219,528, esimerkki 25 4-kloori-5-syano-2-metoksi-N(2-dietyyliaminoetyyli)bentsamidi (yhdiste III) tämän hakemuksen mukainen yhdiste, esimerkki 1 Näiden yhdisteiden vaikutus (3H)spiperonin sitoutumiseen rotan aivoissa määritettiin in vivo. Tämä koe indikoi yhdisteiden dopaminergistä käyttökelpoisuutta.

4 86846 A. Koemenetelmä DA- ja 5-HT2-reseptorien in vivo-määritys (3H)spiperonin radioligandisitoutumismäärityksellä_

Periaate

In vivo, intravenoosisen injektion jälkeen, (3H)spiperoni sitoutuu lähes pelkästään DA-reseptoreihin aivotursossa (hippocampus), aivojuoviossa (striatum) ja aivolisäkkeessä (pituitary). Koska selektiivinen Dj^-antagonisti SCH 23390 ei inhiboi (3H)spiperonin sitoutumista näillä aivoalueilla (Bishoff et ai., Eur. J. Pharmacol, 129, 367-370, 1986), voidaan olettaa, että (3H)spiperoni sitoutuu selektiivisesti D2-kohtiin. Aivojen etukuoressa (frontal cortex) 60

O

% (JH)spiperoni-leimatuista reseptoreista on 5-HT2-resep-toreita (Bishoff et ai. Eur. J. Pharmacol. 6_8, 305-315, 1980; Eur. J. Pharmacol. 79, 225-232, 1982; Bishoff, The Hippocampus, voi. 3, Plenum Press, s. 1-32, 1986). Koska neuroleptisten aineiden tiedetään inhiboivan (3H)spipero-nin sitoutumista aivotursossa, aivojuoviossa ja, pienemmässä määrin, aivojen etukuoressa (Bishoff et ai., Eur. J. Pharmacol. 6i3, loc. cit.), (3H)spiperonin sitoutumisen in-hibitio näillä aivoalueilla liittyy neuroleptiseen aktiivisuuteen. Se, että (3H)spiperonin inhibitio mieluiten tapahtuu aivotursossa tai aivojuoviossa, tekee mahdolliseksi erottaa toisistaan neuroleptisen aktiivisuuden an-tiemeettiset ja antipsykoottiset (etusija aivotursolla) ja toisaalta psykomotoriikkaa stabiloivat (etusija aivojen etukuorella) komponentit. Tähän verrattuna (3H)spiperonin sitoutumisen lisääntyminen aivojen dopaminergisillä alueilla, mieluiten aivojuoviossa, voidaan liittää dopamino-stimuloivaan CNS-antidepressoivaan aktiivisuuteen, koska psykostimuloivaa tyyppiä olevat antidepressantit, kuten nomifensiini ja bupropioni, lisäävät myös (3H)spiperonin sitoutumista dopaminergisillä aivoalueilla.

Koe-j ärj estelyt 5 86846

Koejärjestelyt riippuivat pilot-kokeiden tuloksista: kun

O

(JH)spiperonin inhibitio havaittiin, eläimet esikäsitel-tiin 30 min. ennen radioligandin injektiota ja ne tapettiin 2 tuntia myöhemmin. Kun taas havaittiin lisääntynyt

O

()spiperonin sitoutuminen rotan aivojuoviossa, käytettiin seuraavaa menettelytapaa: nollahetkellä rotille (jotka painoivat 180-200 g) injektoitiin intravenoosisesti (häntälaskimoon) 12 /uCi (180 ng) (%)spiperonia (spesifinen aktiivisuus 25,6 Ci/mmooli, New England Nuclear). 5 minuutin kuluttua eläimet käsiteltiin kasvavilla lääkeannoksilla ja ne tapettiin 60 min. radioleiman injektoimisen

O

jälkeen. In vivo (JH)spiperonin sitoutuminen arvioitiin aikaisemmin kuvatulla tavalla (Bishoff et ai., Eur. J. Pharmacol 6_8, 305-315 , 1980). Rotat tapettiin katkaisemalla niiden kaula ja aivot poistettiin nopeasti. Aivoturso, aivojen etukuori, aivolisäke ja yksi aivojuovio leikattiin irti, punnittiin ja jäädytettiin välittömästi kuivajäällä ja pidettiin -20 °C:ssa kunnes ne analysoitiin. Kudokset sulatettiin ja homogenoitiin lempeästi jääkylmässä 50mM:isessa Tris-HCl-puskurissa, pH 7,7 mini-Polytron-laitteella. Koko homogenaatti tai 300 /ui siitä suodatettiin välittömästi Whatman GF/B-lasikuitusuodattimilla. Suodatti-meen sitoutunut kudos uutettiin 1-2 ml:aan Irasolv® (Ciba-Geigy)/n-propanolia (1:1), ja kun oli lisätty 10 ml hapotet-tua tuikenestettä Irgascint® (Ciba-Geigy), radioaktiivisuus mitattiin. Ei-spesifinen sitoutuminen määriteltiin (3H)spiperonin määränä, kun eläinten ryhmää oli käsitelty 3 mg/kg i.p. ei-radioaktiivisella spiperonilla 30 min. ennen radioligandin antamista.

B. Tulokset

Koevalmisteiden vaikutukset (inhibitio/lisäys) asiaankuuluvilla aivoalueilla (alueella) ja ED5q [mg/kg i.p.] on 5 86846 koottu seuraavaan taulukkoon.

O

Koevalmiste Vaikutus (JH)spiperonin sitoutumiseen alueella aivoturso aivojen aivojuovio aivolisäke _____etukuori___

Yhdiste I inhibitio ei vaikut. inhibitio ei vaikut.

ED50 = li annoks. EDso = 65 annoks.

___ alle 100___alle 100

Yhdiste II inhibitio ei vaikut. inhibitio inhibitio ED50 = 201 annoks. ED5Q=1001 ED5Q = 301 __alle 100____

Yhdiste III lisäys lisäys lisäys inhibitio ED50 = 40 ED50 = 16 ED50 = 13 ED5Q = 90 I;

Arvioitu prosentuaalisesta inhibitiosta annoksella 30 mg/kg i.p.

C. Johtopäätökset

Yhdisteet I ja II aikaansaivat (3H)spiperonin sitoutumisen inhibition rotan aivotursossa ja aivojuoviossa, mikä osoittaa pre- ja postsynaptisten dopamiini-D2-reseptorien sulkeutumisen. Kummankin yhdisteen voimakkuutta on pidettävä kohtalaisena, mutta kummallekin aivoturson dopamiini-reseptorit olivat merkittävästi suositumpia kuin aivojuo-vion. Tämä aktiivisuus on sopusoinnussa näiden yhdisteiden tunnetun antiemeettisen vaikutuksen kanssa ja niiden perusteella voidaan odottaa kliinistä antipsykoottista potentiaalia, mihin liittyy heikko kyky indusoida ekstrapy-ramidaalisia sivuvaikutuksia. Yhdiste II oli vuorovaikutuksessa myös aivolisäkkeen D2-reseptorien kanssa, mikä osoittaa postsynaptisten dopamiinireseptorien sulkeutumis- 7 86846 ta ja viittaa lisävaikutuksiin hormonien, kuten prolaktiinin vapautumisessa. Päinvastoin kuin yhdisteet I ja II, yhdiste III lisäsi in vivo (3H)spiperonin sitoutumista dopaminergisillä aivoalueilla, erityisesti aivojuoviossa. Tämä vaikutus on yhdistetty dopaminergisten neuronien lisääntyneeseen siirtymiseen, joko dopamiinin lisääntyneen vapautumisen ja/tai sen uudelleenottomekanismin inhiboitu-misen johdosta. Näiden havaintojen perusteella pääteltiin, että CNS-modulaatioaktiivisuuksien laadussa toisaalta yhdisteiden I ja II ja yhdisteen III välillä on eroja. Samanlaista lisääntynyttä dopaminergista siirtymistä tai dopaminostimuloivia vaikutuksia, jotka johtavat (3H)spiperonin lisääntyneeseen sitoutumiseen in vivo, on havaittu psykostimuloivilla antidepressanteilla, kuten nomifensiinillä ja bupropionilla. Kuitenkin suuremmilla annoksilla, päinvastoin kuin näillä lääkkeillä, yhdiste

O

III aikaansai (JH)spiperonin sitoutumisen inhibition aivolisäkkeessä, mikä indikoi antipsykoottista, psykostabiloi-vaa aktiivisuutta, mikä johtuu dopaminergisen siirtymisen inhibitiosta, joka luultavasti liittyy taipumukseen sulkea postsynaptisia dopamiinireseptoreita. Tällä jälkimmäisellä yhdisteellä III siis on ainutlaatuinen ja hyvin omaperäinen vaikutusprofiili: pienillä annoksilla dopaminostimuloivia vaikutuksia ja suuremmilla annoksilla dopamiinian-tagonistisia vaikutuksia. Tämä profiili tekee tämän yhdisteen kiinnostavaksi antidepressiivisenä tai anksiolyytti-senä aineena, jonka suhteen on pieni riski tulla riippuvaiseksi, ja jolla suuremmilla annoksilla on itsesäätelevä antipsykoottinen vaikutuskomponentti, joka on mitä arvokkain ottaen huomioon tahallinen tai tahaton yliannostus tai aineosien kumulatiivinen pitoisuus.

Erityisen edullista on se, että keksinnön mukaisten yhdisteiden käytössä ei ole havaittu minkäänlaisia ekstrapyra-midaalisia sivuvaikutuksia.

8 86846

Siten on ensi kerran löydetty aktiiviaineita, jotka samanaikaisesti alhaisilla annoksilla vaikuttavat ennen muuta stimuloivasti ja akkumuloituvilla aktiiviainekonsentraatioilla omaavat psyykeä vaimentavan vaikutuksen.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan siten käyttää farmaseuttisina aineina, kuten dopamiiniergiä stimuloivina antidepressiivisinä aineina ja terapeuttisina aineina, joissa on antidepressiivisiä ja neuroleptisiä komponentteja, erityisesti hoidettaessa kroonista skitsofreniaa ja masennustiloja. Keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö käsittää terapeuttisen käytön lisäksi myös aktiiviaineiden ammattimaisen valmistuksen.

Keksintö koskee erityisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R7 ja R2 tarkoittavat, toisistaan riippumatta, enintään 4 C-atomia sisältävää alempialkyyli, R3 tarkoittaa enintään 4 C-atomia sisältävää alempialkoksia, C3-C5-alke-nyylioksia, C3-C7-sykloalkoksia tai C3-C7-sykloalkyyli-alempialkoksia, jossa alempialkoksiosassa on korkeintaan 4 C-atomia, R4 tarkoittaa halogeenia, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, ja R5 on syano, ja niiden suoloja.

Erityisesti keksintö koskee kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta enintään 4 C-atomia sisältävää alempialkyyliä, R3 tarkoittaa enintään 4 C-atomia sisältävää alempialkoksia, R4 tarkoittaa halogeenia, jonka järjestysluku on korkeintaan 35 ja R5 on syano, ja niiden suoloja.

Keksintö koskee ensi sijassa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka kuuluvat kaavan (Ia) piiriin Κ5χ/ x.-?-nh-(ch2)2-k^ (Ia)» i. *2 9 86846 jossa R-l , R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja niiden suoloja.

Keksintö koskee ensi sijassa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka kuuluvat kaavan (Ia) piiriin, jossa Rj ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta enintään 4 C-atomia sisältävää alempialkyyliä, R3 tarkoittaa metoksia tai etoksia, r4 klooria ja R5 on syano, ja niiden suoloja.

Ensi sijassa keksintö koskee kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka kuuluvat kaavan (Ia) piiriin, jossa R3 ja R2 tarkoittavat alempialkyyliä, erityisesti enintään 4 C-atomia sisältävää, R3 tarkoittaa metoksia, R4 klooria ja R5 on syano, ja näiden suoloja.

Ensi sijassa keksintö koskee kaavan (I) tai (Ia) mukaisia yhdisteitä, joissa R-|_ ja R2 tarkoittavat, toisistaan riippumatta, alempialkyyliä, jolloin C-atomien summa on 4-6, ja näiden suoloja.

Ennen muuta keksintö koskee kaavan (I) tai (Ia) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta etyyliä tai isopropyyliä, ja näiden suoloja.

Erityisesti keksintö koskee esimerkeissä mainittuja, uusia yhdisteitä.

Tämän keksinnön kohteena ovat myös menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, siten, että ai) kaavan (II) mukainen yhdiste

R\ . V

^ V' f11' ίο 8 6 8 4 6 jossa kaavassa tarkoittaa oksoryhmän sisältävää funktio-naalisesti muunnettua karboksia ja R^, R4 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (Ila) mukaisen yhdisteen /R1 H2N-(CH2)2-N (Ila)

Xr2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai a2) kaavan (II) mukainen yhdiste H r.

V

I II

Av (II) R u R3 jossa X1 tarkoittaa ryhmää -C(=0)-NH-(CH2)2-X6 (Ile) jossa Xg tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, /Ch2 -C(=0)-N (Ilf) tai xch2 H-CH, 'vk <IIg> ja R 2, 1*4 ja 1*5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (Ile) li 11 86846 /Rl H - N (He)

Xr2 mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai a3) kaavan (II) mukainen yhdiste

Rs\ · *1 X \ /‘l 1 M !!1)

Rl 'R i jossa X1 tarkoittaa kaavan (Uh) -C(=0)-NH-(CH2)2-NH-Y7 (Uh) mukaista ryhmää, jossa Y7 tarkoittaa vetyä tai ryhmää R·]^, ja R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan (Hi) mukaisen yhdisteen kanssa X6-r2 (Hi) jossa Xg tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydroksia ja r2 tarkoittaa samaa kuin edellä tai saatetaan pelkistävissä olosuhteissa reagoimaan okso-C-L-C4-alkaanin kanssa, jolloin ensinmainitussa tapauksessa saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1:llä on sama merkitys kuin R2:lla, tai b) kaavan (III) mukainen yhdiste K 0 Ri ^ΰ-NH-(CU 2) 2 R.. + H R? %X (III)

OH

i2 86 8 46 tai sen suola eetteröidään, ja menetelmän mukaisesti saatava suola muutetaan haluttaessa vapaaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja/tai menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste muutetaan suolaksi.

Lähtöaine, jossa on emäksiset keskukset, voi olla esim. hap-poadditiosuoloina, esimerkiksi edellä mainittujen happojen kanssa saatuina happoadditiosuoloina, kun taas lähtöaineet, joissa on happamia ryhmiä, esim. karboksi tai fenolinen hyd-roksi, voivat muodostaa suoloja emästen kanssa, kuten alkali-metalli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- tai amiinisuolat, jotka saadaan substituoitujen, orgaanisten amiinien kanssa.

Edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavissa muunnoksissa esitetyt reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi ilman liuotinta tai tavallisesti sopivan liuottimen tai laimennusaineen tai näiden seoksen läsnäollessa, jolloin työskennellään riippuen aina menetelmäta-vasta jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai kuumentaen, esim. lämpötilassa, joka on noin -20°C - reaktioväliaineen kiehumispiste, ja tarvittaessa suljetussa astiassa, paineessa, inerttikaasuatmosfäärissä ja/tai vedettömissä oloissa.

Edellä esitetyt ja jäljempänä seuraavat kaavojen (II), ja (III), mukaiset lähtöaineet, joita käytetään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, ovat osittain tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. analogisesti edellä ja jäljempänä kuvattujen menetelmämuunnosten kanssa.

Muunnos a) : Kaavassa (II) tarkoittaa esimerkiksi karbok- sia ja funktionaalisesti muunnettua, ensi sijassa reaktioky-kyistä, funktionaalisesti muunnettua karboksia. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi lähdetään esim. kaavan (II) mukaisista karboksi- tai reaktio-kykyisistä, funktionaalisesti muunnetuista karboksijohdan- 13 8 6 8 4 6 naisista ja nämä saatetaan reagoimaan kaavan H2N-(CH2)2~N (Ha) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa.

Kaavan (II) mukaisia, reaktiokykyisiä, funktionaalisesti muunnettuja karboksijohdannaisia ovat esimerkiksi seka- myös symmetriset anhydridit, aktivoidut esterit ja aktivoidut amidit.

Seka-anhydrideinä tulevat kysymykseen esim. seka-anhydridit epäorgaanisten happojen, epäorgaanisten seka-happoanhydri-dien tai epäorgaanisten estereiden kanssa, kuten karbok-syylihappohalogenidit, esim. kloridi, karboksyylihappoatsi-di, seka-anhydridit sekafosforihappoanhydridin kanssa, esim. fosforyylihalogenidin kanssa tai seka-anhydridit hiilihappo-puoliesterin, esim. hiilihappoalempialkyylipuoliesterin kanssa. Seka-anhydridejä voidaan muodostaa myös orgaanisten happojen, kuten substituoimattomien tai esim. halogeenilla substituoitujen alempialkaanikarboksyylihappojen kanssa tai orgaanisten sulfonihappojen, kuten mahdollisesti esim. halogeenilla tai alempialkyylillä substituoitujen alempialkaa-ni- tai bentseenisulfonihappojen kanssa.

Kaavan (II) mukaisen karboksyylihapon aktivoidulla esterillä On ymmärrettävä tarkoitettavan esimerkiksi vinyyliesteriä tai aktivoitua vinyyliesteriä, kuten l-alempialkoksi-vinyy- li-esteriä tai 2-(N-alempialkyylikarbamoyyli)-1-hydroksi-sulfonyylifenyyli-vinyyliesteriä, aryyli(tio)esteriä, kuten substituoimattomia tai esim. halogeenilla, nitrolla tai fe-nyylihydratsolla substituoituja fenyyliestereitä, substituoimattomia tai esim. nitrolla substituoituja fenyylitioeste-reitä tai pyridiniumestereitä, esim. l-alempialkyyli-2-pyri-diniumesteriä, syaanimetyyliesteriä, 2-isokarbamidiesterei-tä, kuten 1,3-dialempialkyyli-, 1,3-disykloalkyyli-2-isokar-bamidiesteriä tai 1-di(fenyyli)alempialkyyli-2-isokarbamidi-esteriä tai silyyliestereitä, kuten trialempialkyylisilyy-liestereitä. On mainittava myös esim. N-hydroksiesterit, ku- i4 8 6 8 4 6 ten sellaiset, jotka muodostetaan N-hydroksi-sukkinimidistä, N-hydroksi-ftaali-imidistä, N-hydroksi-piperidiinistä tai 1,1'-(karbonyylioksi)-dibentsotriatsolista (saadaan 1-bent-sotriatsoliesteri).

Kaavan (II) mukaisia, aktivoituja amideja ovat esimerkiksi imidatsolidit, esim. 1,1'-karbonyylidi-imidatsolista muodostuva tai 3,5-disubstituoidut pyratsolidit, jotka voidaan muodostaa esim. saattamalla hydratsiini reagoimaan 1,3-dike-tonin kanssa.

Keksinnön mukainen reaktio (N-asylointi) suoritetaan tarvittaessa jonkin, erityisesti emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa. Emäksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi alkali-metallihydroksidit, -hydridit, -amidit, -alkanolaatit, -karbonaatit, -trifenyylimetylidit, -dialempialkyyliamidit, -ami-noalkyyl iamid i t tai -alempialkyylisilyyliamidit, naftaliini-amiinit, alempialkyyliamiinit, emäksiset heterosyklit, ammo-niumhydroksidit sekä karbosykliset amiinit. Esimerkkeinä voidaan mainita natriumhydroksidi, -hydridi, -amidi, kalium-tert.-butylaatti, karbonaatti, litium- trifenyylimetylidi, -di-isopropyyliamidi, kalium-3-(aminopropyyli)-amidi, -bis-(trimetyylisilyyli)-amidi, dimetyyliaminonaftaliini, di- tai trietyyliamiini, pyridiini, bentsyyli-trimetyyliammoniumhyd-roksidi, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN) sekä 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]-undek-7-eeni (DBU). Kondensaatioainei-siin luetaan amidisidoksen muodostuessa tavalliset, vettä poistavat aineet, joita käytetään erityisesti silloin, kun X-L kaavassa (II) tarkoittaa karboksia. Tällöin voidaan esimerkiksi kaavan (II) mukaiset reaktiokykyiset karboksijohdannaiset, erityisesti vastaavat aktivoidut esterit tai amidit, muodostaa in situ, ensi sijassa edellä esitetyllä tavalla. Sopivia vettä poistavia aineita ovat esimerkiksi karbodi-imidit, esim. N,n'-dialempialkyyli- tai Ν,Ν'-di-sykloalkyyli-karbodi-imidit, kuten N,N'-dietyyli, N,N-di-isopropyyli-tai N,n'-disykloheksyylikarbodi-imidit, samalla f 15 86846 on edullista lisätä N-hydroksisukkinimidiä tai mahdollisesti esim. halogeenilla, alempialkyylillä tai alempialkoksilla substituoitua 1-hydroksi-bentsotriatsolia tai N-hydroksi- 5-norborneeni-2,3-dikarboksiamidia, N,N*-di-imidatsolikar-bonyyliä, sopivaa fosfonyyli- tai fosfiiniyhdistettä, esim. dietyylifosfonyylisyanidia, difenyylifosfonyyliatsidia tai trifenyylifosfiini-disulfidia, l-alempialkyyli-2-halogeeni-pyridinium-halogenidia, esim. l-metyyli-2-kloori-pyridinium-jodidia, sopivaa 1,2-dihydrokinoliinia, esim. N-etoksikarbo-nyyli-2-etoksi-1,2-dihydrokinoliinia tai 1,1'-(karbonyyli-dioksi)-dibentsotriatsolia.

Kaavan (II) mukaiset, reaktiokykyiset, funktionaalisesti muunnetut karboksijohdannaiset voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä voidaan esim. karboksyylihappo-halogenidit, erityisesti karboksyylihappokloridi, seka-anhyd-ridit fosforyylihalogenidin, erityisesti vastaavan kloori-johdannaisen kanssa tai seka-anhydridit hiilihappopuolieste-rin kanssa saadaan siten, että kaavan (II) mukainen karbok-syylihappo käsitellään esim. tionyylikloridilla tai fosfori-pentakloridilla, fosforioksikloridilla tai kloorihiilihappo-alempialkyyliesterillä, kun taas karboksyylihappoatsidin valmistamiseksi kaavan (II) mukainen karboksyylihappo saatetaan ensin reagoimaan hydratsiinin kanssa, ja sen jälkeen typpihapokkeen kanssa. Kaavan (II) mukainen vinyyliesteri voidaan saada esim. esteröimällä uudestaan vastaava alempi-alkyyliesteri, esim. etikkahappovinyyliesterillä, 1-alempi-alkoksi-, erityisesti 1-etoksi-vinyyliesterillä etoksiase-tyleeni-menetelmän mukaisesti, 2-(N-alempialkyylikarbamo-yyli)-1-hydroksisulfonyylifenyyli-vinyyliesteri voidaan saada Woodward-menetelmän mukaan vastaavalla 1,2-oksatsolium-reagenssilla, fenyyli(tio)esteri saadaan karbodi-imidimene-telmällä karboksyylihaposta ja fenolista tai tiofenolista, l-alempialkyyli-, erityisesti l-metyyli-2-pyridiniumesteri saadaan esim. reaktiolla 2-kloori-l-metyyli-pyridinium-jo-didin kanssa amiiniemäksen läsnäollessa, I,3-dialempialkyy- 16 86846 li- tai 1,3-disykloalkyyli-2-isokarbamidiesteri voidaan saada saattamalla karboksyylihappo reagoimaan vastaavan di-imi-din kanssa karbodi-imidi-menetelmän mukaisesti ja J.-di(fe-nyyli)alempialkyyli-2-isokarbamidiesteri voidaan saada käsittelemällä karboksyylihappo vastaavalla syaaniamidilla (syaani-amidi-menetelmä), kun taas silyyliesteri voidaan muodostaa esim. vastaavalla kloorisilaanilla.

Kaavassa (II) voi tarkoittaa myös N-(2-Xg-etyyli)-karbamo-yyliä, -C(=0)-NH-(CH2)2-X6 x6 = reaktiokykyinen este- röity hydroksi), atsiridin-I-yyli-karbonyyliä ^ch2 -C(=0)-N (Ilf) \ch2 tai 2-oksatsolin-2-yyliä - ch2 -C (Iig) ''"'"o - ch2

Vastaavat lähtöaineet voidaan saattaa reagoimaan kaavan HN (R1)(R2) (Ile) mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa, mieluimmin ylimäärässä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Reaktiokykyinen, esteröity hydroksi tarkoittaa erityisesti vahvalla, epäorgaanisella hapolla tai orgaanisella sulfoni-hapolla esteröityä hydroksia, esimerkiksi halogeenia, kuten klooria, bromia tai jodia, sulfonyylioksia, kuten hydroksi-sulfonyylioksia, halogeeni-sulfonyylioksia, esim. fluorisul-fonyylioksia, mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitua ‘ ' alempialkaanisulfonyylioksia, esim. metaani- tai trifluori- metaani-sulfonyylioksia, sykloalkaanisulfonyylioksia, esim. sykloheksaanisulfonyylioksia tai mahdollisesti esim. alempi- 17 86 846 alkyylillä tai halogeenilla substituoitua bentseeni-sulfo-nyylioksia, esim. p-bromifenyyli- tai p-tolueenisulfonyyli-oksia.

Kaavan (II) mukaisten lähtöaineiden, joissa X1 tarkoittaa 2-(N-X7-amino-etyyli)-karbamoyyliä -C(=0)-NH-(CH2) 2-X7 (Uh; X7 = vety tai R1), käsitteleminen voidaan suorittaa myös kaavan Xg-R2 Χς = reaktiokykyinen esteröity hydroksi) mukaisella yhdisteellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi .

Edellä kuvatut reaktiot voidaan suorittaa mahdollisesti jonkin mainitun emäksen läsnäollessa, jolloin työskennellään erityisesti lämpötiloissa, jotka ovat noin 20°C - reaktio-väliaineen kiehumispiste.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden, joissa X·^ tarkoittaa 2-(N-X7-amino-etyyli)-karbamoyyliä, N-substituutio voidaan suorittaa myös saattamalla yhdiste reagoimaan tähteitä R·^ ja R2 vastaavien alempialkanaalien tai alempialkanonien kanssa. Tähteitä R·^ ja R2 vastaavina alempialkanaaleina ja alempial-kanoneina tulevat kysymykseen esim. formaldehydi tai asetal-dehydi tai asetoni, myös vastaavat mahdollisesti eetteröidyt tai esteröidyt hydroksialempialkanaalit tai -alempialkanonit tai mahdollisesti esteröidyt karboksialempialkanaalit tai alempialkanonit.

Reaktio suoritetaan yleensä pelkistävissä oloissa, esimerkiksi vedyllä hydrauskatalysaattorin läsnäollessa tai muilla pelkistysaineilla, erityisesti muurahaishapolla. Hydrauskata-lysaattoreita ovat esimerkiksi sivuryhmien alkuaineet tai niiden johdannaiset, mieluimmin Vili sivuryhmän alkuaineet, kuten palladium, platina tai palladium- tai platinaoksidi, jolloin katalysaattorit voivat olla levitettynä sopiville 18 66 R 4 6 kantoaineille, kuten aktiivihiilelle, aluminiumoksidille tai piidioksidille.

Muunnos b): Eetteröinti voi tapahtua esimerkiksi vastaavan alkylointiaineen avulla. Tällaisina aineina tulevat kysymykseen esim. kaavan R'3-Xg mukaiset yhdisteet, joissa R'3 £ar_ koittaa tähteestä R3, kuten alempialkyylistä, C3-C5-alkenyy-listä, C3-C7-sykloalkyylistä tai C3-C7-sykloalkyyli-alempi-alkyylistä johdettua tähdettä ja Xg tarkoittaa samaa kuin edellä. Mieluimmin kysymykseen tulevat alempialkyyli-, C3-Cg-alkenyyli-, C3-C7-sykloalkyyli- tai C3~C7-sykloalkyyli-alem-pialkyyli-halogenidit, kuten metyylijodidi, myös dialempi-alkyylisulfaatit, kuten dimetyylisulfaatti, diatsoalempial-kaanit, kuten diatsometaani, trialempialkyylisulfonium-, trialempialkyyliselenium-, trialempialkyylioksosulfonium-tai trialempialkyylianiliniumhydroksidit, kuten trimetyyli-sulfonium-, trimetyyliselenium-, trimetyylioksosulfonium-tai trimetyylianiliniumhydroksidi tai R3:a vastaava alkoholi, kuten metanoli.

Käytettäessä kaavan R'3-Xg mukaisia yhdisteitä ja alempial-kyylisulfaattia tapahtuu eetteröinti erityisesti jonkin, edellä mainitun emäksen, mieluimmin kaliumkarbonaatin läsnäollessa, kun taas reaktio diatsoalempialkaanin kanssa suoritetaan tarvittaessa Lewis-hapon läsnäollessa. Lewis-happoja ovat esimerkiksi boori-, aluminium-, tina (II)-, antimoni(II)-, arseeni(III)-, hopea(l)-, sinkki(II)- ja rauta(III)-haloge-nidit.

Kaavan (lii) mukaisen yhdisteen eetteröinti tähteestä R3 johdetun alkoholin, kuten metanolin avulla, suoritetaan esimerkiksi vahvan hapon läsnäollessa, vedettömissä oloissa, vedenpoistoaineen, erityisesti jonkin edellä mainitun läsnäollessa.

Vahvoina happoina voidaan mainita erityisesti vahvat proto-nihapot, esimerkiksi mineraalihapot, kuten halogeenivetyha- 19 86 8 4 6 pot, rikki- tai fosfor ihappo, vahvat karboksyyl ihapot, kuter. mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitu alempialkaani-karboksyylihappo tai bentsoehappo, esim. etikkahappo tai trifluorietikkahappo, tai sulfonihapot, kuten mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitu alempialkaanisulfonihappo tai mahdollisesti esim. halogeenilla tai alempialkyylillä substituoitu bentseenisulfonihappo, esim. p-tolueenisulfoni-happo.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen ja sen suolan muodostuminen voi tapahtua myös liittämällä suoraan syanoryhmä kaavan (V) mukaiseen yhdisteeseen, jossa X5 on vety, saattamalla yhdiste reagoimaan halogeenisyaanin, esim. kloori- tai bromisyaa-nin kanssa tai disyaanin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan siten, että jokin edellä mainituista Lewis-hapoista toimii katalysaattorina.

Keksintö koskee erityisesti esimerkeissä kuvattuja menetelmiä.

Jos mainitut lähtöaineet sisältävät emäksisiä keskuksia, voidaan muodostaa myös esim. happoadditiosuoloja, kun taas lähtöaineet, joissa on happamia ryhmiä, muodostavat suoloja emästen kanssa.

Riippuen aina reaktio-olosuhteiden valinnasta, voidaan lähtöaineita käyttää vapaassa muodossa tai suoloina tai keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on suoloja muodostavia ominaisuuksia, voidaan saada vapaassa muodossa tai suoloina.

Niinpä saadut happoadditiosuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla esim. käsittelemällä emäksellä, kuten alkalimetalli-hydroksidilla muuttaa vapaaksi yhdisteeksi tai esim. käsittelemällä sopivilla hapoilla tai niiden johdannaisilla ne voidaan muuttaa toisiksi suoloiksi. Saatu, vapaa yhdiste, jolla on suoloja muodostavia ominaisuuksia, voidaan esim. käsittelemällä hapoilla tai vastaavilla anioninvaihtajilla, muuttaa suolakseen.

20 8 6 8 4 6

Koska suoloja muodostavat yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojen muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa, vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla, merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vapaita yhdisteitä. Keksintö koskee myös farmaseuttiseen käyttöön soveltumattomia suoloja, koska niitä voidaan käyttää esimerkiksi vapaiden, keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristämiseen ja puhdistamiseen.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, mukaan luettuna niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraatteina tai niiden kiteet voivat sisältää esim. Kiteytykseen käytettyjä liuottimia.

Keksintö koskee myös menetelmän niitä suoritusmuotoja, joissa lähdetään menetelmän missä tahansa vaiheessa välituotteena saadusta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet, tai lähtöainetta käytetään johdannaisen tai suolan ja/tai rasemaattinsa tai antipodin muodossa, tai erityisesti lähtöaine muodostetaan reaktio-oloissa.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisen arvokkaiksi kuvattuja yhdisteitä. Uudet lähtöaineet, jotka on erityisesti kehitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, niiden käyttö, esim. välituotteina, myös mahdollisesti lääkeaktiiviaineina ja menetelmä niiden valmistamiseksi ovat myös osa tätä keksintöä.

Pelkässään tai yhdessä tavanomaisten kanto- ja apuaineiden kanssa annettavan aktiiviaineen annostus riippuu hoidettavan lajista, iästä ja yksilöllisestä olotilasta sekä annostustavasta. Kerta-annokset ovat esim. noin 75 kg painavalle imettäväiselle, riippuen aina sairaudesta, yksilöllisestä olotilasta ja iästä, mieluimmin noin 100 mg, esim. oraalisesti annosteltuna.

21 86 846

Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia preparaatteja, jotka sisältävät aktiiviaineena kaavan (i) mukaisia yhdisteitä tai tällaisten yhdisteiden, joilla on suoloja muodostavat ominaisuudet, farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja.

Farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen sellaiset, jotka sopivat enteraaliseen, kuten peroraaliseen tai rektaa-liseen, myös parenteraaliseen annostukseen lämminveriselle. Vastaavat annosyksikkömuodot, erityisesti peroraaliseen annostukseen ovat esim. rakeet, tabletit tai kapselit, jotka sisältävät mieluimmin noin 1 mg - noin 100 mg, erityisesti noin 1 mg - noin 25 mg kaavan (I) mukaista yhdistettä tai suolan muodostukseen kykenevän, vas-taavan yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdes-sä farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa.

Sopivia kantoaineita ovat erityisesti täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikal-siumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaattia, myös sideaineet, kuten tärkkelysliisterit, joissa käytetään maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragantti, metyy-liselluloosa ja/tai haluttaessa, hajotusaineet, kuten edellä mainitut tärkkelykset, myös karboksimetyylitärkkelys, risti-kytketty polyvinyyli-pyrrolidoni, agar, algiinihappo, tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensi sijassa juoksevuutta säätelevät aineet ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti ja/tai polyetyleeniglykoli. Raeytimet voiaan varustaa sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyetyleeni-glykolia ja/tai titaanidioksidia, tai lakkaliuoksia sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa tai 22 8 6 8 4 6 mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi käytetään sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyylisellu-loosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaa-tin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten aktii-viaineannosten identifioimiseksi tai tunnistamiseksi.

Muita oraalisesti käyttökelpoisia farmaseuttisia valmisteita ovat pistokapselit gelatiinista sekä pehmeät, suljetut kapselit gelatiinista ja pehmittimestä, kuten glyseriinistä tai sorbiitista. Pistokapselit voivat sisältää aktiiviaineen granulaattina, esim. seoksessa täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai voiteluaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa aktiiviai-ne on mieluimmin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, paraffiiniöljyyn tai nestemäiseen polyetyleeniglykoliin, jolloin mahdollisesti voidaan lisätä stabilisaattoreita. Edullisia ovat mm. kapselit, jotka voidaan joko helposti purra rikki tai myös nielaista kokonaisina .

Rektaalisesti käyttökelpoisina, farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka muodostuvat aktiiviaineen kombinaatiosta suppositorioperusmassan kanssa. Suppositorioperusmassoiksi sopivat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyetylee-niglykolit tai korkeammat alkanolit. Voidaan käyttää myös gelatiini-rektaalikapseleita, jotka sisältävät aktiiviaineen kombinaation perusmassan kanssa; perusmassoina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyetyleeniglyko-lit tai paraffiinihiilivedyt.

Parenteraaliseen annostukseen sopivat ensi sijassa aktiivi-aineen vesipitoiset liuokset vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisten suolojen muodossa, myös aktiiviaineen suspen-

II

23 86846 siot, kuten vastaavat öljymäiset injektiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisia liuottimia tai kantoaineita, kuten rasvaöljyjä, esim. seesamiöljyä tai synteettisiä ras-vahappoestereitä, esim. etyylioleaattia, tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettia kohottavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyli-selluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti stabilisaattoreita.

Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisella sekoitus-, granulointi-, rakeistamis-, liuottamis- tai lyofilisoimismenetelmällä. Niinpä voidaan farmaseuttiset valmisteet oraaliseen käyttöön saada siten, että aktiiviaine yhdistetään kiinteisiin kanto-aineisiin, saatu seos mahdollisesti granuloidaan ja seos tai granulaatti, haluttaessa tai tarvittaessa, sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen valmistetaan tableteiksi tai rae-ytimiksi.

Seuraavat esimerkit kuvaavat edellä esitettyä keksintöä, keksinnön piiriä kuitenkaan millään tapaa rajoittamatta. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1:

Liuokseen, jossa on 11,6 g (0,1 moolia) 2-dietyyliaminoetyy-liamiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä, samalla hämmentäen -30°:ssa, liuos, jossa on 23 g (0,1 moolia) 4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsoehap-pokloridia 70 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen muodostuneen valkoisen suspension annetaan seistä 15 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisätään tipoittain 105 ml (0,105 moolia) 1 M natriumhydroksidia, hämmennetään kunnes muodostuu kaksi kirkasta kerrosta, jotka erotetaan erotus-suppilossa ja vesipitoinen faasi ravistellaan vielä 50 ml:lla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, lisätään 150 ml syklohek- 24 868 46 saania ja tislataan pois metyleenikloridia kunnes tislaus-lämpötila nousee 70°:seen. Jäähdytetään, jonka jälkeen kiteytynyt emäs imusuodatetaan ja pestään sykloheksaanilla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyli-amino-etyyli)-2-metoksi-bentsamidia, jonka sulamispiste on 104-105°.

Esimerkki 2: 30 g 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsamidia liuotetaan 100 ml:aan asetonia ja hämmentäen ja jäillä jäähdyttäen säädetään pH arvoon 5 eetteripitoisel-la kloorivetyhapolla, jolloin hydrokloridi kiteytyy. Imusuodatetaan, pestään 2 x pienellä määrällä asetonia, suola kuivataan suurtyhjössä 60°:ssa ja saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 189-190° (haj.).

Esimerkki 3:

Seosta, jossa on 25,5 g (0,1 moolia) N-(2-amino-etyyli)-4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsamidia, 39 g (0,25 moolia) etyylijodidia ja 41,5 g kaliumkarbonaattia 300 mlrssa etanolia, hämmennetään 15 tuntia 50°:ssa. Sen jälkeen etanoli haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja jäännökseen lisätään 300 ml metyleenikloridia ja 150 ml vettä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen faasi ravistellaan vielä kaksi kertaa, kummallakin kertaa 100 ml :11a vettä. Sen jälkeen metyleenikloridiliu-os kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan raaka 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli-2-metoksi-bentsamidi, joka kiteytetään uudestaan kerran metyleenikloridi/sykloheksaanista yhdisteen puhdistamiseksi, sul.p. 104-105°.

. . Lähtöaine voidaan valmistaa samalla tavalla, kuin esimer kissä 1 on esitetty: N-(2-amino-etyyli)-4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsamidi värittömänä öljynä; hydrokloridin sul.p. 227°, hajaantuu: 25 86 8 46 yhdiste valmistetaan lähtemällä 120 g:sta (2 moolia) etylee-nidiamiinia 250 ml:ssa metyleenikloridia ja 23 g:sta (0,1 moolia) 4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsoehappokloridia.

Esimerkki 4:

Liuokseen, jossa on 1,62 g (6,8 moolia) 2-metoksi-4-kloori- 5-syano-bentsoehappoatsirididiä 20 ml:ssa tolueenia, lisätään huoneen lämpötilassa samalla hämmentäen 0,63 g (7,2 mmoolia) N-etyyli-isopropyyliamiinia. Sen jälkeen kuumennetaan 100°:seen ja tässä lämpötilassa hämmennetään edelleen 10 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen annetaan jäähtyä, laimennetaan 100 ml :11a metyleenikloridia ja pestään kaksi kertaa 40 ml :11a vettä. Yhdistetyt, orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja lopuksi haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatu raaka-aine kiteytetään uudestaan kerran metyleenikloridi/eetteristä. Saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-etyyli-isopropyyliamino-etyyli)- 2-metoksi-bentsamidi, jonka sulamispiste on 103-105°.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 3,9 g (90 mmoolia) etyleeni-imiiniä ja 15,3 ml (90 mmoolia) etyyli-isopropyyliamiinia 200 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 15 minuutin kuluessa tipoittain -60°:ssa samalla hämmentäen ja kosteudelta suojaten liuos, jossa on 19,7 g (86 mmoolia) 2-metoksi-4-kloori-5-syano-bentsoehappokloridia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja hämmennetään vielä 1 tunti tässä lämpötilassa.

Lopuksi reaktioseos laimennetaan 300 ml :11a metyleenikloridia, pestään kaksi kertaa, kummallakin kertaa 100 ml:lla vettä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Näin saatu 2-metoksi-4-kloori-5-syano-bentsoehappoatsirididi kiteytetään uudestaan metyleeni-kloridi/eetteristä. Saadaan 4-kloori-5-syano-2-metoksi-bent-soehappoatsirididi, jonka sulamispiste on 132-134°.

86846 26

Esimerkki 5:

Esimerkissä 4 esitetyllä tavalla saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-metyylietyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi, jonka sulamispiste on 100-102°; lähdetään 3,6 g:sta (15 mmoolia) 2-metoksi-4-kloori-5-syano-bentsoehappoatsirididia ja 1,4 ml:sta (16 mmoolia) N-etyylimetyyliamiinia 20 mlrssa toluee-nia.

Esimerkki 6:

Liuokseen, jossa on 4,7 g (12,7 mmoolia) 4-kloori-5-syano-N-(2-bentsyy1ietyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsamidia (vrt. esimerkki 2) ja 90 mg (0,6 mmoolia) kaliumkarbonaattia 200 mlrssa dikloorietaania, lisätään tipoittain 0°:ssa samalla hämmentäen 2,7 g (19 mmoolia) L-kloorietyylikloroformaattia (vrt. J.Org.Chem. £9, 2081 (1981). Sen jälkeen kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään 200 ml metanolia ja kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Haihdutetaan uudestaan, jäännös otetaan talteen 200 mlraan 2 N natrium-hydroksidia ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Yhdistetyt, orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Näin saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti 200 g:11a piihappogeeliä, eluointiaineena metyleenikloridi-metanoli-ammoniakki, suhteessa 100:10:1. Toivotun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Jäännös otetaan talteen 50 mlraan metanolia ja pH säädetään arvoon 3 kloorivetyhapolla, samalla jäähdyttäen. Sen jälkeen lisätään eetteriä, jolloin hydrokloridi kiteytyy. Saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-etyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 190-192°.

Esimerkki 7:

Suspensioon, jossa on 3,2 g (10 mmoolia) 4-kloori-5-syano-N-(2-etyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi-hydrokloridia ja 2,8 g (20 mmoolia) kaliumkarbonaattia 50 ml:ssa etanolia, li 27 8 6 8 4 η lisätään 1,23 g (10 mmoolia) isopropyylibromidia. Sen jälkeen kuumennetaan 12 tuntia palautusjäähdyttäen ja samalla hämmentäen. Annetaan jäähtyä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan talteen metyleenikloridiin, jonka jälkeen tämä pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä uudestaan metyleenikloridi-eetteristä saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-etyyli-isopropyyliamino-etyyli)-2-metoks i-bentsamid ia, j onka sul.p. 103-105°·

Esimerkki 8:

Esimerkin 4 mukaisesti saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-metyyli-tert.-butyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi, jonka sul.p. 137-138,5°; reaktiossa lähdetään 3,6 g:sta (15 mmoolia) 2-metoksi-4-kloori-5-syano-bentsoehappoatsirididia ja 1,4 g:sta (16 mmoolia) N-tert.-butyylimetyyliamiinia.

Esimerkki 9:

Esimerkissä 4 esitetyllä tavalla saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-tert.butyyli-isopropyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsa-midi-hydrokloridi, jonka sul.p. 178-179°; reaktiossa lähdetään 3,6 g:sta (15 mmoolia) 2-metoksi-4-kloori-5-syano-bentsoe : happoatsirididia ja 2,6 ml:sta (16 mmoolia) N-tert.-butyyli- isopropyyliamiinia 100 ml:ssa tolueenia.

Esimerkki 10: 2,96 g (0,01 moolia) 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)-2-hydroksi-bentsamidia suspendoidaan yhdessä 2,06 g:n kanssa (0,015 moolia) kaliumkarbonaattia 100 ml:aan asetonia ja tähän lisätään 1,92 g (0,0125 moolia) dietyylisul-faattia. Sen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 5 tuntia kiehumispisteessä, jonka jälkeen jäähdytetään ja liukenematon suola imusuodatetaan. Suodos haihdutetaan vesisuihkutyh-jössä, jäännös otetaan talteen etikkaesteriin, pestään kaksi kertaa suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)-2-etoksi-bentsamidi, jonka sul.p.

131,5-133°.

86846

Hydrokloridjksi muuttamista varten emäs liuotetaan asetoniin ja etanolipitoisella kloorivetyliuoksella säädetään pH selvästi kongohappameksi, jolloin 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyli~ amino-etyyli)-2-etoksi-bentsamidi-hydrokloridi saostuu.

Sul.p. 179-181°.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 23,9 g (0,1 moolia) 4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsoehappo-etyyliesteriä 2 litrassa metyleeniklo-ridia, lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa, samalla hämmentäen ja jäähdyttäen 15-20°:ssa liuos, jossa on 37,5 g (0,15 moolia) booritribromidia 100 ml:ssa metyleenikloridia.

Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään edelleen 15 tuntia, jonka jälkeen lisätään 200 ml jäävettä. Vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 8 kyllästetyllä soodaliuoksella. Saostunut 4-kloori-5-syano-salisyylihappo-etyyliesteri imusuodate-taan ja kiteytetään uudestaan etanolista.

Seosta, jossa on 22,5 g (0,01 moolia) 4-kloori-5-syano-sali-: ' syylihappo-etyyliesteriä, 110 ml 1 N natronlipeää, 500 ml etanolia ja 500 ml vettä, seisotetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen etanoli tislataan pois pyöröhaihdut-timessa ja jäljelle jäävään liuokseen lisätään 60 ml 2 N suolahappoa, jolloin 4-kloori-5-syano-salisyylihappo saostuu.

19,75 g (0,1 moolia) 4-kloori-5-syano-salisyylihappoa kuumennetaan yhdessä 200 ml:n kanssa kloroformia ja 40 ml:n kanssa tionyylikloridia kiehumispisteeseen. Sen jälkeen kun kaasun kehittyminen loppuu, haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)salisyyliamidi valmistetaan samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 1.

Esimerkki 11:

Esimerkin 10 mukaisesti saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyy]1-amino-etyyli)-2-n-propoksi-bentsamidi, jonka sul.p. 88-89°; 29 86 8 46 reaktiossa lähdetään 2,96 g:sta (0,01 M) 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)2-hydroksi-bentsamidia, 2,06 g:sta ( 0,0 i S moolia) kaliumkarbonaattia ja 1,79 g:sta (0,0105 moolia) n-propyylijodidia 100 ml:ssa asetonia; yhdiste voidaan muuttaa hydrokloridiksi, sul.p. 164-166°, reaktiolla etano-lipitoisen kloorivetyliuoksen kanssa asetonissa.

Esimerkki 12:

Esimerkin 10 mukaisesti saadaan 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyy] i amino-etyyli)-2-isopropoksi-bentsamidi, jonka sul.p. 61-62°; reaktiossa lähdetään 2,96 g:sta (0,01 moolia) 4-kloori-5-syanc N-(2-dietyyliamino-etyyli)2-hydroksi-bentsamidia, 2,06 g:sta (0,015 moolia) kaliumkarbonaattia ja 1,79 g:sta (0,0105 moolia) isopropyylijodidia 100 mlrssa asetonia; yhdiste voidaan muuttaa hydrokloridiksi, sul.p. 141-142, reaktiolla etanoli-pitoisen kloorivetyliuoksen kanssa asetonissa.

Esimerkki 13:

Liuokseen, jossa on 1,16 g (0,01 moolia) 2-dietyyliaminoetyy-liamiinia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain, samalla hämmentäen 0-5°:ssa, liuos, jossa on 2,3 g (0,01 moolia) 5-kloori-4-syano-2-metoksi-bentsoehappokloridia 7 ml:ssa metyleenikloridia, ja reaktioseosta hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 10,5 ml 1 N natriumhydroksidia, kerrokset erotetaan erotussuppilossa, orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jolloin saadaan 5-kloori-4-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)- 2-metoksi-bentsamidi, jonka sul.p. 97-99°.

Hydrokloridiksi muuttamista varten 3 g 5-kloori-4-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsamidia liuotetaan 20 ml:aan asetonia ja etanolipitoisella kloorivetyliuoksella säädetään liuos heikosti kongohappameksi, jolloin 5-kloori- 4-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi-hyd-rokloridi saostuu. Tämä imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä asetonia. Su].p. 172-174°.

30 86^:0 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 6.0 g (0,03 moolia) 4-kloori-salisyylihappo-etyyliesteriä hämmennetään 5 mlrssa sulfuryylikloridia huoneen lämpötilassa, jolloin kehittyy rikkidioksidi- ja kloorivetykaasuja. Kahden tunnin ja siitä 4½ tunnin kuluttua, lisätään molemmilla kerroilla 2 ml sulfuryylikloridia, jonka jälkeen hämmennetään 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen ylimääräinen sulfuryylikloridi haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jolloin jäljelle jää raaka 4,5-dikloori-salisyylihappo-etyy-liesteri, jota käytetään suoraan seuraavassa reaktiossa.

7,05 g (0,03 moolia) 4,5-dikloorisalisyylihappo-etyylieste-riä suspendoidaan yhdessä 6,2 g:n (0,045 moolia) kaliumkarbonaattia 75 ml:aan asetonia ja tähän lisätään samalla hämmentäen 4,56 g (0,036 moolia) dimetyylisulfaattia. Sen jälkeen kuumennetaan 5 tuntia kiehuttaen. Jäähdytetään, jonka jälkeen liukenemattomat suolat imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan 7,2 g raakaa 4,5-dikloori-2-metoksibentsoehappo-etyyliesteriä, joka puhdistetaan pikakromatografisesti 250 g:lla piihappogeeliä, eluointlaineena petrolieetteri/6 % etikkaesteriä (fraktiot ä 100 ml). Fraktiot 12-17 eluoivat puhtaan 4,5-dikloori-2-metoksi-bentsoehappo-etyyliesterin, jonka sul.p. 48-50°.

Seosta, jossa on 2,49 g (0,01 moolia) 4,5-dikloori-2-metoksi-bentsoehappo-etyyliesteriä ja 1,0 g (0,11 moolia) kupari(I)-syanidia 8 ml:ssa N-metyyli-2-pyrrolidonia, kuumennetaan 7 tuntia 220°:ssa, samalla hämmentäen. Jäähdytetään, jonka jälkeen seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etikkaesteril-lä, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Etikkaesterin haihduttamisen jälkeen jäljelle jää 2.1 g tummaa raakatuotetta, joka puhdistetaan pikakroma-tografoimalla 150 g:lla piihappogeeliä, eluointiaineena 8%:inen etikkaesteri. Fraktioissa 30-39 eluoituu 5-kloori-4- 86846 syano-2-metoksi-bentsoehappo-etyyliesteri, sul.p. 94-96°.

Seosta, jossa on 2,4 g (0,01 moolia) 5-kloori-4-syano-2-me-toksi-bentsoehappo-etyyliesteriä, 11 ml 1 N natriumhydroksi-dia, 50 ml etanolia ja 50 ml vettä, annetaan seistä 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen etanoli tislataan pois pyöröhaihduttimella ja jäljelle jäävään liuokseen lisätään 6 ml 2 N suolahappoa, jolloin 5-kloori-4-syano-2-metoksibent-soehappo saostuu. Happo imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan eksikkaattorissa fosforipentoksidin päällä. Sul.p. 220-222°.

2,1 g (0,01 moolia) 5-kloori-4-syano-2-metoksibentsoehappoa yhdessä 20 ml:n kloroformia ja 4 ml:n kanssa tionyyliklori-dia kuumennetaan kiehuvaksi. Sen jälkeen kun ei enää havaita kaasunkehittyrnistä, haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Näin saatua, raakaa 5-kloori-4-syano-2-metoksibentsoehappo-klo-ridia käytetään suoraan seuraavassa reaktiossa.

Esimerkki 14:

Esimerkin 10 mukaisesti voidaan valmistaa: 4-kloori-5-syano-2-syklopentyylioksi-N-(2-dietyyliamino-etyy-li)-bentsamidi, sul.p. 161-163°; reaktiossa lähdetään 2,96 g:sta(0,01 moolia) 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyy-li)-salisyylihappoamidia, 1,66 g:sta (0,012 moolia) kalium-karbonaattia ja 1,57 g:sta (0,0105 moolia) bromisyklopentaa-nia 50 ml:ssa asetonia; 4-kloori-5-syano-2-syklopropyylimetoksi-N- (2-dietyyliairiino-etyyli) -salisyyli-happoamidi-bentsamidi, su 1 .p. 152-159,5°; reaktiossa lähdetään 2,96 g:sta (0,01 moolia) 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyii)-salisyylihappoamidia, 1,66 g:sta (0,012 moolia) kaliumkarbonaattia ja 1,42 g:sta (0,0105 moolia) syklopropyy-limetyylibromidia 50 ml:ssa asetonia; 86 8 46 2-allyyIloksi-4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)-bentsamidi, sul.p. 145,5-147,5°; reaktiossa lähdetään 2,96 g:sta (0,01 moolia) 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)-salisyylihappoamidia, 1,66 g:sta (0,0122 moolia) kaliumkarbonaattia ja 6,09 g:sta (0,0105 moolia) allyylibromidia 50 ml:ssa asetonia; 4-kloor i-5-syano-N- ( 2-di-isopropyyliamino-etyyli ) -2-metoksi-bentsamidi, sul.p, 176° (haj.).

Es imerkk 1 15:

Tabletit, jotka sisältävät 25 mg aktiiviainetta, esim. 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)- 2-metoksi-bents-amidia, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: aineosat (1000 tablettia varten) aktiiviainetta 25,0 g laktoosia 100,7 g vehnätärkkelystä 7,5 g polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 1,8 g demineralisoitua vettä q.s.

Valmistus: Kaikki kiinteät aineet seulotaan ensin 0,6 mm:n seulalla. Sen jälkeen aktiiviaine, laktoosi, talkki, magne-siumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyetyleenin kiehuvaan liuokseen 100 ml:ssa vettä. Saatu tärkkelysliisteri lisätään pääseokseen ja seos, tarvittaessa, veden lisäyksen jälkeen, granuloidaan. Granu-laattia kuivataan yön yli 35°:ssa, seulotaan 1,2 mm:n seulalla ja puristetaan molemmin puolin koveriksi tableteiksi, joiden läpimitta on noin 6 mm.

. »: 33

f, /· O t S

~· (Λ Γ p

Es imerkk i 16:

Tabletit, jotka sisältävät 0,02 g aktiiviainetta, esim. 4-kloor i-5-syano-N-(2-dietyyiiamino-etyyli)-2-metoksi-bentsa-midia, valmistetaan seuraavalla tavalla:

Koostumus (10 000 tablettia varten) aktiiviainetta 200,00 g laktoosia 290,80 g perunatärkkelystä 274,70 g steariinihappoa 10,00 g talkkia 200,00 g magnesiumstearaattia 2,50 g kolloidista piidioksidia 32,00 g etanolia q.s.

Aktiiviaineen, laktoosin ja 194,70 g:aa perunatärkkelystä sisältävä seos kostutetaan steariinihapon etanolipitoisella liuoksella ja granuloidaan seulalla. Kuivaamisen jälkeen sekoitetaan joukkoon loput perunatärkkelyksestä, talkki, mag-nesiumstearaatti ja kolloidinen piidioksidi ja seos puristetaan tableteiksi, joista jokainen painaa 0,1 g ja jotka haluttaessa voidaan varustaa murtourilla annostuksen hieno-säätämiseks i.

Esimerkk i 17:

Kapselit, jotka sisältävät 0,025 g aktiiviainetta, esim. 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bents-amidia, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Koostumus (1000 kapselia varten) aktiiviainetta 25,00 g laktoosia 249,00 g gelatiinia 2,00 g maissitärkkelystä 10,00 g talkkia 15,00 g vettä q.s.

86846

Sekoitetaan aktiiviaine laktoosin kanssa, seos kostutetaan tasaisesti gelatiinin vesiliuoksella ja granuloidaan 1,2-1,5 mm:n seulalla. Granulaattiin sekoitetaan kuivattu maissi-tärkkelys ja talkki ja täytetään 300 mg:n annoksilla kovage-latiinikapselit (koko 1).

Valmistusesimerkeissä 15-17 esitetyillä menetelmillä voidaan valmistaa vastaavat, farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät jonkin kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan, erityisesti jonkin keksinnön mukaisen, esimerkeissä 1-14 esitetyn yhdisteen.

il 33 Q'" " h Ο ί : Ί Τ'

Es 1merkki 16:

Tabletit, jotka sisältävät 0,02 g aktiiviainetta, esim. 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyliamino-etyyli)-2-metoksi-bentsa-midia, valmistetaan seuraavalla tavalla:

Koostumus (10 000 tablettia varten) aktiiviainetta 200,00 g laktoosia 290,80 g perunatärkkelystä 274,70 g steariinihappoa 10,00 g talkkia 200,00 g magnesiumstearaattia 2,50 g kolloidista piidioksidia 32,00 g etanoli a q.s.

Aktiiviaineen, laktoosin ja 194,70 g:aa perunatärkkelystä sisältävä seos kostutetaan steariinihapon etanolipitoisella liuoksella ja granuloidaan seulalla. Kuivaamisen jälkeen sekoitetaan joukkoon loput perunatärkkelyksestä, talkki, mag-nesiumstearaatti ja kolloidinen piidioksidi ja seos puristetaan tableteiksi, joista jokainen painaa 0,1 g ja jotka haluttaessa voidaan varustaa murtourilla annostuksen hieno-säätärniseksi .

Esimerkki 17:

__... n~ 34 86846

Claims

86846 35 ]. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, uusien bents-amidien valmistamiseksi, joilla on kaava (I)

0 H Rs\ . c-nh-(ch2)2-K >\x ^ (I) I II ^ 1 ; ’ Ru K3 jossa R·^ ja R2 tarkoittavat, toisistaan riippumatta, alempi-alkyyliä, R3 tarkoittaa alempialkoksia, C^-C^-alkenyylioksia, C^-C-y-sykloalkoksia tai C^-C-y-sykloalkyyli-alempialkoksia, R4 tarkoittaa halogeenia ja R5 on syano, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ai) kaavan (II) mukainen yhdiste RS, y Yx/1 jossa kaavassa X^ tarkoittaa oksoryhmän sisältävää funktio-naalisesti muunnettua karboksia ja R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen /Rl H2N-(CH2)2-N (Ila) xr2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R·^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 86846 a2) kaavan (II) mukainen yhdiste "Vx/1 I II >.< (II) R u K j jossa X1 tarkoittaa ryhmää -C(=0)-NH-(CH2)2-X6 (Ile) jossa X6 tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, /9H2 -C ( =0) -N (Hf) tai xch2 /N-CH2 '<0-1, <ΧΙ9Ι ja R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (Ile) /Rl H - N (Ile) Xr2 mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R-j^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai a3) kaavan (II) mukainen yhdiste I: 86846 RVx /1 : i, Λ\ Ru Rj jossa X-j tarkoittaa kaavan (Uh) -C(=0)-NH-(CH2)2-NH-Y7 (Ilh) mukaista ryhmää, jossa Y7 tarkoittaa vetyä tai ryhmää R2 , ja R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan (lii) mukaisen yhdisteen kanssa X6-R2 (Ui) jossa X6 tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydroksia ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä tai saatetaan pelkistävissä olosuhteissa reagoimaan okso-C1-C4-alkaanin kanssa, jolloin ensinmainitussa tapauksessa saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Ritilä on sama merkitys kuin R2:lla, tai b) kaavan (III) mukainen yhdiste RsVv I-nh-(ch2 R„-f Y V (III) OH tai sen suola eetteröidään, ja menetelmän mukaisesti saatava suola muutetaan haluttaessa vapaaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja/tai menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste muutetaan suolaksi. 38 868 46
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan 4-kloori-5-syano-N-(2-dietyyli-aminoetyyli)-2-metoksi-bentsamidi tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan 5-kloori-4-syano-N-(2-dietyyli-aminoetyyli)-2-metoksi-bentsamidi tai sen suola.