HU196054B - Process for producing benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU196054B HU196054B HU854462A HU446285A HU196054B HU 196054 B HU196054 B HU 196054B HU 854462 A HU854462 A HU 854462A HU 446285 A HU446285 A HU 446285A HU 196054 B HU196054 B HU 196054B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- cyano
- chloro
- compound
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű benzamidok — mely képletben
Rí és R2 egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkilcsoport,
R3 1—5 szénatomos alkoxi-, 3—5 szénatomos alkeniloxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoport, ' R4 halogénatom és
Rj cianocsoport — és sóik előállítására, mely vegyületek depresszió-, valamint skizofrénia-elleni aktivitással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárás során
a) egy (II) általános képletű vegyüietet egy (Ha), vagy (Ilb), vagy (IIc) vagy Xe-Rj általános képletű vegyülettel reagáltatnak, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyüietet (tereznek.
Rs
H-hj
R, (Be)
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű - mely képletben
R, és R2 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 1-5 szénatomos alkoxiesoport, 3-5 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, vagy (3—7 szénatomos cikloalkil)-^ 1 —4 szénatomos)-alkoxi-csoport,
R4 halogénatom és
Rs cianocsoport — benzamidok és sóik előállítására, valamint eljárás az új vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóik valamelyikét hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek sóiként főként savaddíciós sóik, előnyösen gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóik említendők. Ilyenek például erős szervetlen savakkal, például ásványi savakkal, például kénsavval, egy foszforsawal vagy haiogénhidrogénsavval, erős szerves karbonsavakkal, például rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, például az ecetsavval, adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, például a maion-, malein- vagy fumársavval, vagy a szulfonsavakkal, például rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal, vagy az adott esetben szubsztituált benzolszulfonsavakkal, például a metán- vagy p-toluol-szulfonsavval alkotott savaddíciós sók. Ide sorolhatók a gyógyászatilag nem elfogadható sók is, melyek például a szabad, találmány szerint előállított vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak elkülönítésére, illetve tisztítására használhatók.
Az 1 —4 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, vagy a tercier-butil-csoport, az 1—5, illetve 1-6 szénatomos csoportok esetében ez a megfelelő pentil-, hexil-csoportokkal egészül ki.
Az 1 —5 szénatomos alkoxiesoport például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy a terc-butoxi-csoport.
3—5 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-csoport például az alliloxi-, metil-allil-oxi-, krotonil-oxi- vagy a 3,3-dimetil-aliiloxi-csoport.
3—7 szénatomos cikloalkíloxicsoport például a ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, ciklopentii-oxi- vagy a cikloheptil-oxi-csoport.
3—7 szénatomos cikloalkil- 1—4 szénatomos -alkoxi-csoport például a ciklopropil-metoxi-, ciklopropil-etoxi-, ciklobutil-metoxi-, ciklobutil-etoxi-, ciklopentil-metoxi-, ciklopentil-etoxj- vagy a ciklohexil-jnetoxi- vagy a ciklohexil-etoxi-csoport.
Halogénatom például egy, legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például a fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá a jódatom.
A 3,177.252 sz. és a 3,219.528 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban antiemetikus hatású, hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek.
Ezekkel szemben az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik új gyógyászati hatásterülettel rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületeket 1,0 mg/kg maximális dózisig patkányokba adagolva. S. Bischoff és munkatársai, European J. Pharmacology, 68,305-315 (1980) által leírt kísérleti modellen megállapítottuk, hogy azok az összes releváns agy-struktúrában, mindenekelőtt a striatumban in vivő [3H]-epiperon-megkötést serkentő hatásúak. Ez a hatás alacsony dózisoknál a pre-szinaptikus dopamin (DA)-receptorok blokádját jelent, mely a DA-forgalom fokozódásában nyilvánul meg. Ez a fenti stimulációval összefüggő pozitív viselkedés-változás ugyancsak kimutatható S. Fiié és munkatársai, Pharmacol. Biochem. Behav. 11, 65-69 (1979) szociál-kölcsönhatás vizsgálatával is. Kumulált hatóanyag-koncentráció esetén a post-szinaptikus DA-receptorok blokkolódnak, mely patkányokon 90 mg/kg maximális dózisnál már kimutatható, a hipofízisen történő in vivő [3H]-spiperon-kötődés gátlásával, ahol csupán a post-szinaptikus DA-receptorok lokalizálódnak. Ennek következtében a patkányekon végzett fenti szociál-kölcsönhatás vizsgálatban a motorikus nyugtalanság elfojtása és az amfetamin által indukált sztereotípiák gátlása figyelhető meg.
Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazása során nem lépnek fel extrapiramidális mellékhatások.
A találmány szerinti vegyületek egyedülállóak, mivel alacsony dózisnál először stimuláló hatásúak, majd növekedett hatóanyagkoncentrációnál gátló hatásúak a pszichére.
A fentieknek megfelelően az (1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyszerként, például dipaminergstimuláló antidepresszívumként és terápiás szerként, anti-depresszív és neurcleptikus komponensként, főleg krónikus skizofrénia és depressziós állapotok kezelésére használhatók.
Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgya eljárás főként olyan,(I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben
Rj és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 legfeljebb 4 szénatomos alkoxiesoport, 3—5 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, vagy (3—7 szénatomos cikloalkil)<1-4 szénatomos)-alkoxicsoport,
R«, legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, és
R6 cianocsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás főként olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben
R: és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R3 1—4 szénatomos alkoxiesoport,
R4 legfeljebb 35 atomszámú halogénatom és
R5 cianocsoport.
A találmány tárgya elsősorban eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe sorolható olyan (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R!, Rj, R3, R4 és Rj az előzőekben megadott jelentésű.
A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
R; és R2 egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R3 metoxi-vagy etoxiesoport,
R4 klóratom és
Rs cianocsoport.
A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I), illetve (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben
Rj és Rj egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, ahol a kettő össz-szénatomszáma legfeljebb 4-6.
A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (1), illetve (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletekben
Rí és R2 egymástól függetlenül etil- vagy izopropilcsoportot jelent.
A találmány tárgya főként eljárás a példákban említett új vegyületek előállítására.
A találmány szerinti eljárás során a?) egy (II) általános képletű vegyületet - melynél
Xi jelentése szabad vagy egy oxocsoportot tartalmazó funkcionálisan kialakított karboxilcsoport, R3, R4 és R5 jelentése az (I) képletnél megadott - egy (Ha) általános képletű vegyülettel — melynél Rj és R2 jelentése az (I) képletnél megadott — vagy sójával reagáltatunk, vagy af) egy (II) általános képletű vegyületet — melynél X, jelentése karbamoilcsoport - vagy egy sóját egy (Ilb) általános képletű vegyülettel - melynél X6 reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, Rj és R2 jelentése az (I) képletnél megadott - reagáltatunk, vagy a3) egy (II) általános képletű vegyületet - melynél Xi egy f vagy g képletű csoportot jelent, R3, R4 és Rs jelentése az (I) képletnél megadott - egy (Ile) általános képletű aminnal -melynél R, és R2 jelentése az (I) képletnél megadott - vagy sójával reagáltatunk, vagy a4) olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, melynél Rj jelentése megegyezik R2 jelentésével, R3, R4 és Rs az (I) képletnél megadott, egy (II) általános képletű vegyületet - melynél Xj egy h általános képletű csoport, ahol Y7 hidrogénatom vagy az Rj-gyel azonos jelentésű, R3, R4 és R5 jelentése az (I) képletnél megadott — vagy sóját X6-R2 általános képletű vegyülettel - melynél X6 reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, R2 jelentése pedig az (I) képletnél megadott — vagy redukáló reakciókörülmények között egy oxo-(l—4 szénatomos alkán)-vegyülettel reagáltatunk,
b) egy (III) általános képletű vegyületet, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját éterezzük, kívánt esetben valamely találmány szerint előállított sót a szabad (I) általános képletű vegyületté vagy valamely más sóvá és/vagy valamely, találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületet sójává alakítunk.
A bázikus csoportokat tartalmazó kiindulási anyagok például az előzőekben említett savakkal alkotott savaddíciós sóik alakjában is-előfordulhatnak, míg a savas csoportokat, például karboxilcsoportot vagy fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagok bázisokkal alkothatnak például alkálifém- alkáliföldfém- ammóniumsókat vagy szubsztituált szerves aminokkal aminsókat.
Az előzőekben és az ezután következőkben az aj)a4) és b) eljárásváltozatokban ismertetett reakciók során az önmagukban ismert módszerekkel, szokásosan például megfelelő oldó- vagy hígítószerek, vagy ezek elegye jelenlétében vagy anélkül, az eljárási módtól függően, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -20 °C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleti tartományban, szükség esetén zárt edényben, nyomás alatt, inertgáz atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között dolgozunk.
Áz előzőekben és az ezután következőkben említet: (Π) és (III) általános képletű kündulási anyagok, melyeket az (I) általános képletű vegyületek előállításánál használunk fel, részben ismertek, vagy az önmagukban ismert módszerekkel az előzőekben vagy az ezután következőkben leírt eljárásváltozatok szerint állíthatók elő, at) eljárás
A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes, funkcionálisan kialakított karboxil-származékai például a vegyes, továbbá a szimmetrikus anhjdridek, aktív ílt észterek és aktivált amidok.
Vegyes anhidridekként például a szervetlen savakkal, vegyes szervetlen savanhidridekkel vagy szervetlen észterekkel alkotott vegyes anhidridek említendők. Ilyenek például a szervetlen savakkal, vegyes szervetlen savanhidridekkel vagy szervetlen észterekkel alkotott vegyes anhidridek említendők. Ilyenek például a karbonsav-halogenidek, például a kloridok, a karbonsav-azidok, a vegyes foszforsav-anlúdridekkel, például egy foszforil-halogeniddel alkotott vegyes anhidridek, vagy a szénsav-félészterekkel alkotott vegyes anhidridek, mint például egy szénsav-(rövidszénIáncú)-alkil-félészterrel alkotott vegyes anhidridek. Ide sorolhatók továbbá a szerves savakkal, például a szubsztituálatlan vagy például halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú atkán-karbonsavakkal, vagy szerves szulfonsavakkal, például adott esetben például halogénatommal, illetve rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkán- illetve be nzol-szul fon savakkal alkotott vegyes anhidridek.
A (II) általános képletű vegyületek aktivált észtereiként például a vinil-észterek vagy az aktivált vinil-észterek, példuál az l-(rövidszénláncú)-alkoxi-vinil-észterek vagy a 2-[N-(rövidszánláncú)-alkil-karbamoilj-l-hidroxi-szulfonil-fenil-vinil-észterek, az aril(tio)-észterek, például a szubsztituálatlan vagy például halogénatommal, nitrocsoporttal·vagy fenil-hidrazo-csoporttal szubsztituált feniltioészterek, vagy piridjni jrn-észterek, például az !-(röviszénIáncú)-alkil-2-piridinium-észterek, a cián-metil-észterek, a 2-izokarbam;d-észterek, például az l,3-di-(rövidszénláncú)-alkil1,3-di-(cikloalkil)-2-izokarbamid-észterek, vagy az l-[di-(fenil)-rövidszénláncú)-alkiI]-2-izokarbamid-észte'ek, vagy a szilil-észterek, például a tri-(rövidszénláncúj-alkil-szilil-észterek említendők. Ide sorolandók például az N-hidroxi-észterek is, melyek N hidroxi-szukcinjmidből, N-hidroxi-ftálimidből, N-hjdroxj-pjperidinből vagy 1,1-(karbonildioxi)-dibenzo-triazolbol [1-benzol-tirazol-észterek keletkeznek] képezhetők.
A (II) általános képletű vegyületek aktivált amidjai például az imidazolidok, melyek például l,l’-karbonil-diimidazolból képezhetők, aktivált amidok továbbá a 3,5-diszubsztituált pirazolidok, melyek a hidrazi dés egy 1,3-diketon reakciójával állíthatók elő.
A találmány szerinti reakciót (N-acilezés) szükség esetén valamely, főként bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük. Bázisokként például az alkálifém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, alkanolátok, -karbonátok, trifenil-metilidek, -di-(rövidszénláncú)-alkil-amidok, -amino-alkil-amidok vagy -(rövidszénláncú)-siilil-amidok, naftalin-aminok, rövidszénláncú alkil-aminok, bázikus heterociklének, ammónium-hidroxidok, valamint karbociklusos aminok jönnek számítás-31 ba. Megfelelő bázis például a nátrium-hidroxid, -hidrid, -amid, a kálium-tcrc-butilát, kálium-karbonát, lítium-trifeníl-metílid, -diízo-propil-amid, kálium-3-(amino-propil)-amid, -bisz-(trimetil-szilil)-amid, a dimetil-amino-naftaUn, a di- vagy trietil-amin, piridin, benzil -trimetíl-ammónium-lűdroxid, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN), valamint az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-én (DBU). Az említett kondenzálószereken kívül ide sorolandók még azok a dehidratálószerek is, melyeket az amid-kötések kialakításánál szokásosan alkalmazunk. Ezeket főként akkor használjuk, ha a (II) általános képletű vegyületben Xj karboxilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes karboxil-származékait, főként a megfelelő aktivált észtereket, illetve amidokat, elsősorban az előzőekben említett jellegű észtereket és amidokat in situ is előállíthatjuk. Megfelelő dehidratálószerek például a karbo-diimidek, például az N N -dicíklo-alki|-karbodiimidek, mint például az N,N -dietil-, az N,N -diizo-propil- vagy az Ν,Ν’-diciklo-hexiI-karbodiimid. Az előbbi dehidratáló szereket előnyösen N-hidroxi-szukcinimid vagy adott esetben például halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált 1-hidroxi-benzo-triazol vagy N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboxamid, N,N-diimidazol-karboniI, egy megfelelő foszfonilvagy foszfin-vegyület, például dietil-foszfonil-cianid, difenil-foszfonil-azid vagy trifenil-foszfm-diszulfid, egy 1 -(rövidszériláncú)-alkil-2-ha!ogén-piridinium-halogenid, például t-metil-2-klór-piridinium-jodid, egy megfelelő 1,2-dihidro-kinolin, például N-etoxi-karboniI-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolin vagy 1,1-(karbonil-dioxi)-dibenzo-triazol hozzáadása közben alkalmazzuk.
A (II) általános képletű vegyületek funkcionálisan kialakított karboxil-származékait az önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a karbonsav -halogenideket, főként a karbonsav-kloridokat a foszforil-halogeniddel akotott vegyes anhidrideket, főként a megfelelő klór-származékokat, vagy a szénsav-félészterrel alkotott vegyes anhidrideket, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat például tionil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal, foszforoxi-kloriddal, illetve valamely klór-szénsav (rövidszénláncú)-alkil-észterrel kezeljük, míg a karbonsav-azidok úgy nyerhetők, hogy a (II) általános képletű karbonsavakat először hidrazinnal, majd salétromsavval reagáltatjuk. A (II) általános képletű vinil-észterekhez úgy jutunk, hogy a megfelelő rövidszénláncú alkil-észtereket például ecetsav-vinil-észterrel reagáltatva átészterezzük, egy l-(rövidszénláncú)-alkoxi-vinil-észtert, főként 1-etoxi-vinil-észtert az etoxi-acetilén-eljárás szerint állíthatunk elő, valamely 2-[N-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil]-l -hídroxi-szulfonil-fenil-vinil-észtert a Woodward-módszerrel megfelelő 1,2-oxazolium-reagens alkalmazásával képezhetünk, egy fenil(tio)-észtert a karbodiimid-módszer szerint a megfelelő karbonsavból és fenolból, illetve tiofenolból állíthatunk elő, az l-(rövidszénláncú)-piridinium-észtereket, főként az 1-metil-2-piridinium-észtereket 2-klór-l -metil-piridinium-jodiddal aminbázis jelenlétében reagáltatva nyerhetjük, az 1,3-di-(rövidszénláncú)-alkil-, illetve 1,3-di-(cikloalkil)-2-izokarbamid-észterekhez úgy juthatunk, hogy a karbonsavat megfelelő diimiddel a karbodiimid-módszer szerint reagáltatjuk, az l-difenil-(rövidszénláncú)-alkil-2-izokarbamid-észtereket pedig úgy állíthatjuk elő, hogy a karbonsavat megfelelő cián-amiddal (eián-amid-módszer) reagáltatjuk, míg a szilil-észterek például megfelelő klór-szilánnal reagáltatva képezhetők.
a2)-a4) eljárás
Az X6 reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport jelentése előnyösen egy erős szervetlen savval vagy szenes szulfonsavval észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, szulfoniloxicsoport, például hidroxi-szulfoniloxi-csoport, halogén-szulfoniloxi-csoport, például a íluor-szu'foniloxi-csoport, adott esetben például halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkán-szulfoniloxí-esoport, így a metán-szulfoniloxí- vagy a trifluor-me*án-szulfoniloxi-csoport, egy cikloalkán-szulfoniloxi-esoport, például a ciklohexán-szulfoniloxi-csoport, vagy egy adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzol-szulfoniloxi-csoport, például a p-bróm-fenil-szrJfoniloxj- vagy a p-toluoI-szulfonÜoxi-csoport,
A fentiekben ismertetett (II) általános képletű kiindulási vegyületeknek valamely (Ha), (Ilb), (Ilc), illetve X6-R2 általános képletű vegyületekkel valóreagáhatását adott esetben az előbbiekben említett bázi sok egyikének jelenlétében és körülbelül 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartó mányban végezzük.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek N-sz ibsztitucióját, melyekben X1 egy f képletű csoportot jelent, végezhetjük az Rj, illetve R2 csoportoknak megfelelő rövidszénláncú aíkanolokkal vagy rövidszénláncú alkanonokkal, például formaldehiddel, acctaldehiddel vagy acetonnal.
Az a4) reakciót redukáló körülmények között, például hidrogénnel egy hidrogénező katalizátor jelenlétében végezzük, vagy egy más redukálószert, főként hangyasavat alkalmazunk. Hidrogénező katalizátorok, például a mellékcsoport elemek vagy ezek származékai, főként a VIII. mellékcsoport elemei, például a palládium, platina vagy a palládium, illetve platinaoxid. Ezeket a katalizátorokat megfelelő hordozóaryagon,például aktív szénen, alumíniumoxidon vagy sziliciumdioxidon eloszlatott alakban használhatjuk.
b) eljárás
Az éterezést például egy megfelelő alkilezőszer segítségével végezhetjük. Ilyen jellegű szerekként például az Rf3-X6 képletű vegyületek — ahol R'3 egy R3 csoportból levezethető csoport, például 1 —4 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, vagy a (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l -4 szénatomos -alkil)-halogenidek előnyösen, ilyen például a metil-jodid. Szintén megfelelőek a di-(rövids.’,énláncú)-alkil-szulfátok, például a dirnetíl-szulfát, a diazo-(rövidszénláncú)-alkánok, például a diazomet ín, a tri-(rövidszénláncú)-alki]-szu]fonium-, a tri-(rövidszénláncú)-alkil-szelénium-, a tri(rövidszénláncú)alkiloxo-szulfonium- vagy a tri-(rövidszénláncú)-alkif-nnilinium-hidroxidok, például a trimetil-szulfonium-, a trimetil-szelénium-, a trimetil-oxoszulfonium- vagy a trimetil-anilinium-hidroxid. Az említetteken kívül alkilezőszerekként használhatunk még valamely R3 csoportnak megfelelő alkoholt is például metanolt.
Amennyiben az éterezést egy R'3-Xe képletű vegyülettel és egy di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfattal végezzük, főként az előzőekben említett bázisok egyike, például kálium-karbonát jelenlétében, míg diazo-(rö-41 vidszén!áncú)-alkánok használatánál szükség esetén egy Lewis-sav jelenlétében dolgozunk. Lewis-savak például a bor, az alumínium, az ón (II), antimon (III), arzén (III), ezüst (I), cink (II) és a vas (III) haiogenidjei.
A (III) általános képletű vegyületek éterezését egy R3 csoportból levezethető alkohol, például metanol segítségével, például erős sav jelenlétében, vagy vízmentes körülmények között, deliidratálöszer jelenlétében, főként az előzőekben említett módszerekkel végezzük.
Erős savakként főként az erős protonsavak, például az ásványi savak, például a halogén-hidrogénsavak, kén- vagy foszforsav, erős karbonsavak, például az adott esetben halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsav, illetve benzoesav, például az ecetsav vagy a trifluor-ecetsav, vagy szulfonsavak, például az ecetsav vagy a trifluor-ecetsav, vagy szulfonsavak, például adott esetben például halogénatommal szubsztituált rővidszénláncú alkán-szulfonsavak, vagy adott esetben például halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált benzol-szulfonsavak, például a p-toluol-szulfonsav, említhetők..
Amennyiben az említett kiindulási anyagok bázikus centrummal rendelkeznek, például savaddíciós sókat is alkothatnak, míg savas csoportokkal rendelkező kiindulási anyagok bázisokká] alkothatnak sókat.
A reakciókörülmények megválasztásától függően a kiindulási anyagokat szabad alakjukban vagy sóikként reagál tatba tjük, illetve ennek megfelelően a találmány szerinti (I) általános képletű sókcpző tulajdonságú vegyületeket szabad alakjukban vagy valamely sójuk alakjában nyerhetjük.
így például egy keletkezett savaddíciós sót az önmagukban ismert módszerek szerint, például bázissal, például alkáltfém-hidroxiddal kezelve a szabad vegyületté, vagy például megfelelő savval vagy ennek valamely származékával kezelve más sóvá alakíthatunk át. A keletkezett sóképzésre alkalmas, bázikus tulajdonságú szabad vegyületeket például savakkal vagy megfelelő anioncserélőkkel kezelve sóikká alakíthatjuk át.
A sóképzésre alkalmas vegyületek szabad alakja és sóalakja közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és ezután következőkben szabad vegyületek és sóik megjelölés alatt célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. Ide sorolandók továbbá a gyógyászatilag nem felhasználható sók is, melyek például a találmány szerinti eljárás során nyert vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag felhasználható sói elkülönítésénél, illetve tisztításánál alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat lüdrátjaik alakjában vagy a kristályosításuknál alkalmazott oldószert magukba zárva nyerhetjük.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárásnak azon kiviteli módjai is, melyek során a2 eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyagot valamely származéka, illetve sója és/vagy racemátja, illetve antipódja alakjában alkalmazunk vagy főként a reakciókörülményei között képzünk.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a beveze-.
tőben említett, különösen értékes vegyületekhez vezetnek. Szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak az ehhez az eljáráshoz külön kifejlesztett kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárások, valamint ezen vegyületek közbenső termékekként történő alkalmazása, továbbá adott esetben gyógyászati készítmények előállításánál hatóanyagokként történő fethasználása.
A hatóanyag adagolt mennyisége — mely egymagában vagy a szokásos hordozó- és segédanyagokkal együtt történik — függ a kezelendő fajtól, annak korától és egyedi tulajdonságaitól, valamint az adagolás módjától. Egy-egy dózis például körülbelül 75 kg súlyú emlősök esetén, a megbetegedés jellegéből, egyéni tulajdonságoktól és kortól függően előnyösen körülbelül 100 mg, például orálisan adagolva.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy ilyen, sóképző tulajdonságú vegyületek valamely sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás során nyert gyógyászati készítmények melegvérűeknek enterális. például perorális vagy rektális, továbbá parenterális adagolásra alkalmasak. Főként perorális adagolásra alkalmas dózisalakok a drazsék, tabletták vagy a kapszulák, melyek előnyösen körülbelül 1 - 100 nig, főként körülbelül 1 ~25 mg (I) általános képletű vegyületet vagy' egy ilyen sóképző tulajdonságú vegyület valamely sójának megfelelő mennyiségét tartalmazzak hatóanyagként,a gyógyszerkészítésnél szokásos hordozóanyagokkal együtt.
Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szaharóz, mannit vagy a szorbit, cellulózkcszítmcnyek és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciunr-foszfát vagy a kalí ium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, például a keményítőcsirizek, például a búza-, kukorica-, rizs- vagy burgonyakeményítő fethasználásával készlett csirizek, a zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, például a fent említett keményítők, továbbá a karboxi-me•il keményítők, a térhálós polivinil-pirrolidon,az agar, íz alginsav és sói, például a náíriuni-alginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és csúsztató rnyagok, például a kovasav, a talkum, sztearinsav, vagy ennek sói, például a magnézium- vagy a kalciumsztearát, és/vagy a polietilén-glikol, A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal lehetnek ellátva. E bevonatok többek között tömény cukoroldatok, melyek gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-oxidot tartalmaznak, vagy a bevonatok lehetnek lakkoldatok is, melyek megfelelő szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készültek, vagy gyomornedvrezisztens bevonatok előállítására megfelelő cellulóz-készítmények, például az acetil-cellulóz-ftalát vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait használják. A tabletták és a drazsémagok az említetteken kívül tartalmazhatnak még színező anyagot és pigmentet, a különböző hatóanyag mennyiséget tartalmazó készítmények azonosítása és könnyebb felismerése céljából.
További orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények a nyitható kapszulák, melyek zselatinból készülnek, valamint a puha, zárt kapszulák, melyek zselatinból és lágyító anyagból, például glicerinből vagy szorbitból készülnek. A nyitható kapszulák a ha-51 tóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokkal, például talkummal vagy magnézíum-sztearáttal keverve tartalmazzák. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely, megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-glikolokban oldott vagy szuszpendált és stabilizátorokat is tartalmazhat. Előnyösek többek között az olyan kapszulák, melyek könnyen szétharaphatók vagy akár szétharapás nélkül lenyelhetők.
Rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekként a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag keverékéből állnak. Kúpalapanyagként a természetes és szintetkus trjgliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilén-glikolok és a nagyobb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Alkalmazhatók továbbá a zselatin-rektálkapszulák, melyek a hatóanyag és egy alapanyag keverékét tartalmazzák. Alapanyagként a folyékony trigliceridek, polietilén-glikolok vagy paraffinszénhidrogének használhatók .
Parenterális adagolásra elsősorban a hatóanyag valamely vízoldható alakjának, például vízoldható sójának vizes oldatai alkalmasak. Használhatók továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciószuszpenziók, melyek készítéséhez megfelelő lipofil oldószert vagy anyagot, például zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus úton előállított zsírsavakat, például etil-oleátot vagy triglicerideket alkalmaznak. A szuszpenziók lehetnek továbbá vizes injekciószuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátnum-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények az önmagukban ismert módszerekkel, például a szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekhez úgy juthatunk, hogy a hatóanyagot a szilárd hordozóanyagokkal összekeverjük, a keletkezett keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg.
I. példa
II, 6 g (0,1 mól) 2-dietil-amino-etil-amin 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben, nitrogén-atmoszférában, -30°-on 23 g (0,1 mól) 4-klór-5-ciano-metoxi-benzoesav-kiorid 70 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük,
A keletkezett fehér szuszpenziót ezután 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 105 ml (0,105 mól) 1 mólos nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá, addig keverjük, míg két tiszta réteget nem nyertünk. Ezeket egy választó tölcsér segítségével szétválasztjuk, a vizes fázist még egyszer 50 ml metilén-kloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, 150 mlciklohexánt adunk hozzá és a metilén-kloridot addig desztilláljuk, míg a desztillációs hőmérséklete el nem éri a
70°-ot Lehűtés után a kikristályosodó bázist szűrjük és ciklohexánnal utánamossuk. Szárítás után a nyert 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amjno-etil)-2-metoxi-benzamid 104—105°-on olvad. Kitermelés: 27,1 g.
2. példa g 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot oldunk 100 ml acetonban, majd keverés és jéggel történő hűtés közben az oldat pH-ját éteres sósavoldattal 5 értékre állítjuk, így a hidrokloridot nyerjük. Ezt szűrjük, kevés acetonnal kétszer mossuk, a sót nagyvákuumban szárítjuk 60°-on. Az így nyert lényegében quantitativ mennyiség 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid-hidroklorid 189—190°-on olvad bomlás közben.
3. példa
25,5 g (0,1 mól) N-(2-amino-etil)4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzamidot, 39 g (0,25 mól) etil-jodidot és
41,5 g kálium-karbonátot 300 ml etanolban 15 órán át keverünk 30°-on. Ezután az etanolt vízsugárszivattyús vákuumban lepároljuk és a maradékhoz 300 ml metilén-kloridot és 150 ml vizet adunk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist kétszer 100-100 ml vízzel kirázzuk. Ezután a metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a nyers 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino•etil)-2-metoxi-benzamidot nyerjük, melyet metilén-klorid-ciklohexán elegyből kristályosítunk át. A termék 134-105°-on olvad. Kitermelés: 24,6 g.
A kiindulási anyagot az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. Az N-(2-amino-etil)4-klór-5•ciano 2-metoxi-benzamid színtelen olajos anyag, hidrokloridja bomlás közben olvad 227°-on. Előállításánál 120 g (2 mól) etilén-diamin 250 ml,metilén-kloridos oldatát reagáltatjuk 23 g (0,1 mól) 4-klór-5-ciaro-2-metoxi-benzoesav-kloriddal.
4. példa
1,62 g (6,8 mmól) 2-metoxi4-klór-5-ciano-benzoesav-aziridid 20 ml toluollal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,63 g (7,2 mmól) N-etil izopropil-amint adunk. Ezután 100 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keveijük tovább 10 órán át. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk és kétszer mossuk 40—40 ml vízzel. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így nyert nyersierméket metilén-klorid-éter elegyből átkristályosítjuk. Az így keletkezett 4-klór-5-ciano-N-(2-etil-izopropil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid 103—105°on ohad. Kitermelés: 1,72 g.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
3,? g (90 mmól) etilén-imin és 15,3 ml (90 mmól) etil-izopropil-amin 200 ml metilén-kloriddal készített oldatéhoz -60 °C-on, keverés közben, a nedvesség kizárása közben 19,7 g (86 mmól) 2-metoxi4-klór-5-ciano-benzoesav-klorid 200 ml metilén-kloriddalkészített oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre meleÍ;edni és még egy órán át keverjük ezen a hőmérséketen.
Ezután 300 ml metilén-kloriddal hígítjuk, kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így keletkezett 2-metoxi4-klór-5-ciano-benzoesav-aziridet metilén-klorid-éter elegyből kristályosítjuk át.
így 132-134° olvadáspontú 4-kIór-5-ciano-2-metoxi-benzoesav-azirididet nyerünk.
5. példa
A 4. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyeljük a 4-klór-5-ciano-N-(2-metil-etil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot, mely 100—102°-on olvad. Az előállításnál 3,6 g (15 mmól) 2-metoxi-4-klór-5-ciano-benzoesav-aziridet és 1,4 ml (16 mmól) N-etil-metil-amint reagáltatunk 20 ml toluolos közegben.
6. példa
3,2 g (10 mmól) 4-klór-5-ciano-N-(2-etil-amino-etil)-2-metoxi-benzamjd-hidroklorid és 2,8 g (20 mmól) kálium-karbonát 50 ml etanollal készített szuszpenziójához 1,23 g (10 mmól) izopropil-bromjdot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük visszafolyatás közben. Ezután hagyjuk lehűlni, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, ezt kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid/éter elegyből történő átkristályosítás után a 4-klór-5-ciano-N-(2-etiI-izopropil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot kapjuk, mely 103—105°-on olvad. Kitermelés: 3,0 g.
A kiindulási anyagot például az.alábbi módon állíthatjuk elő.
4,7 g (12,7 mmól) 4-k!ór-5-ciano-N-(2-benzil-etil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid és 90 mg (0,6 mmól) kálium-karbonát 200 ml diklór-etánnal készített oldatához 0°-on, keverés közben 2,7 g (19 mmól) klór-hangyasav-etilészter (lásd J. Org. Chem. 49, 2081 /1984/) csepegtetünk. Ezután három órán át melegítjük visszafolyatás közben. A reakcióvákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt adunk és 2 órán át melegítjük visszafolyatás közben. Ezután ismét bepároljuk, a maradékot 200 ml 2 n nátrium-hjdroxid oldatban felvesszük és háromszor extraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloríd-(metanol)-ammónia (100:10:1) elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és hűtés közben sósavval a pH értéket 3-ra állítjuk. Éter hozzáadására a hidroklorid kristályosodik ki. így a 4-klór-5-ciano-N-(2-etil-anüno-etil)-2-metoxi-benzamid hidrokloridját nyerjük, mely 190—192°-on olvad.
7. példa
A 4. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 4-klór-5-eiano-N-(2-metil-terc-butil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot, mely 137—138,5°-on olvad. Az előállításnál 3,6 g (15 mmól) 2-metoxi-4-klór-5-ciano-benzoesav-szirididet és 1,4 g (16 mmól) N-terc-butil-metil-amint reagáltatunk.
8. példa
A 4. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 4-klór-5-ciano-N-(2-terc-butil-izopropil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid-hidrokloridot, mely 178179°-on olvad. Az előállításnál 3,6 g (15 mmól) 2-metoxi-4-klór-5-ciano-benzoesav-azirididet és 2,6 ml (16 mmól) N-terc-butil-izopropil-amint reagáltatunk 100 ml toluolban.
9. példa
2,96 g (0,01 mól) 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-hidroxi-benzamidot 2,06 (0,015 mól) kálium-karbonáttal együtt szuszpendálunk 100 ml acetonban és 1,92 g (0,0125 mól) dietil-szulfátot adunk hozzá A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az oldhatatlan sót kiszűrjük. A szűrletet vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk^ a maradékot etil-acetátban felvesszük, kétszer mossuk nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amin-etil)-2-etoxi-benzamidot nyerjük, mely 131,5133°-on olvad. Kitermelés: 2,0 g,
A keletkezett bázist úgy alakítjuk hidrokloridjává, hogy acetonban oldjuk és etanolos sósavoldat hozzáadásával kongóvörös indikátorral ellenőrizve savasra állítjuk. A kapott 4-klór-5-ciano-N-(2-dietiI-amino-etil)-2-etoxi-benzamid-hidroklorid 179-l8la-ori olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
23,9 g (0,1 mól) 4-klór-5-eiano-2-metoxí-benzoesa\-etil-észter 2 liter metilén-kloriddal készített oldatához keverés és hűtés közben, 15—20 -on 37,5 g (0,15 mól) bór-tribromid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük tovább, majd 200 ml jeges vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját telített nátrium-karbonát oldat hozzáadásával 8 értékre állítjuk. A kiváló 4-klór-5-ciano-szalicii-etil-észtert szűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
22,5 g (0,01 mól) 4-klór-5-ciano-szalicilsav-etil-észtert 110 ml nátrium-hidroxid oldat, 500 ml etanrl és 500 ml víz elegyében 15 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután az etanolt forgóbepárlóban eltávolítjuk, a maradék oldathoz 60 ml 2 n sósavat adunk, így a 4-klór-5-ciano-szalicilsavat nyerjük.
19,75 g (0,1 mól) 4-klór-5-ciano-szaIicilsavat 200 m: kloroformmal és 40 ml toluollal'együtt forrásig melegítünk. A gázfejlődés befejeződése után a reakcióelegyet forgó bepárlóban pároljuk be és a 4-klór-5-ciano-N-(2-dieti]-amino-etil)-szalicil-amidot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
10. példa
A 9. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-n-propoxi-benzamidot, mely 88—89°-on olvad. 2,96 g (0,01 mól) 4-klór-5-ciano-N-(dietil-amino-etil)-2-hidroxi-benzamidot, 2,06 g (0,015 mól) kálium-karbonátot és 1,79 g (0,0105 mól) n-propil-jodidot reagáltatunk 100 ml acetonban. Az etanolos sósavoldatot hozzáadva, acetonos közegben képezhető hidroklorid 164166°-on olvad.
11. példa
A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-jzopropo.d-benzamidot, mely 61-62°-on olvad. 2,96 g (0,01 mól) 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-hidroxi-benzamidot, 2,06 g (0,015 mól) kálium-karbonátot és 1,79 g (0,0105 mól) izopropil-jodidot reagáltatunk 100 ml acetonba. Az acetonos közegben etanolos só, savoldat hozzáadásával képezhető hidroklorid 141142°-on olvad.
12. példa
1,16 g (0,01 mól)-2-dietil-amino-etjl-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben, 0-5°-on 2,3 g (0,01 mól) 5-klór-4-ciano-2-metoxi-benzoesav-klorid 7 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 10,5 ml 1 n nátrium-71
-hidroxid oldatot adunk hozzá, a rétegeket választótölcsér segítségével elválasztjuk, a szerves fázist kétszer mossuk vízzel magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. Így az 5-klór-4-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot nyerjük, mely 97-99°-on olvad.
A hidrokloriddá történő átalakítást úgy végezzük, hogy 3 g 5-klór-4-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot oldunk 20 ml acetonban, és az oldat pH-ját kongóvörös indikátorral ellenőrizve enyhén savasra állítjuk. Eközben az 5-klór-4-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid-hidroklorid válik ki. Ezt szűrjük és kevés acetonnal utánamossuk. A termék 172—I74°-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
6,0 g (0,03 mól) 4-klór-szalicilsav-etil-észtert keverünk szobahőmérsékleten 5 ml szulfuril-kloriddal, eközben kéndioxid és klórgáz távozik el. 2 óra múlva, majd 4 és fél óra múlva 2-2 ml szulfuril-kloridot adunk a reakcióelegyhez, majd 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a szulfuril-klorid-felesleget vízsugárszivattyús vákuumban eltávolítjuk, így a nyers 4,5-dikIór-szaIiciIsav-etil-észter marad vissza, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel.
7,05 g (0,03 mól) 4,5-diklór-szalicil-etil-észter és
6,2 g (0,045 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk 75 ml acetonban és keverés közben 4,56 g (0,036 mól) dimetil-szulfátot adunk hozzá. Ezután 5 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldhatatlan sót szűrjük és a szűrletet vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 7,2 g nyers 4,5-diklór-2-metoxi-benzoesav-etil-észtert kapunk, melyet 250 g szilikagélen Flash-kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként petrol-éter-6%-os ecetsav elegyet használunk és 100 ml-es frakciókat fogunk fel. A 12—17 frakciók tartalmazzák a tiszta 4,5-diklór-2-metoxi-benzoesav-etil-észtert, mely 48—50°-on olvad.
2,49 g (0,01 mól) 4,5-diklór-2-metoxi-benzoesav-etil-észtert és 1,0 g (0,11 mól) réz(I)-cianidot 8 ml N-metil-2-pirroIidinban keverés közben 7 órán át melegítünk 220°-on. A reakcióelegyet lehűtés után jeges vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetát lepárlás után 2,1 g sötét színű nyerstermék marad vissza, melyet Flash-kromatografálással tisztítunk 150 g szilikagélen. Eluálószerként 8%-os ecetsavat használunk. A 30—39 frakciók tartalmazzák az 5-klór-4-ciano-2-nietoxi-benzoesav-etil-észtert, mely 94—96°-on olvad.
2,4 g (0,01 mól) 5-klór-4-ciano-2-metoxi-benzoesav-etil-észtert 11 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat, 50 ml etanol és 50 ml víz elegyében 15 órán át hagyunk állni szobahőmérsékleten. Ezután az etanolt forgóbepárlóban eltávolítjuk, a maradék oldathoz 6 ml 2 n sósavoldatot adunk, így az 5-klór-4-ciano-2-metoxi-benzoesav válik ki. Ezt szűrjük, vízzel utánamossuk és exszilikátorban, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A termék 220-222°-on olvad.
2,1 g (0,01 mól) 5-klór-4-ciano-2-metoxi-benzoesavat 20 ml kloroformmal és 4 ml tionil-kloriddal együtt forralunk. Amikor a gázfejlődés megszűnt, a reakcióelegyet forgóbepárlóban bepároljuk. Az így keletkezett nyers 5-klór-4-ciano-2-metoxi-benzoesav-ki oridot tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
13. példa
A 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő a 4-klór-5-ciano-2-cildopentil-oxi-N-(2-dietil-amino-etil)-benzamidot, mely 161 —163°-on olvad.
2,96 g (0,01 mól) 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-szalicilsav-amidot, 1,66 g (0,012 mól) kálium-karbonátot és 1,57 g (0,0105 mól) bróm-ciklopentánt reagáltatunk 50 ml acetonban, a 4-klór-5-ciano-2-ciklopropil-metoxi-N-(2-dietil-amino-etil)-benzamidot, mely 152—159°-on olvad. 2,96 g (0,01 mól)4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-szalicilsav-amidor, 1,66 g (0,012 mól) kálium-karbonátot és 1,42 g (0,0105 mól) ciklopropil-metil-bromidot reagáltatunk 50 ml acetonban, a 2-alliloxi-4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-ainino-etil)-benzamidot, mely 145,5—147,5°-on olvad. 2,96 g (0,01 mól) 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amiro-etil)-szaliciísav-amidot, 1,66 g (0,0122 mól) káliu n-karbonátot és 6,09 g (0,0105 mól) allil-bromidot reagáltatunk 50 ml acetonban, a 4-klór-5-ciano-N-(2-diizopropil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot, mely bomlás közben olvad 176°-on.
14. példa
23,7 g 2-(5-klór-4-ciano-2-metoxi-fenil)-oxazolint 8,0 ml dietil-aminnal és 120 ml dioxánnal elegyítünk és njtrogénatomoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd a barnás reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat 300 ml acetonban feloldjuk és éteres sósavval - kongóvörös indikátorral ellenőrizve - savasra állítjuk. A rövidesen kivált csapadékot szűrjük és acetonnal mossuk. Ily módon 5-klór-4-ciano-N-(dieti]-amino-etil)-2-metoxi-benzamid hidroklcridot kapunk, melynek olvadáspontja 172—174 °C. Kitermelés: 24,0 g.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
11,2 g trietil-amint 21,4 g 5-klór-4-ciano-2-metoxi-ben/oesavnak 100 ml dioxánnal készített oldatában oldjuk. Ezután lehűtjük -10 °C-ra, hozzáadunk 10,9 g klór-hangyasav-etilésztert, harminc percig -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 20,5 g 2-brónetil-ammónium-bromidot és 10,1 g trietil-amint, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 20—25 °C-on 4 órán át keverjük. Ezután 1000 ml vízbe öntjük, 5 n sósavval pH = 5-re megsavanyítjuk és 1000 ml metilén-kloriddal néhányszor kirázzuk. Az oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így előállított 2-(5-klór-4-ciano-2-metoxi-fenil)-oxazolin tisztítás nélkül felhasználható.
15. példa
13,6 g 4-klór-5-ciano-2-metoxi-benzamidot 250 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 2,4 g (48%-os dekánszuszpenzió 5,0 ml-ét) nátrium-hidridet, majd 1 órán át 5—10 °C-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 13,6 g 2-dietil-amino-etil-kloridnak 100 ml tetrahidrofurán, nal készített oldatához csepegtetjük olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 35 °C legyen. Egy órán át 35 °C-on és három órán át 65 °C-on keveijük a reakcióelegyet, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, hozzáadunk 100 ml vizet és 100-100 ml dietil-éterrel kétszer kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és besűrítjük addig, míg egy kristályos csapadék kiválása megkezdődik. Ezt követően lassan 10 dC-ra lehűtjük,
196.054 leszivatjuk, ciklohexánnal mossuk és száradni hagyjuk. Ily módon 17,0 g 4-klór-5-ciano-N-(dietil-amino-etil)-2-melüxi-benzamidot kapunk, melynek olvadáspontja 1 25 °C.
16. példa
Egyenként 25 mg hatóanyagot, például 4-klór-5-ciano-N-(dietil-amino-etjl)-2-metoxi-benzamidot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
Alkotórészek (1000 tablettára):
Hatóanyag
Laktóz
Búzakeményítő Polietilénglikol 6000 Talkum
Magnézium-sztearát Ionmentesített víz
Előállítás:
25,0 g l00,7g
7,5 g 5,0 g 5,0 g
1,8 g szükség szerint
Az összes poralakú alkotórészt először egy 0,6 mm lyukmcretű szitán törjük át. Ezután a hatóanyagot, a talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét eresen összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml Vi/á.en szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilén-glikol 100 ml vízzel készített, forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett keményítőcsirizt hozzáadjuk a porkeverckhez és a keveréket szükség eseten víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35°-on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szitán törjük át és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 6 mm átmérőjű tablettákká préseljük.
17. példa
Egyenként 0,02 g hatóanyagot, például 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő:
Összetétel (10.000 tablettára):
Hatóanyag
Laktóz
Burgonyakeményítő
Sztearinsav
Talkum
Magnézium-sztearát Kolloidáiis szilícium-dioxid Etanol
200,00 g
290,80 g 274,70 g 10,00 g 200,00 g 2,50 g 32,00 g szükség szerint
A hatóanyag, a laktóz és 194,70 g burgonyakeményítő keverékét a sztearinsav etanolos oldatával megnedvesítjük és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot és a kolloidális szilícium-dioxidot és a keveréket egyenként 0,1 g súlyú tablettákká préseljük, melyek az adagoláshoz való könnyebb igazodás céljából osztórovátkával lehetnek ellátva.
18. példa
Egyenként 0,025 g hatóanyagot, például 4-klór-5-ciano-N-(2-dietiI-amino-etil)-2-metoxi-benzamidot tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 kapszulára):
Hatóanyag 25,00g
Laktóz 249,00 g
Zselatin 2,00 g
Kukoricakeményítő 10,00 g
Talkum 15,00g
Víz szükségszerint \ hatóanyag és a laktóz keverékét megnedvesítjük a zselatin vizes oldatával és egy 1,2—1,5 mm lyukméretű szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot ösz5 szekeverjük a szárított kukoricakeményítővel, és a talkummal, majd 300 mg-os adagokban 1 nagyságú zselatin kapszulákba töltjük.
A 16-18. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatunk elő olyan gyógyszerkészítményeket, melytk hatóanyagként az I -14. péda valamelyike sze’θ rint előállított (1) általános képletű vegyületet, vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
Claims (14)
1. Eljárás (1) általános képletű benzamidok mely képletben
Rj és R2 egymástól függetlenül 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
20 Ra 1 5 szénatomos alkoxi-, 3—5 szénatomos alkeniloxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(l - 4 szénatomos alkoxi)-csoport,
R4 halogénatom és R5 cianocsoport 25 és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) egy (II) általános képletű vegyületet — melynél X, jelente'se szabad vagy egy oxocsoportot tartalmazó funkcionálisan kialakított karboxilcsoport, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott — egy (Ila) általános kcpletű vegyülettel - melynél R, és
30 R; jelentése a tárgyi körben megadott — vagy sójával reagáltatunk, vagy a2) egy (II) általános képletű vegyületet - melynél X] jelentése karbamoilcsoporl — vagy egy sóját egy (11b) általános képletű vegyülettel - melynél X6 ne reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagálta tunk,vagy ' a3) egy (II) általános képletű vegyületet — melynél X, egy f vagy g képletű csoportot jelent, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott - egy
4θ (Ilc) általános képletű aminnal — melynél R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sójával reagáltatunk, vagy a4) olyan (I) általános képletű vegyület eíőállításá a, melynél Rj jelentése megegyezik R2 jelentésével, R3, R4 és Rs a tárgyi körben megadott,egy (II)
45 állalános ke'pletű vegyületet — melynél Xt egy h általános képletű csoport, ahol Y7 hidrogénatom vagy az Rj -gyei azonos jelentésű, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy sóját X6-R2 általános képletű vegyülettel _ melynél X6 reakcióképes ész. tegezett hidroxilcsoportot jelent, R2 jelentése a tárgy i körben megadott — reagáltatunk, vagy egy (II) általános képletű vegyületet - melynél Xj, R3, R4 és Rs jelentése a fenti — redukáló reakciókörülmények között egy oxo-(l-4 szénatomos alkán)-vegyülettel reagáltatunk, gg b) egy (III) általános képletű vegyületet vagy egy ilyen vegyület valamely sóját éterezzük, és kívánt esetben egy találmány szerinti eljárás során keletkezett sót a szabad (I) általános képletű vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk és/vagy egy, a találmány szerinti eljárás során keletkezett szabad vegyületet
60 sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. XI. 22.)
196.054
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletíí vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R, és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 1—4 szénatomos alkoxiesoport, 3-5 szénatomos alkenil-oxicsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilesoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, R4 legfeljebb 35 atomszámú halogénatom és R5 cianocsoport, az zal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. XI. 22.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben Rt és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 1—4 szénatomos alkoxiesoport, R4 legfeljebb 35 atomszámú halogénatom és R5 cianocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. XI. 22.)
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R2, R2, R3, R4 és R5 az 1., 2. és 3. igénypontok egyike'ben megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. XI. 22.)
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben Rj és R2 egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R3 metoxi- vagy etoxiesoport, R4 klóratom és Rs cianocsoport, a z z a 1 j e 1 1 e m e z v e , hogy a megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. XI. 22.)
6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben Rt és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 metoxiesoport, R4 klóratom és Rs cianocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. VI. 4.)
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I), illetve (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletekben Rj és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, mely Rí és R2 csoportokban a szénatomok számának összege 4-6, R3, R4 és Rs jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk . (Elsőbbsége; 1985. VI. 4.) >
8. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I), illetve (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletekben Rí és R2 egymástól függetlenül etil- vagy izopropilcsoportot jelent, R3, R4 és Rs jelentése az I. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk, (Elsőbbsége: 1985. VI. 4.)
9. Az 1. Igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1984. XI. 23.)
10. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti el5 járás 4-klór-5-ciano-N-(2-dietjl-amíno-etil)-2-metoxi-benzamid, 4-klór-5-ciano-N-(2-etil-izopropil-amino· -etil)-2-metoxi-benzamid, 44dór-5-ciano-N-(2-metil· -etil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid, 4-klór-5 -ciano-N-(2-ni0til-terc-butil-izopropil-amino-etil)-2-metoxi1 _ -ben/.amid és a fenti vegyületek sói előállítására, a z 'υ zal jellemezve, hogy a megfeleleőn szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985.
VI. 4.)
11. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 4-klór-5 -ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-etoxi-benz15 amid, 4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-2-n-propoxi-benzamid, 5-klór-4-ciano-N-(2-dietiI-amino-etil)-2-metoxi-benzamid, 4-klór-5-ciano-N-(2-diizopropil-amino-etil)-2-metoxi-benzamid, 4-klór-5-ciano-N-{2-dietil-amino-etil)-2-izopropoxi-benzamid, 4-klór-5-ciano-2-ciklopentiloxi-N-(2-dietil-amino-etil)-benz20 amid, 4-klór-5^:iano-2-ciklopropil-metoxi-N-(2-dietil-amino-etil)-benzamid, 2-alliloxí-4-klór-5-ciano-N-(2-dietil-amino-etil)-benzamid és a fenti vegyületek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége : 1985. XI. 22.)
25
12. Eljárás depresszió-, valamint skizofrénia-elleni gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 —5. vagy 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R2, R3, R4 és Rs je„n Ientése az 1. igénypontban megadott, vagy e vegyület valamely sóját szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és más segédanyagokkal, valamint adott esetben más hasonló hatású hatóanyagokkal kombinálva szokásos dózisformává, célszerűen tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió és oc injekcióoldat alakra dolgozzuk fel. (Elsőbbsége:
1985. XI. 22.)
13. Eljárás depresszió-, valamiht skizofrénia-elleni gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6-8. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános kép40 letű vegyületet, ahol R2, R2, R3, R4 és Rs jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy e vegyület valamely sóját szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és más segédanyagokkal, valamint adott esetben más hasonló hatású hatóanyagokkal kombinálva szokásos dózisformává, célszerűen
45 tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió és injekcióoldat alakra dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1985. VI. 4.)
14. Eljárás depresszió-, valamint skizofrénia-elleni gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerinti eljárással
-η előállított vegyületet vagy valamely sóját szokásos ÖU hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és más segédanyagokkal, valamint adott esetben más hasonló hatású hatóanyagokkal kombinálva szokásos dózisformává, célszerűen tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió és injekcióoldat alakra dolgoz55 zuk fel. (Elsőbbsége: 1984. XI. 23.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH560884 | 1984-11-23 | ||
| CH236385 | 1985-06-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38898A HUT38898A (en) | 1986-07-28 |
| HU196054B true HU196054B (en) | 1988-09-28 |
Family
ID=25690263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854462A HU196054B (en) | 1984-11-23 | 1985-11-22 | Process for producing benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772630A (hu) |
| EP (1) | EP0183190B1 (hu) |
| KR (1) | KR900008133B1 (hu) |
| AU (1) | AU589921B2 (hu) |
| CA (1) | CA1330347C (hu) |
| DE (1) | DE3567016D1 (hu) |
| DK (1) | DK541085A (hu) |
| ES (3) | ES8707923A1 (hu) |
| FI (1) | FI86846C (hu) |
| GR (1) | GR852814B (hu) |
| HK (1) | HK103091A (hu) |
| HU (1) | HU196054B (hu) |
| IE (1) | IE58166B1 (hu) |
| IL (1) | IL77105A (hu) |
| MX (1) | MX9203367A (hu) |
| NO (1) | NO170012C (hu) |
| NZ (1) | NZ214284A (hu) |
| PH (1) | PH22807A (hu) |
| PT (1) | PT81534B (hu) |
| SG (1) | SG83691G (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6635643B2 (en) | 1997-07-11 | 2003-10-21 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772630A (en) * | 1984-11-23 | 1988-09-20 | Ciba-Geigy Corp. | Benzamides and their salts |
| JP3933244B2 (ja) * | 1997-04-04 | 2007-06-20 | 株式会社資生堂 | アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤 |
| WO2013175316A2 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Rhenovia Pharma | Treatment for huntington's disease |
| WO2014155184A1 (en) | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Rhenovia Pharma | Treatment for parkinson's disease |
| US11377421B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-07-05 | Lb Pharmaceuticals Inc. | Psychotropic agents and uses thereof |
| SG10201914135TA (en) * | 2016-11-28 | 2020-02-27 | Lb Pharmaceuticals Inc | Psychotropic agents and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1525M (fr) * | 1961-07-25 | 1962-11-16 | Ile De France | Médicaments antiémétiques nouveaux. |
| NL281394A (hu) * | 1961-07-25 | |||
| FR85707E (fr) * | 1964-02-07 | 1965-10-01 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitués et leur procédé de préparation |
| CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
| DK159420C (da) * | 1983-03-09 | 1991-03-11 | Ciba Geigy Ag | N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater |
| US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
| US4772630A (en) * | 1984-11-23 | 1988-09-20 | Ciba-Geigy Corp. | Benzamides and their salts |
-
1985
- 1985-11-18 US US06/799,372 patent/US4772630A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 IL IL77105A patent/IL77105A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 FI FI854588A patent/FI86846C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 CA CA000495861A patent/CA1330347C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-21 PT PT81534A patent/PT81534B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 DE DE8585114788T patent/DE3567016D1/de not_active Expired
- 1985-11-21 ES ES549154A patent/ES8707923A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 EP EP85114788A patent/EP0183190B1/de not_active Expired
- 1985-11-21 GR GR852814A patent/GR852814B/el unknown
- 1985-11-22 PH PH33085A patent/PH22807A/en unknown
- 1985-11-22 NO NO854685A patent/NO170012C/no unknown
- 1985-11-22 IE IE293985A patent/IE58166B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 AU AU50352/85A patent/AU589921B2/en not_active Ceased
- 1985-11-22 NZ NZ214284A patent/NZ214284A/xx unknown
- 1985-11-22 DK DK541085A patent/DK541085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-11-22 HU HU854462A patent/HU196054B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 KR KR1019850008737A patent/KR900008133B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-14 ES ES557540A patent/ES8801895A1/es not_active Expired
- 1987-05-14 ES ES557539A patent/ES8802489A1/es not_active Expired
-
1991
- 1991-10-11 SG SG836/91A patent/SG83691G/en unknown
- 1991-12-19 HK HK1030/91A patent/HK103091A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203367A patent/MX9203367A/es unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6635643B2 (en) | 1997-07-11 | 2003-10-21 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
| USRE40793E1 (en) | 1997-07-11 | 2009-06-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bicyclic benzamides of 3-or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
| US7790750B2 (en) | 1997-07-11 | 2010-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
| US8063070B2 (en) | 1997-07-11 | 2011-11-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bicyclic benzamides of 3-or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
| US8318742B2 (en) | 1997-07-11 | 2012-11-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6364428B2 (hu) | ||
| US4559349A (en) | Carboxamides | |
| US4879300A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| EP0629190A1 (en) | Compounds as calcium channel antagonists | |
| US5034539A (en) | Histamine derivative, process for preparing it and its therapeutic use | |
| HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| HU183046B (en) | Process for producing hydanthoine derivatives | |
| KR19990063850A (ko) | Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 | |
| HU196054B (en) | Process for producing benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CA2086987A1 (en) | Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio-alkanecarboxylic acid derivatives | |
| HU186523B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
| US3928358A (en) | Piperazine derivatives | |
| HU202508B (en) | Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0325406A2 (en) | Diamine compounds | |
| HU193916B (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds | |
| US4505913A (en) | Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| NO174053B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive r(-) 3-kinuklidinol-derivater | |
| US4221793A (en) | N,N'-Disubstituted piperazine derivative | |
| HUT72330A (en) | Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4373104A (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR101316653B1 (ko) | 헤테로고리 화합물의 제조방법 | |
| IE32360B1 (en) | Thioimidate intermediates | |
| SK62293A3 (en) | Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives | |
| IE40256L (en) | Derivatives of alpha-methylalanine | |
| US4425349A (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |