FI85480C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara b-karbolinderivat. - Google Patents

Description

1 85480

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten B-kar-boliinijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 864619 5

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten fenoksisubsti-tuoitujen β-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi 4

10 R

n H

15 jossa n on 1 tai 2, X on diatsolyyliryhmä, jonka kaava on 20 0 —N Νζζη— r2

Λ >1 tai ~i I

25 jolloin R2 tarkoittaa etyyliä tai syklopropyyliä, R4 on vety, metyyli tai metoksimetyyli, ja R1 on vety, halogeeni, metyyli, asetyyli, syano, nitro, amino, etoksikarbonyyli, metyylisulfonyyli, dietyyliamino-! . sulfamoyyli tai morfoliinisulfamoyyli.

”.30 EP-julkaisussa 130 140, joka käsittelee 6-(4-metok- ‘ sifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap- poetyyliestereitä ja EP-julkaisussa 54 507, joka käsittelee 5-fenoksi-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliestereitä, kuvataan yhdisteitä, joilla on B-karbo-: : 35 liineistä tunnettu vaikutus keskushermostoon.

2 85480

Uudet kaavan I mukaiset β-karboliinijohdannaiset voivat olla varustetut yhdellä tai kahdella substituentil-la B-renkaan 5- tai 6-asemissa.

Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia 5 ja jodia.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että

10 a) yhdiste, jonka kaava on II

(R ' n H

jossa R1 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20

^ NOH

nh2 25 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaa-" van I mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa ryhmää

: ,0—N

;'·· ~i II 2 : .·. N—— Rz / tai siten, että

'· - b) yhdiste, jonka kaava on III

r4

| ^.NOH

N”- - 3 85480 jossa R1 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihappoanhydridin (R2C0)20 kanssa, jolloin R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa ryhmää 5 /=j—r2

v I

N—O

1,2,4-oksadiatsol-5-yylitähteen tuomiseksi saateli) taan kaavan II mukainen β-karboliinikarboksyylihappo kon densoitumaan amidoksiimin kanssa, jolla on kaava R2-C(=NOH)NH2 15 inertissä liuottimessa, joka kiehuu 100°C:n yläpuolella ja on inertti reaktantteihin nähden, reaktioseoksen palautus-tislauslämpötilassa. Sopivia liuottimia kondensaatioreak-tiota varten ovat esimerkiksi tolueeni ja dimetyyliform-amidi. Vapaa B-karboliini-3-karboksyylihappo aktivoidaan 20 tarkoituksenmukaisesti ennen kondensaatioreaktiota sopi valla tavalla. Tätä varten voidaan vapaa happo muuttaa esimerkiksi seka-anhydridiksi, aktivoiduksi esteriksi tai kloridiksi.

Hyväksi on osoittautunut myös aktivointi imidatso-25 liksi imidatsoli/tionyylikloridin tai myös karbonyylidi- imidatsolin avulla aproottisessa liuottimessa, kuten diok-saanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai N-metyylipyrrolidonissa lämpötiloissa, jotka ovat välillä 0 ja 50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa.

;;30 1,2,4-oksadiatsol-5-yylitähteen tuomiseksi saate taan esimerkiksi 3-karboksyylihapponitriili reagoimaan hydroksiamiinin kanssa kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi. Näin saatuun ö-karboliini-3-karboksiamidoksiimiin lisätään huoneen lämpötilassa happoanhydridiä (R2C0)20 ja sen jäl-. 35 keen kuumennetaan kiehumislämpötilaan. Reaktio päättyy 4 85480 noin 7 tunnin kuluttua ja jatkokäsittely suoritetaan tavanomaisen menetelmän mukaan.

Vaihtoesteröinnin välttämiseksi otetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimeksi esterikomponentin alkoholi.

5 Mikäli vaihtoesteröintiä halutaan, voidaan saattaa reagoimaan esimerkiksi vastaavan alkoholin tai alkalialko-holaatin kanssa, ja mahdollisesti voidaan lisätä titaani-tetra-isopropylaattia katalysaattoriksi vedettömään alkoholiin. Tavallisesti vaihtoesteröinti suoritetaan välillä 10 60 - 120°C olevissa lämpötiloissa ja reaktio päättyy noin 2-6 tunnin kuluessa.

Tert-butyyliesteriryhmän tuominen suoritetaan esimerkiksi saattamalla karboksyylihappo reagoimaan tert-butoksibisdimetyyliaminometaanin kanssa. Yleensä reaktio 15 suoritetaan korotetussa lämpötilassa inertin atmosfäärin, kuten argonin tai typen alaisena, ja estämällä kosteuden luoksepääsy.

Niinpä esteriryhmän saippuoittaminen voidaan suorittaa happamasti tai alkaalisesti; edullisesti saippuoi-20 tetaan alkaalisesti siten, että esteriä kuumennetaan alka- lilipeän, kuten kalium- tai natriumhydroksidin laimean vesiliuoksen kanssa proottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai etyleeniglykolissa korkeintaan reaktioseoksen palautustislauslämpötilassa.

25 Karboksyylihappoamideja saadaan esimerkiksi kysy- .·*·. myksessä olevista imidatsoleista saattamalla reagoimaan amiinien kanssa; joita imidatsoleja valmistetaan välituot--- teenä karboksyylihapoista ja karbonyyli- tai tionyylidi- 1 . imidatsolista. Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa ; 30 dipolaarisissa, aproottisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa ym.

Lähtöyhdisteiden valmistus on ennestään tunnettua tai suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti, esi-merkiksi siten kuin on kuvattu julkaisussa EP-A-130 140.

5 85480

Niinpä estereitä voidaan valmistaa aktivoimalla vastaava happo ja saattamalla tämä sen jälkeen reagoimaan toivotun alkoholin kanssa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yh-5 disteet osoittavat yllättäen farmakologisessa kokeessa ennestään tunnettuihin β-karboliineihin verrattuna ylivoimaisia psykotrooppisia ominaisuuksia, kuten on nähtävissä taulukosta esimerkkeinä eräistä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä.

10 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yh disteet osoittavat erityisesti anksiolyyttistä ja antikon-vulsiivista tehoa.

Antikonvulsiivisen vaikutuksen selvittämiseksi tutkittiin pentyleenitetratsolilla (pentatsolilla) aiheutet-15 tujen kouristusten lakkaamista. Pentatsolia annettiin 150 mg/kg suuruinen määrä suolahappoliuoksena (pH 2 - 3) sub-kutaanisesti 15-30 minuuttia sen jälkeen, kun tutkittavaa yhdistettä oli annettu intraperitoneaalisesti. Tämä ainemäärä indusoi nykiviä ja yhtäjaksoisesti kouristavia 20 kouristuksia, jotka johtavat käsittelemättömien eläinten osalta kuolemaan. Niiden hiirien lukumäärä, joissa esiintyi kouristuksia, samoin kuin niiden hiirien lukumäärä, jotka ovat kuolleet 30 minuutin kuluessa pentatsolin antamisen jälkeen, merkitään muistiin (PTZ-kouristusten anta-25 gonismi).

Taulukossa esitetyt ED50-arvot määritettiin Litch-field* in ja Wilcoxon’in menetelmien mukaan [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949), ss. 99 - 103] sellaisena määränä antagonistisesti vaikuttavaa ainetta, joka suojaa 50 % Ί./30 eläimiä kouristuksilta ja kuolemalta.

6 85480 o

ρ" ~ O

C,JÄ H CO o in ° H ^ \ > 00 O * *" V - '

nO» CO ° ° O ° N N

e-, e c λ

A w ’H

~ O

o» > \ > ^ σ> ^ tv-ch^co σ, yo p-ec O es t-o^o n ^ ω w o E -H So H (T) Ώ KO ” ^ 2 oi > ov csT « O H * O * 00

U C e H ^ H

r, X « /« K * f \_a n * S· . e gr=f .· ; / v υ o ' I? i » 1 1

0 VÖD> ° “'f 8 ° T

Ä ]-(

| J—f “ X * g" B" X

1 «5> § 8 8 8 8 \ i / afffi k ä π κ se se ® H-' g u υ υ u υ o au o Γω) 1 5 . | a ·:::· \-β ? g s | g

rH _, m Ή »W+J , 0) -H -H-H

« *· k «n ia) V. <u m a a

>- 05 U * HM-HKIJÄ XX

OOUtiCQOAOOO - -· i e i i λ; i i e e e τ*α> n Tf o n ^ ® a)a) wH-i w w e w w »w »m «m ; il i i a) i i i ι i voin in id <h e «o in in io • · o t : : -<* cv ho o in co <* h in

'*“ A A

ω ω 7 85480

On tunnettua, että määrätyillä kohdilla selkärankaisten keskushermostossa on suuri spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomiseen [R. F. Squires ja C. Braestrup, Nature (London) 266 (1977), s. 734]. Näi-5 tä kohtia nimitetään bentsodiatsepiini-reseptoreiksi.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin tutkimalla radio-aktiivisesti merkityn flunitratsepaamin syrjäytyskykyä bentsodiatsepiini-reseptoreista.

10 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden syrjäytysaktiviteetti ilmoitetaan IC50- ja ED50-arvoina. IC50-arvo ilmoittaa sen konsentraation, joka aikaansaa 3H-flunitratsepaamin spesifisen sitoutumisen 50-%risen syr-jäytyksen (1,0 nmol, 0°C) kokeissa käyttäen esim. 0,55 mo 15 rottien aivokalvosuspensiota.

Syrjäytyskoe suoritetaan seuraavalla tavalla: 0,5 ml käsittelemättömien rotan etuaivojen suspensiota 25 mM KH2P04-liuoksessa (pH 7,1) (5 - 10 mg kudos-ta/koe) haudotaan 40 - 60 minuuttia 0°C:ssa yhdessä 3H-di-20 atsepaamin (ominaisaktiviteetti 14,4 Ci/mmol, 1,9 nmol) kanssa tai 3H-flunitratsepaamin (ominaisaktiviteetti 87 Ci/mmol, 1,0 nmol) kanssa. Haudonnan jälkeen suspensio suodatetaan huokoslasisuodattimen läpi, jäännös pestään kahdesti kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus 25 mitataan tuikelaskurilla.

Koe toistetaan sen jälkeen, tällöin kuitenkin siten, että ennen radioaktiivisesti merkityn bentsodiatse-piinin lisäämistä lisätään määrätty määrä tai ylimäärin käytetty määrä yhdistettä, jonka syrjäytysaktiviteetti on ...30 tarkoitus määrittää. Saatujen arvojen perusteella voidaan sen jälkeen laskea IC50-arvo.

ED50-arvo tarkoittaa sellaista koeyhdisteen annosta, joka aikaansaa flunitratsepaamin spesifisen sitoutumisen bentsodiatsepiini-reseptoriin pienenemisen elävissä ai-35 voissa 50 %:lla vertailuarvosta.

8 85480

In vivo-koe suoritetaan seuraavalla tavalla: Ryhmille hiiriä ruiskutetaan tutkittavaa yhdistettä erisuuruisina annoksina ja tavalliseen tapaan intraperito-neaalisesti. 15 minuutin kuluttua hiirille annetaan 3H-flu-5 nitratsepaamia laskimonsisäisesti. Sen jälkeen kun on vielä kulunut 20 minuuttia, hiiret tapetaan, niiden etuaivot poistetaan ja aivokalvoihin spesifisesti sitoutunut radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla. ED50-arvo määritetään annos/vaikutus-käyristä.

10 Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvok kaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne vaikuttavat keskushermostoon ja ovat siten sopivia psyykenlääkkeinä ihmislääketieteessä. Tällöin niitä käytetään erityisesti tuskatilan käsittelyyn, joka tila liittyy masennus-15 tiloihin, epilepsiaan, unen häiriöihin, joustokankeuteen ja lihasten relaksaatioon nukutuksen aikana. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä todetaan lisäksi olevan amnestisia eli muistia elvyttäviä ominaisuuksia.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista 20 menetelmää.

Esimerkki 1 5-( 4-kloorifenoksi )-3-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadioatsol- 5-yyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini 5,74 g 5-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-e-kar-25 bolilni-3-karboksyylihappoa liuotetaan 150 ml:aan abso luuttista dimetyyliformamidia, liuokseen lisätään 2,91 g karbonyylidi-imidatsolia ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen lisätään vielä 1 g propioniamidoksiimia ja seosta sekoitetaan samoin 8 tun-30 tia. öljypumpun avulla aikaansaadussa tyhjössä suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös otetaan tolueeniin ja keitetään 8 tuntia palautusjäähdyttäen. Haihdutuksen jälkeen kromatografoidaan kahdesti piihappogeelin läpi käyttämällä eluointiaineena ensin metyleenikloridi/etanoli-seosta 35 (10:1) ja sen jälkeen heksaani/asetoni-seosta (1:1). Etik- kaesteri/heksaani-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyk- 9 85480 sen ja fosforipentoksidin avulla 80°C:ssa tyhjössä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 2,2 g 5-(4-kloorifenoksi- 3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-metoksimetyyli-B-karbolllnia, jonka sulamispiste on 170°C.

5 Vastaavalla tavalla valmistetaan: 5-fenoksi-4-metyyli-3- (etyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 245 - 248°C; 5-(4-nitrofenoksi )-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 290°C; 10 5-(4-kloorifenoksi )-4-metyyli-3- (etyyli-1,2,4-oksadiatsol- 5- yyli)-β-karboliini; sulamispiste 193 - 194°C; 6- (4-asetyylifenoksi)-4-metyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadi-atsol-5-yyli )-B-karboliini; sulamispiste 213 - 216°C; 5-(4-nitrofenoksi )-4-metyyli-3-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadiat-15 sol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 287°C; 5-(4-nitrofenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-ok-sadiatsol-5-yyli)-3-karboliini; sulamispiste 125 - 180°C; 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5- yyli)-β-karboliini; sulamispiste 168 - 171°C; 20 6-fenoksi-3-(3-etyyli-l, 2, 4-oksadiatsol-5-yyli )-β-karbo- liini; sulamispiste 205 - 208°C; 6- fenoksi-4-metyyli-3-( 3-oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 247 - 250°C; 6-(4-nitrofenoksi)-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-25 β-karboliini; sulamispiste 288 - 294°C; 6-(4-aminofenoksi )-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 207 - 210°C; 6-(4-kloori£enoksi)-4-metyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiat-sol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 245 - 250°C; . 30 6-(4-nitrofenoksi )-4-metyyli-3-(3-etyyli-l, 2,4-oksadiat- sol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 250 - 258°C; 6-(4-aminof enoksi )-4-metyyli-3-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadiat-sol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 245 - 255°C; 6-( 4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l, 2,4-35 oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 178 - 192°C; 10 85480 6-(4-kloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-3- (3-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-B-karboliini; sulamispiste 192 - 193°C; 6-(4-bromifenoksi )-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-ok-5 sadiatsol-5-yyli)-B-karboliini; sulamispiste > 280°C; 6-fenoksi-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5- yyli)-β-karboliini; sulamispiste 164°C; 6- (4-nitrofenoksi )-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-ok-sadiatsol-5-yyli)-B-karboliini; sulamispiste 223 - 225°C; 10 6-(4-nitrofenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 226°C; 6-(2-nitrofenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-ok-sadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 206 - 211°C; 15 6-(2-nitrofenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 154 - 155°C; 6-(4-aminofenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-ok-sadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 249 - 255°C; 20 6-(2-metyyli-4-nitrofenoksi )-4-metoksifenyyli-3-( 3-etyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 208 - 209°C; 6-(4-morfolinosulfamoyylifenoksi)-4-metoksimetyyli)-3-(3-etyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamis-25 piste 113°C; 6-( 4-morfolinosulfamoyylifenoksi )-4-metoksimetyyli-3-(3-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-fl-karboliini; sulamispiste 139 - 140°C; 6-(4-dietyylisulfamoyylifenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-30 etyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamis piste 184 - 189°C; 6-(4-metyylisulfonyylifenoksi)-4-metoksimetyyli)-3-(3-etyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-β-karboliini; sulamispiste 150°C; 11 85480 6-(4-etoksikarbonyylifenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyy-li-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-karboliini; sulamispiste 185 - 191°C; 6-( 2-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-5 oksadiatsol-5-yyli)-8-karboliini; sulamispiste 158 - 161°C; 6-(4-syanofenoksi)-4-metoksimetyyli-3-83-etyyli-l,2,4-ok-sadiatsol-5-yyli)-B-karboliini; sulamispiste 224 - 225°C; 6-82-kloori-4-nitrofenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-8-karboliini; sulamispiste 200 10 - 213°C; 6-(2-kloori-4-aminofenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-B-karboliini; sulamispiste 235 - 247°C; 6-(2,4-dikloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-15 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-karboliini; sulamispiste 160 - 170°C; 6-(4-fluorifenoksi)-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-fl-karboliini; sulamispiste 240 - 242°C; ja 20 5-(3-kloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4- oksadiatsol-5-yyli)-B-karboliini; sulamispiste 170 - 172°C. Esimerkki 2 4-metoksimetyyli-5-fenoksl-3-(3-(3-( 5-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol)-yyli-e-karboliinl 25 0,7 mmol 4-metoksimetyyli-5-fenoksi-8-karboliini- ·“'* 3-karboksiamidoksiimia ja 1 ml propionihappoanhydridi& se koitetaan 2 tuntia 20°C:ssa ja sen jälkeen 5 tuntia 120°C:ssa. Haihdutuksen jälkeen lisätään 10 ml tetrahydro-furaania. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli, sen jäl--i- 30 keen se väkevöidään tyhjössä ja reaktiotuote uutetaan 30 ml:11a metyleenikloridia öljymäiseksi aineeksi.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 5-fenoksi-4-metokslmetyyli-e-karbolllni-3-karb- oksiamidi V 35 30 mmol:n tionyylidi-imidatsolia liuottamiseksi 150 ml:aan tetrahydrofuraania lisätään 2,7 g 5-fenoksi-4-met- i2 85480 oksimetyyli-8-karboliini-3-karboksyylihappoa.Reaktioseos-ta sekoitetaan 5 tuntia ja sen jälkeen suodatetaan. Suo-dokseen lisätään 12 ml 25-%:ista NH3:n vesiliuosta, seosta sekoitetaan yön yli ja haihdutetaan tyhjössä 50 ml:ksi.

5 Sen jälkeen kun joukkoon on lisätty 100 ml vettä, saadaan 2 g toivottua tuotetta keltaisina kiteinä.

b) 5-fenoksi-3-syano-4-metokslmetyyll-8-karboliini Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 1,8 g (15 mmol) trifenyylifosfiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia, li-10 sätään tipoittain 0°C:ssa 1,1 g Br2 10 mlrssa metyleenikloridia. Tämän jälkeen lisätään 2 g 5-fenoksi-4-metoksi-metyyli-B-karboliini-3-karboksiamidia ja 1,9 ml trietyyli-amiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan ja sen jälkeen sekoitetaan voimakkaasti 25 ml:n kanssa mety-15 leenikloridia ja 25 ml:n kanssa vettä 5 minuutin ajan.

Vesifaasin poistamisen jälkeen saadaan orgaanisesta faasista haihduttamalla 0,8 g toivottua tuotetta.

c) 4-metoksimetyyll-5-fenoksi-B-karboliinl-3-karb-oksiamidoksiimi 20 Seosta, joka sisältää 329 mg (0,001 mol) 3-syano- 4-metoksimetyyli-5-fenoksi-8-karboliinia, 100 mg hydroks-yyliamiinihydrokloridia, 20 ml etanolia (99-%:ista) ja 0,52 ml kaliumkarbonaatin 20-%:ista vesiliuosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Reaktioses suodatetaan 25 ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 10 ml vettä ja kiteinen kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä.

Claims (3)

1. 85480 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5- tai 6-asemassa substituoitujen β-5 karboliinijohdannaisten valmistamiseksi R4 10 jc>T" 1 n H jossa n on 1 tai 2, 15. on diatsolyyliryhmä, jonka kaava on O —N Ν-^ΤΊ— R2 v I 2 tal N—R N — O 20 jolloin R2 tarkoittaa etyyliä tai syklopropyyliä, R4 on vety, metyyli tai metoksimetyyli, ja Rx on vety, halogeeni, metyyli, asetyyli, syano, nitro, amino, etoksikarbonyyli, metyylisulfonyyli, dietyyliamino-25 sulfamoyyli tai morfoliinisulfamoyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on II jsHgdlr n H 35 jossa R1 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan ____ reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 14 ö 5 480 „ NOH *>-c^ nh2 5 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X tarkoittaa O—N 10 ~i I 2 N-- R tai b) yhdiste, jonka kaava on III 15. c^N0H n H 20 jossa R1 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihappoanhydridin (R2CO)20 kanssa, jolloin R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X tarkoittaa 25 Nrrj-R2 Λ\ I N—0 15 85 480 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara, i 5- eller 6-ställning substituerade B-karbo-5 linderivat med formeln I R4 n H väri n är 1 eller 2, X är en diazolylgrupp med formeln 15 ,0_N N-rr-i— R2 eller ~i N Λ N — O 20 varvid R2 betecknar väte etyl eller syklopropyl, R4 betecknar väte, metyl eller metoximetyl, och R1 betecknar väte, halogen, metyl, acetyl, cyano, nitro, amino, etoxikarbonyl, metylsulfonyl, dietylaminosulfamoyl eller morfolinsulfamoyl, 25 kännetecknat därav, att a) en förening med formeln I· ” n H varvid R1 och R4 betecknar samma som ovan, bringas att rea-35 gera med en förening med formeln 16 85480 ^ NOH ^ NH2 5 varvid R2 betecknar samma som ovan, varvid en förening med formeln I erhälles där X betecknar O—N
2. 10. I 2 n—— ττ eller b) en förening med formeln III r4 15 . ^NOH χ>·, - (R 'n H 20 varvid R1 och R4 betecknar samma som ovan, brlngas att rea-gera med en karboxylsyraanhydrid (R2C0)20, varvid R2 betecknar samma som ovan, varvid en förening med formeln I, där X betecknar
3. 25 N=|-r2 “Λ\ I : : : N—0 : erhälles.