FI85275C - Foerfarande foer framstaellning av peptider med terapeutiskt vaerdefulla psykofarmakologiska egenskaper. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av peptider med terapeutiskt vaerdefulla psykofarmakologiska egenskaper. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85275C FI85275C FI851488A FI851488A FI85275C FI 85275 C FI85275 C FI 85275C FI 851488 A FI851488 A FI 851488A FI 851488 A FI851488 A FI 851488A FI 85275 C FI85275 C FI 85275C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- cys
- asn
- pro
- peptides
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 54
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- -1 vasopressin compound Chemical class 0.000 description 12
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 10
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 10
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 9
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 8
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 8
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N L-cysteine hydrochloride hydrate Chemical compound O.Cl.SC[C@H](N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- BQXFQDOHKMTBDK-UHFFFAOYSA-N cysteinyl radical Chemical compound [S]CC(N)C(O)=O BQXFQDOHKMTBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002470 cystinyl group Chemical group O=C([*])C(N([H])[H])([H])C([H])([H])SSC([H])([H])C([H])(C(O[H])=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000001939 glutaminyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/15—Oxytocin or vasopressin; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 85275
Menetelmä terapeuttisesti arvokkaita psykofarmakologisia ominaisuuksia omaavien peptidien valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä tera-5 peuttisesti arvokkaita psykofarmakologisia ominaisuuksia omaavien peptidien valmistamiseksi.
Tarkemmin sanottuna keksinnön kohteena on menetelmä peptidien valmistamiseksi, joita pääasiassa on pidettävä vasopressiinin ja oksitosiinin osina.
10 Sekä oksitosiini että vasopressiini ovat peptide jä, joita hormonaalisten vaikutustensa mukaan kuvataan myös neuropeptideiksi, nimittäin peptideiksi, jotka mm. vaikuttavat muistitoimintoihin.
FI-patenttijulkaisussa 43 999 kuvataan desamino1-15 Arg8-vasopressiini, joka on ihmisen vasopressiiniyhdisteen modifioitu muoto, jossa Arg8-vasopressiinin pääteaminoryh-mä on korvattu vetyatomilla. Yhdiste on käyttökelpoinen virtsaneritystä vähentävänä aineena, vesitystaudin, shokin, kollapsin ja hypotonisten tilojen hoidossa.
20 Patenttijulkaisuissa FI 67 367 ja SE 392 612 esite tään, että yhdisteet, jotka sisältävät vasopresiinin tai oksitosiinin 5 ensimmäistä aminohappoa, ovat käyttökelpoisia vanhentumisen tai muistinmenetyksen ja vastaavasti neuroosin tai vanhentumisen hoidossa.
25 Nyt on löydetty peptidejä, joissa on vain osia ok sitosiinin ja vasopressiinin aminohapporyhmityksestä ja joilla on paljon voimakkaampi ja spesifisempi vaikutus muistitoimintoihin, kun taas oksitosiinin ja vasopressiinin hormonaaliset vaikutukset eivät enää ole läsnä.
30 Tällaisia peptidejä, jotka ovat joko vasopressiinin tai oksitosiinin johdannaisia, on jo kuvattu NL-patentti-hakemuksissa 82/03 949 ja 82/04 881. Näissä peptideissä on oksitosiinin ja vasopressiinin aminohapporyhmittymä 4-8 ja 4-9, paitsi että aminohapporyhmä asemassa 4 on pyrogluta-35 myyliryhmä glutaminyyliryhmän asemesta ja että aminohappo asemassa 6 on kystiini (Cyt).
2 35275
Koska oksitosiinin osa 5-9 (Cyt6) ei ollut kovin mielenkiintoinen tietyissä muistikokeissa, on tähän asti otaksuttu, että aminohappo asemassa 4 vaikutti oleellisesti mainittuun toimintaan muistitapahtumissa ja sen vuoksi 5 tätä aminohappoa ei voitu sulkea pois.
Hämmästyttävästi on nyt kuitenkin keksitty, että oksitosiinin ja vasopressiinin aminohapporyhmittymä 5-8 (Cyt6) kuitenkin saa aikaan vähintään yhtä voimakkaan vaikutuksen muistiin kuin edellä mainitut (pitemmät) osaset.
10 Tämän mukaisesti esillä olevan keksinnön kohteena
on menetelmä terapeuttisesti arvokkaita psykofarmakologisia ominaisuuksia omaavan polypeptidin valmistamiseksi, jolla on kaava I
15 R
i
H-L-Asn-L-Cys-L-Pro-L-A-OH I
tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A on ryhmä Arg tai Leu ja R on ryhmä 20 H-L-Cys-OH tai H-L-Asn-L-Cys-L-Pro-L-A-H.
Menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että peptidissä, jolla on kaava II
25 R
I i
B-L-Asn-L-Cys-L-Pro-L-A -Q II
jossa B on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä N-asyyliryhmä tai N-suojaryhmä, Q on hydroksi, 1-18 hiiliatomia sisäl- 30 tävä asyylioksi, mahdollisesti alkyylillä substituoitu amidiryhmä tai 0-suojaryhmä ja A1 on A tai guanidiini-suo-jattu arginyyliryhmä, sillä edellytyksellä, että vähintään yhden suojaryhmän on oltava läsnä (joko B:ssä, Q:ssa tai A1:ssä), 35 oleva(t) suojaryhmä(t) poistetaan tunnetulla tavalla.
3 85275
Kaavan I mukaiset peptidit ja peptidijohdannaiset valmistetaan peptideille tavanomaisella tavalla. Tavanomainen menettely kyseessä olevien yhdisteiden valmistamiseksi on kytkeä tarvittavat aminohapot kondensaation avul-5 la homogeenisessä faasissa.
Kondensointi homogeenisessä faasissa voidaan suo rittaa seuraavasti: a) aminohapon tai peptidin, joka sisältää vapaan karboksyyliryhmän ja suojattuja muita reaktiivisia ryhmiä, 10 kondensaatio aminohapon tai peptidin kanssa, joka sisältää vapaan aminoryhmän ja suojattuja muita reaktiivisia ryhmiä, kondensoivan aineen läsnäollessa; b) aminohapon tai peptidin, joka sisältää aktivoidun karboksyyliryhmän ja mahdollisesti suojattuja muita 15 reaktiivisia ryhmiä, kondensaatio aminohapon tai peptidin kanssa, joka sisältää vapaan aminoryhmän ja mahdollisesti suojattuja muita reaktiivisia ryhmiä; c) aminohapon tai peptidin, joka sisältää vapaan karboksyyliryhmän ja suojattuja muita reaktiivisia ryhmiä, 20 kondensaatio aminohapon tai peptidin kanssa, joka sisältää aktivoidun aminoryhmän ja mahdollisesti suojattuja muita reaktiivisia ryhmiä.
Karboksyyliryhmän aktivointi voidaan suorittaa mm. muuttamalla karboksyyliryhmä happohalogenidiksi, atsidik- 25 si, anhydridiksi, imidatsolidiksi tai aktivoiduksi esteriksi, kuten N-hydroksimeripihkahappoimidiksi, N-hydroksi-bentsotriatsoliksi tai p-nitrofenyyliesteriksi.
Aminoryhmä voidaan aktivoida muuttamalla se fos-fiittiamidiksi tai käyttämällä "fosforoatso"-menetelmää.
30 Yleisimmät menetelmät edellä mainituille kondensaa- tioreaktioille ovat karbodi-imidimenetelmä, atsidimenetel-mä, seka-anhydridimenetelmä ja aktivoitu esterimenetelmä, kuten kuvataan julkaisussa "The Peptides", osa I, 1965 (Academic Press); E. Schröder ja K. Liibke.
4 85275
Reaktiiviset ryhmät, joiden ei ole tarkoitus osallistua kondensaatioreaktioon, suojataan ryhmillä, jotka voidaan jälleen helposti poistaa, esimerkiksi hydrolyysil-lä tai pelkistämällä. Siten karboksyyliryhmä voidaan suo-5 jata tehokkaasti esimerkiksi esteröimällä metanolilla, etanolilla, tertiäärisella butanolilla, bentsyylialkoho-lilla tai p-nitrobentsyylialkoholilla.
Ryhmät, jotka voivat tehokkaasti suojata aminoryh-män, ovat tavallisesti happoryhmiä, esimerkiksi alifaatti-10 sesta, aromaattisesta tai heterosyklisestä karboksyyliryh-mästä johdettu happoryhmä, kuten asetyyli-, bentsoyyli-tai pyridiinikarboksyyliryhmä, tai hiilihaposta johdettu ryhmä, kuten etoksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, t-butoksikarbonyyli- tai p-metoksibentsyylioksikarbonyyli-15 ryhmä, tai sulfonihaposta johdettu happoryhmä, kuten p- tolueenisulfonyyliryhmä, mutta muitakin ryhmiä voidaan käyttää, kuten substituoituja tai substituoimattomia aryy-li- tai aralkyyliryhmiä, esimerkiksi bentsyyli- tai trife-nyylimetyyliryhmiä tai sellaisia ryhmiä kuin orto-nitrofe-20 nyylisulfenyyli-tai 2-bentsoyyli-l-metyylivinyyliryhmiä.
On suositeltavaa, että arginiinin guanidiiniryhmä olisi myös suojattu. Tavanomaisia suojaryhmiä tässä yhteydessä ovat nitroryhmä, Mbs-ryhmä, Tos-ryhmä tai Pms-ryhmä.
Edullinen N-asyyliryhmä on asetyyliryhmä.
25 Vaikka edellä viitatuissa aminohappokondensaatiois- sa voidaan käyttää aminohappoa kystiini, on kuitenkin edullista aluksi käyttää aminohappoa kysteiini, jossa tio-liryhmän (-SH) suojaa tavanomainen SH-suojaryhmä, kuten asetamidometyyli- tai trityyliryhmä. Kun koko haluttu 30 aminohapporyhmittymä (kysteinyyli kystinyylin paikalla) on syntetisoitu, peptidissä läsnä olevan kysteiiniradikaalin tioliryhmä kytketään sen jälkeen - mahdollisesti erillisen tiolisuojaryhmän poistamista seuraavaksi - tunnetulla tavalla saman peptidin toisen molekyylin tioliryhmään.
5 85275
Suojaryhmät voidaan lohkaista erilaisten tavanomaisten menetelmien mukaan riippuen kysymyksessä olevan ryhmän luonteesta, esimerkiksi trifluorietikkahapon tai metaanisulfonihapon avulla.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan saada suoraan eristämällä peptidi halutusta happo-väliaineesta tai saatu peptidi voidaan seuraavaksi muuttaa happoadditiosuolaksi peptidin reaktiolla hapon, kuten HCl:n, HBr:n, fosforihapon, rikkihapon, etikkahapon, male-10 iinihapon, viinihapon, sitruunahapon tai polyglutamiiniha-pon kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla peptideillä on, kuten jo edellä on mainittu, psykofarmakologinen vaikutus ja erityisesti ne vaikuttavat muistitoimintoihin; tämä 15 vaikutus on merkittävä ja hämmästyttävästi voimakkaampi kuin tunnetuilla neuropeptideillä, kuten oksitosiinilla ja vasopressiinillä.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut peptidit, joissa A esittää ryhmää L-Arg, parantavat suuresti 20 muistin lujittamista ja jäljittämistä ja niitä voidaan yleensä käyttää tapauksissa, joissa halutaan muistitoimintojen (tai henkisen käyttäytymisen) ärsytystä, kuten depression hoidossa, mutta erityisesti oppimistoimintojen ja muistitoimintojen häiriöiden hoidossa, jollaisia voi esi-25 merkiksi esiintyä iäkkäillä (vanhuudenhöperyys).
Keksinnön mukaisesti valmistetut peptidit, joissa A esittää ryhmää L-Leu, ehkäisevät muistin lujittamista ja jäljittämistä. Näitä peptidejä pitäisi yleensä käyttää tapauksissa, joissa keskushermoston ja erityisesti oppimis-30 ja muistitoimintojen hidastaminen on haluttavaa. Niitä voidaan yleisesti käyttää esimerkiksi rauhoittavina aineina ja tarkemmin pakkoneuroosien hoidossa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja peptidejä voidaan antaa suun tai peräsuolen kautta, parenteraalisesti, 35 kielen alle tai nenänsisäisesti. Parenteraalinen ja nenän- 6 85275 sisäinen anto ovat erityisen edullisia, sillä näissä tapauksissa peptidin absorptio on suurin. Tähän tarkoitukseen peptidit sekoitetaan edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviin apuaineisiin, jotka tekevät peptidit sopi-5 viksi parenteraalisesti tai nenänsisäisesti annettaviksi, jolloin tuloksena on liuoksia, suspensioita (mahdollisesti mikrokapseloinnin kautta), emulsioita ja sumutteita.
Sopiviin apuaineisiin tai täyteaineisiin sekoitettuna kyseessä olevia peptidejä voidaan myös käyttää suun 10 kautta annettaviksi sopivassa muodossa, kuten pillereinä, tabletteina ja pinnoitettuina tabletteina. Peptidit voidaan myös antaa peräpuikon muodossa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja peptidejä tai peptidijohdannaisia käytetään edullisesti annoksina 1 ng -15 5 pg ruumiin painokiloa ja päivää kohti parenteraalisessa ja nenänsisäisessä annossa. Suositeltu annos ihmiselle annettaessa on välillä 1 ja 100 pg päivää kohti. Suun ja peräsuolen kautta annettaessa annos nostetaan yleensä 10 - 100-kertaiseksi.
20 Esimerkkien suhteen olisi huomattava seuraavaa: I. Ellei mitään optista konfiguraatiota esitetä, tarkoitetaan L-muotoa.
II. Seuraavia lyhenteitä käytetään suoja- tai aktivoiville ryhmille: 25 Scm = S-karbometoksisulfenyyli tBu = tertiäärinen butyyli Boc = tertiäärinen butoksikarbonyyli Mbs = 4-metoksibentseenisulfonyyli Pms = pentametyylibentseenisulfonyyli 30 Trt = trityyli III. Seuraavia lyhenteitä käytetään käytetyille liuottimille tai reagensseille:
EtOH =* etanoli BuOH = butanoli 35 Py = pyridiini 7 35275 HOAc = etikkahappo t.BuOH = tert-butanoli
MeOH = metanoli DMF = dimetyyliformamidi 5 THF = tetrahydrofuraani DCC = disyklokarbodi-imidi DCU = disykloheksyyliurea TFA = trifluorietikkahappo
To = tolueeni 10 HOBt = N-hydroksibentsotrlatsoli IV. Seuraavia lyhenteitä käytetään aminohapporyh- mille:
Arg = arginyyli Pro = prolyyli 15 Cys = kysteinyyli
Asn = asparaginyyli Leu = leusyyli
Esimerkki 1 1. Boc-Asn-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mbs)-OtBu 20 3,00 g (3,56 mmol) H-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mbs)-OtBu:a ja 0,83 g (3,56 mmol) Boc-Asn-0H:a liuotettiin 30 ml:aan DMF:a ja jäähdytettiin -20 °C:seen. Tässä lämpötilassa 0,58 g (4,27 mmol) H0Bt:a ja 0,81 g (3,92 mmol) DCC:ä lisättiin ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Sen jälkeen 25 sitä sekoitettiin vielä tunnin ajan 0 °C:ssa ja yli yön huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen muodostunut DCU suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridi/2-butanoliseosta (3:2). Sen jälkeen liuos uutettiin peräkkäin 3 x 30 ml:11a 5-%:ista 30 NaHC03:a, 3 x 30 ml:11a 5-%:ista KHS04:a ja 3 x 30 ml:11a 30-%:ista NaCl-liuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:llä ja peptidi saostettiin lisäämällä eetteriä. Saanto 3,25 g.
R, on 0,22 To/EtOH-seoksessa (8:2); 35 [a]20D = -1,9° (c = 1, DMF).
β 85275 2. Boc-Asn-Cys(Scm)-Pro-Arg(Mbs)-OtBu 3,00 g (2,84 mmol) Boc-Asn-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mbs)-OtBu:a (1) liuotettiin seokseen, joka sisälsi 10 ml meta-nolia ja 50 ml metyleenikloridia. 0,4 ml Scm-kloridia li-5 sättiin sekoittaen ja viiden minuutin kuluttua aine seostettiin eetterillä. Sakka suodatettiin pois ja pestiin sitten eetterillä ja kuivattiin.
Saanto 2,56 g.
Rf on 0,17 To/EtOH-seoksessa (8:2); 10 [a]20d = -66,9° (c = 1, DMF).
H-Cys-OH
l 3. Boc-Asn-Cys-Pro-Arg(Mbs)-OtBu, HC1 2,40 g (1,47 mmol) kohdassa 2 saatua peptidiä lisättiin 200 ml:ssa etanolia kolviin, joka sisälsi 650 mg 15 (3,71 mmol) H-Cys-OH.HC1.H20:a 10 ml:ssa metanolia, typpi- ilmakehässä ja sekoittaen. Sitten seosta sekoitettiin vielä 40 minuutin ajan. Mudoostunut sakka suodatettiin pois ja kuivattiin. Saanto 2,48 g.
Sitten peptidi liuotettiin 2-butanoli/metyleeniklo-20 ridin seokseen (2:3) ja liuos uutettiin vedellä. Peptidi orgaanisessa kerroksessa seostettiin ja sakka suodatettiin pois ja kuivattiin.
Saanto 850 mg.
Rf on 0,52 metyleenikloridi/metanoli/vesiseoksessa 25 (70:30:5).
H-Cys-OH
4. H-Asn-Cys-Pro-Arg-OH
850 mg (0,88 mmol) kohdassa 3 saatua peptidiä liuotettiin seokseen, joka sisälsi 15 ml TFA:a ja 2,2 ml (35,2 30 mmol) MSA:a ja 0,2 ml tioanisolia, ja koko liuosta sekoitettiin viiden tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin eetteriin ja muodostunut sakka suodatettiin pois ja pestiin eetterillä. Sen jälkeen sakka liuotettiin tert.-butanoli/-vesiseokseen (1:1), sille suoritettiin ioninvaihto ase-35 taattimuotoisen ioninvaihtimen kanssa ja se pakastekuivat-tiin. Saanto 639 g.
9 35275
Sitten aine puhdistettiin piihappogeelipylvään avulla käyttäen butanoli/etikkahappo/vesiseosta (2:1:1) eluenttina.
Saanto 315 mg.
5 [a]200 = -136,3° (c = 0,25, 10-%:inen HOAc).
Esimerkki 2 1. Boc-Asn-Cys(Trt)-Pro-Leu-OtBu 2.50 g (2,86 mmol) Trt-Cys(Trt)-Pro-Leu-OtBu:a liuotettiin 25 mitään etikkahappoa, jonka jälkeen lisät- 10 tiin 2,5 ml vettä. Sitten seosta sekoitettiin tunnin ajan, jonka jälkeen lisättiin 10 ml vettä ja muodostunut sakka suodatettiin pois. Sitten jäljelle jäänyt liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, jonka jälkeen liuos pestiin 3 x 50 mlrlla 5-%:ista NaHC03-liuosta ja 15 3 x kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Orgaaninen kerros kui vattiin ja sitten haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan DMF:a, jonka jälkeen 655 mg (2,86 mmol) Boc-Asn-0H:a lisättiin. Seos jäähdytettiin -15 °C:seen, jonka jälkeen 464 mg (3,43 mmol) H0Bt:a ja 651 mg (3,15 20 mmol) DCC:ä lisättiin peräkkäin. Kun seosta oli sekoitettu jonkin aikaa, sitä jäähdytettiin edelleen -25 °C:seen, jonka jälkeen DCU suodatettiin pois ja liuos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin 3 x 25 ml:11a 2-%:ista NaHC03-liuosta, 3 x 25 ml:11a 25 5-%:ista KHSO*-liuosta ja 3 x 25 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten Na3S04:llä ja haihdutettiin. Kun jäännös oli liuotettu eetteriin, peptidi kiteytyi. Kiteet suodatettiin sitten pois ja kuivattiin.
30 Saanto 1,64 g; sulamispiste 127 - 128 °C.
[a)20D = -18,1° (c = 1, DMF).
2. Boc-Asn-Cys(Scm)-Pro-Leu-OtBu 1.50 g (1,78 mmol) kohdassa 1 saatua peptidiä liuotettiin 10 ml:aan metyleenikloridia, jonka jälkeen 0,3 ml 35 Scm-kloridia lisättiin. Kun seosta oli sekoitettu viiden 10 85275 minuutin ajan, muodostunut sakka suodatettiin pois, pestiin eetterillä ja kuivattiin.
Saanto 0,95 g; sulamispiste 123 °C (haj.).
[a]20d = 103,8° (c = 1, DMF).
5 H-Cys-OH
l 3. Boc-Asn-Cys-Pro-Leu-OtBu.HC1 500 mg (0,71 mmol) kohdassa 2 saatua peptidiä liuotettiin 10 ml:aan trifluorietanolia, jonka jälkeen 249 mg (1,42 mmol) kysteiini.H20.HCl:a 1 mlrssa metanolia lisät-10 tiin tähän liuokseen. Kun sitä oli sekoitettu neljän tunnin ajan, liuos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin eetteriin.
Saanto 600 mg.
H-Cys-OH
15 4. H-Asn-Cys-Pro-Leu-OH
600 mg (± 0,71 mmol) kohdassa 3 saatua peptidiä liuotettiin 10 ml:aan 90-%:ista TFA:a ja liuosta sekoitettiin 45 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin eetteriin ja muodostunut sakka suodatettiin pois, 20 pestiin eetterillä ja kuivattiin. Tämä sakka liuotettiin veteen ja sille suoritettiin ioninvaihto asetaattimuotoi-sella ioninvaihtimella ja sitten pakastekuivattiin. Tämä pakastekuivattu aine puhdistettiin vastavirtauutolla [järjestelmä: BuOH/HOAc/vesi (4:1:5)]. Näin saatua ainetta 25 puhdistettiin edelleen piihappogeelipylväällä.
Saanto 200 mg.
Rf on 0,18 BuOH/Py/HOAc/vedessä (8:3:1:4).
Esimerkki 3 t 1. (Boc-Asn-Cys-Pro-Leu-OtBu), 30 500 mg (0,58 mmol) Boc-Asn-Cys(Trt)-Pro-Leu-OtBu:a (esimerkki 2.1) liuotettiin 127 ml:aan 0,005 molaarista jodiliuosta ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Sen jälkeen lisättiin riittävästi 1 N natriumtiosulfaatia ruskehtavan punaisen värin häviämiseksi. Kun oli lisätty 0,7 ml 35 IN NaOH:a ja 150 ml vettä, muodostui sakka ja tämä suoda- 11 85275 tettiin pois. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, jonka jälkeen se seostettiin uudelleen eetteri/heksaanilla (1:1), suodatettiin ja kuivattiin.
Saanto 310 mg.
5 Rf on 0,70 metyleenikloridi/MeOH/vedessä (70:30:5)
Si02:lla.
2. (H-Asn-Cys-Pro-Leu-0H)7 300 mg (0,24 mmol) kohdassa 1 saatua peptidiä liuotettiin 10 ml:aan 90-%:ista TFA-liuosta ja liuosta sekoi-10 tettiin tunnin ajan. Se kaadettiin eetteriin ja muodostunut sakka suodatettiin pois. Tämä sakka liuotettiin uudelleen veteen, jonka jälkeen liuos käsiteltiin asetaattimuo-toisella ioninvaihtimella. Sen jälkeen liuos puhdistettiin edelleen piihappogeelipylväällä käyttäen BuOH/Py/HOAc/vet-15 tä (8:3:1:4) eluenttina.
Saanto 105 mg.
Rf edellä mainituissa liuottimessa (eluentti) on 0,18 Si02:11a.
Esimerkki 4 20 Esimerkissä 1.1 saatua peptidiä käsiteltiin jodilla esimerkissä 3.1 kuvatulla tavalla, jonka jälkeen peptidi (H-Asn-iys-Pro-Arg-OH)2 saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1.4 on kuvattu.
Rf BuOH/HOAc/vedessä (1:2:1) on 0,20 Si02:11a.
Claims (7)
12 c5275 Patenttivaat imukset
1. Menetelmä terapeuttisesti arvokkaita psykofarmakologisia ominaisuuksia omaavan polypeptidin valmistami- 5 seksi, jolla on kaava I R H-L-Asn-L-Cys-L-Pro-L-A-OH I 10 tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A on ryhmä Arg tai Leu ja R on ryhmä H-L-6ys-0H tai H-L-Asn-L-Cys-L-Pro-L-A-H, tunnettu siitä, että peptidissä, jolla on kaava II
15 R I 1 B-L-Asn-L-Cys-L-Pro-L-A -Q II jossa B on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä N-asyyliryhmä tai N-suojaryhmä, Q on hydroksi, 1-18 hiiliatomia sisäl-20 tävä asyylioksi, mahdollisesti alkyylillä substituoitu amidiryhmä tai O-suojaryhmä ja A^ on A tai guanidiini-suo-jattu arginyyliryhmä, sillä edellytyksellä, että vähintään yhden suojaryhmän on oltava läsnä (joko B:ssä, Q:ssa tai A1:ssä), 25 oleva(t) suojaryhmä(t) poistetaan tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polypeptidillä on kaava R1
30 H-L-Asn-L-Cys-L-Pro-L-Leu-OH tai se on mainitun kaavan mukainen happoadditiosuola, jos-1 i sa R on ryhmä H-L-Cys-OH tai H-L-Asn-L-Cys-L-Pro-L-Leu-OH. 35 i3 «5275
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polypeptidillä on kaava R2
5 H-L-Asn-L-Cys-L-Pro-L-Arg-OH tai se on mainitun kaavan mukainen happoadditiosuola, jos- 2. sa R on ryhmä H-L-Cys-OH tai H-L-Asn-L-Cys-L-Pro-L-Arg-OH. 14 3 52 75
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8401187 | 1984-04-13 | ||
| NL8401187 | 1984-04-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851488A0 FI851488A0 (fi) | 1985-04-12 |
| FI851488L FI851488L (fi) | 1985-10-14 |
| FI85275B FI85275B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85275C true FI85275C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=19843805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851488A FI85275C (fi) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | Foerfarande foer framstaellning av peptider med terapeutiskt vaerdefulla psykofarmakologiska egenskaper. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4623640A (fi) |
| EP (1) | EP0161017B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60231697A (fi) |
| KR (1) | KR870001145B1 (fi) |
| AU (1) | AU574154B2 (fi) |
| CA (1) | CA1250400A (fi) |
| DE (1) | DE3560261D1 (fi) |
| DK (1) | DK166154C (fi) |
| ES (1) | ES8605769A1 (fi) |
| FI (1) | FI85275C (fi) |
| HU (1) | HU192206B (fi) |
| IE (1) | IE58407B1 (fi) |
| ZA (1) | ZA852535B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1238314A (en) * | 1983-09-22 | 1988-06-21 | James F. Callahan | Process for preparing basic heptapeptide vasopressin antagonists |
| US4748154A (en) * | 1985-12-24 | 1988-05-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Peptide derivatives, their production and use |
| JP2542241B2 (ja) * | 1988-08-12 | 1996-10-09 | 富士レビオ株式会社 | ペプチド |
| ATE113606T1 (de) * | 1989-04-15 | 1994-11-15 | Nippon Chemiphar Co | Peptide und diese peptide enthaltende wirkstoffe gegen dementia. |
| DK53191D0 (da) * | 1991-03-25 | 1991-03-25 | Carlbiotech Ltd As | Organosvovlforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
| GB2269821B (en) * | 1992-08-08 | 1996-06-05 | Shanghai Inst Biochemistry | Memory enhancing peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1154656C (zh) * | 2000-06-30 | 2004-06-23 | 上海中科英泰生物技术有限公司 | 一类记忆增强肽和它们的用途 |
| US7402157B2 (en) * | 2001-12-19 | 2008-07-22 | The Procter & Gamble Company | Absorbent article having perception of depth |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS171787B1 (fi) * | 1973-11-09 | 1976-11-29 | ||
| IE56021B1 (en) * | 1982-10-13 | 1991-03-27 | Akzo Nv | Peptides |
-
1985
- 1985-04-01 IE IE82985A patent/IE58407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 ZA ZA852535A patent/ZA852535B/xx unknown
- 1985-04-03 EP EP85200512A patent/EP0161017B1/en not_active Expired
- 1985-04-03 DE DE8585200512T patent/DE3560261D1/de not_active Expired
- 1985-04-08 US US06/720,704 patent/US4623640A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 JP JP60076322A patent/JPS60231697A/ja active Pending
- 1985-04-11 AU AU41012/85A patent/AU574154B2/en not_active Ceased
- 1985-04-12 ES ES542212A patent/ES8605769A1/es not_active Expired
- 1985-04-12 DK DK165885A patent/DK166154C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 KR KR1019850002458A patent/KR870001145B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 CA CA000478958A patent/CA1250400A/en not_active Expired
- 1985-04-12 HU HU851373A patent/HU192206B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 FI FI851488A patent/FI85275C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT37804A (en) | 1986-02-28 |
| KR870001145B1 (ko) | 1987-06-11 |
| ES542212A0 (es) | 1985-12-16 |
| US4623640A (en) | 1986-11-18 |
| JPS60231697A (ja) | 1985-11-18 |
| FI85275B (fi) | 1991-12-13 |
| DE3560261D1 (en) | 1987-07-23 |
| IE850829L (en) | 1985-10-13 |
| IE58407B1 (en) | 1993-09-22 |
| AU574154B2 (en) | 1988-06-30 |
| EP0161017A1 (en) | 1985-11-13 |
| ES8605769A1 (es) | 1985-12-16 |
| AU4101285A (en) | 1985-10-17 |
| EP0161017B1 (en) | 1987-06-16 |
| DK165885D0 (da) | 1985-04-12 |
| KR850007802A (ko) | 1985-12-09 |
| ZA852535B (en) | 1985-11-27 |
| HU192206B (en) | 1987-05-28 |
| FI851488L (fi) | 1985-10-14 |
| CA1250400A (en) | 1989-02-21 |
| FI851488A0 (fi) | 1985-04-12 |
| DK165885A (da) | 1985-10-14 |
| DK166154B (da) | 1993-03-15 |
| DK166154C (da) | 1993-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4927809A (en) | Oligopeptidyl nitrile derivatives, agents containing them and their use | |
| FI77873B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara polypeptider. | |
| EP0833845A1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| JPH09502423A (ja) | １‐デアミノ‐８‐ｄ‐アルギニン・バソプレッシンの製造法 | |
| FI85275C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av peptider med terapeutiskt vaerdefulla psykofarmakologiska egenskaper. | |
| WO1999026964A1 (en) | LIQUID PHASE PROCESS FOR THE PREPARATION OF GnRH PEPTIDES | |
| US5324833A (en) | Protected amino acids and process for the preparation thereof | |
| FR2557114A1 (fr) | Nouveaux derives de la gonadoliberine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| IE55818B1 (en) | Pharmaceuticaly active n-acyl dipeptides | |
| US4256736A (en) | Psychopharmacological peptides | |
| EP0227410A2 (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
| US4444682A (en) | Method of sulfation | |
| KR100272310B1 (ko) | 액상 1-데아미노-8-d-아르기닌 바소프레신 아세테이트 합성법 | |
| FI77874B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider. | |
| CA1131217A (en) | Psycho-pharmacological peptides | |
| US4797470A (en) | O-substituted tyrosyl dipeptide amides | |
| EP0531537A1 (en) | Hirudin analogue or salt thereof, production thereof, and anticoagulant containing the same as active ingredient | |
| JPH08333389A (ja) | ヘキサペプチドの製造方法 | |
| JPS63225399A (ja) | ペプチド誘導体およびその製造法 | |
| FI90532C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydroindolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS62138500A (ja) | ポリペプチドの製法 | |
| JPH0253797A (ja) | ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| JPS60100595A (ja) | 新規ペプチド | |
| JPS6028996A (ja) | ポリペプチドの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |