FI85012B - Foerfarande foer framstaellning av foereningar anvaendbara vid behandling av hoegt blodtryck. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av foereningar anvaendbara vid behandling av hoegt blodtryck. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85012B FI85012B FI840109A FI840109A FI85012B FI 85012 B FI85012 B FI 85012B FI 840109 A FI840109 A FI 840109A FI 840109 A FI840109 A FI 840109A FI 85012 B FI85012 B FI 85012B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- compounds
- salts
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- -1 phenyloxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FDDGKCRPNROWMH-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)(C)(C)OC(C(=O)O)(NO)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)(C)(C)OC(C(=O)O)(NO)CC1=CC=CC=C1 FDDGKCRPNROWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N [N].[O] Chemical group [N].[O] OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical class C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/80—Antihypertensive peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Stereophonic System (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 85012
Menetelmä korkean verenpaineen hoitamisessa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää biologisesti käyttökel-5 poisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 0 R1 R7 R4 9 || l1 I3 I 11 A-C-C-NH-CH-C-N-C -C-A’ I |l I I (1) 10 R2 ° \R5.
R6 jossa A ja A' ovat toisistaan riippumatta hydroksi tai alempi alkoksi, 15 Rt, R2, R3, R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, alempi alkyyli, fenyyli-(alempi alkyyli), fenyylioksi-(alempi alkyyli) tai tsj -amino-(alempi alkyyli) ja R6 on alempi alkyyli, fenyyli-(alempi alkyyli), alempi alkoksi-(alempi alkyyli), pyridyyli-(alempi alkyyli), morfolinyyli-(alempi 20 alkyyli) tai naftyyli-(alempi alkyyli) ja sen suolojen valmistamiseksi.
Yllättäen on todettu, että uudet kaavan 1 mukaiset yhdisteet omaavat merkittävän angiotensiinin muutosentsyy-min estoaktiivisuuden, ts. AECI-aktiivisuuden, ja niitä 25 voidaan käyttää korkean verenpaineen hoitamiseen.
EP-hakemusjulkaisusta 0 012 401 tunnetaan yhdisteitä, joilla on runko, jota voidaan kuvata kaavalla
30 II I I |4I I
-C-C-NH-CH-C-N-C-C-
I II I
o ja niitä voidaan käyttää muutosentsyymi-inhibiittoreina ja 35 korkean verenpaineen vastaisina aineina.
2 85012
Uusilla kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on erilainen runko kuin ko. tunnetuilla yhdisteillä. Ko. tunne- f* tuissa yhdisteissä rakenneosa -N- on joko -NH- tai -N(al- 5 kyyli)-, kun taas uusissa kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä on vastaavalla kohdalla rakenneosana -N-. Uudet kaavan 1
°N
mukaiset dipeptidit, joissa on em. typpi-happi-rakenne, eroavat siten kemialliselta rakenteeltaan merkittävästi 10 ko. tunnetuista dipeptideistä, joissa on vastaavalla kohdalla typpi-vety- tai typpi-hiili-rakenne.
Myös GB-hakemusjulkaisun 2 095 682 mukaisilla yhdisteillä on erilainen runko kuin uusilla kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä. Erityisesti on huomattava rungon raken-15 neosa -N-, joka ko. tunnetuissa yhdisteissä käsittää N-C- k sidoksen, kun taas uusissa kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä ko. rakenneosa käsittää N-O-sidoksen.
Kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä termi alempi alkyy-20 li tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyli-ryhmiä, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia. Sellaisia ryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tertiäärinen butyyli, jne.
Alan ammattimiehet ymmärtävät, että hiilet, joihin 25 radikaalit R3 ja R3 ovat liittyneet, voivat olla asymmetrisiä keskuksia, jolloin kaavan 1 mukaiset yhdisteet voivat esiintyä SS-, SR-, RS-, ja RR-muodissa. Mainittujen muotojen yksittäiset isomeerit ja diastereoisomeeriset seokset kuuluvat keksinnön mukaisesti saataviin yhdistei-30 siin. Edullisilla muodoilla on (S,S)-konfiguraatio.
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla aminoyhdiste, jolla on kaava 0 R.
Il 1 ( 2 ) A'-C-C-NH-O-R, 35 | 6 R5 3 85012 jossa R4, R5/ r6 ja A' merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan amidia muodostavissa olosuhteissa kaavan 3 mukaisen hapon asyloivan johdannaisen kanssa 5 0 R, R,
Il 11 I 3 A-C-C-NH-CH-C-OH (3) I |l R2 o 10 jossa R3, R2, R3 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatuihin tuotteisiin liitetään erilaisia substituent-teja substituutio- tai muutosreaktioilla ja/tai haluttaes-15 sa saadut tuotteet muutetaan hapoilla ja emäksillä suo-loikseen, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Edullisesti kaavan (2) mukainen yhdiste asyloidaan yhdistellä, jolla on kaava 20 R3 n ?i JbA—C=0 (4) A - C - C - |
I \C-O
r2 a 25 jossa A, Rlr R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava 30 Λ
0 R, R-, 0 R. O
l| i1 l3 II l4 II (1) A-C-C-NH-CH-C-N -C-C-A'
< ‘ I
r2 o r5 R6 4 85012
Yhdiste (4) saadaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava
0 R1 R3 A - C - C - NHCHCOOH
5 R2 (6, reagoimaan ylimäärän kanssa fosgeenia metyleenikloridissa kuumentaen palautusjäähdyttäen.
10 Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vaihtoehtoisesti yhdisteen (4) avulla myös saattamalla kaavan 6 mukainen yhdiste reagoimaan esim. isobutyleenin kanssa dioksaanissa, jolloin saadaan yhdiste, joka on kaava 15 OR. R. 0
1' I I J II
A - C - C - NHCH - COC (CH·.)
I 3 J
R2 (7) 20 ja sitten suojaamalla typpi reaktiolla sopivan ryhmän kanssa, kuten 2,2,2-trikloorietyyliklooriformaatin kanssa (8), pyridiinissä
O
25 Cl - C0CH2CC13 (8) jolloin saadaan suojattu esteri, joka on kaava OR. R, 0
30 II I1 I3 II
A - C - C - H - CH - COC(CH3)3 r2 C=0 0CH2CC13
Esteriryhmä yhdisteessä 9 muutetaan karboksyylihap-35 poryhmäksi reaktiolla vahvan HCl:n kanssa dioksaanissa, 5 85012 minkä jälkeen yhdiste muutetaan happokloridiksi reaktiolla oksalyylikloridin kanssa metyleenikloridissa. Saatu yhdiste, jolla on kaava
5 O R, R-> O
ii 11 i3 li A-C-C-N-CH- CC1 (10)
R- C=0 2 I
0CH2CC13 10 saatetaan sitten reagoimaan kaavan 2 mukaisen yhdisteen kanssa ja N-suojaryhmä poistetaan esim. sinkkipölyllä jää-etikassa yhdisteen 1 muodostamiseksi. Jokainen edellä oleva reaktio tapahtuu yksinkertaisella tavalla sopivassa liuottimessa lämpötila-alueella 0 - 150 °C.
15 Mainitut amidia muodostavat olosuhteet käsittävät kuvattujen happojen tunnettujen johdannaisten, kuten hap-pohalogenidien, -anhydridien, seka-anhydridien, alempien alkyyliesterien, karbodi-imidien, karbonyylidi-imidatsolien ja vastaavien, käytön. Reaktiot suoritetaan orgaani-20 sissa liuottimissa, kuten asetonitriilissä, tetrahydrofu-raanissa, dioksaanissa, etikkahapossa, metyleenikloridissa etyleenikloridissa ja muissa samanlaiseissa liuottimissa. Amidinmuodostusreaktio tapahtuu huoneen lämmössä tai sitä korkeammassa lämpötilassa. Korkeamman lämpötilan käyttämi-25 nen on tarkoituksenmukaista silloin, kun se lyhentää reaktioon kuuluvaa aikaa. Lämpötiloja alkaen 0 °C:sta aina reaktion palautusjäähdytyslämpötilaan voidaan käyttää. Vielä tarkoituksenmukaisemmin amidinmuodostusreaktio voidaan toteuttaa emäksen, kuten tertiaaristen orgaanisten 30 amiinien, esim. trimetyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinien ja vastaavien, läsnäollessa, erityisesti silloin, kun ami-dinmuodostusreaktiossa muodostuu vetyhalogenidi, esim. asyylihalogenidi, ja aminoyhdiste. Tietenkin niissä reaktioissa, joissa muodostuu vetyhalogenidi, voidaan käyttää 35 myös mitä tahansa yleisesti tunnettuja vetyhalogenidiak- 6 85012 septorej a.
Keksinnön mukaiselle menetelmällä valmistettujen uusien yhdisteiden erilaiset substituentit, esim. ne, jotka määriteltiin R5:lle, voivat olla läsnä lähtöyhdisteissä 5 tai voidaan lisätä amidituotteiden muodostuksen jälkeen tunnetuilla substituutio- tai muutosreaktioiden menetelmillä.
Niinpä substituutio- ja muutosreaktioita voidaan käyttää erilaisten substituenttien saamiseen lopullisten 10 tuotteiden molekyyliin. Tietenkin reagoivat ryhmät, kun niitä on läsnä, pitäisi suojata sopivilla suojaryhmillä minkä tahansa edellä mainitun reaktion, erityisesti kon-densaatioreaktioiden aikana amidisidosten muodostamiseksi.
Näiden uusien kaavan 1 mukaisten yhdisteiden happo-15 ja emäsuolat voidaan valmistaa käyttäen standardimenetelmiä. Usein ne muodostetaan luonnollisessa paikassa näiden uusien amidoaminohappojen valmistuksen aikana.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet esiintyvät ilmeisesti stereoisomeerisissä muodoissa ja näin saadut tuotteet voi-20 vat olla isomeerien seoksia, jotka voidaan hajottaa. Vaihtoehtoisesti valitsemalla tietyt isomeerit lähtöaineiksi voidaan saada edullinen stereoisomeeri. Siksi edulliset muodot, joissa jokainen asymmetrinen keskus (kiraalinen-keskus) on S-konfiguraatiossa, valmistetaan edullisesti 25 stereospesifisellä menetelmällä mieluummin kuin hajottamalla isomeerien seoksia. Yhdisteet, joissa kaikki asymmetriset keskukset ovat S-konfiguraatiossa, ovat aktiivisimpia, ne, joissa esiintyy R-konfiguraatio, ovat vähemmän aktiivisia, ja ne, jotka ovat sekä R- että S-konfiguraa-30 tioissa, ovat keskiaktiivisia.
Tuotteet saadaan tyypillisesti diastereomeerien seoksena, jotka voidaan erottaa standardimenetelmillä ero-tuskiteytyksellä tai -kromatografiällä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 35 muodostavat happosuoloja eri epäorgaanisten ja orgaanisten 7 Ö 5 01 2 happojen kanssa, joiden valmistaminen kuuluu myös keksinnön alueeseen. Yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavanomaisilla reaktiolla saattamalla vapaa aminohappo tai aminoesteri rea-5 goimaan sopivan hapon kanssa hlautun anionin tuottamiseksi joko liuottimessa tai väliaineessa, johon suola on liukenematon, tai vedessä ja poistamalla vesi kylmäkuivaamalla. Vahvojen happojen suolat ovat edullisia. Esimerkkejä farmaseuttisesti sopivista happosuoloista niihin rajoittumat-10 ta ovat kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, etikka-, fumaari-, omena-, maleiini- ja sitruunahappojen suolat.
Sopivia emässuoloja voivat olla alkali- ja maa-al-kalimetallisuolat, kuten natrium-, litium-, kalium-, magnesium- ja kalsiumsuolat, kuten myös rauta- ja ammonium-15 ja amiinisuolat, ja kvaternaariset ammoniumsuolat.
Reniinientsyymin eli angiotensinogeenin, veriplasmassa olevan pseudoglobuliinin toiminta tuottaa angioten-siini I-dekapeptidiä. Angiotensiini I muutetaan angioten-siinin muutosentsyymillä (ACE) -angiotensiini II -oktapep-20 tidiksi. Jälkimmäinen on aktiivinen verenpainetta kohottava aine, jota on pidetty syynä erilaisiin kohonneen verenpaineen muotoihin eri imettäväisillä, esim. rotilla ja koirilla.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 25 katkaisevat ketjun reniinistä angiotensiini I:ksi ja siitä angiotensiini IIrksi estämällä angiotensiini I - muutos-entyymiä ja vähentämällä tai poistamalla verenpainetta kohottavan aineen, angiotensiini II: n muodostumista ja ovat siksi käyttökelpoisia kohonneen verenpaineen alen-30 tamisessa tai poistamisessa. Niinpä antamalla koostumusta, joka sisältää yhtä kaavaa 1 mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa, tai kaavan (1) mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen alennetaan kohonnuttaa verenpainetta siitä kärsivillä 35 imettäväisillä. Yksittäinen annos, tai edullisesti 2-4 8 85012 osaan jaetut päivittäiset annokset, laskettuna noin 1 -100 mg kiloa kohti päivässä, on riittävä alentamaan verenpainetta. Aine annetaan edullisesti suun kautta, mutta voidaan käyttää myös ruoansulatuskanavan ulkopuolista 5 reittiä, kuten ihon alle, lihaksen sisään, suonen sisään tai vatsaontelon sisään.
Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on yllättävää ja selvää kohonneen verenpaineen vastaista vaikutusta. Arvioitaessa standardikäytössä olevien tunnettujen in vivo -10 menetelmien mukaan (S,S)-muodossa olevalle keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle, jolla on rakenne * CH3
ft~\-Cli0CE0 - CH - NH - CH - C - N - CH2C00H
, - \=/ 2 2 I * Il I ^ 15 COOEt 0 0CH2-- saatiin angiotensiinin muutosentyymin estoarvo, ED50, alle 1 mg/kg.
20 Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hyväk si verenpaineen alentamiseksi muodostamalla yksi tai useampi yhdiste koostumuksiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi tai eliksiireiksi, suun kautta annettavaksi tai steriileiksi liuoksiksi tai suspensioiksi ruoansulatus-25 kanavan ulkopuolisesti annettavaksi. Noin 10 - 500 mg kaavan 1 mukaista yhdistettä tai kaavan 1 mukaisten yhdisteiden seosta tai yhdisteen fysiologisesti sopivaa suolaa tai suoloja yhdistetään fysiologisesti sopivien apuaineiden, kantaja-aineiden, täyteaineiden, sideaineneiden, säi-30 löntäaineiden, stabiloivien aineiden, makuaineiden jne. kanssa annostusyksikön muotoon, kuten hyväksyttävää farmaseuttinen käytäntö. Vaikuttavan aineen määrä näissä koostumuksissa tai valmisteissa on sellainen, että saadaan sopiva annostus osoitetulla alueella.
35 Kuvaavia esimerkkejä apuaineista, joita voidaan β 85012 liittää tabletteihin, kapseleihin ja vastaaviin, ovat sideaineet, kuten traganttikurai, akaasia, maissitärkkelys tai liivate, täyteaineet, kuten dikalsiumfofaatti; hajottavat aineet, kuten maissitärkkelys, perunatärkkelys, al-5 giniinihappo ja vastaavat, voiteluaineet, kuten magnesium-stearaatti; makeutusaineet, kuten sakkaroosi, laktoosi tai Sakariini; makuaineet, kuten piparminttu, talvikki- tai kirsikkaöljy. Kun annostusyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi nes-10 temäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Erilaisia muita aineita voi olla mukana päällysteinä tai muuten muuttamassa annostusyksikön fysikaalista muotoa. Esimerkiksi tabletit voivat olla päällystetty sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää vai-15 kuttavaa yhdistettä, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli-ja propyyliparabeeneja säilöntäeineina, väriä ja makuaineita, kuten kirsikka- tai appelsiiniaromiainetta.
Steriilit koostumukset injektoitavaksi voidaan muodostaa tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaan liuot-20 tamalla tai suspendoimalla vaikuttava aine apuaineeseen, kuten injektoitavaksi sopivaan veteen, luonnossa esiintyvään kasvisöljyyn, puuvillansiemenöljyyn jne., tai synteettiseen rasva-apuaineeseen, kuten etyylioleaattiin, ja vastaviin. Puskureita, säilöntäaineita, antioksidantteja 25 ja vastaavia voidaan tarvittaessa liittää mukaan.
Keksinnön tiettyjä suoritusmuotoja valaistaan seu-raavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli 1,6 g O-bentsyylihydrok-30 syyliamiinia, 2,1 g t-butyylibromiasetaattia ja 1,4 g K2C03:a 10 ml:ssa dimetyyliformanidia (DMF), sekoitettiin yön yli huoneen lämmössä. DMF poistettiin sitten vakuumis-sa ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 2 g öljymäistä tuo-35 tetta, t-butyyli-O-bentsyyli-a-hydroksyyliaminoetikkaha- 10 8 5012 pon asetaattia 0 5 <0-CH2ONHCH2COC(CH3) 3 (1-A)
Seosta, jossa oli 2 g N[(IS)-l-etoksikarbonyyli-3-10 fenyylipropyyli]-L-alaniinia ja ylimäärä fosgeenia 30 ml:ssa metyleenikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuottimen haihdutus antoi 2,1 g N-[1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli] -S-alanyyli-N-karboksi-anhydridiä. Seosta, jossa oli 1,6 g tätä anhydridiä ja 2,1 15 g tuotetta (I-A) 10 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin yön yli huoneen lämmössä. Orgaaninen liuos pestiin sitten NaHC03:n vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Puhdistus kuivalla pylväskromatografiällä antoi 1,1 g öljymäistä tuotetta (I-B), 0-bentsyyli-N-(N-[(1S)-1-20 etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli ] -L-alanyyli )-a- (hydrok- syyliamino)etikkahapon t-butyyliesteriä.
OCH9CH3
9R I
25 C=0 CH3 0 .__ TT 11 / \_ CH?CH?C - NH - C - C - NCH2C0C(CH3)3 1 f II I i1-0) H HO 0CH2 \_/ 30
Liuosta, jossa oli 1,1 g tuotetta 1-B 100 ml:ssa eetteriä, poreilutettiin kuivalla HCl-kaasulla 0 °C:ssa 2 tuntia. Eetterin haihdutus antoi 1,0 g kloorivetyhapon suolaa (I-C), 0-bentsyyli-N-(N-[(IS)-l-etoksikarbonyyli-35 3-fenyylipropyyli] -L-alanyyli ) —ot— (hydroksyyliamino)etikka- 11 8501 2 hapon HCl-suolaa, valkoista jauhetta, jonka sulamispiste oli 72 - 82 °C (haj.) OCH2CH3 OC CHt / ^-CH-JCH2 - C - NH - C - C - NCH2C00H'HC1 (I_C) \ / = = Il I λ—\ H HO 0CH2 10
Esimerkki II
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täysin analogisella menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä I: 15 (II-A) O-metyyli-N-(N-[(IS) -l-etoksikarbonyyli-3-fenyyli- propyyli] -L-alanyyli )-a-(hydroksyyliamino)etikkaha-pon t-butyyliesteri 20
CH3CH2O
0=C CH3 0 (II-A)
jT\ TT II
r y-CH2CH2 -g-NH-C-C- NCH2C0C(CH3)3 25 H H 0 OCH3 (II-B) O-metyyli-N-(N-[(IS J-l-etoksikarbonyyli-S-fenyyli-propyyli] -L-alanyyli ) -a- (hydroksyyliamino )etikka-happo, kloorivetyhapon suola 30 CH3CH2<j> 0=C CH3 /r^v V V t11-13* // y-CH2CH2 - C - NH - C - C - NCH2COOH · HC1 35 H H 0 OCH3 12 8501 2
Esimerkki III
Seuraavat yhdisteet valmistetaan täysin analogisesti samalla esimerkissä I kuvatun kanssa: (III-A)0-bentsyyli-N-(N-[(lS)-etoksikarbonyyli-3-fenyyli-5 propyyli]-L-lysinyyli]-a-(hydroksyyliamino)etikka- happo CH3CH?0 Ί 0=C (CH?)aNH9 V V “ “
/=\— CH2CH2 -C-NH-C-C- NCH2COOH
W i = il i /=\ 10 H H 0 0CH2— (III-B) 0-bentsyyli-N-(N-[(IS)-etoksikarbonyylietyyli]-L-alanyyli)-a-(hydroksyyliamino)etikkahappo
15 CH3CH2O
0=c (CH3)
V V
H3CCUH - C - C - NCH2COOH
Ξ = Il I /=\ H H O OCH2- 20 (III-C) 0-(4-pyridyylimetyyli)-N-(N-[(IS)-l-etoksikarbo- nyyli-3-fenyylipropyyli]-L-alanyyli)-a-(hydroksyyliamino )etikkahappo 25
CH3CH2O
C=0 CH3
/=\ VV
/ x-CH?CH?CNH - C - C - NCH?C00H
30 " “I ill /T^ 30 H H 0 0CH2 -Qn (III-D) 0-(etoksietyyli)-N-(N-[(lS)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli] -L-alanyyli ) -a- (hydroksyyliamino )etikka-35 happo i3 8 5 01 2 ch3ch2o C=0 CH3
5 f-\ VV
f -ch2ch2cnh - c - c - nch2cooh h HO OCH2CH2OCH2CH3 (III-E) 0-(bentsyyli)-N-(N-[(IS)-l-etoksikarbonyyli-3-fe-10 noksipropyyli] -L-alanyyli-a-(hydroksyyliamino)etik- kahappo
CH3CH2O
c=o ch3
15 f/—\ V7 'SJ
y-0CH2CH2CNH - C - I - nch2cooh H HO 0CH2- 20 (III-F)O-bentsyyli-N-(N-[(IS ) -l-etoksikarbonyyli-3-fenyy- lipropyyli] -L-alanyyli)-a-(hydroksyyliamino)propio-nihappo OCH2CH3
25 I
0=C CH3 CH3
jT-\ V V I
\=/ I I II ! « H HO 0CH2-<2 ) 30 (III-G) 0-(1-naftyylimetyyli-N-(N-[(IS )-l-etoksikarbonyy-li-3-fenyylipropyyli ] -L-alanyyli ) -a- ( hydroksyyliamino )etikkahappo 35 i4 8501 2 och2ch3 0=C CH, /T\_ ▼ ▼
V x)-CH„CH~CNH—C— C—NCH^COOH
, V ---/ i ; i i 2 Λ Λ 5 H H O OCH2-x\ (III-H)O-(N-morfolinoetyyli)-N-(N-[(IS)-etoksikarbonyyli- 10 3-fenyylipropyyli] -L-alanyyli )-a-(hydroksyyliamino )etikka-happo CH^CH^O 3 2, C=0 CH, 15 /T~\ T ▼
(' 'V- CH,CH,CNH— C — C— N-CH„COOH
£ £ I i /—\
H HO 0-CH2CH2— N O
20
Eräiden esimerkkien II ja III mukaisesti valmistettujen yhdisteiden indentifiointitiedot ilmenevät seuraa-vasta taulukosta:
Taulukko
Yhdiste sp.°C Saanto (%) Alkuaineanalyysi ______ Alkuaine Laskettu Saatu II-B 70-72 70 C 53,66 53,26 H 6,76 6,73 N 6,95 6,49 III-A 89-90 20 C 53,29 53,37 H 6,71 6,71 N 6,91 6,85 III-B 50 60 C 54,71 55,06 H 7,22 7,26 N 6,08 5,88 III-F 60-62 30 C 56,76 58,94 H 6,70 6,59 N 5,48 5,39 III-H 65-70 60 C 50,46 50,26 H 7,00 7,23 N 7,67 6,72
Claims (2)
1. Menetelmä korkean verenpaineen hoidossa käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 ° ?1 R3 ?4 2 il i i I jl _, a-c-c-nh-ch-c-n-c—c-a IBM (1) R2 0 0^r5
10 R6 jossa A ja A' ovat toisistaan riippumatta hydroksi tai alempi alkoksi, Rj, R2, R3, R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, alem-15 pi alkyyli, fenyyli-(alempi alkyyli), fenyylioksi-(alempi alkyyli) tai uj -amino-(alempi alkyyli), ja R6 on alempi alkyyli, fenyyli-(alempi alkyyli), alempi alkoksi- ( alempi alkyyli), pyridyyli-(alempi alkyyli), morfo-linyyli-(alempi alkyyli) tai naftyyli-(alempi alkyyli), 20 ja sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että aminoyhdiste, jolla on kaava
0 R. Il I4 A 1-C—C-NH-O-R, (2) I 6
25 R R5 jossa R4, R5, R6 ja A' merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amidia muodostavissa olosuhteissa kaavan 3 mukaisen hapon asyloivan johdannaisen kanssa 30
0 R. R, Il I1 |3 A-C-C-NH-CH-C-OH I II
35 R2 ° i6 8501 2 jossa Rj, R2/ R3 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatuihin tuotteisiin liitetään erilaisia subs-tituentteja substituutio- tai muutosreaktioilla ja/tai haluttaessa saadut tuotteet muutetaan hapoilla ja emäksil-5 lä suoloikseen, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttä viksi suoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan O-bentsyyli-N-(N- [ (IS )-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli] -L-alanyy-10 li)-a-(hydroksyyliamino)etikkahappo. 17 8501 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/457,611 US4496541A (en) | 1983-01-12 | 1983-01-12 | Compounds for treating hypertension |
| US45761183 | 1983-01-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840109A0 FI840109A0 (fi) | 1984-01-12 |
| FI840109A FI840109A (fi) | 1984-07-13 |
| FI85012B true FI85012B (fi) | 1991-11-15 |
| FI85012C FI85012C (fi) | 1992-02-25 |
Family
ID=23817424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840109A FI85012C (fi) | 1983-01-12 | 1984-01-12 | Foerfarande foer framstaellning av foereningar anvaendbara vid behandling av hoegt blodtryck. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496541A (fi) |
| EP (1) | EP0114067B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59130844A (fi) |
| KR (1) | KR840007713A (fi) |
| AT (1) | ATE26841T1 (fi) |
| AU (1) | AU560330B2 (fi) |
| CA (1) | CA1257749A (fi) |
| DE (1) | DE3463385D1 (fi) |
| DK (1) | DK13484A (fi) |
| ES (1) | ES528816A0 (fi) |
| FI (1) | FI85012C (fi) |
| IE (1) | IE56586B1 (fi) |
| IL (1) | IL70676A (fi) |
| NO (1) | NO840102L (fi) |
| NZ (1) | NZ206826A (fi) |
| ZA (1) | ZA84262B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4686295A (en) * | 1982-03-10 | 1987-08-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-carboxy anhydride intermediates |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
| SI9200213A (en) * | 1992-09-16 | 1994-03-31 | Krka | Process for preparing alkyl-l-alanil-l-proline derivates |
| US6262274B1 (en) * | 2000-10-13 | 2001-07-17 | Everlight Usa, Inc. | Process for preparing N-[1-(S)-ethyoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-ananine N-carboxyanhydride |
| FR2815962B1 (fr) * | 2000-10-30 | 2003-03-07 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-carboxyanhydrides |
| JP2008545006A (ja) * | 2005-07-05 | 2008-12-11 | シプラ・リミテッド | Ａｃｅ阻害剤の合成方法 |
| UA98767C2 (uk) | 2006-05-12 | 2012-06-25 | Егіш Дьйодьсердьяр Нільваношан Мюкьодо Ресвеньтаршашаг | Фармацевтичні проміжні сполуки в синтезі інгібіторів ацетилхолінестерази (асе) |
| WO2009133633A1 (ja) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | 株式会社ビー・アンド・プラス | 入出力信号制御装置 |
| US8443112B2 (en) * | 2009-03-24 | 2013-05-14 | B & Plus K.K. | Input/output signal controller and input/output signal control system employing the input/output controller |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1904M (fr) * | 1962-03-01 | 1963-07-08 | Merck & Co Inc | Médicament a base d'acide n-acyl-hydroxyamino-acétique pour le traitement des tumeurs. |
| AT296252B (de) * | 1968-03-30 | 1972-02-10 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyl-hydroxylaminderivaten und deren Säureadditionssalzen |
| JPS4843726A (fi) * | 1971-10-05 | 1973-06-23 | ||
| US4098903A (en) * | 1976-06-01 | 1978-07-04 | Research Corporation | Anti-hypertensive compounds |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
-
1983
- 1983-01-12 US US06/457,611 patent/US4496541A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-01-11 JP JP59002110A patent/JPS59130844A/ja active Pending
- 1984-01-12 IE IE54/84A patent/IE56586B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 AT AT84100300T patent/ATE26841T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 ZA ZA84262A patent/ZA84262B/xx unknown
- 1984-01-12 IL IL70676A patent/IL70676A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 CA CA000445192A patent/CA1257749A/en not_active Expired
- 1984-01-12 NZ NZ206826A patent/NZ206826A/en unknown
- 1984-01-12 AU AU23254/84A patent/AU560330B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-12 DE DE8484100300T patent/DE3463385D1/de not_active Expired
- 1984-01-12 EP EP84100300A patent/EP0114067B1/en not_active Expired
- 1984-01-12 FI FI840109A patent/FI85012C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 NO NO840102A patent/NO840102L/no unknown
- 1984-01-12 KR KR1019840000106A patent/KR840007713A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-01-12 ES ES528816A patent/ES528816A0/es active Granted
- 1984-01-12 DK DK13484A patent/DK13484A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL70676A (en) | 1988-09-30 |
| EP0114067B1 (en) | 1987-04-29 |
| DE3463385D1 (en) | 1987-06-04 |
| EP0114067A1 (en) | 1984-07-25 |
| FI840109A (fi) | 1984-07-13 |
| CA1257749A (en) | 1989-07-18 |
| JPS59130844A (ja) | 1984-07-27 |
| FI840109A0 (fi) | 1984-01-12 |
| KR840007713A (ko) | 1984-12-10 |
| FI85012C (fi) | 1992-02-25 |
| ES8504109A1 (es) | 1985-05-01 |
| DK13484D0 (da) | 1984-01-12 |
| AU560330B2 (en) | 1987-04-02 |
| US4496541A (en) | 1985-01-29 |
| IE840054L (en) | 1984-07-12 |
| IE56586B1 (en) | 1991-10-09 |
| DK13484A (da) | 1984-07-13 |
| ATE26841T1 (de) | 1987-05-15 |
| ZA84262B (en) | 1984-08-29 |
| AU2325484A (en) | 1984-07-19 |
| IL70676A0 (en) | 1984-04-30 |
| NO840102L (no) | 1984-07-13 |
| ES528816A0 (es) | 1985-05-01 |
| NZ206826A (en) | 1986-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79839C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. | |
| US4820729A (en) | N-substituted-amido-amino acids | |
| US5036054A (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| EP0007477B1 (en) | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| FI80258C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara merkaptoalkanoylfoereningar. | |
| US4496542A (en) | N-substituted-amido-amino acids | |
| WO1989012627A1 (en) | S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof | |
| NZ196704A (en) | 1-(omega-mercaptoalkanoyl)-(2alpha,3abeta,7abeta)-octahydro-1h-indol-2-ylcarboxylic acid derivatives | |
| EP0524553A1 (en) | Acylmercaptoalkanoyldipeptides, methods of preparation and their therapeutic use | |
| EP0184550A2 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| HU185986B (en) | Process for preparing substituted n-/carboxy-alkyl/-amino-acyl-proline dipeptide derivatives | |
| FI85012B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foereningar anvaendbara vid behandling av hoegt blodtryck. | |
| JPS6112911B2 (fi) | ||
| EP0412699A2 (en) | Nitrosothiol derivatives, their production and use | |
| PT1279665E (pt) | Processo de preparação de perindopril, seus compostos análogos e seus sais utilizando 2,5-dioxo--oxazolidinas como compostos intermediários | |
| EP0190891A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| FR2502149A1 (fr) | Nouveaux amido-aminoacides, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation de ces amido-aminoacides | |
| FI89716B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva prolinderivat | |
| US4921941A (en) | Orally active antiandrogens | |
| EP0112511B1 (en) | New compounds, pharmaceutical preparations containing same and process for their preparation | |
| KR20060021900A (ko) | 심혈관질환의 치료를 위한 ａｃｅ 저해제로서의에날라프릴-니트로옥시유도체 유도체들 및 관련화합물 | |
| FR2468589A1 (fr) | Derives aminoacyles de mercaptoacyl amino-acides, a action antihypertensive | |
| JPH0247480B2 (fi) | ||
| US5610308A (en) | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors | |
| JPH0667892B2 (ja) | アシルアミノアルカノイル化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: USV PHARMACEUTICAL CORPORATION |