FI84724C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska vid 7-staellningen substituerade 1-cyklopropyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyror. - Google Patents

Description

84724

Menetelmä antibakteeristen 7-asemassa substituoitujen 1-syk-lopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi (Jakamalla erotettu pat.hak. n:o 85 0632)

Julkaisussa The Journal of Medical Chemistry, 23, 1358 (1980) on esitetty tiettyjä substituoituja kinoliini-3-kar-boksyylihappoja, joilla on oheinen rakennekaava 0

f>^^sT>YC02H

Katso myös US-patenttijulkaisu 4,146,719.

EP-patenttijulkaisussa 78362 kuvaillaan l-syklopropyyli-6-:fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-piperatsino-kinoliini-3-karbok-syylihappoj a.

Tiettyjä 7-heterosyklisesti substituoituja 1,8-naftyridiine-ja on kuvattu julkaisussa Eur. J. Med. Chem. - Chimica The-rapeutica, 2JJ, 27 (1977).

Yllä kuvatuissa viitteissä esitetään, että näillä yhdisteillä on antibakteerista aktiivisuutta.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden 2 84724 xxVv'

A

jossa kaavassa Z on ryhmä, jonka kaava on / \ R?-N N- jossa kaavassa R2 on vety tai alempialkyyli tai / \ ryhmä s N- ja R^ on vety tai alempialkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai emässuolojen valmistami-seksi.

Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että

a) kaavan II

xx!ta

A

mukainen yhdiste, jossa kaavassa L on fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan ryhmää Z vastaavan amiinin kanssa, jolla on kaava 3 84724

R9-N NH tai S ^ NH

w w joissa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ on vety ja Z on piperatsiini, vastaava karbo-etoksipiperatsiinijohdannainen tai sen esteri hydrolysoidaan hapolla tai emäksellä, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 on alempialkyyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, alkyloidaan, ja haluttaessa muutetaan saatu tuote sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio- tai emässuolaksi.

Jos ryhmään Z kuuluu alkyyliamiinisubstituentti, voidaan mainittu substituentti, niin haluttaessa, suojata ryhmällä, joka tekee sen reaktio-olosuhteissa oleellisesti inertiksi. Siten esimerkiksi, voidaan käyttää seuraavanlaisia suojaavia ryhmiä: karboksyylihapporyhmiä, kuten formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli; alkoksikarbonyyliryhmiä, kuten etoksikar-bonyyli, t-butoksikarbonyyli, β,β,β-trikloorietoksikarbonyy-li, β-jodietoksikarbonyyli; aryylioksikarbonyyliryhmiä, kuten bentsyylioksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyy-li, fenoksikarbonyyli; silyyliryhmiä, kuten trimetyylisilyy-li; ja sellaisia ryhmiä kuin trityyli, tetrahydropyranyyli, vinyylioksikarbonyyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, difenyyli-fosfinyyli, p-tolueenisulfonyyli, ja bentsyyli voidaan kaikkia käyttää. Haluttaessa voidaan suojaava ryhmä poistaa reaktion jälkeen alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi etoksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa happo- tai emäshydro-lyysillä, ja trityyliryhmä voidaan poistaa hydraamalla.

Rakennekaavan II mukaisen yhdisteen ja, tarvittaessa sopivasti suojatun, ryhmän Z mukaisen amiinin välisen reaktion voidaan antaa tapahtua liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä, edullisesti kohotetussa lämpötilassa riittävän kauan niin, että reaktio on oleellisesti täydellinen. Reaktio suo- 4 84724 ritetaan edullisesti happoakseptorin läsnäollessa, kuten esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, tai -bikarbonaatin, tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamii-nin, pyridiinin, tai pikoliinin. Vaihtoehtoisesti voidaan ryhmän Z mukaisen amiinin ylimäärää käyttää happoakseptori- na.

Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat sellaiset ei-reak-tiiviset liuottimet kuin asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformami-di, pyrdiini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Myös liuotinse-oksia voidaan käyttää.

Sopivat reaktiolämpötilat vaihtelevat alueella n. 20eC - n. 150®C. Korkeammissa lämpötiloissa tarvitaan tavallisesti lyhyemmät reaktioajat.

Suojaava ryhmä voidaan poistaa joko ennen tuotteen eristämistä tai sen jälkeen.

Vaihtoehtoisesti, kaavan I mukaista yhdistettä, jossa kaavassa on vety ja Z on piperatsiini, voidaan valmistaa poistamalla sen prekursori karboetoksipiperatsiini-johdan-nainen ja/tai sen esteri. Piperatsiini voidaan sen jälkeen alkyloida tunnetuilla menetelmillä, jotta saataisiin kaavan I mukaisia alempialkyylipiperatsiinijohdannaisia.

Yllä mainittu yhdiste, nimittäin l-syklopropyyli-6-fluori- l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo, sen 4-alempialkyylipiperatsinyyli-, tai sen 4-karboetoksipiperatsinyylijohdannainen ja/tai sen esterit ovat käyttökelpoisia myös valmistettaessa kaavan II mukaista yhdistettä, jossa kaavassa L on fluori tai kloori. Piperatsiiniryhmät voidaan lohkaista pois ja korvata hydrok-syyliryhmällä käsittelemällä typpi- ja rikkihapon seoksella, joka hydroksyyliyhdiste korvataan edelleen ryhmällä L, fluo- 5 84724 rilla ja kloorilla. Esimerkiksi, hydroksyyliyhdisteen käsitteleminen fosfori-oksikloridilla tunnetuissa olosuhteissa tuottaa kaavan II mukaisen klooriyhdisteen.

Lähtöainetta l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[1-(4-karboetoksi)piperatsinyyli]1,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappoa ja sen etyyliesteriä voidaan valmistaa kuten on kuvattu valmistusesimerkeissä.

Ryhmän Z mukaiset amiinit ovat tunnettuja ja joko kaupallisesti saatavilla tai valmistettavissa alalla tunnetuilla menetelmillä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat antibakteerisesti aktiivisia testattaessa mikrotitrauslaimennusmenetelmällä, jota on kuvattu artikkelissa Heifetz, et ai, Antimicr. Agents & Che-moth., 6, 124 (1974), joka mainitaan tässä viitteenä.

Yllä viitteenä mainittua menetelmää käyttämällä saavutettiin keksinnön kohteena oleville yhdisteille seuraavat minimi-inhibiittorikonsentraatiot (MIC g/ml).

6 84724 IN VITRO ANTIBAKTEERINEN AKTIIVISUUS Miniiri-inhibiittorikonsentraatio MIC (uq/r.l)

Yhdiste I Yhdiste I Yhdiste I Yhdiste Organismi | esim. 1 I esim. 2 I esim. 3 | esim. 4 -i i i i

Enterobacter cloacae MA 2646 I 0.1 I £0,1 I £0,1 I 0,2

I I I I

Escherichia coli Vogel I £0,1 I £0/1 I £0/1 I 0*1

Klebsiella pneumoniae MGH-2 | 0,1 I £0/1 I £0/1 I 0.05

I I I I

Proteus rettgeri M 1771 I 0,2 I 0,4 | £0,1 1 0,2

Pseudomonas aeruginosa UI-18 I 0,2 1 0,4 | 0,2 I 0,8 I I 1 1

Staphylococcus aureus H 228 I 1,6 I 0,4 I 0,4 I 0,025

I I I I

Staphylococcus aureus UC-76 | 0,4 I 0,1 I £0,1 1 0,013

Streptococcus faecalis MGil-2 I 1,6 1 0,8 1 0,4 I 0,1

Streptococcus pneumoniae SV-11 1,6 1 6,3 I 0,8 1 0,4

I I i I

Streptococcus pyogenes C-203 | 1,6 1 3,1 I 0,4 I 0,4

Taulukossa 1 on verrattu tämän hakemuksen esimerkin 1 mukaista yhdistettä EP-patenttihakemuksen 049,355 esimerkin 13 mukaiseen yhdisteeseen. Nämä yhdisteet eroavat toisistaan : ainoastaan naftyridiinirenkaan 6-asemassa olevan substituen- tin suhteen, joka esimerkin l yhdisteessä on 6-F ja EP 049,355:n esimerkin 13 yhdisteessä 6-H.

Taulukon tiedot osoittavat, että 6-F-johdannaisella on paljon parempi in vitro-aktiivisuus gram-positiivisia ja gram-negatiivisia kantoja vastaan kuin vastaavalla 6-H-johdannaisella. On sekä yllättävää että odottamatonta, että yksinkertainen vetyatomin korvaaminen fluorlatomilla, nimittäin 6-H:n korvaaminen 6-F:llä naftyridiinirengassysteemissä saa aikaan näin merkittävän kasvun biologisessa aktiivisuudessa.

7 84724

TAULUKKO 1. ANTIBAKTEERINEN AKTIIVISUUS

O

CO2H

O A

H

In vitro

Pienin inhiboiva konsentraatio

Organismi --

R = F R = H

(Esimerkki 1, (Esimerkki 13, tämä EP 049,355) hakemus)

Enterobacter cloacae EC1-10 0.1 0.8

Escherichia coll EC-1 0.013 0.8

Escherichia coll EC-27 0.013 0.4

Klebsiella pneumoniae KP-2 0.1 1.6

Providencla rettgeri PR-9 0.2 3.1

Pseudomonas aeruginosa PA-7 0.2 25.0

Staphylococcus aureus SA-13 1.6 25.0

Staphylococcus aureus SA-1 0.4 3.1

Enterococcus faecalls EF1-1 1.6 50.0

Streptococcus pneumoniae SP-3 1.6 12.5

Streptococcus pyogenes SP1-1 1.6 12.5 8 84724

Taulukossa 2 on esitetty tämän hakemuksen esimerkin 3 mukaisen yhdisteen vastaavat in vitro-koetulokset. Tuloksista nähdään, että myös tällä yhdisteellä, jossa Z on tiomorfoli-nyyli, on voimakkaampi vaikutus kuin tekniikan tason mukaisella tutkitulla yhdisteellä.

9 84724 TAULUKKO 2. Antibakteerinen aktiivisuus in vitro pienin estävä konsentraatio (MIC pg/ml)

O

Organismi k'^N‘N^5sN''^i\r

A

(Esimerkki 3)

Enterobacter cloacae 0.4

Escherichia coli 0.2

Klebsiella pneumoniae 0.2

Providencia rettqeri 0.8

Pseudomonas aeruginosa 0.8

Staphylococcus aureus 0.1 : 0.1

Streptococcus faecal is 0.2 :-.: Streptococcus pneumoniae 3.1

Streptococcus pyogenes 1.6 ίο 84724

Taulukossa 3 on verrattu in vitro ja in vivo tämän hakemuksen esimerkin 1 mukaista yhdistettä enoksasiiniin, joka on esitetty FI-patentissa 71144. Yhdisteet eroavat toisistaan ainoastaan 1-aseman substituentin suhteen, joka esimerkin l mukaisessa yhdisteessä on syklopropyyli ja enoksasiinissa etyyliryhmä. Tulokset osoittavat, että enoksasiini ja esimerkin 1 mukainen yhdiste ovat suunnilleen yhtä aktiivisia in vitro, paitsi että esimerkin 1 mukainen yhdiste on aktiivisempi Ej_ colia, P^ aeruqlnosaa ja pyoqenestä vastaan ja enoksasiini on hieman aktiivisempi kuin esimerkin 1 mukainen yhdiste yhtä aureus-kantaa vastaan. Esimerkin 1 mukainen yhdiste on kuitenkin in vivo paljon tehokkaampi sekä oraalisesti että subkutaanisesti annettuna colia, aeruqinosaa ja pyoqenestä vastaan. Siten taulukon 3 tulokset osoittavat, että esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä on ylivoimainen aktiivisuus sekä in vitro että in vivo kolmea tärkeintä bakteeria vastaan (E^ coll, P. aeruginosa, S. pyogenes) verrattuna enoksasiiniin. Ja mikä tärkeintä, 1-syklopropyylijoh-dannaisilla (esimerkin 1 mukaiset yhdisteet) on merkittävä kemoterapeuttinen etu 1-etyylijohdannaisiin (enoksasiini) verrattuna in vivo sekä oraalisesti että subkutaanisesti annettuna.

11 84724 -Η

G

*Η Ή μι η< <ν in in o in (O m H· (N OH* G M K ' i 0) M m —- λ M ^ O O <0

M Di G H M — -H

O M 0) PS O M M

G \ G Φ Ai

G Cn -H C O

O G G ^ Cn Φ G

> — -H G tr >

•H G rH H O

> G -H o Φ > G

G G rH u G a <1>

G Ai G · · · M

h λ: g · v-7 ho, m O -H £ Y in h< aa

X! T3 Ή I M - - M M M

(1) CL> C/i tl > O O > m > m ,-( 4J

h EH« ^ ^rH “ in ^ aa >

M -H

G Φ

P G G G

M _ (DG φ aa

H ^ G G G rH

> -H -H -H i—1 h f. G G G G G G *0

-H u G φ Φ G Φ G Φ G M

ro 4-» \ GuH G G G G G G -H

M >-y G I—I -H 4-> -H 4-1 -H 4-t M

OG / \ 4-> -H i—I p i—I p H P

M f-._/ oh G Ai G λ; g m G

M G F w 4-* Ή G Xl G Xl G Xl Φ P Φ \ / G -H H 3 H 3 H 3 -ro

rH G < -G OM OM OM O

Sh / \ V

\ f S

-P >-C -H H

a: / Y—. g φ G r /S \ -H 4-t X» / \ -H X!

H ( / Ml 04 rH HiHOO H H lO H ro -H

4-> \ -, -Γ (Oin^vvsvvvvvv φ C N——Ä Λ Mffi OO OOO ΡΟΟιΗΓΟ ID >

< aa O M CN

> -H O U G

aa 4-t G il G

4-> G Φ a M

G M G M

O Φ H >.

- · - H 4-t ·Η ro 4-t

4-» G G rH rH -H

--- -H -H Φ £ ·_ rHO -H (N 04 ΙΟ H1 D in in H

> e m '•n eY - » vss» v »o 0) e D'-η I OO OOO HOHH rH aa

: : : g -h o n m ii E

M CM Ai HW (S

- - φ 4-t : g g • · G M -H M > aa

Φ M M -H G G O -H

--- GG-HOGr—IOG M

G-HHCGGEG-P-H UGG-HH03CrOrH G O O' CT p Φ <D O H rH

O -H E -P P G GG > Φ <D

HH G 4-t H Uh CM dj M

ΟΟΦΦΦΜ -P Ai u ghg p mm m <d >1 "·: HOI U P P P M 4->

Φ G GM υ O O υ -H -H

.:-. 4-» H G H G O O U O G M

-H O XJ r—IUG O OO O 4-tH

E GO .HGO O OU U H (D

.. M Xt-HGOErHOOOG£ • · -H ΟΠ ·ΗΌΟ>-Ρ4->4->Αί - - - - G HGMHO-GGGG |φ

G Φ X5 Xl > 3 G <D <D Φ MH

:: CJt 4-*U ΦΟΦ G HH H VI O

H GM rH H M 4-t 4-1 4-t 4-> o ω w «cucl, en tn m tn g i2 84724

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happoadditio-suoloja ja/tai emässuoloja. Emässuoloja syntyy metallien tai amiinien kanssa, kuten alkali- ja maa-alkalimetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkeinä käytetyistä katio-nimetalleista ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkeinä sopivista amiineista ovat N,N-di-bentsyylietyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dieta-noliamiini, etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja proka-iini.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja muodostuu orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa.

Esimerkkeinä sopivista hapoista suolanmuodostukseen ovat suola-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini- ja metaanisulfonihapot ja vastaavat. Suoloja valmistetaan yhdistämällä vapaa emäsmuoto riittävän suureen määrään haluttua happoa, jolloin muodostuu joko mono- tai di- jne. suola tavanomaisella tavalla. Vapaat emäsmuodot voidaan regeneroida käsittelemällä suolamuotoa emäksellä. Esimerkiksi, laimeita emäksen vesiliuoksia voidaan käyttää. Laimeat natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, ammoniakin ja natriumbikarbonaatin vesiliuokset ovat käyttökelpoisia tähän tarkoitukseen. Vapaat emäsmuodot eroavat J". vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran joiltakin fysi- ; kaalisilta ominaisuuksiltaan kuten liukoisuudeltaan polaari siin liuottimiin, mutta suolat vastaavat toisaalta vapaita emäsmuotoja keksinnön mukaisissa tarkoituksissa. Emäsylimää-rän käyttö, jossa R1 on vety, tuottaa vastaavan emässuolan.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla yhtä hyvin ei-sol- ' vatoituneissa kuin solvatoituneissakin muodoissa, käsittäen myös hydratoituneet muodot. Yleisesti ottan solvatoituneet muodot, käsittäen hydratoituneet muodot ja vastaavat, vastaavat ei-solvatoituneita muotoja keksinnön mukaisissa tar-: koituksissa.

i3 84724

Termi "alempialkyyli" tarkoittaa sekä suoria että haaroittuneita hiiliketjuja sisältäviä alkyyliryhmiä, joissa on yhdestä noin kolmeen hiiliatomia ellei poikkeuksellisesti ole erikseen mainittu olevan enemmän kuin kolme hiiliatomia. Kyseisiä ryhmiä edustavat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyliryhmät ja vastaavat.

Jotkut keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisissa muodoissa. Puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomee-ri, kuin myös niiden seokset; käsittäen myös raseemiset seokset luetaan keksinnön piiriin. Asymmetrisiä hiiliatomeja voi olla lisäksi läsnä substituenttiryhmässä kuten alkyyli-ryhmässä. Kaikkien sellaisten isomeerien kuten myös niiden seosten katsotaan sisältyvän keksintöön.

Tämän keksinnön mukaisia edullisia yhdisteluokkia edustavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on 1-piperatsinyyli tai 4-alempialkyyli-l-piperatsinyyli. Erittäin edullisia ovat tämän keksinnön mukaiset, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on l-piperatsinyyli tai 4-metyyli-l-piperatsinyyli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ja antaa monin eri tavoin suun kautta ja ruoansulatuskanavan ulkopuo-litse. Alaa tunteville on selvää, että seuraaviin annostuksiin voidaan lukea aktiivisena yhdisteenä joko kaavan I mukainen yhdiste tai vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä kaavan I mukaisen yhdisteen suola.

Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tässä keksinnössä kuvatuista yhdisteistä voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä joko kiinteitä tai nestemäisiä kantoainei-ta. Kiinteät valmisteet ovat pulvereita, tabletteja, disper-goituvia granuloita, kapseleita, tärkkelyskapseleita ja peräpuikkoja. Kiinteän kantoaineen voi muodostaa yksi tai useampi aine, joka voi myös toimia laimentimena, maun anta- i4 84724 jana, liuottimena, voiteluaineena, suspendoivana aineena, sitojana tai tabletteja hajottavana aineena; se voi myös olla kapseloivaa ainetta. Pulvereissa kantoaine on hienojakoinen kiinteä aines, joka on hienojakoisen aktiivisen yhdisteen kanssa seoksena. Tabletissa on aktiivinen aineosa sekoitettuna kantoaineen kanssa, jolla on tarvittavat sidoso-minaisuudet sopivissa suhteissa ja kiinteytettynä halutun kokoiseksi ja muotoiseksi. Jauheet ja tabletit sisältävät edullisesti 5-10:stä noin 70 %:iin aktiivista ainetta. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyylisellu-loosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaisissa lämpötiloissa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsite "valmiste" sisältää aktiivisen aineosan ja kantoaineena käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kantoaineella, joka siten on yhteydessä aktiiviaineeseen. Samon tärkkelyskapselit sisällytetään näihin. Tabletteja, pulvereita, tärkkelyskapseleita ja kapseleita voidaan käyttää kiinteinä annosmuotoina, jotka ovat sopivia suun kautta annettaviksi.

Nestemäisiin valmisteisiin kuuluvat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkeinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propyleeniglykoliliuokset ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen injektointiin. Sellaiset liuokset valmistetaan siten, että ne soveltuvat biologisiin systeemeihin (isotonisuus, pH, - jne.). Nestemäiset valmisteet voidaan myös saattaa liuosmuo- toon polyetyleeniglykolin vesiliuoksessa, vesiliuoksia, jotka sopivat suun kautta annettaviksi, voidaan valmistaa liuottamalla aktiivista aineosaa veteen ja lisäämällä sopivia : väri-, maku-, stabilointi- ja paksunnosaineita niin halutta essa. Vesisuspensioita, jotka sopivat suun kautta annettaviksi, voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktii-vinen aineosa veteen viskoosin aineen kanssa, s., luonnon is 84724 tai synteettiset kumit, hartsit, metyyliselluloosa, natrium-karboksimetyyliselluloosa, ja muut hyvin tunnetut suspendoi-tuvat aineet.

Farmaseuttinen valmiste on edullisesti yksikköannosmuodossa. Sellaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannoksiin, joissa on sopiva määrä aktiivista aineosaa. Yksikköannosmuo-to voi olla pakattu valmiste, pakkaus, jossa on erillisiä valmistemääriä, esimerkiksi pakatut tabletit, kapselit ja pulverit purkeissa tai ampulleissa. Yksikköannos voi myös olla itse kapseli, tärkkelyskapseli tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näistä pakkausmuodoista.

Aktiivisen aineosan määrää valmisteen yksikköannoksessa voidaan vaihdella tai säätää 1-100 mg kyseessä olevasta käyttösovellutuksesta ja aktiivisen aineosan tehosta riippuen.

Käytettynä terapeuttisina aineina bakteeri-infektioiden hoitamiseen, annetaan tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä käytettyjä yhdisteitä lähtöannoksina noin 3 mg - noin 40 mg kg:a kohti päivässä. On edullista käyttää päiväannosta noin 6 mg - noin 14 mg kg:a kohti. Annoksia voidaan kuitenkin vaihdella riippuen potilaan tarpeista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä.

Sopivan annoksen määrääminen tiettyä tilannetta varten kuuluu alan tietämykseen. Yleisesti ottaen aloitetaan hoito pienemmillä annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimiannos. Sen jälkeen annostusta lisätään värin erin, kunnes olosuhteisiin nähden optimiteho saavutetaan. Mukavuussyistä voidaan kokonaispäiväannos jakaa ja antaa osina päivän mittaan jos näin halutaan.

Seuraavat esimerkit, jotka eivät rajoita keksintöä, kuvaavat keksijöiden mielestä edullisia menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

ie 84724

Esimerkki 1 Reitti A

l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsi-nyyll) -1,8-naftyrldilnl-3-karboksyyllhappo

Suspensiota, jossa oli 0,7 g (1,6 mmoolia) etyyli-l-syklo-propyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(etoksikarbonyyli)- 1-piperatsinyyli]-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (kts. esimerkki H), 6 ml natriumhydroksidin 10-%:sta vesiliuosta ja 2 ml etanolia keitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Reaktioseos suodatettiin lasivillatyynyn läpi kirkkaaksi ja hapotettiin pH-arvoon 1,5 6,0 M suolahapolla ja lyofi-lisoitiin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan ammoniumhydroksidia ja liuos konsentroitiin tyhjössä. Muodostunut saostuma poistettiin suodattamalla, pestiin etanolin vesiliuoksella, eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,04 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 274-276°C.

Reitti B

l-syklopropyyli-6-fluorl-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsl-nyyll)-1,8-naftyridiini-3-karboksyyllhappo

Liuosta, jossa oli 10,2 g (25 mmoolia) l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(etoksikarbonyyli)-1-piper-atsinyyli]-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (ks. esimerkki J), 100 ml natriumhydroksidin 10-%:sta vesiliuosta ja 40 ml etanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Liuos konsentroitiin 125 ml:ksi ja hapotettiin pH-arvoon 7,3 jääetikalla. Muodostunut saostuma poistettiin suodattamalla, pestiin 50-%:sella etanolin vesiliuoksela, eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 7,2 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 274-276 eC.

Esimerkki 2 i7 84724 l-syklopropyyli-6-fluorl-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyyli-l-plperatsinyyll)-4-okso-l,8-naftyridlini-3-karboksyylihappo

Suspensiota, jossa oli 1,3 g (4,0 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(etoksikarbonyyli)-l-piper-atsinyyli]-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 13,3 ml 37-%:sta formaliinia ja 13,3 ml 88-%:sta muurahaishappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Muodostunut liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin etanolin vesiliuokseen,, muodostunut saostuma poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,24 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 236-237°C.

Esimerkki 3 1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso-7-(4-tiomorfo-llnyyll)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo

Seosta, jossa oli 0,56 g (2,0 mmoolia) l-syklopropyyli-6-fluori-7-kloori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (katso esimerkki K) ja 0,50 ml (5,0 mmoolia) tiomorfoliinia 20 ml:ssa asetonitriiliä, keitettiin palautus jäähdyttäen 3,5 tuntia, sekoitettiin yli yön huoneenlämmössä, suodatettiin ja kiinteytettiin asetonitriilillä. Saatua kiinteää ainetta kuumennettiin kiehuvassa metanolis-sa, suodatettiin kuumana ja pestiin kuumalla metanolilla, jolloin saatiin 0,39 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 288-291 eC.

Välituotteiden valmistusesimerkit ib 84724

Esimerkki A

4-Γ 6-(syklopropyyliamino)-3-nltro-2-pyridinyyli1-1-plperat-slinlkarboksyylihappo, etyyliesteri

Liuosta, jossa oli 126,0 g (0,4 moolia) 4-(6-kloori-3-nitro- 2-pyridinyyli)-l-piperatsiinikarboksyylihapon, etyyliesteriä (valmistettu kuten on kuvattu EP-patenttijulkaisussa n:o 9425), 76,1 g (0,5 moolia) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä (DBU), 28,6 g (0,5 moolia) syklopropyyliamiinia ja 500 ml absoluuttista etanolia, sekoitettiin huoneenlämmössä 48 tuntia. Liuosta keitettiin sitten palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen. Kloroformikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 64,0 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 100-103°C.

Esimerkki B

4-[6-asetyylisyklopropyyliamino)-3-nitro-2-pyridlnyyli1- 1-plperatsiinikarboksyylihappo, etyyliesteri

Liuosta, jossa oli 64,0 g (0,19 moolia) 4-[6-(syklopropyyli-amino)-3-nitro-2-pyridinyyli]-1-piperatsiini-karboksyyliha-pon etyyliesteriä, 115 ml asetanhydridiä ja 115 ml etikka-happoa kuumennettiin höyryhauteella 36 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä, jäännös hierrettiin etanolin ja tolu-eenin seoksen kanssa, joka myös haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 68,3 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 90-93 eC.

Esimerkki C

i9 84724 4-f 6-(asetyyllsyklopropyyllamlno)-3-amino-2-pyridlnyyll1- 1- plperatslinlkarboksyylihappo, etyyliesteri

Seosta, jossa oli 17,0 g (45 mmoolia) 4-[6-(asetyylisyklo-propyyliamino)-3-nitro-2-pyridinyyli]-1-piperatsiini-kar-boksyylihapon etyyliesteriä, 1,5 g Raney-nikkeliä ja 180 ml absoluuttista etanolia ravisteltiin vetyatmosfäärissä n. 3,5:n baarin (50 psi) paineessa ja huonenlämmössä n. 24 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celiten läpi ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 15,2 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 149-150 °C.

Esimerkki D

2- f 4-(etoksikarbonyyli)-l-piperatsinyyli1-6-(asetyyllsyk-lopropyyliamino)-3-pyridiinidiatsonium-tetrafluoriboraatti

Liuos, jossa oli 20,8 g (60 mmoolia) 4-[6-(asetyylisyklo-propyyliamino)-3-amino-2-pyridinyyli]-l-piperatsiinikar-boksyylihapon etyyliesteriä, 44 ml etanolia ja 27 ml 48 % tetrafluoriboorihappoa jäähdytettiin 0 eC:seen ja käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli 4,56 g (66 mmoolia) natriumnitriittiä 8 ml:ssa vettä typpiatmosfäärissä, pitäen samalla lämpötilan 0-5 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin 0-5 °C:ssa tunnin ajan ja käsiteltiin 150 ml:11a vedetöntä eetteriä, pitäen samalla lämpötilan alle 10 °C:ssa. Kiinteä aines poistettiin suodattamalla, sakka pestiin etanoli/eetterillä (1:1), eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 24,5 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 100-105 eC (haj.).

Esimerkki E

20 84724 4-Γ 6-(asetyylisyklopropyyliamino)-3-fluorl-2-pvrldlnyyll1- 1-plperatsllnikarboksyylihappo, etyyllesterl 800 ml:aan palautusjäähdyttäen keitettyä tolueenia lisättiin erinä, kiinteänä, 46,2 g (0,1 moolia) 2-[4-(etoksi-karbonyyli)-l-piperatsinyyli]-6-(asetyylisyklopropyyliamino )-3-pyridiinidiatsonium-tetrafluoriboraattia. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 10 minuuttia ja tolueeni dekantoitiin liukenemattomasta saostumasta. Tolueeni haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen. Kloroformikerros pestiin 5-%:sella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 13,7 g otsikkoyhdistettä viskoosina öljynä. Vielä 10,2 g voitiin saada jakamalla alkuperäinen tolueenin dekantoinnin jälkeen saatu sakka kloroformiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin 5-%:sella natriumbikarbonaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä eluoiden kloroformi/etyyliasetaatilla (6:4). Tämä fraktio oli myös viskoosi öljy, joka ei kiteytynyt seisotettaessa. Molemmat fraktiot olivat riittävän puhtaita käytettäväksi seuraavissa vaiheissa.

Esimerkki F

4-f 6-(syklopropyyllamino)-3-fluori-2-pyrldlnyyli1-1-plpe-ratsllnlkarboksyylihappo, etyyliesteri

Liuosta, jossa oli 21,9 g (63 mmoolia) 4-[6-(asetyyli-: syklopropyyllamino)-3-fluori-2-pyridinyyli]-l-piperat- siinikarboksyylihapon etyyliesteriä, 170 ml 15-%:sta kloo-rivetyhappoa ja 235 ml metanolia, keitettiin palautusjääh-dyttäen tunnin ajan ja sekoitettiin huoneenlämmössä 18 2i 84724 tuntia. Metanoli poistettiin tyhjössä ja vesipitoinen happo tehtiin emäksiseksi 1,0 N natriumhydroksidilla pH-arvoon 10,5. Seos uutettiin kloroformilla, kloroformiker-ros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 17,6 g otsikko-yhdistettä, sul.p. 68-70 °C.

Esimerkki G

Reittiä A varten f rsyklopropyyll[6-Γ4-(etoksikarbonyyli)-l-piperatslnyyll)- 5-fluorl-2-pyridinyyli1 aminoImetyleeniIpropaanidlhappo, dietyyliesteri

Liuosta, jossa oli 3,8 g (12,3 mmoolia) 4-[6-(syklopro-pyyliamino)-3-fluori-2-pyridinyyli]-l-piperatsiinikarbok-syylihapon, etyyliesteriä, 2,7 g (12,3 mmoolia) dietyyli-(etoksimetyleeni)malonaattia ja 50 ml ksyleeniä keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä kloro-: " formi/etyyliasetaatissa (80/20), jolloin saatiin 2,3 g otsikkoyhdistettä viskoosina öljynä, jota käytettiin ilman - : ' enempää puhdistamista.

Esimerkki H

Reittiä A varten

Etyyli-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-f 4-(etoksikarbonyyli)-1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatti

Liuosta, jossa oli 2,3 g (4,8 mmoolia) [[syklopropyyli-[6-[4-(etoksikarbonyyli)-l-piperatsinyyli]-5-fluori-2-pyri-dinyyli]amino]metyleeni]propaanidihapon dietyyliesteriä 15 22 84724 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, käsiteltiin tipoittain 5 ml:lla 98-%:sta rikkihappoa pitäen lämpötilan 55-60 •C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan ja kaadettiin 50 g:n päälle jäätä. Vesipitoinen suspensio uutettiin kloroformilla, kloroformiker-ros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin useiden etanoli/tolueenierien kanssa, jotka myös poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,4 g otsikkoyhdis-tettä, sul.p. 184-186 eC. Vielä 0,5 g tuotetta voitiin saada konsentroimalla alkuperäinen vesipitoinen fraktio, sul.p. 184-186 °C.

Esimerkki I

Reittiä B varten 4-Γ 6-f syklopropyyli(2,2-dimetyyli-4,6-dlokso-l,3-dloksaa-ni-5-ylidlinl)amino1-3-fluori-2-pyridinyylll-1-piperatsii-nlkarboksyylihappo, etyyliesteri

Liuosta, jossa oli 17,6 g (57 mmoolia) 4-[6-(syklopropyy-liamino)-3-fluori-2-pyridinyyli]-l-piperatsiinikarbok-syylihapon etyyliesteriä, 11,6 g (63 mmoolia) 5-(metoksi-metyleeni)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4,6-dionia ja 250 ml metanolia, sekoitettiin huoneenlämmössä neljän tunnin ajan. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin metanolil-la, eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin ot-sikkoyhdiste, sul.p. 177-178 eC.

23 84724

Esimerkki J Reittiä B varten l-syklopropyyll-6-fluorl-l,4-dlhydro-4-okso-7-r4-etoksl-karbonyyli)-1-piperatslnyyll1-3-karboksyylihappo

Liuosta, jossa oli 17,0 g (37,0 mmoolia) 4-[6-[syklopro-pyyli-(2,2-dimetyyli-4,6-diokso-l,3-dioksaani-5-ylideeni)-amino]-3-fluori-2-pyridinyyli]-l-piperatsiinikarboksyyli-hapon etyyliesteriä 125 ml:ssa asetanhydridiä, käsiteltiin tipoittain 35 ml:11a 98-%:sta rikkihappoa pitäen lämpötilan 50-60 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia ja kaadettiin 600 g:n päälle jäätä. Seosta sekoitettin tunnin ajan ja muodostunut sakka poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 10,2 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 277-279 °C.

Esimerkki K

l-syklopropyyll-6-fluorl-l,4-dlhydro-7-hydroksl-4-okso- 1,8-naftyrldlini-3-karboksyylihappo

Liuokseen, jossa oli 2 ml 70-%:sta typpihappoa 10 ml:ssa 98-%:sta rikkihappoa, lisättiin erinä 1,0 g (3,0 mmoolia) l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperat-sinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, pitäen lämpötilan 25-30 °C:ssa. Saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia ja kaadettiin 40 g:n päälle jäätä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 tuntia, konsentroitiin tyhjössä ja suodatettiin lasikuitutyynyn läpi. Suodos hapotetaan pH-arvoon 3,5 6,0 M kloorivetyhapolla, muodostunut sakka poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja sitten eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,23 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 325-327 °C.

24 84724 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dlhydro-4-okso-l,8-naftyridlinl-3-karboksyylihappo

Suspensiota, jossa oli 0,19 g (0,72 mmoolia) 1-syklopro-pyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-l,8-naftyri-diini-3-karboksyylihappoa 2 ml:ssa fosforioksikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen Vi tuntia. Näin saatu liuos jäähdytettiin huoneenlämpöön ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös trituroitiin jääveden kanssa ja muodostunut kiintoaine poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä, sitten eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,11 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 209-212 °C.

Claims (3)

25 84724

1. Menetelmä antibakteeristen 7-asemassa substituoitujen l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridii-ni-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I χώ** A jossa kaavassa Z on ryhmä, jonka kaava on r9-n n- v_y jossa R2 on vety tai alempialkyyli, tai ryhmä S N- W ja Rj^ on vety tai alempialkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai emässuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että : a) kaavan II r/Yir“iRi l-'vA.A A mukainen yhdiste, jossa kaavassa L on fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan ryhmää Z vastaavan amiinin kanssa, jol la on kaava 26 84724 R2-N NH tai / \h joissa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R-j^ on vety ja Z on piperatsiini, vastaava karbo-etoksipiperatsiinijohdannainen tai sen esteri hydrolysoidaan hapolla tai emäksellä, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 on alempialkyyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, alkyloidaan, ja haluttaessa muutetaan saatu tuote sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio- tai emässuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-kar-boksyylihappo.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7- (4-metyyli-l-piperatsinyyli) -4-okso-l, 8-naftyri-diini-3-karboksyylihappo,