FI84067B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI84067B FI84067B FI864619A FI864619A FI84067B FI 84067 B FI84067 B FI 84067B FI 864619 A FI864619 A FI 864619A FI 864619 A FI864619 A FI 864619A FI 84067 B FI84067 B FI 84067B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- carboline
- methoxymethyl
- isopropyl ester
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Description
! 84067
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten β-kar-boliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten fenoksisubs-tituoitujen B-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi, • ir - jossa 15 n on 1 tai 2, R3 on C3_6-alkoksi tai NHC1.3-alkyyli ja R4 on vety, C1.4-alkyyli tai C1.4-alkoksialkyyli ja R1 on vety, halogeeni, C^-alkyyli, C1.4-alkoksi, C1.4-alkanoyyli, syano, nitro, amino tai C^-alkoksikarbonyyli.
EP-julkaisussa 130 140, joka käsittelee 6-(4-metok- 20 sifenoksi )-4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karboksyylihap-poetyyliestereitä ja EP-julkaisussa 54 507, joka käsittelee 5-fenoksi-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliestereitä kuvataan yhdisteitä, joilla on B-karbolii-neistä tunnettu vaikutus keskushermostoon.
25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi siten, että yhdiste, jonka kaava on R4 t 30 / ^-^___r^'V'C00Cl-6_Alkyyli ^ N ^
H
35 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 2 U067 /—y ,Rl)n
Hal—(O / 5 jossa Hal tarkoittaa halogeenia ja R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja haluttaessa näin saatu yhdiste esteröidään uudelleen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Fenoksitähteen tuominen suoritetaan edullisesti 10 saattamalla yleisen kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan fluoribentseenijohdannaisen kanssa, joka tarkoituksenmukaisesti sisältää vielä yhden elektronegatiivisen substi-tuentin.
Elektronegatiivisinä substituentteina mainittakoon 15 esimerkiksi nitro, alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkyy-lisulfonyyli, trifluorimetyyli, syano jne.
Reaktio substituoidun halogeenibentseenijohdannaisen kanssa suoritetaan emäksisessä ympäristössä dipolaari-sissa aproottisissa liuottimissa enintään liuottimen kie-20 humispisteen lämpötilassa.
Liuottimina ovat sopivia esimerkiksi dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliasetamidi, n-me-tyylipyrrolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi jne.
Emäksinä tulevat kysymykseen alkaliyhdisteet, kuten 25 esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidi, natrium- tai kaliumkarbonaatti jne., mahdollisesti myös faasinsiirtoka-talysaattorien läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi kruu-nueetterit (Kronenäther), kuten 18-kruunu-6, disyklohek-syyli-18-kruunu-6, dibentso-18-kruunu-6 ja Aliquat 336.
30 On tarkoituksenmukaista työskennellä inertin kaa- suatmosfäärin alaisena, esimerkiksi typen tai argonin alaisena.
Nitroryhmän pelkistäminen aminoryhmäksi suoritetaan esimerkiksi katalyyttisesti polaarisissa liuottimis-35 sa huoneen lämpötilassa.
3 84067
Katalysaattorina käytetään edullisesti palladiumia kantaja-aineella, kuten hiilellä, tai platinaa hienojakoisessa muodossa; kysymyksen ollessa yhdisteistä, jotka sisältävät halogeenia, käytetään katalysaattorina edulli-5 sesti Raney-nikkeliä.
Kaikki inertit liuottimet ovat sopivia pelkistämistä varten, kuten esimerkiksi alkoholit tai eetterit, kuten metanoli, etanoli, dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani tai näiden seokset jne.
10 Hydraus voidaan suorittaa normaalipaineessa tai H2-paineessa.
Desaminointi suoritetaan esimerkiksi kirjallisuuden tunteman Sandmeyer'in menetelmän mukaan. Tällöin keitetään nitriitin kanssa välituotteena valmistettua diat-15 soniumyhdistettä kupari-I-oksidin ja alifosforihapokkeen läsnäollessa pelkistävästi kohotetussa lämpötilassa.
Halogeenien, kloorin, bromin tai jodin tuominen aminoryhmän tilalle voidaan suorittaa esimerkiksi myös Sandmeyer'in mukaan siten, että nitriittien kanssa väli-20 tuotteena muodostetut diatsoniumsuolat saatetaan reagoi maan Cu(I)kloridin tai Cu(I)bromidin kanssa kysymyksessä olevan hapon, suolahapon tai bromivetyhapon läsnäollessa tai saatetaan reagoimaan kaliumjodidin kanssa.
Fluorin tuominen onnistuu esimerkiksi diatsonium-25 tetrafluoriboraatin Balz Schniemann-reaktion avulla.
Atsidoryhmän tuominen suoritetaan diatsoniumsuolan Sandmeyer-reaktion avulla esimerkiksi alkaliatsidia käyttäen.
Katalyyttinen dehalogenointi suoritetaan esimerkik-30 si käyttämällä palladiumia hiilellä (10-%:inen) lisäämällä orgaanisia emäksiä, kuten esimerkiksi trietyyliamiinia jne. alkoholeissa.
Vaihtoesteröinnin välttämiseksi liuottimeksi otetaan tarkoituksenmukaisesti esterikomponentin alkoholi.
4 84067
Mikäli vaihtoesteröintiä halutaan, niin reaktio reaktio suorittaa vastaavan alkoholin tai alkalialkoho-laatin kanssa, ja mahdollisesti voidaan lisätä titaanitet-raisopropylaattia katalysaattoriksi vedettömään alkoho-5 liin. Tavallisesti vaihtoesteröinti suoritetaan välillä 60 - 120 eC olevissa lämpötiloissa ja reaktio päättyy noin 2 - 6 tunnin kuluttua.
Tert-butyyliesteriryhmän tuominen suoritetaan esimerkiksi saattamalla karboksyylihappo reagoimaan tert-bu-10 toksi-bisdimetyyliaminometaanin kanssa. Yleensä reaktio suoritetaan kohotetussa lämpötilassa inertin atmosfäärin, kuten argonin tai typen alaisena ja estämällä kosteuden luoksepääsy.
Esteriryhmän saippuoittaminen voidaan suorittaa 15 happamasti tai alkalisesti; edullisesti saippuoitetaan alkalisesti siten, että esteriä kuumennetaan alkalili-peän, kuten kalium- tai natriumhydroksidin laimean vesi-liuoksen kanssa proottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai etyleeniglykolissa, 20 enintään reaktioseoksen palautustislauslämpötilassa.
Karboksyylihappoamideja saadaan kysymyksessä olevista imidatsoleista esimerkiksi saattamalla reagoimaan amiinien kanssa, joita imidatsoleja valmistetaan välituotteena karboksyylihapoista ja karbonyyli- tai tionyylidi-25 imidatsolista. Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa dipolaarisissa, aproottisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa jne.
Lähtöyhdisteiden valmistus on ennestään tunnettua tai suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkik-30 si siten, kuin EP-julkaisussa 130 140 on selostettu.
Siten estereitä voidaan valmistaa aktivoimalla vastaava happo ja saattamalla se sen jälkeen reagoimaan toivotun alkoholin kanssa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yh-35 disteet osoittavat yllättäen farmakologisessa kokeessa 5 ennestään tunnettuihin β-karboliineihin verrattuna ylivoimaisia psykotrooppisia ominaisuuksia, kuten on taulukosta on nähtävissä esimerkkeinä eräistä keksinnön mukaisista yhdisteistä.
5 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yh disteet osoittavat erityisesti anksiolyyttistä ja antikon-vulsiivista tehoa. Antikonvulsiivisen vaikutuksen tutkimiseksi tutkittiin pentyleenitetratsolilla (pentatsoli) aiheutettujen kouristusten lakkaamista. Pentatsolia annetaan 10 150 mg/kg suuruinen määrä suolahappoliuoksena (pH 2 - 3) subkutaanisesti 15-30 minuuttia sen jälkeen kun tutkittavaa yhdistettä on annettu intraperitoneaalisesti. Tämä ainemäärä indusoi nykiviä ja yhtäjaksoisesti kouristavia kouristuksia, jotka johtavat käsittelemättömien eläinten 15 osalta kuolemaan. Niiden hiirien lukumäärä, joissa esiintyy kouristuksia, ja niiden hiirien lukumäärä, jotka ovat kuolleet 30 minuutin kuluessa pentatsolin antamisen jälkeen, merkitään muistiin (PTZ-kouristusten antagonismi).
Taulukossa esitetyt ED50-arvot määritettiin Litch-20 field'in ja Wilcoxon'in menetelmien mukaan (J. Pharmacol. exp. Ther. 96 (1949) ss. 99 - 103) sellaisena määränä antagonistisesti vaikuttavaa ainetta, joka suojaa 50 % eläimistä kouristuksilta ja kuolemalta.
6 84067
O I
> I
Ή I
> I
C I
hi in o •— I ·* *>
OtP ICOOOO’tfrH^O'd’ m M I oo rH
N Q I A
EH W tP I
« - ε I
- 2' tji 5 I 00 o M '[h I 00 ·=}· 0 00 cn oo in \ ^ | ^ k *s ·***·.·> Q CP _iocMOcriroooc>ro
w e .51 -I
?!
— ^ I
rH ^ I (Jl O' cn O g 'JH|<NOPOIOIOOHPOI£>
U Cn lOCMOOHOOr-HrH
H C 5 I
I (N <N (N (N CN
I n 00 m cn m I K ffi K K ffi I mminooooo iac κ
I nnmSKKSK 001OOOOOOOO «ΙΟΟΟΟΟΟΟΟ I I
0 1 M « I
,* 0 I
2 U I
«Ή \ I
2 )— 2 1 00 Γ00000ΓΟΓΟΓΟ nj /_ , 1 m kkkwxk
Eh / /^N \ I O OUUUUO
« —( ()/ IO OOOOOO
\ V__/ / I MOMNOINNN
\_/ ^IKKKXKKKK
~\ «ΙΟΟΟΟΟΟΟΟ Z- K I — / ! 3 hr\ 0
/ / ^ \ I ffl — C — -H
\ { ) / I M -H (U -H (/) .—.
\ V/ / ΙΟ U) 4H 0) AJ -H
\ / I C M I M O in ia) o .n o a m I Ή C U C 0) 0 II <u I <u m a O I 00 -η -H m 00 on I φ . I K in m I I I 00 14-1
^ΗΙΟΛίΛίΉΖ^Κΐ «ΙΟ O 00000« s' I I Ö a I I I I I
/^~>v I ή- a) φοοονίοΜΓΜ'ί·
Ό( I I I I I I I I I
\s liDinminiDiovoio
rH I
« I
'.r I O
I •'f t~-
I rH O
I 0 in I 00 'S* I rH m
I I I
I (¾ « I w w 7 84067
On tunnettua, että määrätyillä kohdilla selkärankaisten keskushermostossa on suuri spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomiseen [R. F. Squires ja C. Braestrup; Nature (London) 266 (1977), s. 734], 5 Näitä kohtia nimitetään bentsodiatsepiini-reseptoreiksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin tutkimalla radio-aktiivisesti merkityn flunitratsepaamin syrjäytyskykyä bentsodiatsepiini-reseptoreista.
10 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden syr j äytysaktiviteetti ilmoitetaan IC50- ja ED50-arvoina. IC50-arvo ilmoittaa sen konsentraation, joka aikaansaa 3H-flunitratsepaamin spesifisen sitoutumisen 50-%:isen syrjäytyksen (1,0 nmol, 0 °C) kokeissa käyttämällä kokonais-15 tilavuutena 0,55 ml esim. rottien aivokalvosuspensiota.
Syrjäytyskoe suoritetaan seuraavalla tavalla: 0,5 ml käsittelemättömien rotan etuaivojen suspensiota 25 millimolaarisessa KH2P04-liuoksessa, pH 7,1 (5 -10 mg kudosta/koe), haudotaan 40 - 60 minuuttia O °C:ssa 20 yhdessä 3H-diatsepaamin (ominaisaktiviteetti 14,4 Ci/mmol, 1,9 nmol) kanssa tai 3H-flunitratsepaamin (ominaisaktivi-teetti 87 Ci/mmol, 1,0 nmol). Haudonnan jälkeen suspensio suodatetaan suspensio huokoslasisuosattimen läpi, jäännös pestään kahdesti kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktii-25 visuus mitataan tuikelaskimessa.
Koe toistetaan sen jälkeen, tällöin kuitenkin siten, että ennen radioaktiivisesti merkityn bentsodiatse-piinin lisäämistä lisätään määrätty määrä tai ylimäärin käytetty määrä yhdistettä, jonka syrjäytysaktiviteetti on 30 tarkoitus määrittää. Saatujen arvojen perusteella voidaan sen jälkeen laskea lC50-arvo.
ED50-arvo tarkoittaa sellaista tutkittavan yhdisteen annosta, joka aikaansaa flunitratsepaamin spesifisen sitoutumisen bentsodiatsepiini-reseptoriin pienenemisen elä-35 vissä aivoissa 50 %:lla vertailuarvosta.
8 84067
In vivo-koe suoritetaan seuraavalla tavalla:
Ryhmille hiiriä ruiskutetaan tutkittavaa yhdistettä erisuuruisina annoksina ja tavalliseen tapaan intraperito-neaalisesti. 15 minuutin kuluttua annetaan hiirille 3H-5 flunitratsepaamia laskimonsisäisesti. Sen jälkeen kun on vielä kulunut 20 minuuttia, hiiret tapetaan, niiden etu-aivot poistetaan ja aivokalvoihin spesifisesti sitoutunut radioaktiivisuus mitataan tuikelaskennan avulla. ED50-arvo määritetään annos/vaikutus-käyristä.
10 Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvok kaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne vaikuttavat keskushermostoon ja ovat siten sopivia psyykenlääkkeinä ihmislääketieteessä, jolloin niitä käytetään erityisesti tuskatilan käsittelyyn, joka tila liittyy ma-15 sennustiloihin, epilepsiaan, unen häiriöihin, joustokan-keuteen ja lihasten relaksaatioon nukutuksen aikana. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä todetaan lisäksi olevan amnestisia eli muistia elvyttäviä ominaisuuksia.
20 Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 5-( 4-nitrof enoksi )-4-metoksimetyyli-6-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri 25 Seokseen, joka sisältää 6 g 5-hydroksi-4-metoksi- metyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään typpiatomosfäärin alaisena 5,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
30 Sen jälkeen kun seokseen on lisätty 2,8 g 4-fluori- nitrobentseeniä, seosta lämmitetään 2 tuntia kylvyn lämpötilan ollessa 100 °C. Sen jälkeen kun joukkoon on uudelleen lisätty 1,4 g 4-fluorinitrobentseeniä, lämmitetään uudelleen 45 minuuttia 100 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen 35 seos kaadetaan jäihin ja erotetaan imusuodattimella. Suo-datuskakku kromatografoidaan käyttämällä piihappogeeliä 9 84067 ja eluenttina asetoni/heksaani-seosta (1:1). Tällöin saadaan 5,7 g (70 % teoreettisesta arvosta) 5-(4-nitrofenoksi ) -4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoiso-propyyliesteriä, jonka sp. on 217 - 219 °C.
5 Vastaavalla tavalla valmistetaan: 6-( 2-nitrofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 147 - 150 °C, 6-(2-formyylifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 188 - 192 °C, 10 6-( 2-syanofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb- oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 170 °C, 6-( 2-syano-3-kloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 117 - 125 °C, 6-(2-asetyylifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-15 karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 112 - 117 °C, 6-( 2-syano-4-fluorifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 228 - 230 °C, 6-(4-asetyylifenoksi) -4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 233 eC, 20 6-(2-syano-3-kloorifenoksi)-4-metyyli-S-karboliini-3- karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 230 - 232 eC, 6-( 2-syano-6-fluorifenyyli )-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 175 °C, 6-( 2-syano-3-fluorifenoksi )-4-metoksimetyyli-ö-karboliini-25 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 208 °C, 6- (2-isopropoksikarbonyylifenoksi)-4-metoksimetyyli-6-kar-boliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 145 eC, 6-(2-t-butoksikarbonyylifenoksi ) -4-metoksimetyyli-8-kar-boliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 136 °C, 30 ja 6-(4-nitro-3-kloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-6-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 105 - 115 °C.
10 84067
Esimerkki 2 5-( 4-aminofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karbollini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri 15 g 5-(4-nitrofenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karbo-5 liini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä hydrataan 450 ml: ssa metanoli/tetrahydrofuraani-seosta (1:1) käyttämällä mukana 7,5 g palladiumia hiilellä (10-%:inen) huoneen lämpötilassa normaalin vetypaineen alaisena. Suodatuksen ja haihdutuksen jälkeen tuote kiteytetään uudelleen etanolis-10 ta ja tällöin saadaan 10,8 g (77 % teoreettisesta arvosta) 5-( 4-aminofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbok-syylihappoisopropyyliesteriä, jonka sulamispiste on 265 -269 °C.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 15 5-( 4-aminofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbok- syylihappoisopropyyliesteri, sp >250 °C.
Periaatteessa vastaavalla tavalla, kylläkin käyttäen Raney-nikkeliä katalysaattorina ja tetrahydrofuraania liuottimena, valmistetaan seuraavia aineita: 20 5-(4-amino-3-kloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-(karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 202 - 204 °C, 5- ( 4-amino-2-kloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 204 °C, ja 6- (4-amino-2-kloorif enoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 25 3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 95 - 106 °C.
Esimerkki 3 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbok- syylihappoisopropyyllesteri 978 mg 5-(4-aminofenoksi)-4-metoksimetyyli-B-kar-30 boliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriäsuspendoidaan seokseen, jossa on 2 ml vettä ja 10 ml 50-%:ista tetra-fluoriboorihappoa. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisätään joukkoon tipottain liuos, joka sisältää 224 mg nat-riumnitriittiä 2 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitetaan 0 35 eC:ssa 1/2 tuntia. Tämän jälkeen lisätään samassa lämpö tilassa 4 ml 60-%:ista alifosforihapoketta ja 150 mg ku- il 84067 pari(I)oksidia, seos laimennetaan 10 ml:11a vettä ja sen jälkeen lämmitetään 1/2 tuntia höyryhauteella. Sen jälkeen kun pH on säädetty arvoon 8 soodan avulla ja joukkoon on lisätty ammoniakkia, seos uutetaan etikkaesterillä. Etik-5 kaesterifaasi haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan käyttämällä piihappogeeliä ja eluenttina asetoni/heksaa-ni-seosta (1:1). Tällöin saadaan 540 mg (57 % teoreettisesta arvosta) 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, jonka sulamispiste on 10 207 - 209 °C.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 6-(3-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 164 °C, 6-(3-metyylifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-15 karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 170 - 174 °C, 6-(3, 5-dikloorif enoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 210 °C, 6-(2-metyylitenoksi)-4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 165 - 170 °C, 20 6-(4-metoksif enoksi )-4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karb- oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 161 - 162 °C, 6-( 3-metoksi f enoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 250 °C, ja 6-( 4-metyylifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-25 oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 228 - 230 eC.
Esimerkki 4 5-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karbollini- 3-karboksyy1ihappoisopropyy1iester1 195 mg 5-(4-aminofenoksi)-4-metoksimetyyli-fi-kar-30 boliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriäsuspendoidaan seokseen, jossa on 2 ml vettä ja 2 ml väkevää suolahappoa, ja suspensioon lisätään O eC:seen jäähdyttämisen jälkeen tipottain liuos, joka sisältää 35 mg natriumnitriittiä 0,5 ml:ssa vettä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan 35 45 minuuttia 0 °C:ssa, jolloin syntyy vaaleankeltainen i2 84067 liuos. Siihen lisätään tipottain O °C:ssa liuos, joka on etukäteen valmistettu lisäämällä 69 mg natriumnitriittiä 0,5 ml:ssa vettä liuokseen, joka sisältää 250 mg kupariin )sulfaatti·5H20:ta ja 87 mg keittosuolaa 1 mlrssa vet-5 tä, erottamalla sakka imusuodattimella ja liuottamalla 0,5 ml:aan väkevää suolahappoa. Lisäyksen päätyttyä on muodostunut keltainen sakka, ja seosta kuumennetaan sen jälkeen höyryhauteella kunnes kaasun kehittyminen on lakannut. Tämän jälkeen laimennetaan vedellä, liuos sääde-10 tään alkaliseksi ammoniakkiliuoksella ja uutetaan etikka- esterillä. Orgaanisen faasin haihdutuksen jälkeen kromato-grafoidaan käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina metylee-nikloridi/isopropanoli-seosta (10:1). Tällöin saadaan 130 mg (55 % teoreettisesta arvosta) 5-(4-kloorifenoksi)-15 4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyy- liesteriä, jonka sp. on 217 - 219 °C.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 6-( 2-bromi f enoksi )-4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karbok-syylihappoisopropyyliesteri, sp. 152 - 160 °C, 20 6-(4-fluori-2-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karbolii- ni-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 134 - 144 °C, 6-( 2,3-dikloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-fl-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 100 - 101 °C. Esimerkki 5 25 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboks- yylihappoisopropyyliesteri 540 mg 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä keitetään palautusjäähdyt-täjää käyttäen 2 tuntia 30 ml:ssa isopropanolia 0,2 ml:n 30 kanssa titaani(IV)isopropylaattia. Haihdutuksen jälkeen lisätään joukkoon 0,5 N suolahappoa ja uutetaan etikka-esterillä. Etikkaesterifaasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan ja digeroidaan di-isopropyylieetterillä. Tällöin saadaan 450 mg (82 % teoreettisesta arvosta) 35 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap- poisopropyyliesteriä, jonka sulamispiste on 207 - 209 °C.
i3 84067
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 5-fenoksi-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoiso-propyyliesteri, sp. 226 - 228 °C, 5-(4-kloorifenoksi)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-5 happoisopropyyliesteri, sp. 266 - 268 eC, 5-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 216 - 218 eC, 5- (4-nitrofenoksi)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoisopropyyliesteri, sp. 262 °C , 10 5-( 4-nitrofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb- oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 207 - 209 °C, 6- fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happoisopropyyliesteri, sp. 181 °C, 6-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-15 oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 178 - 181 °C, 6-(4-syanofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 226 - 227 °C, 6-(2-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 103 - 109 °C, 20 6-(4-isopropoksikarbonyylifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-kar- boliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 167 °C, 6- (3-kloori-4-nitrofenoksi) -4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 105 - 115 eC, 6-( 2,4-dikloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-25 karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 75 - 78 °C, 6-(4-fluorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 104 - 116 °C, 5-(3-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 187 - 189 °C, ja 30 6-(3,4-dikloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- karboksyylihappoisopropyyliesteri, sp. 66 - 68 °C. Esimerkki 6 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbok- syylihappoisopropyyllesterl 35 2 g 5-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karbo- liini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä hydrataan 40 i4 84067 ml:ssa isopropanolia käyttämällä mukana 200 mg palladiumia hiilellä (10-%:inen) ja 0,9 ml trietyyliamiinia huoneen lämpötilassa normaalissa vetypaineessa. Katalysaattorin suodattamalla erottamisen, suodoksen haihdutuksen ja jään-5 nöksen di-isopropyylieetterillä suoritetun digeroinnin jälkeen saadaan 1,4 g 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karbo-liini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä, jonka sulamispiste on 201 - 203 °C.
Esimerkki 7 10 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbok- syylihappo-tert-butyyliesterl 300 mg 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoa lämmitetään 2 ml:n kanssa aminaalieste-riä 3 tuntia 120 eC:ssa, jolloin syntyy liuos. Vedellä 15 laimentamisen jälkeen uutetaan etikkaesterillä. Orgaani nen faasi kuivataan, suodatetaan, haihdutetaan ja kromato-grafoidaan käyttämällä piihappogeeliä ja eluoimisaineena asetoni/heksaani-seosta (1:1). Tällöin saadaan 130 mg 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-20 po-tert-butyyliesteriä, jonka hajoamispiste on 150 °C. Vastaavalla tavalla valmistetaan: 5- (4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappo-tert-butyyliesteri, sp. 209 - 210 °C, 6- (3-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-: 25 oksyylihappo-tert-butyyliesteri, sp. 159 - 160 °C, 6-( 2-syanofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappo-tert-butyyliesteri, sp. 144 °C, 6-( 2-syano-3-kloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri, sp. 100 °C, 30 6-( 2,3-dikloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- karboksyylihappo-tert-butyyliesteri, sp. 203 - 204 "C, 6-(4-fluorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappo-tert-butyyliesteri, sp. 189 - 191 eC, 5-( 4-nitrofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-35 oksyylihappo-tert-butyyliesteri, sp. 221 - 222 °C, is 84067 6-(4-kloorifenoksi)-4-metyyli-fl-karboliini-3-karboksyyli-happo-tert-butyyliesteri, sp. 175 - 182 °C, ja 6-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-po-t-butyyliesteri, sp. 176 - 183 °C.
5 Esimerkki 8 5-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-e-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliamidi Seokseen, joka sisältää 382 mg 5-(4-kloorifenoksi )-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboksyylihappoa 10 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 380 mg karbonyyli- di-imidatsolia. 2 tuntia kestäneen, huoneen lämpötilassa tapahtuneen sekoittamisen jälkeen lisätään 1 ml isopropyy-liamiinia ja seosta sekoitetaan yön yli. Veden lisäämisen jälkeen uutetaan etikkaesterillä. Etikkaesterifaasi kuiva-15 taan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoi-daan käyttämällä piihappogeeliä ja eluoimisaineena mety-leenikloridi/asetoni-seosta (1:1). Tällöin saadaan 90 mg 5-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappoisopropyyliamidia, jonka sp. on 255 °C.
20 Vastaavalla tavalla valmistetaan: 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-pometyyliamidi, sp. 235 °C, 5- (4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappometyyliamidi, sp. 236 °C, 25 5-(4-nitrofenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbok- syylihappoisopropyyliamidi, 6- fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-poisopropyyliamidi, 6-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-30 oksyylihappoisopropyyliamidi, 6-(2-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappoisopropyyliamidi, ja 5-fenoksi-4-metoksimetyy1i-8-karboliini-3-karboksyy1ihap-poisopropyyliamidi.
ie 84067
Esimerkki 9 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbok- syyllhappo 7,7 g 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-5 karboksyylihappoetyyliesteriä lämmitetään 70 ml:n kanssa 2 N natronlipeää kunnes syntyy kirkas liuos (2 tuntia). Tämän jälkeen liuos hapotetaan lämmössä varovaisesti 5 N suolahapolla ja sen jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Imusuodattimella suodattamisen ja P20s:n 10 ja KOH:n avulla 80 °C:ssa suoritetun kuivatuksen jälkeen saadaan 7,2 g (100 % teoreettisesta arvosta) 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboksyylihappoa.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 5-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-15 oksyylihappo, 5- (4-nitrof enoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbok-syylihappo, 6- (4-kloorifenoksi)-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 20 6-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap- po, 5-( 4-nitrofenoksi )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 5- (4-nitrofenoksi)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 25 6-fenoksi-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6- fenoksi-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-(4-nitrofenoksi)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-(4-nitrofenoksi )-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyyli-happo, 30 6-(4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb- oksyylihappo, 6- (4-bromifenoksi) -4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappo, 6-(4-nitrofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karbok-35 syylihappo, 17 84067 6-(2-nitrofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyy1ihappo, 6-(2-metyyli-4-nitrofenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappo, 5 6-(4-morfolinosulfamoyylifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-kar- boliini-3-karboksyy1ihappo, 6-( 4-me t yyl i su lfonyylif enoksi)-4-metoksimetyyli-B-karbo-1i ini-3-karboksyy1ihappo, 6- (4-dietyylisulf amoyylifenoksi) -4-metoksimetyyli-B-kar-10 bollini-3-karboksyylihappo, 6-(2-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappo, 6-( 4-syanofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappo, 15 6- 4-fluorifenoksi)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 6-( 2-kloori-4-nitrofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappo, 6-( 2,4-dikloorifenoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo, 20 6-(3-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb- oksyylihappo, 6-( 2-syanofenoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappo, 6-( 2-syano-3-kloorifenoksi ) -4-metoksimetyyli-B-karbolii-25 ni-3-karboksyylihappo, 6-( 2,3-dikloorif enoksi )-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo, j a 6-(4-fluorifenoksi)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karb-oksyylihappo.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan I mukaisten 5- tai 6-asemassa substituoitujen 5 B-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi R4 /-^ COR3 <Sy°-n5j~npT (i> 10 (R1)n^C-/ H jossa kaavassa n on 1 tai 2, R3 on C3_6-alkoksi tai NHCi.j-alkyyli ja R4 on vety, C1_4-alkyyli tai Cj^-alkoksial-15 kyyli ja R1 on vety, halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi, C1.4-alkanoyyli, syano, nitro, amino tai C1.4-alkoksikarbo-nyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 4
20 R 25 vaihtoesteröidään titaanitIV)isopropylaatilla, tai b) saippuoidaan karboksyylihapoksi ja esteröidään uudelleen, tai c) saippuoidaan karboksyylihapoksi ja amidoidaan, 30 ja d) yhdiste, jonka kaava on R4 -r<^YC00Ci-6-Alkyi'li
35 HO -LQO ' <IV) H i9 84067 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on /-V . (R1) jossa Hai tarkoittaa halogeenia ja R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja haluttaessa näin saatu yhdiste esteröidään 10 uudelleen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, ja haluttaessa e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on nitro pelkistetään katalyyttisesti yhdisteeksi, jossa R1 on amino, ja haluttaessa f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on amino de-15 aminoidaan Sandmeyerin mukaisesti yhdisteeksi, jossa R1 on vety tai halogeeni, ja haluttaessa g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on halogeeni, dehalogenoidaan Pd/C:llä yhdisteeksi, jossa R1 on vety. 20 8 4 0 6 7
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI895790A FI85480C (fi) | 1985-11-13 | 1989-12-04 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara b-karbolinderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853540654 DE3540654A1 (de) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540654 | 1985-11-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864619A0 FI864619A0 (fi) | 1986-11-13 |
| FI864619A FI864619A (fi) | 1987-05-14 |
| FI84067B true FI84067B (fi) | 1991-06-28 |
| FI84067C FI84067C (fi) | 1991-10-10 |
Family
ID=6286132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864619A FI84067C (fi) | 1985-11-13 | 1986-11-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4945090A (fi) |
| EP (1) | EP0234173B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0699431B2 (fi) |
| AT (1) | ATE90678T1 (fi) |
| AU (1) | AU602497B2 (fi) |
| CA (1) | CA1269377A (fi) |
| DD (1) | DD254201A5 (fi) |
| DE (2) | DE3540654A1 (fi) |
| DK (1) | DK169702B1 (fi) |
| ES (1) | ES2058064T3 (fi) |
| FI (1) | FI84067C (fi) |
| HU (1) | HU198046B (fi) |
| IE (1) | IE61661B1 (fi) |
| IL (1) | IL80618A (fi) |
| NO (1) | NO163736C (fi) |
| NZ (1) | NZ218244A (fi) |
| PT (1) | PT83726B (fi) |
| ZA (1) | ZA868631B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3730667A1 (de) * | 1987-09-09 | 1989-03-23 | Schering Ag | Neue ss-carboline |
| DE3729370C2 (de) * | 1987-08-31 | 1995-04-20 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxyalkyl-beta-carbolinen |
| DE4029389A1 (de) * | 1990-09-13 | 1992-03-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten |
| DE4109342A1 (de) * | 1991-03-19 | 1992-09-24 | Schering Ag | Selektive phenylierung von 5-hydroxy-ss-carbolinderivaten |
| US5350750A (en) * | 1991-04-27 | 1994-09-27 | Schering Aktiengesellschaft | β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents |
| DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| DK2385938T3 (en) | 2009-01-12 | 2015-04-27 | Pfizer Ltd | Sulfonamidderivater |
| EP2590972B1 (en) | 2010-07-09 | 2015-01-21 | Pfizer Limited | N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-11-13 DE DE19853540654 patent/DE3540654A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-11-11 NZ NZ218244A patent/NZ218244A/xx unknown
- 1986-11-11 DE DE8686730188T patent/DE3688594D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 ES ES86730188T patent/ES2058064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 AT AT86730188T patent/ATE90678T1/de active
- 1986-11-11 EP EP86730188A patent/EP0234173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-12 IL IL80618A patent/IL80618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 HU HU864678A patent/HU198046B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 CA CA000522771A patent/CA1269377A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-12 PT PT83726A patent/PT83726B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 DD DD86296211A patent/DD254201A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 NO NO864517A patent/NO163736C/no unknown
- 1986-11-13 US US06/929,861 patent/US4945090A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-13 AU AU65170/86A patent/AU602497B2/en not_active Ceased
- 1986-11-13 ZA ZA868631A patent/ZA868631B/xx unknown
- 1986-11-13 JP JP61268799A patent/JPH0699431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-13 FI FI864619A patent/FI84067C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 DK DK543886A patent/DK169702B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-13 IE IE299686A patent/IE61661B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU198046B (en) | 1989-07-28 |
| US4945090A (en) | 1990-07-31 |
| DK543886A (da) | 1987-05-14 |
| DD254201A5 (de) | 1988-02-17 |
| CA1269377A (en) | 1990-05-22 |
| EP0234173A3 (en) | 1988-07-06 |
| FI864619A (fi) | 1987-05-14 |
| NO864517L (no) | 1987-05-14 |
| FI864619A0 (fi) | 1986-11-13 |
| EP0234173B1 (de) | 1993-06-16 |
| NO163736B (no) | 1990-04-02 |
| DE3688594D1 (de) | 1993-07-22 |
| NO163736C (no) | 1990-07-11 |
| IL80618A (en) | 1990-09-17 |
| IL80618A0 (en) | 1987-02-27 |
| IE61661B1 (en) | 1994-11-16 |
| DE3540654A1 (de) | 1987-05-14 |
| PT83726A (en) | 1986-12-01 |
| IE862996L (en) | 1987-05-13 |
| JPS62167780A (ja) | 1987-07-24 |
| DK543886D0 (da) | 1986-11-13 |
| ATE90678T1 (de) | 1993-07-15 |
| ZA868631B (en) | 1987-06-24 |
| PT83726B (pt) | 1989-05-12 |
| DK169702B1 (da) | 1995-01-16 |
| NO864517D0 (no) | 1986-11-12 |
| FI84067C (fi) | 1991-10-10 |
| JPH0699431B2 (ja) | 1994-12-07 |
| AU6517086A (en) | 1987-05-21 |
| ES2058064T3 (es) | 1994-11-01 |
| HUT43067A (en) | 1987-09-28 |
| AU602497B2 (en) | 1990-10-18 |
| EP0234173A2 (de) | 1987-09-02 |
| NZ218244A (en) | 1990-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84067C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat | |
| AU638096B2 (en) | Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US4894386A (en) | Aliphatic carboxamides | |
| EA014244B1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-Н-ИМИДАЗО[4,5-c]ПИРИДИНОВ И ИХ АНАЛОГОВ | |
| JP2740250B2 (ja) | ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物 | |
| EP0337767B1 (en) | Cyclic amides | |
| WO2019015112A1 (zh) | 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法 | |
| AU600813B2 (en) | Aliphatic carboxamides | |
| FI85478B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. | |
| EP0227241B1 (en) | Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives | |
| JP2022553416A (ja) | ３－ｎ－シクロプロピルメチル－２－フルオロベンズアミド系化合物、およびその調製方法と使用 | |
| JP4157766B2 (ja) | 置換イミダゾピリジン化合物の製造方法 | |
| KR20160149561A (ko) | 5-ht7 수용체에 작용하는 바이페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물 | |
| KR900005021B1 (ko) | 1-펜옥시-3-히드록시 인돌릴 알킬아미노-3-프로판올류 및 그 제조방법 | |
| NO965553L (no) | Nye amidokinoksalindioner, deres fremstilling og anvendelse | |
| US5041460A (en) | Heter-aliphatic carboxamides | |
| JP2008534462A (ja) | ６，７，８，９−テトラヒドロ−５−アミノ−５ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オール誘導体類及び抗炎症剤として使用される関連する化合物類 | |
| US8629289B2 (en) | Method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindole | |
| Joshi et al. | Synthese einiger neuer Fluor enthaltender 3-Dialkylaminomethyl-indole, 3-Indolylglyoxamine und Tryptamine | |
| US20090143593A1 (en) | Synthesis of heterocyclic compounds | |
| MX2007016413A (en) | SNAr PROCESS FOR PREPARING BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS | |
| EP0337765A2 (en) | Acylsulfonamide derivatives of alpha-carbocyclyltoluic acids used as leukotriene antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |