HU198046B - Process for production of derivatives of phenoxisubstituated-betha carboline and medical preparatives containing these substances - Google Patents

Process for production of derivatives of phenoxisubstituated-betha carboline and medical preparatives containing these substances Download PDF

Info

Publication number
HU198046B
HU198046B HU864678A HU467886A HU198046B HU 198046 B HU198046 B HU 198046B HU 864678 A HU864678 A HU 864678A HU 467886 A HU467886 A HU 467886A HU 198046 B HU198046 B HU 198046B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboline
carboxylic acid
ethyl
phenoxy
methoxymethyl
Prior art date
Application number
HU864678A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43067A (en
Inventor
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Dieter Seidelmann
David N Stephens
Morgens Engelstoft
John B Hansen
Erling Petersen
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT43067A publication Critical patent/HUT43067A/hu
Publication of HU198046B publication Critical patent/HU198046B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új fenoxl-szubsztltuált 0-karboIin-származékok, valamint az ízeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 0-karbolln-származékok a központi Idegrendszerre kifejtett Ismert hatásával rendekező 6-(4-metoxl-fenoxi>4-(metoxl-me til)-0-karboIin-3-karbon sav-e tilészter származékokat Ismertet az A-130140 számú európai szabadalmi leírás, é« ilyen 5-fenoxi-4-metll-d-karbolln-3-karbonsav-etllészter származékokat ír le az A-54507 számú európai szabadalmi leírás.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
X jelentése (a) általános képletű oxadiazolilcsoport, amelyben
RJ jelentése 1.-4 szénatomos alkilcsoport vagy
3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
X Jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
X jelentése -COOR3 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -COONH-0-3 szénatomos alkll)-csoport,
R4 Jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxl-0-4 szénatomos alkil)-csoport,
R* jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoil·, trlfluor-metil·, dano·, nitro·, 1-6 szénatomos alkoxl-karbonil-, azidocsoport vagy -SOjR* általános képletű csoport, amelyben
R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
-SOjNR’R* általános képletű csoport, amelyben
R’ és R* jelentése I -4 szénatomos a lkllcsoport vagya nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot képezhetnek,és n értéke 1 vagy 2 azzal a megkötéssel, hogy ha a (c) általános képletű csoport jelentése 5-fenoxl-csoport, és R4 Jelentése metilcsoport, vagy a (c) képletű csoport jelentése 6-/4-(metoxl-fenoxl)/-csoport és R4 jelentése metoxl-m'etll-csoport, akkor X Jelentése -COOEt képletű csoporttól eltérő, az új, (I) általános képletű 0-karbolln-származékok az
A gyűrűben 5-8 helyzetben egy vagy két helyettesítőt tartalmazhatnak, a helyettesítő előnyösen 5-vagy 6-helyzetben helyezkedik el.
A fenilcsoport egy vagy több - előnyösen 1-3-, azonos vagy különböző R* helyettesítőt tartalmazhat.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet.
Ezek például előnyösen metil-, etil-, η-propil-, 1-propll-, n-butil-, Ι-butil-, terc-butil- vagy szek-butfl•csoportot képviselnek.
Az R1 helyén álló 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport például dklopropll-, metil-ciklopropll·, ciklobutil- vagy dklopentilcsoport lehet.
Az alkanoilcsoport 1 -4 szénatomos alifás karbonsavból, például hangyasavból, ecetsavból, propfonsavból, vajsavból származtatható.
ilalogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
A találmány szerinti vegyületek az Ismert 0-karboUn-származékokkal összehasonlítva farmakológiai vizsgálatokban meglepő módon kiváló pszichotróp tulajdonságokat mutatnak, amint az a táblázatból egyes találmány szerinti vegyületek esetében látható.
A találmány szerinti vegyületeknek különösen anxlolltikus és antikonvulzfv hatása jelentős. Az antlkonvulzfv hatás vizsgálatára a pentllén-tetrazollal (Pentazollal) kiváltott görcsök elleni hatást vizsgáltuk. A Pentazolt sósavas oldat (pH=2-2) formájában, 150 mg/kg mennyiségben szubkután adtuk be 15-30 perccel a vizsgálandó vegyület Intraperitoneália beadása után. Ez a mennyiség klónusos és tónusos görcsöket okoz, amelyek kezeletlen állatnál pusztuláshoz vezetnek. FeHegyeztUk azoknak az egereknek a számát, amelyeknél görcsök észlelhetők, és azokét Is, amelyek a Pentazol beadása után 30 perccel már elpusztultak (PTZ görcs antagonlzmus).
A táblázatban megadott EDj0-értéket lltchfleld és Wilcoxon módszerével (J. Pharmacol. Exp. Ther., 99-103 96, /1949J) határoztuk meg, mint azt az antagontsztikus hatású anyagmennyiséget, amely az állatok 50 %-át megvédi a görcsöktől és a pusztulástól.
198.046
(I) általános képletü vegyületek IC,0 (ng/ml) In vitro ED,0 (mg/kg) In vivő PTZ (ED, a) (mg/fcg) in vivő
R* R4 X
5-fenoxi -CHj -COOCjHj 2.0 2,8 >30
5-(2-klór-fenoxi) -CHjOCH3 (a1) képletü csoport 3,1 11 0.8
5-(2-klór-fenoxi) -CHjOCHj -COOCH(CH,)j 2,6 19 4,-
5-(2,4-diklór-fenoxi) -CHjOCHj -COOCjH, 2,9 3.2 4,0
6-(2-nltro-fenoxi) -CHjOCHj -COOCH(CHj)j 0,33 1,8 13,0
6-(2-ciano-3-klór-fenoxi) -CHjOCHs -COOCH(CHj)j 0,67 3,0 1,0
6-(2-dano-fenoxl) -CHjOCHj -COOCHÍCHjja 0,29 3,8 4,0
6-(4-dano-fenoxi) -CHjOCHa (a’) képletü csoport 0,45 7,7 0,3
5-fenoxi -CHjOCHs -COOEt 0,3 0,4 18,0
5-fenoxi -CHjOCHj (a’)képletű csoport 0,6 0,3 0,1
5-fenoxl -CHj (a1) képletü csoport 4,3 3,9 2,0
6-fenoxi -CHj (a’) képletü csoport 3,2 2,6 2,4
Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerének bizonyos helyei nagy specifikus aktivitást mutatnak az 1.4- és 1.5-benzodiazeplnek megkötésére (Squires, R. F., Braestrup, c.: Natúré (London),
266, 734, /1977J). Ezeket a helyeket benzodiaze- 30 pln-receptoroknak nevezik.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait a radloaktívan megjelölt flunitrazepamot a benzodiazepin-receptorokról kiszorító képességük alapján vizsgáltuk.
A találmány szerinti vegyületek kiszorító hatását ICjo- & ED50-értékben fejezzük ld. Az ICJ0-érték azt a koncentrációt adja meg, amely egymembrán például patkányoké - szuszpenziójának 0,55 mi össztérfogatú mintájában a H -flunitrazepám (1,0 nM, °C) specifikus kötődésének 50%-os visszaszorítását 40 váltja ki.
A kiszorítási vizsgálatot a következőképpen végeztük:
. Kezeletlen patkány előagy 25 mM káHum-dihidrogén-foszfáttal készített, 7,1 pH-jú szuszpenziójának 0,5 ml-ét (5-10 mg szövet/mlnta) 40-60 percig 0 °C-on inkunálluk vagy 3 H-flunltrazepámmal (specifikus aktivitás 87 Ci/mmól, 1,0 nM). Az inkubálás után a szuszpenziót üvegfritten szűrjük, a maradékot hideg pufferoldattal kétszer mossuk és a radioaktivitást szcintillációs számlálóban mérjük. 5Q
A kísérletet ezután megismételjük úgy, hogy a radloaktivan jelzett benzodiazepinek hozzáadása előtt annak a vegyületnek egy bizonyos mennyiségét vagy feleslegét adagoljuk, amelynek kiszorító hatását megakaijuk határozni. A kapott értékek alapén kiszámítható az IC|0 -érték. 55
Az EDjo-érték egy vizsgált vegyületnek az a dózisa, amely a flunitrazepán specifikus kötődését az élő agy benzodiazepln-receptorához a kontrollérték 50%ára csökkenti.
Az in vivő vizsgálatot a következőképpen hajtőt- ,.n luk végre w
A vizsgálandó vegyületet egércsoportoknak különböző dózisokban, általában intraperitoneálisan fecskendeztük be. 15 perc múlva az egerekneka 3 H-flunitrazepámot intavénásan adtuk be. További 20 perc múlva az egereket megöltük, előagyukat eltávolítótok és az agymembránon specifikusan kötött radioaktivitást szcintillációs számlálóval megmértük. Az EDjo-értéket a dózis - hatás görbéből határoztuk meg.
Az új, (I) általános képletü vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a központi Idegrendszerre hatnak, így az emberi gyógyászatban pszichofarmakonokként használhatók, különösen a depresszióval kísért szorongások, az epilepszia, az alvászavarok, a görcsös állapotok,és az anesztézia alatti izomrelaxációk kezelésére. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek amnéziás, illetve emlékezőképesség-fokozó hatásuk is van.
A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk gyógyászati készítmények, például embereknek orálisan vagy parenterálisan beadható készítmények előállítására, a galenlkus készítmények előállítására önmagában Ismert módszerekkel.
A gyógyszerkészítmények formulázásához segédanyagként alkalmasak olyan fiziológiailag elfogadható, enterálisan és parenterálisan beadható szerves és szervetlen hordozóanyagok, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel szemben közömbösek.
Hordozóanyagként alkalmazható például a víz, sóoldatok, alkoholok polletilénglikolok, poühidroxl-etoxilezett ricinusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsinav mono- és digücerid, pentaeritrolzsínavészter, hldroxl-metil-cellulóz és póü(vinll-pirrolidon).
A gyógyszerkészftményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokkal, úgymint csúsztató-, tartositószerekkel, stabilizátorokkal, térháiósítószerekkel, emulgeálószerekkel, pufferekkel és segédanyagokkal elegyíthetjük,
Parenterális alkalmazásra különösen alkalmasak az injekciós okiatok vagy szuszpenzíók, különösképpen a hatóanyag vizes oldatai polihidroxí-etoxilezett ricínusolajban.
Orális beadásra különösen alkalmasak a tabletták, drazsék vagy kapszulák talkummal és/vagy egy szénhidrát hordozó- vagy kötőanyaggal, mint például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményítővel. A készítményeket folyékony formában is alkalmazhatjuk, mint például folyadék alakjában, amelyhez adott esetben édesítőszert is lehet adni.
A találmány szerinti vegyületeket 0,05 100 mg hatóanyagot tartalmazó egységadagok formájában, fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal adhatjuk be.
A találmány szerinti vegyületeket 0,1 300 mg/nap dózisban, előnyösen 1 30 mg/nap dózisban alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a következőképpen:
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, R' és R4 jelentése a fenti, (II) általános képletű vegyületet - a képletben R* és R4 jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, és Rl és R4 jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R4 jelentése a fenti (R2CO)2O általános képletű karbonsavanhidriddel a képletben R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
c) (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 jelentése a fenti - (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése a fenti, R1’jelentése elektronvonzó csoport, Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, és kívánt esetben
a) a kapott vegyület: nitrocsoportját amlnocsoporttá redukáljuk és kívánt esetben az így kapott arninocsoportot dezamináljuk vagy halogénatomra vagy azidocsoportra cseréjük, vagy
β) a kapott, R* helyén halogénatomot tartalmazó vegyületet katalitikusán dehalogénezzük, vagy
γ) a kapott vegyületet észtercsoportját átészterezzük vagy elszappanosítjuk és kívánt esetben az így kapott karbonsavat amidaljuk vagy észterezzük.
Az 1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport bevitelére a (II) általános képletű d-karboünsav-származékot egy R -C(=NOH)NHj általános képletű amidoxinnal kondenzáljuk s reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén egy olyan oldószerben, amelynek forráspontja 100 °C-nál magasabb és a reagensekkel szemben közömbös. A kondenzációs reakcióhoz megfelelő oldószer például a toluol és a dimetil-formamid. A szabad d-karboIln-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt megfelelő módon aktiváljuk, a szabad savat például vegyes anhidrldjévé, aktív észterévé vagy kloridjává alakíthatjuk.
Az aktiválásra jól bevált módszer az imidazoliddá alakítás is Imidazol és tíonll-klorid alkalmazásával vagy karbonll-dlimldazol felhasználásával is aprotikus oldószerben, úgy mint dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy N-metil-plrroIidonban
0- 50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon.
Az 1,2,4-oxadiazoI-3-U-csoport bevitelére például a 3-karbonsavnitrilt hidroxil-aminnal (III) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az így kapott β-karbolin-3karboxamid-oximot szobahőmérsékleten (RJCO)2O általános képletű savanhldriddel reagáltatjuk, majd forráshőmérsékletre melegítjük. A reakció körülbelül 7 óra után befejeződik és az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk.
A fenoxlcsoport bevitelét előnyösen úgy végezzük, hogy (IV) általános képletű vegyületet egy fluor-benzol-származékkal reagáltatunk, amely célszerűen egy további elektronvonzó helyettesítőt tartalmaz.
Az elektronvonzó R1’ helyettesítőt lehet például az R1 jelentésénél felsorolt következő csoportok valamelyike: nitrocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonll-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, trifiuor-metil-csoport, cianocsoport stb. A halogénatom előnyösen fluor-vagy klóratom.
A helyettesített halogén-benzol-származékkal végzett reagáltatást bázikus közegben, dipoláris aprotikus oldószerben, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.
Oldószerként alkalmazhatunk például dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, dimetil-acetamidot, N-metll-pirroIidinont, hexametil-foszforsavtriamldot.
Bázisként használhatunk például alkálivegyületet, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátriumvagy kálium-karbonátot, adott esetben egy fázisátmeneti katalizátor mint például koronaéterek, úgymint 18-korona-6, diciklohexiI-18-korona-6, dlbenzo-18-korona-6 vagy Aliguat 336 - jelenlétében.
A reakciót célszerűen inért gáz atmoszférában, például nitrogén vagy argon alatt hajtjuk végre.
A nitrocsoport aminocsoporttá redukálását például katalitikusán végezzük poláris oldószerben, szobahőmérsékleten.
Katalizátorként előnyösen palládiumot használunk valamilyen hordozóra, például szénre felvive, vagy platinát finomszemcsés formában, halogéntartalmú vegyületeknél katalizátorként előnyösen Raney-nlkkelt alkalmazunk.
A redukcióhoz megfelelő bármilyen közömbös oldószer, mint például alkoholok vagy éterek, úgymint metanol, etanol, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy ezek keverékei.
A hidrogénezést végezhetjük légköri vagy annál nagyobb nyomás alatt.
A dezaminálást például az irodalomból ismert Sandemeyer-eljárással végezzük. Ennek során a nitrilt intermedierrel előállított diazóniumvegyületet növelt hőmérsékleten, réz(I)-oxld és hipofoszforossav jelenlétében forralva redukáljuk.
A klór-, bróm- vagy jódatom bevitelét amlnocsoportba szintén végezhetjük Sandmeyer szerint, amelynek során a nitrát Intermedierrel képzett diazónlumsókat a megfelelő sav - sósav vagy nidrogén-bromld — jelenlétében réz(l)-kloriddal vagy réz(l)^bromlddal reagáltatjuk, vagy kálium-jodiddaHkezeljük.
A fluoratom bevitelét például Balz-Schnlemann reakcióval végezhetjük dlazónlum-tetrafluoroborátból.
Az azldocsoport bevitelét például a diazóniumsó Sandmeyer-reakciójával végezzük alkálifém-aziddal.
A katalitikus dehalogénezést például 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral végezzük szerves bá4 zisok, például trietil-amin hozzáadásával, például vala milyen alkoholban. Az átészterczés elkerülésére célszerűen az észterkomponensnek megfelelő alkoholt használjuk oldószerként.
Amennyiben átészterezést akarunk végrehajtani, akkor például a megfelelő alkohollal vagy alkálifém-alkoholáttal végezhetjük a reakciót, adott esetben titán-tetraizopropilátot alkalmazhatunk katalizátorként vízmentes alkoholban. Az átészterezést szokásosan 60 120 °C hőmérsékleten végezzük és körülbelül 2 6 óra alatt zajlik le.
A t-butilészter-csoport bevitelét például úgy végezhetjük, hogy a karbonsavat t-butoxi-bisz(dlmetil-amino)-mctánnal reagáltatjuk. A reakciót általában inért gáz atmoszférában, úgymint argonban vagy nitrogénben, a nedvesség kizárásával és növelt hőmérsékleten végezhetjük.
Az észtercsoport elszappanosítását végrehajthatjuk, savasan vagy lúgosán, előnyösen a lúgos eljárást alkalmazzuk, amelynek során az észtert híg vizes alkálifétn-hidroxiddal, például kálium- vagy nátrium-hidroxiddal végezzük protikus oldószerben, mint például metanolban, etanolban vagy etilénglikolbaii, a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékletre hevítve.
A karbonsavamidokat például a megfelelő imídazolidokat. aminokkal reagáltatva állítjuk elő, az intermediert karbonsavból és karbonil- vagy tionil-diímidazolból nyerjük. Λ reakciót szobahőmérsékleten, dipoláris aprotikus oldószerben, mint például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban hatjuk végre.
A kiindulási vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például az A130140 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon.
Az észterek a megfelelő savak aktiválásával, majd a kívánt alkohollal végzett reagáltatással állíthatók elő.
A kiindulási anyagként alkalmazott karbonsavakat úgy állítjuk elő, hogy az észtereket etanolban vizes nátrium-liidroxid-oldattal clszappanosítjuk.
A találmány szerinti megoldást a következő nem-korlátozó példákkal világítjuk meg közelebbről.
1. példa
5-(4-kIór-fcnoxi)-3-(3-etiI-1,3,4-oxadiazoI-5-il)-4-metoxi-metil)-|3-karbolin előállítása
5,74 g 5-(4-kIór-fenoxi)-4-(Tnetoxi-metiI)-/3-karboniI-3-karbonsavat feloldunk 150 ml abszolút dimetil-formanúdban, elegyítjük 2,91 g karbonll-dilmidazollal és 3 órát keveijük szobahőmérsékleten. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 3,96 g propionamid-oxiniot, 8 órát keveijük, hozzáadunk még 1 g propionamid-oximot és újra 8 órát keverjük. Olajszivattyú vákuumban végzett bepárlás után toluolban felvesszük és 8 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Bepárlás után kétszer kromatografáljuk Kieselgel-en, eluálószerként metilén-klorid és etanol 10:1 arányú, majd hexén és aceton 1:1 arányú elegyét alkalmazva eluálószerként. Az anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk és foszfor-pentoxid fölött vákuumban 80 °C-on szárítjuk, így 2,2 g 5-(4-klór-fenoxi)-3-(3-etil-1,2,4-oxadlazol-5-ií)-4-(mc4toxi-metilj-0-karbolint kapunk, amelynek olvadáspontja 170 ’C.
A leírttal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
5-feno xi-4-metiI-3-(3-ctiI-1,2,4-oxadiazol-5-iI)-0-karbolin, olvadáspont: 245 248 °C, (4-ntlro-fenoxi)-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il}-0-karbolin, olvadáspont: 290 °C,
5- (4 -kIőr-fcnoxi)-4-metil-3-(3-etil·1,2,4-oxadiazol-5-jl)-P-karbolin, olvadáspont 193 194 °C,
6- (4-acetiI-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-3-(3-etÍl-l ,2,4-ocadiazoI-S-ilj-ő karbolin, olvadáspont: 213-216 °C, 5-(4-riitro-fenoxi)-4-metil-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5T -il)-/i-karbnlin, olvadáspont: 287 °C,
5-(4-nitro-fenoxi)-4-(metoxi-inetil)-3-(3-etil-l 2,4-oxadiazol-5-iI)-/?-karbolin, olvadáspont 125 180 °C,
5- fenoxj-4-(metoxi-metiI)-3:(3<til-l ,2 4-ocadíazol-5-ÍI)-0-karbolin, olvadáspont: 168 171 v,
6- fenoxi-3-(3-etil-1,2,4-oxadíazol-5-il)-0-karbolin, olvadáspont: 205 208 °C,
6-fenoxi-4 ιιωΗ1-3-(3-ν0Ι-1,2,4-oxadiazol-5-ll)-(3-karboün, olvadáspont: 247 250 °C,
6-(4-nitro fenoxi)-3-(3-etiI-l ,2 4-oxadíazol-5-iI)-0-kar bolin, olvadáspont: 288-294 C, 6-(4-a,nino-fenoxi>3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-Íl)-0-karbolin. olvadáspont: 207-210 °C, (4 kIór-feno\i)-4-metil-3-(3-etiI-l ,2,4-oxadiazoI-5-il)-|3-karbolin, olvadáspont: 245 250 °C, 6-(4-nitro-fenoxi)-4-metiI-3-(3-etiI-1,2,4-oxadiazol-5-ÍI)-0-karbolín, olvadáspont: 250 -258 °C, 6-(4aniino-fenoxj )-4-nietiI-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-iD-ő-karbolin, olvadáspont: 245 255 °C,
6-(4 -klór íenoxi)-4-(inetox!-metil)-3-(3-etil-l ,2 4-oxadiazoI-5-iIf/l-karboIin, olvadáspont: 178 192 C,
6-(4 -klór-fenoxi>4-(metoxi-metiI)-3-(3-cikIopropll·
-1,2,4-oxadiazol-5 il)-(3 karbolin, olvadáspont: 192193 °C, (4-bróm-renoxi)-4-(nictoxi-inctíl)-3-(3-etiI-le,2,4-oxadiazol-5-iI)-d-karbo!in, olvadáspont: 280 v fölött 6-fenoxi-4-(inetoxi-metil>3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-ő-karbolin, olvadáspont: 164 °C,
6-(4-nitro-fcnoxi>4-(metoxi.-metil)-3-(3-etiI-l ,2,4-oxadiazol-5-il )-/?-karboIin, olvadáspont: 223-225 °C, 6-(4-nitrofenoxi)-4-(metoxi-metil)-3-(3-ciklopropil-1,2,4-oxadiazoI-5-il)-(3-karboIin, olvadáspont: 226 °C, 6-(2-nitro-fenoxi)-4-(nietoxi-inetil)-3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-0-karbolin, olvadáspont: 206—211 °C, 6-(2-nilro-fenoxi)-4-(metoxi-meti1)-3-(3-cíklopropil-1,2,4-oxadiazol-5-iI)-0-karboIin, olvadáspont: 154155 °C,
6-(4-amino-fenoxÍ)-4-(metoxi-metiI)-3-<3-etil-l,2,4-xadiazoI-5-iI)-0-karboIin, olvadáspont: 249-255 °C, 6-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-4-(inetoxi-metiI)-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-/?-karboIin, olvadáspont: 208209 °C,
6-(4-morfoIino-szulfamoil-fenoxi>4-{metoxi-metil)-3-(3-etiI-l ,2,4-oxadiazoI-5-il)-/?-karbolin, olvadáspont: 113 °C,
6-(4-morfoIino-szuIfamoiI-fenoxi)-4-(metoxl-metll)-3-(3-cikIopropil-l ,2,4-oxadiazoI-5-il)-/5-karbolin, olvadáspont: 139 140 °C,
6-(4-dietil-szulfamoil-fenoxl)-4-metoxl-metil)-3^3-etil-l ,2,4-oxadiazoI-5-iI)-0-karboIin, olvadáspont: 184- 189 °C,
6-{4-metÍl-szuIfonil-fenoxi)-4-{metoxl-metil)-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-$-karbolin, olvadáspont: 1 50 °C, 6-(4-etoxl-karboniI-fenoxi)-4-(mctoxl-metliy3-(3-etll-1,2,4-oxadiazol-5-il)-/3.karbolin, olvadáspont: 185191 °C,
6-( 2-klór-íeno\i)-4-(metoxi-metÍl)-3-(3-etil-l ,2 4-oxadiazol-5-iIHl-karbolin, olvadáspont: 158 161 C, 6-(4-ciano-teno xi)-4-(metoxime til)-3-(3-e til-1,2,4-ox3diazol-5-iI)-0-karbolin, olvadáspont: 224 225 °C, 6-{2-kIór-4-iiitro-fenoxi)-4-(metoxi-metíI)-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-ű-karbolin, olvadáspont: 200213 ’C,
6-(2-kIór-4-ainino-feii0xi)-4-metoxi-metíl)-3-(3-etiI-1,2,4-oxadiazoI-5-il)-/3-karboün, olvadáspont: 235247 ’C,
642,4-diklór-fenoxi)-4-methoxi-metír)-3-(3-etiI-l ,2 4-oxadiazol-5-il)-3-karboltn, olvadáspont: 160 - 174 bC, 6-(4-fiuor-fenoxi)-4-metoxi-metiI)-3-(3-etil-1,2 4-oxadiazol-5-il)43-karbo[in, olvadáspont: 240 242 dC, 5-(3-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazoI-5-iI)43-karboIin, olvadáspont: 170 172 ŐC.
2. példa
4-(metoxi-metiI)-5-fenoxi-3-/3-(5-etiI-l ,2,4-oxadiazo()-iI/^-karbolin előállítása
0,7 millimól 4-(metoxi-metil)-5-fenoxl-0-karb0lin-3-karboxamid-oximot és 1 ml propionsavanhidridet 2 órát 20 °C-on, majd 5 órát 120 °C-on keverünk. Az elegyet besűrítjük, 10 tnl tetrahidrofuránt adunk hozzá, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban betöményítjük és a reakcióterméket 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd bepároljuk. A kapott érmék op.-ja 185-187 °C, kitermelés: 71%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 5-fenoxi-4-(metoxl-metiI)-ű-karboIin-3-karboxamid előállítása millimól tionil-diimidazol 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,7 g 5-fenoxi-4-(metoxi-metil)ű-karbolin-3-karbosavat adunk. A reakcióelegyet 5 órát keverjük és szűrjük. A szürletet elegyítjük 12 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal, egy éjszakán át keverjük és vákuumban 50 ml-re besűrítjük. 100 ml víz hozzáadása után 2 g kívánt terméket kapunk sárga kristályok formájában.
b) 5-fenoxi-3-ciano-4-(metoxi-metiIH?-karbolin előállítása
1,8 g (15 millimól) trifenil-foszfin 50 ml metllén-kloriddal készített oldatához keverés közben 0 °C-on hozzácsöpögtetjük 1,1 g bróm 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát, majd hozzáadunk 2 g 5-fenoxi-4-(metoxi-metiI)-í3-karbolin-3-karboxamidot és 1,9 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 1 órát, majd 25 ml metilén-kloriddal és 25 ml vízzel erőteljesen keverjük 5 percig. A vizes fázis eltávolítása után a szerves fázis besűrítésével a kívánt termék 0,8 g-ját kapjuk.
c) 4-(metoxi-metiI)-5-fenoxl-í3-karbolin-3karboxiamid-oxim előállítása
329 mg (0,001 mól) 3-ciano4-(metoxl-metil>5-fcnoxl-0-karbolin, 100 mg hidroxll-amin-hldroklorid, 20 ml 99%-os etanol és 0,52 ml 20%-os vizes kálium-karbonát oldat keverékét 22 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakciókeveréket szűrjük és a szűrletet besűrítjük. A maradékot elegyítjük 10 ml vízzel, a kristályos szilárd anyagot kiszűrj (Út és vízzel mossuk.
példa (4-[)itro-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-(l-karbolÍn-3-karbonsav-etilészter előállítása g 5-lűdroxi-4-(metoxi-metil)-ű-karboIln-3-karbonsav-etilésztert nitrogénatmoszférában, 200 ml dlmetil-formamidban elegyítünk 5,5 g vízmentes kálium-karbonáttal és 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután összekeverjük 2,8 g 4-fluor-nitrobenzollal és 2 óra hosszat 100 °C hőmérsékletű fürdőn melegítjük. Ezután hozzáadunk további 1,4 g 4-fluOf-nitr rbenzolt, és további 45 percig 100 °C-ra melegítjük. Ezután lehűtjük, jégre öntjük és leszivatjuk. A nuccslepényt Kieselgel-en kromatografáljuk futtatószerként aceton és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. 5,7 g (az elméleti 70%-a) 5-(4-nitro-fenoxi>4-(metoxi-metil)-ő-karboniI-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 231-232 ’C.
A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
5- (2 nltro-fenoxi)-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 241 -242 °C,
6- 344-eiano-fenoxi)-4-(tnetoxi-metil>0-karbolin-3-karhonsav-etilészter, olvadáspont: 226-227 °C,
6-(2 nitro-fencxi)-4-(metoxi-nietiI)-0-karboBn-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 147 -150 °C, 6-(2 formil-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-(3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 188-192 eC, 6-(2 ciano-fenoxi )-4-( metoxi-metil }-(3-karbolin-3-karbon>av-izopropilészter, olvadáspont: 170 C, (2 ciano-3-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metit)-0-karboBn-3-k.irbonsav-izopropilészter, olvadáspont 117-125 “C 6-(2 acetil-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-ű-karbolln-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 112-117 °C, 6-(2 ciano-4-fIuor-fenoxi)-4-(metoxl-metiiy0-karboIin-3-k.trbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 228-230 ’C,
6-(4acetiI-fenoxi)-4-(metoxl-metH)-0-karboBn-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 233 °C, 5-(4nitro-fenoxi)-4-metil^-karboIin-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 225 ’C,
5-(4nitro-fenoxi)4-etil-ő-karboUn-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 217-218 °C,
5-(4 nltrofenoxiJ-ű-karboIin-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 242 C fölött,
5-(4 nitro-3-metil-fenoxi)-4-metoxl-metil)j3-karboUn-3-kirbonsav-etiIészter, olvadáspont: 212-213 °C, 5-(4 nitro-2-metil-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 190-192 eC,
5- (4etoxi-karbonil-fenoxi)-4-(metoxi-metil)^-karboBn-?-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 157 C,
6- (4 nitro-fenoxi)-fl-karboIin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 250 “C fölött, 6-(4nitro-fenoxi)-4-metil-ő-karboHn-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 288-292 °C, 6-(4nítro-fenoxl)-4-metoxi-metiI)-ő-karbolln-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 231 -232 ’C,
6-(2 cián o-3-klór-fenoxi)-4-me til-ő-karboUn-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 230-232 °C, 6-(2-dano-6-fluor-fenoxi)-4-metoxi-metil)-0-karboHn-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 175 °C, 6-(2-ciano-3-fluor-fenoxi)-4-(metoxi-metil}$-karboHn-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 145 °C, 6-(2 butoxi-karboniI-fenoxi)-4-(metoxi-metll)^-karboIin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 136 ’C,
6-(4 nltro-3-k!ór-fenoxl)-4-(metoxl-metil)-ő-karbolin-61
-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 105 115 °C,
6-(2-nitro-fer)oxi)-4-(metoxi-nietil)-0 karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont 153 155 °C, 634-nltro-3-metoxi-fenoxi)-4 -(metoxi-metil-0-karboUn-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 192 203 C, 6-(4-nitro-2-metil-fenoxi )-4-( inetoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 184 185 °C, 6(4-nltro-3-metiI-fenoxj)-4-(iuetoxJ-metil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 183 -184 C, 6-(2-nitro-4-/trifIuor-metil/-fenoxi)-4-(inetoxi-metil)-0-karboIin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 90 C, 6-(4-/etoxi-karbonil/-fenoxi)-4-(metoxÍ-metiy-0-karbolin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 181 C, 6-(4-/trifIuor-metil/-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 226-227 °C, 6-(4-/rnetll-szulfonll/-fenoxi)-4-(metoxi-me ti f)-0-karbolin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 204-205 C’ 5-{4-formil-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-/?-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 190 192 °C, 5-(2-nitro-4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metil)-0-karboIin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 160 162 °C,
5- (2-nitro-5-klór-fenoxi)-4-nietoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 155 170 °C,
6- (2-nitro-fenoxi)-4-etiI-0-karboIin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 182 183 °C, 6-(4-morfolino-szulfomiI-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karboIÍn-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 100 °C (bomlik),
6-(4-díetil-szulfamoil -fenoxi)-4-(Tnetoxi-nietil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 179 C, 6-(2-/etil-szuIfonil/-fenoxi)-4-(nietoxi-metir)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 196 198 °C.
4. példa
5-(4-amlno-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsa v-e ti lé sz tér elő áll ítá sa g 5-(4-nitro-feno\i)-4-(nietoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert feloldunk és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyének 450 ml-ében és 7,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral szobahőmérsékleten hidrogénezzük normál hidrogénnyomáson. Az elegyet szűrjük, besűrítjük és etanolból átkristályosítjuk, 10,8 g (az elméleti 77%-a) 5-(4-amlno-fenoxi)-4-(metoxi-meti])-0-karboIin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 222-224 °C.
A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
5-(4-amlno-fenoxi)-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 170-172 °C,
5- (4-amlno-fenoxi)-4-etil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 235 4C,
6- (4-amhio-fenoxi)-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etllészler, olvadáspont: 144-148 °C, 6-(4-amino-fenoxi)-4-(metoxl-metil)-í?-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 204 234 °C, 5-(4-amino-fenoxi)-4-metoxi-metíf)-0-karbolin-3-karbonsav-lzopropilészter, olvadáspont: 250 °C fölött.
Lényegében analóg módon, katalizátorként Raney-nlkkclt, oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazva állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 5-(4-amino-3-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metll)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 202-204 °C,
5- (4-amino-2-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metif)-0-karbolin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 204 C,
6- (4-amino-2-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metilE0-karbolin-3-karbonsav-etiIészter, olvadáspont: 95 106 °C.
5. példa
5-fenoxi 4 (rnetoxi-metil)-/3 karbolin-3-karbonsav-etí (észter
978 mg 5-(4-amino-fenoxi)-4-(inetoxl-metil)-0-karbolin 3-karbonsav-ctilésztertszuszpendálunk 2 ml vízben és 10 ml 50%-os tetrafluor-bórsavban. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és cseppenként elegyítjük 224 mg nátriuni-mtrit és 2 ml vízzel készített oldatával, és 0 °C-on keverjük fél órát. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 4 tnl 60%-os hipofoszforossawal és 150 mg réz(l)-oxlddal keverjük össze, 10 ml vízzel hígítjuk és fél órát mekgítjük gőzfürdőn. Ezután a pH-t nátrium-karbonáttal 8-ra állítjuk be, az elegyhez am· mónium-hidroxidot adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist bepároljuk és a maradékot Kicselgel-en, aceton és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 540 mg (az elméleti 57%-a) 5-fenoxi-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etllésztert kapunk, amelynek olvadáspontja: 174 176 °C.
A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
5-fenoxi-0-karbolin-3-karbonsav-e tilészter, olvadáspont: 246 PC,
5-(3-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilész.tér, olvadáspont: 194 197 °C,
5- (2-klór-fenoxi )-4-( metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 175 177 °C,
6- fenoxl-0-karboíín-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 241-242 °C,
6-fenoxi-4-metil/5-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 173 175 °C,
6-fenoxi-4-(metoxi-metil)-0-karbolin 3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 172 174 °C, 6-(3-klór-fenoxi)-4-(rnetoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 164 °C, 6-(3-metoxi-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karboIin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 170-174 °C, 6-(3,5-diklór-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 210 °C, 6-(2-metiI-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 165-170 °C,
5- (2,5-diklór-fenoxi)-4-(inetoxl-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 194 196 °C,
6- (4-metoxi-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 161-162 °C, 6-(3-metoxi-fenoxi)-4-(nietoxi-metií)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 250 °C, 6-(4-metiI-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-/?-karboIin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 228-230 °C,
6. példa
5-(4-klór-fenoxi)-4-(inetoxi-metil)-0-karbolln-3-karbonsav-etilészter előállítása
195 mg 5-(4-amino-fenoxi)-4-(metoxi-metil}0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert szuszpendálunk 2 ml víz és 2 ml tömény sósav elegyében, a szuszpenziót 0 °Cra hűtjük és cseppenként elegyítjük 35 mg nátrium-nitrít 0,5 ml vízzel készített oldatával. Az adagolás befejezése után 45 percig keverjük 0 °C-on, így világossárga oldatot kapunk. A kapott oldathoz 0 °C-on hozzácsöpögtetünk egy oldatot, amelyet a következőképpen állítottunk elő: 69 mg nátrium-szulflt 0,5 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 250 mg réz(II)-71
-sziilfát-peinaliiilriít és 87 mg nátrium-klorid 1 ml vízzel készített oldatához, a csapadékot leszivatjuk és feloldjuk 0,5 ml tömény sósavban. Az oldat hozzáadása után sárga csapadék keletkezik és az elegyet ezután a gázfejlődés befejeződéséig gőzfürdőn melegítjük. Ezután vízzel hígítjuk, ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és Kieselgel-en kromatografáljuk eluálószerként metilén-klorid és etanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva. 130 mg (az elméleti 55%-a) 5-(4-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metí!)-0-karboUn-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 207 °C.
A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
5-(4-klór-fenoxi)-4-metil-j3-karboIín-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 234 C,
5- (2)4-dikIór-fenoxi)-4-(metoxl-metil)-^-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 156- 158 °C,
6- (4-klór-fenoxí)-4-(metoxi-metil)^-karbolin-3-karbonsáv-etilészter, olvadáspont: 178 °C, 644-klór-fenoxi)-4-(metoxl-metil>ű-karbolJn-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 178 °C, 6-(2,4-diklór-fenoki)-4-(metoxi-metil)-0-karboIin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 230—239 °C,
5- (4-jód-fenoxi)-4-(metoxi-metif)-ő-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 200 C,
6- (2-bróm-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-kar· bonsav-izopropilészter, olvadáspont: 152-160 °C, 6-(4-fIuor-2-klór-fenoxl)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin· -3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 134-144 °C,
6-(2,3-diklór-fenoxi)-4^metoxi-metiI)-3-karbolin-3-karbonsav-izopropiiészter, olvadáspont: 168-174 °C, 6-(4-bróm-fenoxi)-4-(rnetoxi-metil-Í3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 169-175 °C, 6-(4-azido-fenoxi)-4-(metoxi-metiI)-/3-karbolín-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 169-175 °C.
7. példa
5-fenoxi-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter előállítása
540 mg 5-fenoxi-4-(metoxI-metil)-fJ-karbolin-3-karbonsav-etllésztert 30 ml izopropanolban 0,2 ml titán(IV)-izopropiláttaI 2 órát forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután besűrítjük, 0,5 n sósavval elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, és diizopropil-éterrel dlgeráljuk. 450 mg (az elméleti 82%-a) 5-fenoxi-4-(metoxl-metll)^-karboÍÍn-3-karbonsav-izopropilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 207 -209 °C.
A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
5-fenoxi-4-metil-ő-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 228 °C,
5-(4-kiór-fenoxi)-4-metiH3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 266-268 °C, 5-(4-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-fJ-karbolin-3-karbonsav-lzopropilészter, olvadáspont: 216-218 °C, 5-(4-nltro-fenoxi)-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-izo?ropilészter, olvadáspont: 262 °C, -(4-nitro-fenoxi)-4-(metoxl-metil>/3-karbolin-3-karbonsav-lzopropflészter, olvadáspont: 207—209 °C, 6-fenoxi-4-(metoxl-metiI)-0-karbolln-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 181 °C, ,6-(4-klór-fenoxi)-4<metoxi-metll)j3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 178-181 °C, 6<4-ciano-fenoxi)-4-(metoxI-metll>P-karboIin-3-kajbonsav-lzopropilészter, olvadáspont: 226-227 C, 6-(2-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolln-3-kar-o bonsav-izopropilészter, olvadáspont: 103-109 C,
6-(4/izopropoxi-karboniI/-fenoxi)-4-(metoxl-metil)-ő-karboIin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 167 °C,
6-(3-klór-4-nitro-fenoxi>4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 105-115 °C,
6-(2,4-diklór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-o -karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 75-78 °C, 6-(4-fluor-fenoxi)-4-(metoxl-metil)-/J-karbolin-3-karj bonsav-izopropilészter, olvadáspont: 104—106 C,
5- (3-klór-Fenoxi)-4-(metoXi-metiI)-0-karbolln-3-kar-o bonsav-izopropilészter, olvadáspont: 187-189 °C,
6- (3,4 -diklór-fe no xi)-4-(metoxi-metil)-jJ-karb olin-3 -karbonsav-izopropilészter, olvadáspont: 66-68 °C.
8. példa
5-fenoxi-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter előállítása g 5-(4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metiI}-0-karbolln-3-karbonsav-izopropilésztert 40 ml izopropanolban 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral, 0,9 ml trietil-amin jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten, normál hidrogénnyomáson. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet besűrítjük és a maradékot dilzopropll-éterrel digeráljuk, így 1,4 g 5-fenoxl-4-(metoxl-metil)-^-karbolin-3-karbonsav-izopropilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 201 -203 °C.
9. példa
5-fenoxi-4-(inetóxi-metil)-ő-karboÍin-3-karbonsav-t-butilészter előállítása
300 mg 5-fenoxl-4-(metoxj-metil)-/?-karboIin-3-karbonsavat 2 ml aminálészterben 3 óra hosszat 120 °Cra melegítünk, eközben oldat képződik. Az oldatot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, besűrítjük és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. 130 mg 5-fenoxi-4-(metoxi-metil)-/3-karbolln-3-karbonsav-t-butllésztert kapunk, amelynek bomláspontja 150 °C.
A leírttal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
5- (4klór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolIn-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 209—210 °C,
6- f3-kIór-fertoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 159-160 °C, 6-(2-ctano-fenoxi)-4-(metoxi-metll)-d-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 144 °C, 6-(2-clano-3-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metll}-0-karboIin-3-karbonsav-t-butllészter, olvadáspont: 100 °C,
6-(2,3-dik!ór-fenoxi)-44metoxl-metll>0-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 203-204 °C, 6-(4-fuor-fenoxi)-4-(metoxi-metiIL0-karboHn-3-karbonsav-t-butllészter, olvadáspont: 189-191 °C,
5- (4-nitro-fenoxi)-4 Mietoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 221-222°C, ő-(4-klór-fenoxi)-4-metil-/J-karbolin-3-karbonsav--t-butilészter, olvadáspont: 175-182 °C,
6- fencxl-4-(metoxl-metil)-(3-karboIin-3-karbonsav-t-butilészter, olvadáspont: 176—183 °C.
példa
5-(4-klór-fetioxi)-4-(inetoxi-metiI)-í)-karbolin-3 karbonsav izonropiíamiil előáll ítása 382 mg 5-(4-klór-fenoxi)-4Jmctoxi metil)(i karbolin-3-karbonsavat 10 ml dimetil torma midban elegyítünk 380 mg karbonil-diimjdazollal. Az elegyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk I ml izopropil-amint és egy éjszakán át keverjük. Fziitán víz zel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljnk. Azetll-ace tátos fázist szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot Kieselgel-en kromatografáljuk eluálószerként tne tilén-kloríd és aceton 1:1 arányú elegyét alkalmazva. 90 ing 5-(4-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metil) 0-karbolin-3-karbonsav-izopropilamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 255 C.
A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
5-fenoxi-4-(metoxi-metil)-0-karboIin-3-karbonsav-mctil-amid, olvadáspont: 235 °C, 5-{4-klóf-fenoxl)-4-(metoxt-metir)^-karholii)-3-karbonsáv-metilamid, olvadáspont: 23b °C.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletű fenoxi-szubsztituált p-karbolin-származékok előállítására, a képletben
    X jelentése (a) általános képletű oxadiazolilcsoport, amelyben
    R2 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, vagy 3 5 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
    X jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy
    X jelentése -C00R3 általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport vagy X Jelentése -CONH-(I 4 szénatomos alkil)-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l 4 szénatomos alkil)-csoport,
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, azidocsoport vagy
    -SOjR* általános képletű csoport, amelyben
    R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    -SOjNR7R8 általános képletű csoport, amelyben R7 és R8 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képezhetnek vagy
    -NR’R7 általános képletű csoport, amelyben R’ és R*° jelentése hlfrogénatom vagy a nitrogénatommal együtt plperidíno-csoportot képezhetnek, és n értéke 1 vagy 2 azzal a megkötéssé, hogy ha az (I) általános képlet részét képező (c) általános képletű csoport jelentése 5-fenoxi-csoport, és R4 jelentése metilcsoport vagy a (c) általános képletű csoport jelentése 6-(4-(metoxl-fenoxi)/-csoport és R4 jelentése metoxl-metil-csoport, akkor X jelentése -COOEt képletű csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése (a) általános képletíí csoport, amelyben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és R1 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet a képletben R1 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott egy (VI) általános képletű vegyülettel a képletben R7 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése (b) általános képletíí csoport, amelyben R7 jelentése á tárgyi körben adott, és R' és R* jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyületet a képletben R’ és R4 jelentése a tárgyi körben megadott egy (R2CO)20 általános képletű karbonsavanltidriddel a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, vagy
    c) egy (IV) általános képletű vegyületet a képletben lt’ és R4 jelentése a tárgyi körben megadott egy (V) általános képletű vegyülettel a képletben Hal jelentése halogénatom, R' jelentése a tárgyi körben megadott, R’’ jelentése elektronvonzó szubsztituens reagáltatunk, és kívánt esetben
    a) a kapott vegyület nit rocsoportját aminocsoporttá redukáljuk, és kívánt esetben az így kapott aminocso portot dezamináljuk vagy halogénatomra vagy azldocsoportra cserélj iik, vagy
    p) az R' helyén halogénatomot tartalmazó vegyületet katalitikusán debalogénezzük, vagy
    γ) a kapott vegyület észtercsoportját átészterezzük vagy elszappanosítjuk és kívánt esetben az így kapott karbonsavat amidáljuk vagy észterezzük.
  2. 2. Λζ Ί. igénypont szerint aj-c) eljárások
    5-(4-klór-fenoxl)-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-iI)-4-(metoxi-me ti I >ő-ka rbolin,
    5-fenoxi-4-inetil-3-(3-e til-1,2,4-0 xadiazol-5-il)-ű-ka rbolin,
    5- (4-nitro-fenoxi)-3-(3-etiI-l ,2,4-oxadiazol-5-|l)-ő-karbolin,
    5- (4-klór-fenoxi)-4-metil-3-(3-etiI-l,2,4-oxadlazoI-5-il)-ű-karbolÍn,
    6- fenoxi-4-metil-3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-0-karbolin,
    6- (4-kIór-fenoxi)-4-metil-3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-(3-karbolin,
    6-(4-amino-fcnoxi)-4-mctil-3-(3-etiI-l ,2,4-oxadiazoI-5-ilj-ű-karbolirt,
    6-(4-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metll)-3-(3-etil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-/?-karbolin,
    6-(4-klór-fenoxi)-4 (metoxi-metil)-3-(3-cikIopropil-1,2,4-oxadiazoI-5-iI)-/bkarbolin,
    6-(4/morfolino-szulfoil/-fenoxl>4-(metoxi-metil> -3-(dklopropiI-l ,2,4-oxadiazoI-5-il)-0-karboIin,
    6-(4-/metil-szulfoníl/-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazoI-5-il)-ő-karbolin,
    6-(2-klór-fenoxi)-4-(mctoxi-rnetil)-3-(3-etlI-l ,2,4-oxadiazo!-5-il)-/5-karboIi!i
    6-(2,4-diklór-fenoxi)-4-(metoxi-metíI)-3-(3-etil·
    -1,2,4-oxadiazol-5-il>ű-karbo!in,
    6-(4-nitro-fenoxi)-4-(metoxl-metíl>/J-karbolin-3-karbonsav-etilészter,
    5- (4-nitro-2-kIór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karboün-3-karbonsav-etilészter,
    6- (4-nitro-fenoxi)-4-meti!-0-karboIin-3-karbonsav-etilészter,
    198.04b
    6-(4-nitro-fenoxl)-4-metoxl-metil)j3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,
    5-(4-amlno-fenoxi)-4-(metoxl-metn)7?-karbolin-3- 5
    -karbonsav-e tilészter,
    5-(fenoxi-4-(metoxl-metiI)-0-karbolin-3-karbonsav-etllészter,
    5-(3-klór-fenoxi)-4-(metoxl-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etllészter,
    5- (2-klór-fenoxl)-4-(metoxi-metil)-/3-karbolln-3-kar- 'υ bonsav-etllészter,
    6- fenoxl-4-(metoxl-metlI)-0-karbolin-3-karbonsav-e tilészter,
    5- (4-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)73-karboIin-3-karbonsav-etllészer, 15
    6- (4-klór-fenoxi)-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-etllészter,
    5-(2-kIór-fenoxi)-4-(metoxl-metll)-3-(3-etiI-l ,2,4-oxadiazoI-5-il)7?-karbolin,
    5-(3-klór-fenoxí)-4-(metoxi-metiI)-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-ÍI)-0-karbolin, 20
    5- (2-klór-fenoxl)-4-(metoxl-metiiy3-karboIÍn-3-karbonsav-lzopropilészter,
    6- (2-nitro-fenoxi)-4-(metoxl-metll)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter,
    6-(2-ciano-3-klór-fenoxi)-4-(metoxl-metil)-í)-karboHn-3-karbonsav-izopropilészter 25
    6-(2-ciano-fenoxi)-4-(metox)-metl])-/3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter,
    6-(4-acetil-fenoxi)-4-(metoxl-metll)-3-(3-etiI-l,2,4-oxadiazol-5-il)-/J-karbolin,
    6-(3-metil-fenoxl)-4-(metoxl-metil)-0-karbolln-3-karbonsav-izopropilészter,
    6-(3-klór-fenoxi)-4-(metoxl-metiI)-/3-karboIin-3-karbonsav-izopropllészter,
    6-(2,4-diklór-fenoxi)-4-(nietoxi-metÍl)-í3-karboUn-3-ka rbonsav-etilészter,
    5- (fenoxi-4-(metoxi-metil)-0-karbolln-3-karbonsav-Izopropilészter ?-(4-klór-fenoxi)-4-(metoxl-metll)í-karbolÍn-3-karbonsav-izopropilészter,
    6- (4-klór-fenoxi)-4-(metoxl-metll)^-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter,
    6-(4-íluor-fenoxi)-4-(metoxl-metil)-0-karbolin-3- . -karbonsav-izopropilészter,
    6-(3,4-diklór-fenoxl)-4-(metoxl-metll)-^-karbolln-3-karbonsav -Izopropilészter
    5- fenoxl-4-(nietoxi-metiI)-0-karboHn-3-karbonsav-t-butilészter,
    6- fenoxi-4-(metoxi-metil)-0-karbolin-3-karbonsav-t-butilészter,
    5-(4-klór-fenoxi)-4-(nietoxl-metil)73-karbolin-3-karbonsav-fzopropilamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás hatóanyagként fenoxi-szubsztituált β· -karbolin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. Igénypont szerinti a)-c) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű fenoxl-szubsztltuált - karbolin-származékot - a képletben X, R1, R3, R3, R4, R4, R7,R*,R’ és R'° jelentése és értéke az 1. igénypont tárgyi körében megadott a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU864678A 1985-11-13 1986-11-12 Process for production of derivatives of phenoxisubstituated-betha carboline and medical preparatives containing these substances HU198046B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853540654 DE3540654A1 (de) 1985-11-13 1985-11-13 Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43067A HUT43067A (en) 1987-09-28
HU198046B true HU198046B (en) 1989-07-28

Family

ID=6286132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864678A HU198046B (en) 1985-11-13 1986-11-12 Process for production of derivatives of phenoxisubstituated-betha carboline and medical preparatives containing these substances

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4945090A (hu)
EP (1) EP0234173B1 (hu)
JP (1) JPH0699431B2 (hu)
AT (1) ATE90678T1 (hu)
AU (1) AU602497B2 (hu)
CA (1) CA1269377A (hu)
DD (1) DD254201A5 (hu)
DE (2) DE3540654A1 (hu)
DK (1) DK169702B1 (hu)
ES (1) ES2058064T3 (hu)
FI (1) FI84067C (hu)
HU (1) HU198046B (hu)
IE (1) IE61661B1 (hu)
IL (1) IL80618A (hu)
NO (1) NO163736C (hu)
NZ (1) NZ218244A (hu)
PT (1) PT83726B (hu)
ZA (1) ZA868631B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3540654A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3730667A1 (de) * 1987-09-09 1989-03-23 Schering Ag Neue ss-carboline
DE3729370C2 (de) * 1987-08-31 1995-04-20 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxyalkyl-beta-carbolinen
DE4029389A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten
DE4109342A1 (de) * 1991-03-19 1992-09-24 Schering Ag Selektive phenylierung von 5-hydroxy-ss-carbolinderivaten
US5350750A (en) * 1991-04-27 1994-09-27 Schering Aktiengesellschaft β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents
US5543519A (en) * 1991-06-15 1996-08-06 Schering Aktiengesellschaft 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents
DE4120109A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Schering Ag 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
PE20142099A1 (es) 2009-01-12 2014-12-13 Icagen Inc Derivados de sulfonamida
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3322895A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3540654A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI84067C (fi) 1991-10-10
PT83726B (pt) 1989-05-12
DE3540654A1 (de) 1987-05-14
CA1269377A (en) 1990-05-22
JPS62167780A (ja) 1987-07-24
EP0234173B1 (de) 1993-06-16
DD254201A5 (de) 1988-02-17
EP0234173A2 (de) 1987-09-02
NZ218244A (en) 1990-05-28
AU6517086A (en) 1987-05-21
FI84067B (fi) 1991-06-28
US4945090A (en) 1990-07-31
IE862996L (en) 1987-05-13
NO163736C (no) 1990-07-11
IL80618A (en) 1990-09-17
DK543886A (da) 1987-05-14
AU602497B2 (en) 1990-10-18
DE3688594D1 (de) 1993-07-22
EP0234173A3 (en) 1988-07-06
IE61661B1 (en) 1994-11-16
IL80618A0 (en) 1987-02-27
PT83726A (en) 1986-12-01
ES2058064T3 (es) 1994-11-01
NO864517D0 (no) 1986-11-12
DK543886D0 (da) 1986-11-13
DK169702B1 (da) 1995-01-16
NO864517L (no) 1987-05-14
FI864619A (fi) 1987-05-14
JPH0699431B2 (ja) 1994-12-07
HUT43067A (en) 1987-09-28
FI864619A0 (fi) 1986-11-13
ATE90678T1 (de) 1993-07-15
NO163736B (no) 1990-04-02
ZA868631B (en) 1987-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1003721B1 (en) Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors, particularly of raf kinases
US20030004351A1 (en) Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
CA2335104C (en) Arylalkanoylpyridazines
WO1992007830A2 (en) Oxindole peptide antagonists
IE910022A1 (en) Azaoxindole derivatives
HU198046B (en) Process for production of derivatives of phenoxisubstituated-betha carboline and medical preparatives containing these substances
JP2008537725A (ja) 部分的ドーパミン−ｄ２受容体作動性とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示すフェニルピペラジン誘導体
CA1332836C (en) 3-oxadiazole and 3-carboxylic acid .beta.-carboline derivatives, their production and their use as drugs
JPH0574587B2 (hu)
CA1256433A (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
US6964977B2 (en) Oxindole derivatives
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
HU217907B (hu) Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US4960777A (en) Heteroaryloxy-β-carboline derivatives, their preparation and their use as medicinal agents
JP2006522036A (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
RU2232755C2 (ru) Производные пиридазин-3-она и содержащие их лекарственные средства
JP2006512299A (ja) ピラゾール誘導体
KR20160020616A (ko) 염증성 질환 치료용 화합물
EP1556381B1 (en) Pyrazole amides for treating hiv infections
JP2006504803A (ja) ピラゾール誘導体
JPS60226878A (ja) ３−アミノ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル）−２−ピラゾリン類およびその製法
US20060247256A1 (en) Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
KR101480674B1 (ko) 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
JPH05948A (ja) アンドロゲン阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee