FI83516C - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefull 2,6-dimetyl-4 -(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(1-bensylpyrro lidin-3-yl)-ester-5-metylesters A-diastereoisomer - Google Patents

Claims (2)

1. Pörfarande för framställning av farmakologiskt värdefull 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl-syra-3-(1-bensylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-metylester A-diaste-reoisomer, denna A-diastereoisomers högervridande optiska isomer eller denna diastereoisomers eller optiska isomers farmaceutiskt godtagbar syraadditionssalt, känneteck-n a t därav, att a) en blandning av 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(1-bensy1 pyrrol idin-3-y1)-ester-5-metylesters A- och B-diastereoisomerer koionnkromatograferas under användning av silikagel som bärare och en blandning av etylacetat ocg ättiksyra som elueringsmedel, och det eluerade acetatet av A-diastereoisomeren tillvaratas, b) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyl syra-3-(1-bensylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-metylester A- och B-diastereoisomerers syraadditionssalters blandning fraktions-kristalliseras sä, att ett A-diastreoisomeren motsvarande sait erhälls, c) A-diastereoisomeren bildas med förfarandevarianterna a) eller b) och därefter omsätts den erhällna A-diastereoisomeren med L-(-)-maleinsyra för separering av A-diastereoisomerens högervridande optiska isomers L-(-)-maleat, varefter L-(-)-maleatet behandlas med en bas, d) en blandning av 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(1-bensy 1 pyrrolidin-3-yl)-ester-5-mety1 esters, N°2 ]TH (I) H.COOC^ ^COO ^ XT Ti H3C 34 8351 6 väglinjen utvisande bindningen är en a- eller β-bindning och den tjocka pi 1 en utvisande bindningen är en fl-bindning, A-diastereoisomers högervridande optiska isomer och B-diaste-reoisomerens vänstervridande optiska isomer med formeln I bildas, och (a) blandning koionnkromatograferas under använd-ning av silikagel som bärare och en blandning av etylacetat och ättiksyra som elueringsmedel för separering av A-diastereoiso-merens högervridande optiska isomers acetat, eller (b) nämnda blandning omsätts med L-(-)-maleinsyra för separering av A-dia-stereoisomerens högervridande optiska isomers L-(-)-maleat, e) en m-nitrobensa1dehyd med formeln (II) kj CHO en (S)-3-acetoacetoxi-1-bensyl-pyrrol idin med formeln (III) CH3C0CH2C00^_ V n J (III), där den tjocka pilen utvisande bindningen är en α-bindning, och en 3-aminokrotonsyra-metylester med formeln (IV) CH3C=CHC00CH3 | (IV), NH2 omsätts, f) en m-nitrobensaldehydi med ovannämnda formeln (II), en acetoättiksyrametylester med formeln (V) 35 8351 6 CH3COCH2COOCH3 (V), och en ( S) - 3 - (3-aminokrotonoy1oxi)-1-bensy1pyrrolidin med formeln (VI) CH3C=CHCOO NH2 I (VI), N ' omsätts, : g) (5)-1-bensyl-3-/2-m-nitrobensyliden)acetoacetoxi/pyrrol idin med formeln (VII) N02 CH H CH 3C0CC00^ (VI 1 )f ch 2 -(3 och som erhällits genom att omsätta m-nitrobensaldehydi med ovan-nämnda formel (II) med (S)-3-acetoacetoxi-1-bensy1 pyrrol idin med ovannämnda formel (III), omsätts med 3-aminokrotonsyra-metylester med ovannämnda formel (VI); eller h) 2-(m-nitrobensyliden)acetoättiksyra-metylester med formeln (VIII) 36 8351 6 νο2 CH <Vm)· II CH3C0CC00CH3 som tidigare erhällits genom att omsätta m-nitrobensaldehydi med ovannämnda formel (II) och acetoättiksyra-mety1 ester med formeln (V), omsätts med (S)-3-(3-aminokrotonoy1oxi)-1-bensy1 -pyrrolidin med formeln (VI), varefter eventuellt ett sait behandlas med en bas och den erhällna A-diastereoisomeren eventuellt vidarebehandlas med en farmaceutiskt godtagbar syra.

2. Förfarande enligt patentkravet lb,kännetecknat därav, att det fraktionskristal1iserbara syraadditionssaltet är ett malonat, p-nitrobensoat eller maleat.