FI83081B - Foerfarande foer framstaellning av en ny bronkodilatoriskt verkande 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexahydroazepino/1,2-a/pyrimidinhydroklorid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny bronkodilatoriskt verkande 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexahydroazepino/1,2-a/pyrimidinhydroklorid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83081B FI83081B FI840409A FI840409A FI83081B FI 83081 B FI83081 B FI 83081B FI 840409 A FI840409 A FI 840409A FI 840409 A FI840409 A FI 840409A FI 83081 B FI83081 B FI 83081B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tetramethylene
- oxo
- compound
- hexahydroazepino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- XNVDZVBHAWYOTR-UHFFFAOYSA-N Cl.N1C=2N(CCC1)CCC=CC2 Chemical compound Cl.N1C=2N(CCC1)CCC=CC2 XNVDZVBHAWYOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940071248 anisate Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- DDIZAANNODHTRB-UHFFFAOYSA-N methyl p-anisate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 DDIZAANNODHTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- QYMDLBQFLKOPGW-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1CCCCCN1 QYMDLBQFLKOPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLIIBRHXAULMB-UHFFFAOYSA-N 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino[2,1-b]quinazolin-12-one Chemical compound C1CCCCC2=NC3=CC=CC=C3C(=O)N21 HTLIIBRHXAULMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NVUGEQAEQJTCIX-UHFFFAOYSA-N N-acetyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C)=CNC2=C1 NVUGEQAEQJTCIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- -1 hydroxy, nitro, amino, carboxy Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 83031
Menetelmä uuden bronkodilatorisesti vaikuttavan 2,3-tet-rametyleeni-4-okso-4,6,7,8,9,10-heksahydroatsepino[1,2-a]pyrimidiinihydrokloridin valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uuden brokodilatorisesti vaikut tavan kaavan I mukaisen 2,3-tetrametyleeni-4-okso-4,6,7, 8,9,10-heksahydroatsepino [ 1,2-a] pyrimidiinihydrokloridin valmistusta, iO hci 15 Julkaisusta Acta Pharmaceutica Hungaria 53 (1983), s. 203-214 tunnetaan edellä esitetyn kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa emäs, mutta sillä ei ole ilmoitettu olevan bronkodilatorisia ominaisuuksia.
GB-patenttijulkaisussa 2 003 870 kuvataan yhdistei-20 tä, joiden yleinen kaava on R3 R5 25 , <
R “T N VI
R Rfa
O
jossa 30 R tarkoittaa vetyä, halogeenia, alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, hydroksi-, nitro-, amino-, karboksi- tai karboksyylihappoj ohdannaisryhmää, R1, R2 ja R4 tarkoittavat vetyä tai alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia 35 RJ, R1' ja R6 tarkoittavat vetyä tai 2 83031 R3, R4 ja/tai R5 ja R6 yhdessä muodostavat kemiallisen sidoksen, m tarkoittaa arvoa 1, 2, 3 tai 4, n tarkoittaa arvoa 0, 1, 2 tai 3, ja katkoviiva 5 edustaa mahdollisesti läsnä olevaa lisäsidosta.
Mainitussa patenttijulkaisussa kuvatut yhdisteet osoittavat CNS-aktiivisuutta, erityisesti analgeettista aktiivisuutta.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisella uudella 10 yhdisteellä, jota ei ole erityisesti mainittu kyseisessä patenttijulkaisussa, on erinomainen bronkodilatorinen vaikutus ilman, että sillä on CNS-aktiivisuutta.
Tiedetään myös, että 6,7,8,9,10,12-heksahydroatse-pino[2,l-b]kinatsolin-12-oni, jonka kaava on COO- 20 0 osoittaa bronkodilatorista aktiivisuutta [Drugs of the Future 6 (1981) 362].
On havaittu, että kaavan I mukaisen yhdisteen bronkodilatorinen aktiivisuus ylittää merkittävästi kaavan VII 25 mukaisen tunnetun yhdisteen aktiivisuuden ja kaupallisesti saatavan teophilline-anisaatin samantyyppisen aktiivisuuden.
Kaavan I mukaisen yhdisteen aktiivisuutta tutkittiin Konzett-testillä [Konzett H. ja Rössler R., Arch. 30 Exp. Path. Pharm. 195 (1940) 71] käyttäen marsuja. Aktiivisuus määritettiin kolmen endogeeni-spasmogeeniaineen aiheuttaman kouristuksen ehkäisyn perusteella [5-hydroksi-triptamiini, histamiini, asetyylikoliini].
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
35 3 83031
Taulukko 1
Testiyhdiste ID50 pmooli/kg 5 kouristuksen ehkäisy, kun kouristuksen aiheuttaa 5-hydroksi- histamiini asetyyli-_triptamiini_koliini 10 /- / f | > · HC1 \__15'7 5,4 6'3 d i 15 CY · HC1 36,0 14,0 22,0 20 ° VII (tunnettu) teof Uliini- 14,0 14,0 22,0 anisaatti (tunnettu) (DE-2836449) 25 _
Lisäesimerkkinä kaavan I mukaisen yhdisteen aktiivisuutta kuvataan ihmisen keuhkoputkella suoritetulla kokeella. Kirurgisesti saatu ihmisen keuhkoputki kastettiin hapetettuun fysiologiseen liuokseen, jonka lämpötila 30 oli 37°C. Supistuminen aiheutettiin 1 pmolrlla Carbacolia. Aktiivisen aineosan määrä, joka tarvitaan 50 % ehkäisyyn, määritetään. Tulokset ovat taulukossa 2.
35 * 83031
Taulukko 2
Ihmisen keuhkoputkeen vaiktutavan bronkodilatori-sen aktiivisuuden määrittäminen 5
Yhdiste Annostus Kouristuksen IC50 mooli/1 _mooli/1_väheneminen %_ l0-6.° 3 10 ΙΟ’5'5 23 I 10'5 0 48 5,4 x 10“ 10“5 113 10“ 184 15 10“·5 5 teofUliini- 10“·25 10 150,0 x 10“ anisaatti 10“*° 28 ΙΟ"3'75 64 20
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on \_t saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) jossa R7 on alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliato-35 mia, tai karboksiamidoryhmä, ja saatu yhdiste muutetaan 5 83031 hydrokloridisuolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan lii mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti iner-tissä liuottimessa lämmittäen. Inertteinä liuottimina voi-5 daan käyttää alkoholeja, edullisesti metanolia, etanolia jne., aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, toluee-nia, ksyleeniä, halogenoituja hiilivetyjä kuten kloroformia, dikloorimetaania, klooribentseeniä, hiilitetraklori-dia, tai ketoneja, edullisesti asetonia, metyylietyylike-10 töniä, estereitä, edullisesti etyyliasetaattia.
Reaktio suoritetaan edullisesti inertin liuottimen kiehumispisteessä. Reaktioseoksen haihdutuksen jälkeen saatu jäännös kiteytetään sopivasta liuottimesta tai liuo-tinseoksesta.
15 Hydrokloridisuola muodostetaan käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä.
Lähtöaineina käytettävät kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavana tai niitä voidaan valmistaa niiden kaupallisesti saatavista johdannai-20 sista per se tunnetuilla menetelmillä [J. Am. Chem. Soc. 70 (1948), 21115, Zsur. Priki. Hirn. 38 (1965), 1097, J. Pharm. Sei. 53 (1964), 1427, FR-patenttijulkaisu 1 367 799].
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää aktii-25 visina bronkodilataattoreina. Kaavan I mukaisen yhdisteen toksisuus on alhainen, LD50 on yli 500 mg/kg annostettuna per os rottiin ja hiiriin.
Kaavan I mukaista yhdistettä käytetään farmaseuttisten yhdistelmien aktiivisena aineosana sekoitettuna 30 inertteihin kiinteisiin tai nestemäisiin, orgaanisiin tai epäorgaanisiin kantaja-aineisiin. Yhdistelmät valmistetaan menetelmillä, jotka tunnetaan per se.
Yhdistelmät valmistetaan sopiviin muotoihin annettavaksi per os, parenteraalisesti tai inhalaatiolla, kuten 35 tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, pulveriseoksiksi, ae- 6 83031 rosolisuihkeiksi, vesiliuoksiksi tai -suspensioiksi tai injektioitaviksi liuoksiksi tai siirapeiksi. Yhdistelmät voivat sisältää kiinteitä kantaja-aineita tai laimentimia, steriileitä vesipitoisia liuottimia tai myrkyttömiä orgaa-5 nisiä liuottimia. Oraalisesti annostettaviin yhdistelmiin voidaan lisätä makeutusaineita tai mausteita.
Oraalisesti käytettävät tabletit voivat sisältää kantaja-aineina laktoosia, natriumsitraattia, kalsiumkar-bonaattia, sekä desintegrointiaineita kuten tärkkelystä, 10 algiinihappoa; voiteluaineita kuten talkkia, natriumlau-ryylisulfaattia tai magnesiumstearaattia. Kapselit voivat sisältää laktoosia tai polyetyleeniglykolia kantajana. Vesisuspensio voi sisältää emulgointiaineita tai suspendoin-tiaineita. Laimentimina orgaanisissa suspensioissa voidaan 15 käyttää etanolia, glyserolia tai kloroformia.
Parenteraaliseen käyttöön ja inhalaatioon aktiivinen aineosa voidaan liuottaa tai suspendoida sopivaan väliaineeseen, kuten maapähkinäöljyyn, seesamöljyyn, propy-leeniglykoliin tai veteen. Injektioyhdistelmiä voidaan 20 annostaa intravenaalisesti tai subkutaanisti. Injektoitavia liuoksia voidaan edullisesti valmistaa vesipitoisessa väliaineessa, pH säädetään sopivaan arvoon. Liuokset voidaan, mikäli välttämätöntä, valmistaa suola- tai glukoosi-liuokseen.
' 25 Farmaseuttisten yhdistelmien aktiivisen aineosan pitoisuus voi vaihdella suuresti ja voi olla välillä 0,005 ...90 %.
Päivittäinen annos aktiivista aineosaa voi vaihdella suuresti ja riippuu potilaan tilanteen vaikeudesta, 30 hänen iästään, painostaan ja lääkkeen muodosta ja aktiivisen aineosan aktiivisuudesta. Oraalisessa käytössä päivittäinen annos on yleisesti välillä 0,05...15 mg/kg, inha-laatiossa tai intravenaalisessa annostuksessa välillä 0,0001...5 kg/ kg yhdessä tai jaetuissa annoksissa. Lääkä-35 rin määräyksestä annostus voi olla tämän alueen ulkopuolella.
7 83031
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 148 g (1 mooli) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-3H-atse-piinihydrokloridia liuotetaan 600 ml:aan etanolia, ja nat-5 riumetoksidiliuosta, jota on valmistettu 23 g:sta natrium-metallia ja 600 mlrsta etanolia lisätään tipoittain. Liuosta sekoitetaan 1 tunti ja saostunut natriumkloridi suodatetaan pois. Liuokseen lisätään 170 g (1 mooli) 2-etoksikarbonyyli-sykloheksanonia, ja reaktioseosta läm-10 mitetään 5 tuntia kuumassa vesihauteessa. Sitten etanoli tislataan pois alipaineessa. Jäännöksenä oleva kiinteä aine suspendoidaan asetoniin, suodatetaan ja pestään pienellä määrällä asetonia.
179 g (82 %) 2,3-tetrametyleeni-4-okso-4,6,7,8,9, 15 10-heksahydroatsepino[l,2-a]pyrimidiiniä saadaan, sp.
152...153 °C. Kaavan C13H18N20 analyysi laskettuna: C 71,57 % H 8,32 %; N 12,84 % havaittuna: C 71,52 % H 8,30 %; N 12,88 %
Esimerkki 2 20 20 g 2,3-tetrametyleeni-4-okso-4,6,7,8,9,10-heksa- hydroatsepino[1,2-a]pyrimidiiniä liuotetaan 200 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos kyllästetään kuivalla kloorive-tykaasulla jäähdyttäen vedellä. Saostunut valkoinen kiinteä aine suodatetaan ja pestään etyyliasetaatilla. Saadaan 25 2,3-tetrametyleeni-4-okso-4, 6,7,8,9,10-heksahydroatsepino- [1,2a]pyrimidiinihydrokloridia, saanto 20,8 g (89 %), sulamispiste: 218 °C. Kaavan CnH19N2Cl analyysi laskettuna: C 61,28 %; H 7,51 %; N 10,99 %; Cl 13,91 %; havaittuna: C 61,31 %; H 7,49 %; N 10,95 %; Cl 13,87 %.
30
Claims (1)
- 8 83031 Patenttivaatimus Menetelmä uuden bronkodilatorisesti vaikuttavan kaavan I mukaisen 2,3-tetrametyleeni-4-okso-4,6,7,8,9,10-5 heksahydroatsepino(1,2-a)pyrimidiinihydrokloridin valmistamiseksi , / . HCl 10 \(I) o tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on Qr- saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 (III) ·;· 25 jossa R7 on alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, tai karboksiamidoryhmä, ja saatu yhdiste muutetaan hydrokloridisuolaksi. 9 83031 Förfarande för framställning av en ny bronkodila-toriskt verkande 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-5 hydroazepino[l,2-a]pyrimidinhydroklorid med formeln I ( ^ Ό hci 10 o kännetecknat därav, att en förening med formeln 15 <r~ym2 <«> omsätts med en förening med formeln I (III) där R7 är en alkoxikarbonylgrupp med 2-5 kolatomer eller en 25 karboxamidgrupp, och den erhälinä föreningen omvandlas tili ett hydrokloridsalt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI840409A FI83081C (fi) | 1984-02-01 | 1984-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av en ny bronkodilatoriskt verkande 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexahydroazepino/1,2-a/pyrimidinhydroklorid. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI840409 | 1984-02-01 | ||
| FI840409A FI83081C (fi) | 1984-02-01 | 1984-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av en ny bronkodilatoriskt verkande 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexahydroazepino/1,2-a/pyrimidinhydroklorid. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840409A0 FI840409A0 (fi) | 1984-02-01 |
| FI840409L FI840409L (fi) | 1985-08-02 |
| FI83081B true FI83081B (fi) | 1991-02-15 |
| FI83081C FI83081C (fi) | 1991-05-27 |
Family
ID=8518468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840409A FI83081C (fi) | 1984-02-01 | 1984-02-01 | Foerfarande foer framstaellning av en ny bronkodilatoriskt verkande 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexahydroazepino/1,2-a/pyrimidinhydroklorid. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI83081C (fi) |
-
1984
- 1984-02-01 FI FI840409A patent/FI83081C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI840409A0 (fi) | 1984-02-01 |
| FI840409L (fi) | 1985-08-02 |
| FI83081C (fi) | 1991-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71126B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensamider | |
| CH620925A5 (fi) | ||
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| EP0264124B1 (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
| US3798226A (en) | 3-acylamino-4-phenylquinolines carrying a substituent on the benzene ring | |
| US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
| JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
| FI83081B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny bronkodilatoriskt verkande 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexahydroazepino/1,2-a/pyrimidinhydroklorid. | |
| FI84720B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido/2,3-d/pyrimidin-2,4-dionderivat. | |
| CN100572365C (zh) | 用作抗癫痫药的1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉-1-酮衍生物及其可药用盐 | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| CA1185603A (en) | Heterocyclic amidoxime derivatives | |
| CN1058258C (zh) | 2－[n－取代胺烷基]－5－(e)－亚烷基或芳亚烷基环戊酮衍生物及其应用 | |
| EP0224121A2 (en) | 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2572405A1 (fr) | Nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine et leur procede de preparation | |
| JPH0124146B2 (fi) | ||
| EP0244352A2 (en) | Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US3517010A (en) | 5-acetamido-4-pyrimidinecarboxylic acids and related compounds | |
| EP0027679A2 (en) | Substituted-5-((7-chloro-4-quinolinyl)amino)-3-(amino-methyl)-(1,1'-biphenyl)-2-ol compounds; processes for their production; and pharmaceutical compositions containing the compounds | |
| EP0138490A1 (en) | 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones | |
| JPH05506654A (ja) | １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 | |
| US3553267A (en) | 3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene | |
| US4588526A (en) | Bronchodilatory azepino(1,2-A)pyrimidine derivatives and acid addition salts thereof and bronchodilating pharmaceutical compositions containing same | |
| CA1204770A (en) | Fluorinated diaminoalkene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |