FI83081C - Foerfarande foer framstaellning av en ny bronkodilatoriskt verkande 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10- hexahydroazepino/1,2-a/pyrimidinhydroklorid. - Google Patents

Description

1 83031

Menetelmä uuden bronkodilatorisesti vaikuttavan 2,3-tet-rametyleeni-4-okso-4,6,7,8,9,10-heksahydroatsepino[1,2-a]pyrimidiinihydrokloridin valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uuden brokodilatorisesti vaikut tavan kaavan I mukaisen 2,3-tetrametyleeni-4-okso-4,6,7, 8,9,10-heksahydroatsepino [ 1,2-a] pyrimidiinihydrokloridin valmistusta, iO hci 15 Julkaisusta Acta Pharmaceutica Hungaria 53 (1983), s. 203-214 tunnetaan edellä esitetyn kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa emäs, mutta sillä ei ole ilmoitettu olevan bronkodilatorisia ominaisuuksia.

GB-patenttijulkaisussa 2 003 870 kuvataan yhdistei-20 tä, joiden yleinen kaava on R3 R5 25 , <

R “T N VI

R Rfa

O

jossa 30 R tarkoittaa vetyä, halogeenia, alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, hydroksi-, nitro-, amino-, karboksi- tai karboksyylihappoj ohdannaisryhmää, R1, R2 ja R4 tarkoittavat vetyä tai alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia 35 RJ, R1' ja R6 tarkoittavat vetyä tai 2 83031 R3, R4 ja/tai R5 ja R6 yhdessä muodostavat kemiallisen sidoksen, m tarkoittaa arvoa 1, 2, 3 tai 4, n tarkoittaa arvoa 0, 1, 2 tai 3, ja katkoviiva 5 edustaa mahdollisesti läsnä olevaa lisäsidosta.

Mainitussa patenttijulkaisussa kuvatut yhdisteet osoittavat CNS-aktiivisuutta, erityisesti analgeettista aktiivisuutta.

Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisella uudella 10 yhdisteellä, jota ei ole erityisesti mainittu kyseisessä patenttijulkaisussa, on erinomainen bronkodilatorinen vaikutus ilman, että sillä on CNS-aktiivisuutta.

Tiedetään myös, että 6,7,8,9,10,12-heksahydroatse-pino[2,l-b]kinatsolin-12-oni, jonka kaava on COO- 20 0 osoittaa bronkodilatorista aktiivisuutta [Drugs of the Future 6 (1981) 362].

On havaittu, että kaavan I mukaisen yhdisteen bronkodilatorinen aktiivisuus ylittää merkittävästi kaavan VII 25 mukaisen tunnetun yhdisteen aktiivisuuden ja kaupallisesti saatavan teophilline-anisaatin samantyyppisen aktiivisuuden.

Kaavan I mukaisen yhdisteen aktiivisuutta tutkittiin Konzett-testillä [Konzett H. ja Rössler R., Arch. 30 Exp. Path. Pharm. 195 (1940) 71] käyttäen marsuja. Aktiivisuus määritettiin kolmen endogeeni-spasmogeeniaineen aiheuttaman kouristuksen ehkäisyn perusteella [5-hydroksi-triptamiini, histamiini, asetyylikoliini].

Tulokset on esitetty taulukossa 1.

35 3 83031

Taulukko 1

Testiyhdiste ID50 pmooli/kg 5 kouristuksen ehkäisy, kun kouristuksen aiheuttaa 5-hydroksi- histamiini asetyyli-_triptamiini_koliini 10 /- / f | > · HC1 \__15'7 5,4 6'3 d i 15 CY · HC1 36,0 14,0 22,0 20 ° VII (tunnettu) teof Uliini- 14,0 14,0 22,0 anisaatti (tunnettu) (DE-2836449) 25 _

Lisäesimerkkinä kaavan I mukaisen yhdisteen aktiivisuutta kuvataan ihmisen keuhkoputkella suoritetulla kokeella. Kirurgisesti saatu ihmisen keuhkoputki kastettiin hapetettuun fysiologiseen liuokseen, jonka lämpötila 30 oli 37°C. Supistuminen aiheutettiin 1 pmolrlla Carbacolia. Aktiivisen aineosan määrä, joka tarvitaan 50 % ehkäisyyn, määritetään. Tulokset ovat taulukossa 2.

35 * 83031

Taulukko 2

Ihmisen keuhkoputkeen vaiktutavan bronkodilatori-sen aktiivisuuden määrittäminen 5

Yhdiste Annostus Kouristuksen IC50 mooli/1 _mooli/1_väheneminen %_ l0-6.° 3 10 ΙΟ’5'5 23 I 10'5 0 48 5,4 x 10“ 10“5 113 10“ 184 15 10“·5 5 teofUliini- 10“·25 10 150,0 x 10“ anisaatti 10“*° 28 ΙΟ"3'75 64 20

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on \_t saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) jossa R7 on alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliato-35 mia, tai karboksiamidoryhmä, ja saatu yhdiste muutetaan 5 83031 hydrokloridisuolaksi.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan lii mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti iner-tissä liuottimessa lämmittäen. Inertteinä liuottimina voi-5 daan käyttää alkoholeja, edullisesti metanolia, etanolia jne., aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, toluee-nia, ksyleeniä, halogenoituja hiilivetyjä kuten kloroformia, dikloorimetaania, klooribentseeniä, hiilitetraklori-dia, tai ketoneja, edullisesti asetonia, metyylietyylike-10 töniä, estereitä, edullisesti etyyliasetaattia.

Reaktio suoritetaan edullisesti inertin liuottimen kiehumispisteessä. Reaktioseoksen haihdutuksen jälkeen saatu jäännös kiteytetään sopivasta liuottimesta tai liuo-tinseoksesta.

15 Hydrokloridisuola muodostetaan käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä.

Lähtöaineina käytettävät kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavana tai niitä voidaan valmistaa niiden kaupallisesti saatavista johdannai-20 sista per se tunnetuilla menetelmillä [J. Am. Chem. Soc. 70 (1948), 21115, Zsur. Priki. Hirn. 38 (1965), 1097, J. Pharm. Sei. 53 (1964), 1427, FR-patenttijulkaisu 1 367 799].

Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää aktii-25 visina bronkodilataattoreina. Kaavan I mukaisen yhdisteen toksisuus on alhainen, LD50 on yli 500 mg/kg annostettuna per os rottiin ja hiiriin.

Kaavan I mukaista yhdistettä käytetään farmaseuttisten yhdistelmien aktiivisena aineosana sekoitettuna 30 inertteihin kiinteisiin tai nestemäisiin, orgaanisiin tai epäorgaanisiin kantaja-aineisiin. Yhdistelmät valmistetaan menetelmillä, jotka tunnetaan per se.

Yhdistelmät valmistetaan sopiviin muotoihin annettavaksi per os, parenteraalisesti tai inhalaatiolla, kuten 35 tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, pulveriseoksiksi, ae- 6 83031 rosolisuihkeiksi, vesiliuoksiksi tai -suspensioiksi tai injektioitaviksi liuoksiksi tai siirapeiksi. Yhdistelmät voivat sisältää kiinteitä kantaja-aineita tai laimentimia, steriileitä vesipitoisia liuottimia tai myrkyttömiä orgaa-5 nisiä liuottimia. Oraalisesti annostettaviin yhdistelmiin voidaan lisätä makeutusaineita tai mausteita.

Oraalisesti käytettävät tabletit voivat sisältää kantaja-aineina laktoosia, natriumsitraattia, kalsiumkar-bonaattia, sekä desintegrointiaineita kuten tärkkelystä, 10 algiinihappoa; voiteluaineita kuten talkkia, natriumlau-ryylisulfaattia tai magnesiumstearaattia. Kapselit voivat sisältää laktoosia tai polyetyleeniglykolia kantajana. Vesisuspensio voi sisältää emulgointiaineita tai suspendoin-tiaineita. Laimentimina orgaanisissa suspensioissa voidaan 15 käyttää etanolia, glyserolia tai kloroformia.

Parenteraaliseen käyttöön ja inhalaatioon aktiivinen aineosa voidaan liuottaa tai suspendoida sopivaan väliaineeseen, kuten maapähkinäöljyyn, seesamöljyyn, propy-leeniglykoliin tai veteen. Injektioyhdistelmiä voidaan 20 annostaa intravenaalisesti tai subkutaanisti. Injektoitavia liuoksia voidaan edullisesti valmistaa vesipitoisessa väliaineessa, pH säädetään sopivaan arvoon. Liuokset voidaan, mikäli välttämätöntä, valmistaa suola- tai glukoosi-liuokseen.

' 25 Farmaseuttisten yhdistelmien aktiivisen aineosan pitoisuus voi vaihdella suuresti ja voi olla välillä 0,005 ...90 %.

Päivittäinen annos aktiivista aineosaa voi vaihdella suuresti ja riippuu potilaan tilanteen vaikeudesta, 30 hänen iästään, painostaan ja lääkkeen muodosta ja aktiivisen aineosan aktiivisuudesta. Oraalisessa käytössä päivittäinen annos on yleisesti välillä 0,05...15 mg/kg, inha-laatiossa tai intravenaalisessa annostuksessa välillä 0,0001...5 kg/ kg yhdessä tai jaetuissa annoksissa. Lääkä-35 rin määräyksestä annostus voi olla tämän alueen ulkopuolella.

7 83031

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 148 g (1 mooli) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-3H-atse-piinihydrokloridia liuotetaan 600 ml:aan etanolia, ja nat-5 riumetoksidiliuosta, jota on valmistettu 23 g:sta natrium-metallia ja 600 mlrsta etanolia lisätään tipoittain. Liuosta sekoitetaan 1 tunti ja saostunut natriumkloridi suodatetaan pois. Liuokseen lisätään 170 g (1 mooli) 2-etoksikarbonyyli-sykloheksanonia, ja reaktioseosta läm-10 mitetään 5 tuntia kuumassa vesihauteessa. Sitten etanoli tislataan pois alipaineessa. Jäännöksenä oleva kiinteä aine suspendoidaan asetoniin, suodatetaan ja pestään pienellä määrällä asetonia.

179 g (82 %) 2,3-tetrametyleeni-4-okso-4,6,7,8,9, 15 10-heksahydroatsepino[l,2-a]pyrimidiiniä saadaan, sp.

152...153 °C. Kaavan C13H18N20 analyysi laskettuna: C 71,57 % H 8,32 %; N 12,84 % havaittuna: C 71,52 % H 8,30 %; N 12,88 %

Esimerkki 2 20 20 g 2,3-tetrametyleeni-4-okso-4,6,7,8,9,10-heksa- hydroatsepino[1,2-a]pyrimidiiniä liuotetaan 200 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos kyllästetään kuivalla kloorive-tykaasulla jäähdyttäen vedellä. Saostunut valkoinen kiinteä aine suodatetaan ja pestään etyyliasetaatilla. Saadaan 25 2,3-tetrametyleeni-4-okso-4, 6,7,8,9,10-heksahydroatsepino- [1,2a]pyrimidiinihydrokloridia, saanto 20,8 g (89 %), sulamispiste: 218 °C. Kaavan CnH19N2Cl analyysi laskettuna: C 61,28 %; H 7,51 %; N 10,99 %; Cl 13,91 %; havaittuna: C 61,31 %; H 7,49 %; N 10,95 %; Cl 13,87 %.

30

Claims (1)

1. 8 83031 Patenttivaatimus Menetelmä uuden bronkodilatorisesti vaikuttavan kaavan I mukaisen 2,3-tetrametyleeni-4-okso-4,6,7,8,9,10-5 heksahydroatsepino(1,2-a)pyrimidiinihydrokloridin valmistamiseksi , / . HCl 10 \(I) o tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on Qr- saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 (III) ·;· 25 jossa R7 on alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, tai karboksiamidoryhmä, ja saatu yhdiste muutetaan hydrokloridisuolaksi. 9 83031 Förfarande för framställning av en ny bronkodila-toriskt verkande 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-5 hydroazepino[l,2-a]pyrimidinhydroklorid med formeln I ( ^ Ό hci 10 o kännetecknat därav, att en förening med formeln 15 <r~ym2 <«> omsätts med en förening med formeln I (III) där R7 är en alkoxikarbonylgrupp med 2-5 kolatomer eller en 25 karboxamidgrupp, och den erhälinä föreningen omvandlas tili ett hydrokloridsalt.