FI82473B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT VAERDEFULLA GLYCERO-3 (2) -FOSFO-L-CERINDERIVAT. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT VAERDEFULLA GLYCERO-3 (2) -FOSFO-L-CERINDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82473B FI82473B FI870732A FI870732A FI82473B FI 82473 B FI82473 B FI 82473B FI 870732 A FI870732 A FI 870732A FI 870732 A FI870732 A FI 870732A FI 82473 B FI82473 B FI 82473B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- glycero
- group
- phospho
- serine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101710190405 Chalcone synthase B Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000009937 cyclo 3 Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 25
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 23
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 nonadecyloxy, eicosyloxy Chemical group 0.000 description 18
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 17
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 13
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000008550 L-serines Chemical class 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 2
- 244000178937 Brassica oleracea var. capitata Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Polymers 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 2-[[bis(carboxymethyl)amino]methyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYBGRRGGQFJMK-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(CO)COCC(F)(F)F BSYBGRRGGQFJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- HVBMYHDTXIDFKE-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate;ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O.CCOP(O)(=O)OCC HVBMYHDTXIDFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002330 glycerophosphoserines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical group OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical class OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GJHLHQLWPNMSFH-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 GJHLHQLWPNMSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 824731 82473
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita glysero-3(2)~ fosfo-L-seriinijohdoksia - Förfarande för framstälIning av farmakologiskt värdefulla glycero-3(2)-fosfo-L-cerinderivatMethod for the preparation of pharmacologically valuable glycero-3 (2) -phospho-L-serine derivatives - For the preparation of pharmacologically valuable glycero-3 (2) -phospho-L-cerine derivatives
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdoksia, joiden kaava I onThe invention relates to a process for the preparation of pharmacologically valuable glycero-3 (2) -phospho-L-serine derivatives of the formula I
CH2-ACH 2 A,
CH -B ( I )CH -B (I)
CH2-CCH2-C
jossa A on substituoimaton tai kerran tai useammin halogeenilla, hydroksilla, alkoksilla tai syanolla substituoitu (C5-C30)-alkoksi, substituoimaton tai kerran tai useammin halogeenilla, hydroksilla, alkoksilla tai syanolla substituoitu (¢5-033)-alkeenioksi, jolloin alkeenioksiryhmän kaksoissidos ei lähde happeen sitoutuneesta hiiliatomista, halogeeni tai yleiskaavan II mukainen ryhmä -0-(CH2)n-CF3 (II) jossa n on 0 tai kokonaisluku 1, 2 tai 3 toinen ryhmistä B ja C, joka voi olla samanlainen tai erilainen kuin A, omaa jonkin ryhmälle A annetuista merkityksistä tai merkitsee vetyä ja toinen ryhmä on kaavan III mukainen fosfati-dyy1i-L-seriini-ryhmä 2 82473wherein A is unsubstituted or mono- or polysubstituted by halogen, hydroxy, alkoxy or cyano (C5-C30) alkoxy, unsubstituted or mono- or polysubstituted by halogen, hydroxy, alkoxy or cyano (¢ 5-033) -alkenoxy, where the double bond of the alkeneoxy group is not a source of an oxygen-bonded carbon atom, halogen or a group of the general formula II -O- (CH2) n-CF3 (II) in which n is 0 or an integer 1, 2 or 3 from one of groups B and C, which may be the same or different from A, one of the meanings given to group A or represents hydrogen and the other group is a phosphatidyl-L-serine group of the formula III 2 82473
0 COOH0 COOH
_0-(3-o-CH2-CH (mi) OH NH2 edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä A, B tai C on (Cs-C3o)_ alkoksi tai (C5~C3o)-alkeenioksi.O- (3-o-CH 2 -CH (mi) OH NH 2 provided that at least one of A, B or C is (C 5 -C 30) alkoxy or (C 5 -C 30) alkenoxy.
Kaikissa tapauksissa yleiskaavan I mukaiset g 1 yserofosfo-L-seriinijohdokset lähtevät molekyylin seriiniosasta kiraali-suuskeskuksen kautta, ja ryhmien A, B ja C merkityksestä riippuen niissä voi molekyylin glyeriiniosassa olla toinen kiraalisuuskeskus. Keksinnön ja yleiskaavan I kohteeseen sisältyvät siten keksinnön mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset kiraaliset diastereomeeriset muodot.In all cases, the g 1 yserophospho-L-serine derivatives of general formula I leave the serine part of the molecule via a chiral center and, depending on the meaning of groups A, B and C, may have a second chiral center in the glycerol part of the molecule. The subject matter of the invention and the general formula I thus includes all possible chiral diastereomeric forms of the compounds according to the invention.
Tässä kuvauksessa käytetty ilmaus "alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia, kerran tai useamman kerran haarautuneita alkyylieetteriryhmiä, joissa on parhaiten 14 - 20 hiiliatomia ja erityisen mielellään 16 - 18 hiiliatomia. Hyvänä pidetyistä a 1koksiryhmistä ovat esimerkkejä tetra-, penta-, heksa-, hepta-, okta-, nonadesyy1ioksi, eikosyylioksi tai niiden haaratuneet analogit. Ilmaus "alkenyylioksi" tarkoittaa suoraketjuisia, kerran tai useamman kerran haarautuneita, kerran tai useamman kerran tyydyttymättömiä aikenyy1ieetteri-ryhmiä, joissa on parhaiten 14 - 20 ja erityisen mielellään 16 - 20 hiiliatomia, jolloin näihin aikenyy1ieetteriryhmiin eivät erityisesti kuulu enolieetteriryhmittymät, joissa olefiininen kaksoissidos lähtee happeen sitoutuneesta hiili-atomia. Sekä edellä lähemmin kuvatut alkoksi- että myös alkeenioksiryhmät A, B ja C voivat olla substituoituja kerran tai useamman kerran, parhaiten kerran, jolloin tällaisina substituentteina tulevat kysymykseen parhaiten halogeeni, hydroksi, alkoksi tai syano.The term "alkoxy" as used herein means straight chain, single or multiple branched alkyl ether groups having preferably from 14 to 20 carbon atoms and particularly preferably from 16 to 18 carbon atoms. Examples of preferred α-coke groups include tetra, penta, hexa, hepta, octa, nonadecyloxy, eicosyloxy or branched analogs thereof. The term "alkenyloxy" means straight-chain, mono- or polysubstituted, mono- or polysaturated alkenyl ether groups, preferably having from 14 to 20 and particularly preferably from 16 to 20 carbon atoms, these alkenyl ether groups not specifically including enol ether moieties in which olefinic carbon atoms. Both the alkoxy groups and the alkeneoxy groups A, B and C described in more detail above can be substituted one or more times, preferably once, in which case halogen, hydroxy, alkoxy or cyano are suitable as such substituents.
3 824733,82473
Nimitys "halogeeni" tarkoittaa neljää halogeenia, so. klooria, bromia, jodia ja fluoria, joista erityisen hyvinä pidettyjä ovat kloori ja fluori.The term "halogen" means four halogens, i. chlorine, bromine, iodine and fluorine, of which chlorine and fluorine are particularly preferred.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden eräässä hyvänä pidetyssä luokassa C on kaavan III mukainen fosfatidyyli-L-seriini-ryhmä, toinen ryhmistä λ ja B on alkoksi tai alkeenioksi ja toinen ryhmistä on kulloinkin halogeeni.In a preferred class of compounds of the general formula I, C is a phosphatidyl-L-serine group of the formula III, one of the groups λ and B is alkoxy or alkeneoxy and the other of the groups is in each case halogen.
Toisessa hyvänä pidetyssä luokassa on kyse yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa C on kaavan III mukainen fosfatidyyli-L-seriini-ryhmä, toinen ryhmistä A ja B on alkoksi tai alkeenioksi ja toinen on kulloinkin kaavan II mukainen pääteasemassa fluorattu alkoksiryhmä.Another preferred class are compounds of general formula I, wherein C is a phosphatidyl-L-serine group of formula III, one of groups A and B is alkoxy or alkeneoxy and the other is in each case a terminally fluorinated alkoxy group of formula II.
Hyvinä pidettyjä ovat myös sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on alkoksi tai alkenyylioksi, B on vety tai alkoksi ja C on kaavan III mukainen fosfatidyyli-L-seriini-ryhmä.Also preferred are compounds of general formula I wherein A is alkoxy or alkenyloxy, B is hydrogen or alkoxy and C is a phosphatidyl-L-serine group of formula III.
Hyvänä pidettyjä ovat viimeksi myös ne yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden luokat, joissa B on kaavan III mukainen fosfatidyyli-L-seriiniryhmä, toinen ryhmistä A ja C on alkoksi tai alkeenioksi ja toinen on kulloinkin halogeeni.Also last considered are those classes of compounds of the general formula I in which B is a phosphatidyl-L-serine group of the formula III, one of the groups A and C is alkoxy or alkeneoxy and the other is in each case halogen.
Erityisen hyvinä pidettyjä yksittäisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: l-0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo- L-seriini l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfo- L-seriini l-kloori-l-desoksi-2-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfo- L-seriini 4 82473 1-0-heksadesyyli-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini 1,2-di-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini 1-0(2,2,2-trifluorietyyli)-2-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini l-0-heksadesyyli-2-o(2,2,2-tgrifluorietyyli)-glysero-3-fosfo-L-seriini l-kloori-l-desoksi-2-0-oktadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini 1- O-oktadesyyli-2-(2,2,2-trifluorietyyli)-glysero- 2- fosfo-L-seriini- 1-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo- L-seriiniParticularly preferred individual compounds of the invention are: 1-O-hexadesyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine 10-hexadecyl-2-fluoro-2-deoxy-glycero-3-phospho- L-serine 1-chloro-1-deoxy-3-O-hexadesyl-glycero-2-phospho-L-serine 1-chloro-1-deoxy-2-O-hexadesyl-glycero-3-phospho-L-serine 4 82473 1-O-Hexadesyl-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine 1,2-Di-O-hexadesyl-glycero-3-phospho-L-serine 1-O (2,2,2-trifluoroethyl ) -2-O-hexadesyl-glycero-3-phospho-L-serine 1-O-hexadesyl-2-o (2,2,2-trifluoroethyl) -glyero-3-phospho-L-serine 1-chloro-1 -deoxy-2-O-octadecyl-glycero-3-phospho-L-serine 1- O-octadecyl-2- (2,2,2-trifluoroethyl) -glyero-2-phospho-L-serine-1-O- octadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine
Yleiskaavan I mukaiset glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdokset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan keksinnön mukaisesti sinänsä tunnetuilla menetelmillä, parhaiten siten, että a) yleiskaavan IV mukainen glysero-3(2)-fosforihappojohdos CH_—A I 7The glycero-3 (2) -phospho-L-serine derivatives of the general formula I and their pharmaceutically acceptable salts are prepared according to the invention by methods known per se, preferably by a) a glycero-3 (2) -phosphoric acid derivative of the general formula IV CH_-A I 7
CH —0 DTCH —0 DT
.· I· I
ch2-e jossa A tarkoittaa samaa kuin kaavassa, toinen kahdesta ryhmästä D ja E omaa kaavassa I ryhmälle A annetun merkityksen tai on vety ja toinen ryhmä on kulloinkin yleiskaavan V mukainen ryhmä -°-p=o y jossa X ja Y ovat joko samoja ja merkitsevät hydroksia tai halogeenia tai Y on alempi alkoksi tai aryylioksi, 5 82473 edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä A, D tai E on (C^-C^J-alkoksi tai (C^-C^J-alkeenioksi, tai sen suola saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen suojatun L-seriinijohdoksen kanssa /C0021 .ch2-e where A is the same as in formula, one of the two groups D and E has the meaning given to group A in formula I or is hydrogen and the other group is in each case a group of general formula V - ° -p = oy where X and Y are either the same and mean hydroxy or halogen or Y is lower alkoxy or aryloxy, provided that at least one of A, D or E is (C 1 -C 4 alkoxy or (C 1 -C 4) alkenyloxy, or a salt thereof is reacted with a protected L-serine derivative of general formula VI / C0021.
ho-ch2-ch Ώ, ^NH-Zj jossa on karboksyyli- ja Z2 on aminoryhmän suojaryhmä, parhaiten kondensointiaineen läsnäollessa ja tämän jälkeen suojaryhmät Ζχ ja Z2 lohkaistaan pois mielivaltaisessa järjestyksessä tai samanaikaisesti ja mahdollisesti muodostuneet glyserofos-forihappoesterit tai -halogenidit saippuoidaan, tai b) yleiskaavan VII mukainen glysero-3(2)-fosforihappoesteriho-ch2-ch Ώ, ^ NH-Zj having a carboxyl and Z2 is an amino protecting group, preferably in the presence of a condensing agent, and then the protecting groups Ζχ and Z2 are cleaved off in any order or simultaneously and any glycerophosphoric acid esters or halides formed are saponified, or b ) a glycero-3 (2) -phosphoric acid ester of general formula VII
CH, - ACH, - A
l 1 CH - L m,l 1 CH - L m,
CH? -MCH? -M
jossa A tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, toinen kahdesta ryhmästä L ja M omaa kaavassa I ryhmälle A annetun merkityksen tai on vety ja toinen ryhmä on kulloinkin yleiskaavan Vila tai Vllb mukainen ryhmä /0H /°" o — o —P=0 —o—P*=0 /¾ 'X0-(CH2)n-N-^-R3 h tai ΉΠ a Ib, 6 82473 jossa R^ on hydroksilla tai halogeenilla mahdollisesti substi-tutoitu (C1-Cg)-alkyyli, R2, R3 ja R4, jotka voivat samanlaisia tai erilaisia, ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli ja n on kokonaisluku 1-6, edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä A, L tai M(C^-C^q)-alkoksi tai (Cg-C^)-alkeenioksi, saatetaan reagoimaan L-seriinin kanssa fosfolipaasin D läsnäollessa ja muodostuneet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat eristetään, ja c) yleiskaavan I mukainen, jonkin menetelmämuunnoksen a) tai b) mukaisesti saatu yhdiste tai sen farmaseuttisesti ei-hyväksyttävä suola haluttaessa muunnetaan farmaseuttiseksi hyväksyttäväksi suolaksi.wherein A is the same as in formula I, one of the two groups L and M has the meaning given to group A in formula I or is hydrogen and the other group is in each case a group of the general formula VIIa or VIIIb / 0H / ° "o - o —P = 0 —o— P * = 0 / ¾ 'XO- (CH2) nN - ^ - R3 h or ΉΠ a Ib, 6 82473 wherein R1 is (C1-C8) -alkyl optionally substituted by hydroxy or halogen, R2, R3 and R4, which may be the same or different, are independently hydrogen or methyl and n is an integer from 1 to 6, provided that at least one of A, L or M is (C 1 -C 4) alkoxy or (C 1 -C 4) alkeneoxy , reacting with L-serine in the presence of phospholipase D and isolating the formed compounds of general formula I or their salts, and c) converting a compound of general formula I obtained according to a process variant a) or b) or a pharmaceutically unsuitable salt thereof, if desired, into a pharmaceutically acceptable salt .
Menetelmämuunnoksen a) mukaisesti voidaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet siten valmistaa kaavan IV mukaisista glysero-3(2)-fosforihappojohdoksista ja vastaavista kaavan VI mukaisista suojatuista L-seriineistä sinänsä tunnetuilla, ammattimiehelle tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi tunnettua on valmistaa tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä asyyliryhmiä sisältäviä fosfatidyyliserii-nejä kondensoimalla fosfatidihappoja amino- ja karboksyyli-ryhmässä suojattujen seriinien kanssa tai saattamalla diasyyliglyserolijodihydriinit reagoimaan suojattujen 0-fosfoseriinien kanssa, jolloin välituotteina syntyvien suojattujen fosfatidyyliseriinien suojaryhmät lohkaistaan pois tunnetuilla menetelmillä joko samanaikaisesti tai peräkkäin. Fosfatidihappojen asemesta on käytetty reaktiossa myös fosfatidihappoklorideja. Analogisella tavalla voidaan syntetisoida myös alkyyli- ja alkyleeni-substituoituja glyserofosfoseriinejä (A.J. Slotboom ja P.P. Bonsen, Chem.Phys.Lipids 5(1970), 301 - 398; M. Kates, julkaisusas E.D. Korn (toim.) Methodes in Membrane Biology, Voi. 8, Plenum Press, New York, 1977, 7 82473 S. 119 if.; H. Eibl, Chem. Phys. Lipids 26 (1980) 405 -429; A. Hermetter, F. Paltauf ja H. Hauser, Chem.Phys. Lipids 30(1982) 35-45).According to process variant a), the compounds of the general formula I can thus be prepared from the glycero-3 (2) -phosphoric acid derivatives of the formula IV and the corresponding protected L-serines of the formula VI by methods known per se and known to the person skilled in the art. For example, it is known to prepare saturated or unsaturated acyl-containing phosphatidylserines by condensing phosphatidic acids on the amino- and carboxyl-protected serines or by reacting the diacylglycerol iodohydrins with the protected O-phosphoserines by known methods, whereby Instead of phosphatidic acids, phosphatidic acid chlorides have also been used in the reaction. Alkyl- and alkylene-substituted glycerophosphoserines can also be synthesized in an analogous manner (AJ Slotboom and PP Bonsen, Chem.Phys.Lipids 5 (1970), 301-398; M. Kates, in ED Korn (ed.) Methodes in Membrane Biology, Vol. 8, Plenum Press, New York, 1977, 7 82473 S. 119 if, H. Eibl, Chem. Phys. Lipids 26 (1980) 405-429, A. Hermetter, F. Paltauf and H. Hauser, Chem. Phys. Lipids 30 (1982) 35-45).
Yleiskaavan I mukaisten uusien glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdosten valmistamiseen käytetään parhaiten vastaavasti substituoituja kaava'n IV mukaisia glysero-3(2)-fosforihappoja, joissa toinen ryhmistä D tai E on kaavan V mukainen ryhmä, jossa X ja Y tarkoittavat hydroksia.The preparation of the novel glycero-3 (2) -phospho-L-serine derivatives of the general formula I is best carried out using correspondingly substituted glycero-3 (2) -phosphoric acids of the formula IV in which one of the groups D or E is a group of the formula V in which X and Y means hydroxy.
Vapaiden happojen asemesta voidaan käyttää kuitenkin myös vastaavia fosforihappodihalogenideja (X ja Y kaavassa V: halogeeni), parhaiten fosforihappodiklorideja, joita saadaan saattamalla vastaavasti substituoitu glyseroli reagoimaan fosforioksihalogenidien kanssa. Kun nämä kaavan IV mukaiset fosforihappodihalogenidit (X ja Y kaavassa V: halogeeni) saatetaan reagoimaan tyypin VI mukaisen suojatun seriinin kanssa, välituotteina muodostuu seriiniryhmässä suojattuja yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden glysero-fosfo-L-seriini-klorideja, jotka voidaan muuntaa yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tai niiden suoloiksi ennen niiden eristämistä tai sen jälkeen ja ennen suojaryhmien poistamista, tämän aikana tai tämän jälkeen.However, instead of the free acids, the corresponding phosphoric acid dihalides (X and Y in the formula V: halogen) can also be used, preferably phosphoric acid dichlorides obtained by reacting the correspondingly substituted glycerol with phosphorus oxyhalides. When these phosphoric acid dihalides of formula IV (X and Y in formula V: halogen) are reacted with a protected serine of type VI, the intermediates form glycine-protected phospho-phospho-L-serine chlorides of the compounds of general formula I which can be converted into compounds of general formula I or their salts before, during or after their isolation and deprotection.
Keksinnön mukaisen menetelmän toinen muunnos perustuu siihen, että kaavan VI mukainen suojattu seriini saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisten glyserofosforihappoesteri-halogenidien kanssa, joissa toinen ryhmistä D tai E on sellainen kaavan V mukainen ryhmä, jossa X on halogeeni, parhaiten kloori, ja Y on alempi alkoksi tai aryylioksi. välituotteina saadut, seriiniryhmässä suojatut yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden alkyyli- tai aryyliesterit voidaan muuntaa yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tai niiden suoloiksi hydrolysoimalla ja lohkaisemalla 8 82473 suojaryhmät tavanomaisilla kemiallisilla menetelmillä.Another variation of the process of the invention is based on reacting a protected serine of formula VI with glycerophosphoric acid ester halides of formula IV, wherein one of D or E is a group of formula V wherein X is halogen, preferably chlorine, and Y is lower alkoxy. or aryloxy. the serine-protected alkyl or aryl esters of the compounds of the general formula I obtained as intermediates can be converted into the compounds of the general formula I or their salts by hydrolysis and cleavage of 8 82473 protecting groups by conventional chemical methods.
Kaavan IV mukaisiin glyserofosforihappoalkyyli(-aryyli)esteri-halogenideihin päästään helposti saattamalla vastaavasti substituoidut glyserolit reagoimaan fosforihappoalkyyli (tai -aryyli)esteri-dihalogenidi?n kanssa.The glycerophosphoric acid alkyl (-aryl) ester halides of formula IV are readily obtained by reacting the correspondingly substituted glycerols with a phosphoric acid alkyl (or aryl) ester dihalide.
Keksinnön mukaisessa reaktiossa sopivat suojatuiksi L-seriinijohdoksiksi sellaiset kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa Z^ on peptidikemiassa tavanomainen, esimerkiksi katalyyttisen hydrogenolyysin, hydratsinolyysin, HC1-käsittelyn, natriumtiofenolaatti-käsittelyn avulla tai hydrolysoimalla helposti poislohkaistavissa oleva karboksyyliryhmän suojaryhmä, kuten bentsyyli, tert.butyyli, ftalimidometyylioksi, isopropyyli, bentshydryyli tai vastaava, ja Z^ on peptidikemiassa tavanomainen, esimerkiksi katalyyttisen hydrogenolyysin, hydratsinolyysin, HCl-käsittelyn tai muurahaishappokäsittelyn avulla poistettavissa oleva aminoryhmän suojaryhmä. Tällaisia aminoryhmän suojaryhmiä ovat esimerkiksi asyyliryhmät, kuten formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli; alkoksikar-bonyyliryhmät, kuten etoksikarbonyyli, tert-butoksikar-bonyyli, β ,β ,β -trikloorietoksikarbonyyli , β-jodietoksi-karbonyyli; aralkoksikarbonyyli, kuten bentsyylioksikar-bonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli; aryylioksi-karbonyyli, kuten fenoksikarbonyyli; silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli; ja muut ryhmät, kuten trityyli, tetrahydropyranyyli, vinyylioksikarbonyyli, O-nitro-fenyylisulfenyyli, difenyylifosfyniili, p-tolueenisulfo-nyyli, bentsyyli ja vastaavat.Suitable protected L-serine derivatives in the reaction according to the invention are those compounds of the formula VI in which Z 1 is customary in peptide chemistry, for example by catalytic hydrogenolysis, hydrazinolysis, treatment with HCl, treatment with sodium thiophenolate or by hydrolysis of a readily cleavable protecting group such as a carboxyl group. phthalimidomethyloxy, isopropyl, benzhydryl or the like, and Z 1 is an amino protecting group conventional in peptide chemistry, for example, which can be removed by catalytic hydrogenolysis, hydrazinolysis, HCl treatment or formic acid treatment. Such amino protecting groups include, for example, acyl groups such as formyl, acetyl, trifluoroacetyl; alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, β, β, β-trichloroethoxycarbonyl, β-iodoethoxycarbonyl; aralkoxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl; aryloxycarbonyl such as phenoxycarbonyl; silyl groups such as trimethylsilyl; and other groups such as trityl, tetrahydropyranyl, vinyloxycarbonyl, O-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinyl, p-toluenesulfonyl, benzyl and the like.
Suojaryhmät Z^ ja Z^ voidaan sinänsä valita mielivaltaisesti, mutta kuitenkin on yleensä edullista valita L-seriinin suojaamiseksi sellaiset suojaryhmien yhdistelmät, jotka voidaan lohkaista pois yhdessä reaktiovaiheessa siten, että esimerkiksi käytetään kaavan VI mukaisena 9 82473 suojattuna seriinijohdoksena N-tert.butyylioksi-L-seriini-bentshydryyliesteriä ja vastaavia.The protecting groups Z 1 and Z 2 per se can be arbitrarily selected, however, it is generally preferred to select combinations of protecting groups to protect L-serine which can be cleaved off in one reaction step, for example using N-tert-butyloxy-L as a protected serine derivative of formula VI. -serine benzhydryl ester and the like.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa menetelmän vaiheen a) mukaisesti välituotteena muodostetuiksi, seriiniryhmässä vielä suojatuiksi yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden johdoksiksi suoritetaan yleisesti siten, että kaavan IV mukainen glysero-3(2)-fosforihappojohdos, parhaiten kaavan IV mukaisen glysero-3(2)-fosforihapon hyvin kuivattu suola, esimerkiksi pyridiniumsuola, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen suojatun seriinin kanssa moolisuhteessa 1:2 - 1:5 vahvan emäksen, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin, Huning'in emäksen ja vastaavan läsnäollessa ja kun mukana mahdollisesti on vielä inerttiä, apolaarista orgaanista liuotinta, kuten kloroformia, etikkahappoesteriä, dietyylieetteriä, di-isopropyylieetteriä, bentseeniä, klooribentseeniä, tetrahydrofuraania ja vastaavia.The reaction of compounds of formula IV with a compound of formula VI to form intermediates of the compounds of general formula I still formed as intermediate in step a) of the process is generally carried out in such a way that a glycero-3 (2) -phosphoric acid derivative of formula IV, preferably a glycerol-3 A well-dried salt of (2) -phosphoric acid, for example a pyridinium salt, is reacted with a protected serine of formula VI in a molar ratio of 1: 2 to 1: 5 in the presence of a strong base such as pyridine, triethylamine, Huning's base and the like and optionally further inert , an apolar organic solvent such as chloroform, acetic acid ester, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, chlorobenzene, tetrahydrofuran and the like.
Reaktio suoritetaan parhaiten sopivan kondensointiaineen, esimerkiksi 2,4,4-tri-isopropyylibentseenisulfokloridin läsnäollesas, huoneen lämpötilassa tai hieman sen yläpuolella tai alapuolella olevissa lämpötiloissa, suojaryhmien lohkaiseminen tässä reaktiossa saaduista, suojatuista välituotteista voi tapahtua valituista suojaryhmistä riippuen jokaisen ammattimiehen osaamilla menetelmillä. Välituotteet, jotka ovat alkoksikarbonyy-lillä suojattuina bentshydryyliestereinä, voidaan esimerkiksi muuntaa käsittelemällä kloorivedyllä, parhaiten johtamalla kloorivetyä välituotteiden liuoksiin orgaanisissa liuottimissa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi samalla, kun kumpikin suojaryhmä lohkeaa pois, jolloin mahdollisesti läsnäolevat trityyli-suojaryhmät voidaan poistaa hydrogenolysoimalla, muut ryhmät hydrolysoimalla, hydratsinolysoimalla tai vastaavasti.The reaction is best carried out in the presence of a suitable condensing agent, for example 2,4,4-triisopropylbenzenesulphochloride, at or slightly above room temperature, the cleavage of the protecting intermediates from the protected intermediates obtained in this reaction can be carried out by methods known to those skilled in the art. Intermediates in the form of alkoxycarbonyl-protected benzhydryl esters can be converted, for example, by treatment with hydrogen chloride, preferably by hydrogenation to solutions of intermediates in organic solvents to compounds of formula I. or equivalent.
10 8247310 82473
Menetelmän muunnoksen b) mukaisesti voidaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet saada yleiskaavan VII mukaisista glysero-3(2)-fosforihappoestereistä suorittamalla sinänsä tunnetuilla menetelmillä entsymaattisesti katalysoitu vaihtoesteröinti fosfolipaasin D avulla.According to process variant b), the compounds of the general formula I can be obtained from the glycero-3 (2) -phosphoric acid esters of the general formula VII by carrying out enzymatically catalyzed transesterification with phospholipase D by methods known per se.
Eräitä fosfolipidejä on jo valmistettu fosfolipaasin D avulla (H. Eibl et.ai., Methods in Enzymology, 72, 1981, 632 - 539), jolloin reaktiossa käytetään substraatteina osittain ei-luonnossa esiintyviä glyserofos-forihappoalkyyliestereitä ja analogeja. Kun·fosfatidyyli-seriinejä on syntetisoitu entsymaattisesti luonnon fosfatidyylikoliineista (P. Comfurius et.ai. Biochim. Biophys. Acta 488, 1977, 36 - 42), tähän mennessä fosfatidyyliseriinejä on saatu vain vaatimattomia saantoja ja etupäässä on havaittu hydrolysoitumista ja samalla fosfatidihappojen muodostumista. Tähän mennessä ei ole käytetty muita luonnonsubstraatteja fosfatidyyliseriinien valmistamiseksi vaihtoesteröimällä fosfolipaasin D avulla.Some phospholipids have already been prepared by phospholipase D (H. Eibl et al., Methods in Enzymology, 72, 1981, 632-539), using partially non-naturally occurring glycerophosphoric acid alkyl esters and analogs as substrates in the reaction. After the enzymatic synthesis of phosphatidylserines from natural phosphatidylcholines (P. Comfurius et.ai. Biochim. Biophys. Acta 488, 1977, 36-42), only modest yields of phosphatidylserines have been obtained to date, and mainly phosphatidation has been observed. To date, no other natural substrates have been used to prepare phosphatidylserines by transesterification with phospholipase D.
Yleiskaavan I mukaisten uusien glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdosten valmistus tapahtuu oleellisesti siten, että vesiliuoksessa tai -suspensiossa olevan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida L-seriinin kanssa fosfolipaasin D läsnäollessa lämpötiloissa välillä 10 ja 50°C, jolloin on samalla lisätty liuotinvälit-täjinä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi eetteriä ja/tai kloroformia, ja puskuria, esimerkiksi natriumase-taatti tai tris-puskuria, pH-arvossa 4,8-8 kalsiumsuolan läsnäollessa (molaarisuus parhaiten 0,01 - 0,1 mooli/litra). Menetelmän erityisenä etuna on, että reaktiossa voidaan käyttää suojaamatonta seriiniä.The preparation of the novel glycero-3 (2) -phospho-L-serine derivatives of the general formula I takes place essentially by reacting a compound of the general formula VII in aqueous solution or suspension with L-serine in the presence of phospholipase D at temperatures between 10 and 50 ° C, at the same time, organic solvents, for example ether and / or chloroform, and a buffer, for example sodium acetate or tris-buffer, are added as solvent intermediates at a pH of 4.8-8 in the presence of a calcium salt (molarity preferably 0.01 to 0.1 mol / liter ). A particular advantage of the process is that unprotected serine can be used in the reaction.
Reraktion tapahduttua, mitä voidaan seurata esimerkiksi ohutlevykromatograafisesti, entsyymi inaktivoidaan, parhaiten lisäämällä 0,1 M etyleenidiamiinitetraetikka-happo-liuosta ja tämän jälkeen muodostunut yleiskaavan IAfter the reaction has taken place, which can be monitored, for example, by thin-layer chromatography, the enzyme is inactivated, preferably by adding a 0.1 M solution of ethylenediaminetetraacetic acid and then the resulting compound of general formula I.
11 82473 mukainen glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdos eristetään ja puhdistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi kromato-graafisillä menetelmillä, kuten ohutlevy-, pylväs-tai korkeapainenestekromatograafisesti.The glycero-3 (2) -phospho-L-serine derivative according to 11,82473 is isolated and purified in the usual manner, for example by chromatographic methods such as thin-layer, column or high-pressure liquid chromatography.
Edellä jo mainittiin, että yleiskaava I käsittää keksinnön mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset kiraaliset ja diastereomeeriset muodot. Sekä menetelmän muunnoksesas a) että menetelmän muunnoksessa b) voidaan saada joko kiraalisia tai diastereomeerisiä lopputuotteita riippuen steerisistä suhteista kaavan IV tai kaavan VII mukaisissa lähtöaineissa. Jos jommassa kummassa kuvatussa menetelmämuunnoksessa käytetään kiraalisia lähtöaineita tai lähtöaineita, joissa kiraalisuuskes-kusta ei ole, saadaan yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden kiraalisia muotoja. Jos sitä vastoin käytetään kaavan IV tai kaavan VII mukaisia raseemisia lähtöaineita, keksinnön mukaisessa reaktiossa kaavan VI mukaisen suojatun L-seriinin tai itse L-seriinin kanssa saadaan yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden diastereomeeriseoksia.It has already been mentioned above that the general formula I comprises all possible chiral and diastereomeric forms of the compounds according to the invention. Both process variant a) and process variant b) can give either chiral or diastereomeric end products depending on the steric ratios in the starting materials of formula IV or formula VII. If chiral starting materials or starting materials without a chiral center are used in either of the described process variants, chiral forms of the compounds of general formula I are obtained. If, on the other hand, racemic starting materials of the formula IV or of the formula VII are used, diastereomeric mixtures of the compounds of the general formula I are obtained in the reaction according to the invention with the protected L-serine of the formula VI or with the L-serine itself.
Yleiskaavan I mukaiset, menetelmämuunnoksella a) tai b) saadut yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti ei-hyväksyttävät suolat voidaan menetelmävaiheen c) mukaisesti muuntaa tavalliseen tapan epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. Suolan muodostaminen voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi alempaan alifaattiseen alkoholiin, lisätään ekvivalentti määrä haluttua emästä, pidetään huoli hyvästä sekoittumisesta ja tapahtuneen suolanmuodostuk-sen jälkeen tislataan liuotin pois tyhjössä.According to process step c), the compounds of the general formula I obtained by process variant a) or b) or their pharmaceutically unacceptable salts can be converted into their pharmaceutically acceptable salts in the customary manner with inorganic or organic bases. The salt formation can be carried out, for example, by dissolving said compounds of the formula I in a suitable organic solvent, for example a lower aliphatic alcohol, adding an equivalent amount of the desired base, ensuring good mixing and distilling off the solvent in vacuo after salt formation.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi metallisuolat, erityisesti alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium-, magnesium- i2 82473 tai kalsiumsuolat. Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi myös ammoniumsuolat, joita voidaan saada ammoniakista tai orgaanisista amiineista, esimerkiksi seuraavista: mono-, di- tai tri-alempi-(alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksialkyyli)-amiinit, alempialkyleenidiamiinit tai heterosykliset emäkset, esimerkiksi metyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliam iini, disykloheksyyliamiini, trietanoliamiini, etyleeni-diamiini, pyridiini, piperidiini, piperatsiini, morfOliini ja vastaavat.Pharmaceutically acceptable salts include, for example, metal salts, especially alkali metal and alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, magnesium and calcium salts. Other pharmaceutically acceptable salts include, for example, ammonium salts obtainable from ammonia or organic amines, for example mono-, di- or tri-lower (alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl) amines, lower alkylenediamines or heterocyclic bases, for example methylamine, diethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, triethanolamine, ethylenediamine, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine and the like.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti ei-hyväksyttävät suolat voidaan muuntaa tavanomaisen suolanvaihdon kautta farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, jolloin farmaseuttisesti käyttökelpoinen kationi korvaa farmaseuttisesti ei-käyttökelpoisen kationin. Tämän kanssa vaihtoehtoisesti voidaan myös neutraloida farmaseuttisesti ei-käyttökelpoinen suola ja tämän jälkeen saattaa saatu vapaa emäs reagoimaan emäksen kanssa, josta saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.The pharmaceutically unacceptable salts of the compounds of general formula I can be converted into pharmaceutically acceptable salts by conventional salt exchange, whereby the pharmaceutically acceptable cation replaces the pharmaceutically unused cation. Alternatively, a non-pharmaceutically acceptable salt may also be neutralized and the resulting free base may then be reacted with a base to give a pharmaceutically acceptable salt.
Menetelmämuunnoksessa a) lähtöaineina käytetyt yleiskaavan IV mukaiset glysero-3(2)-fosforihappojohdokset ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä (esim. H. Brachwitz et ai.,The glycero-3 (2) -phosphoric acid derivatives of the general formula IV used as starting materials in process variant a) are either known or can be prepared by methods known per se (e.g. H. Brachwitz et al.,
Chem. Phys.Lipids 31, 1982, 33 - 52, A. Hermetter et ai., Chem.Phys.Lipids, 30, 1982, 35 - 45), erityisesti suoritusesimerkeissä annettujen yksityiskohtaisempien tietojen avulla.Chem. Phys. Lipids 31, 1982, 33-52, A. Hermetter et al., Chem.Phys.Lipids, 30, 1982, 35-45), especially with the more detailed information provided in the working examples.
Myös menetelmämuunnoksessa b) lähtäaineina käytetyt yleiskaavan VII mukaiset glysero-3(2)-fosforihappoesterit ovat joko tunnettuja tai ne voidaan saada sinänsä tunnetuilla menetelmillä (DDR-patentti n:o 222 594 ja 222 595).The glycero-3 (2) -phosphoric acid esters of the general formula VII used as starting materials in process variant b) are either known or can be obtained by methods known per se (DDR patents Nos. 222,594 and 222,595).
li 13 82473li 13 82473
Entsymaattiseen reaktioon sopiva fosfolipaasi D voidaan jo tunnettujen menetelmien avulla saada tunnetulla tavalla valkokaalista siten, että tämä homogenisoidaan, homogenisaatti suodatetaan ja vesifaasia sentrifugoidaan 45 minuuttia 25 000 g voimalla. Kirkkaaseen supernatanttiin lisätään 2 tilavuutta asetonia. Muodostunut sakka dekantoi-daan käyttämällä upposintteriä ja jäännöstä sentrifugoidaan 20 minuuttia 5°C:ssa 13 000 g voimalla. Asetoni-kostea entsyymipitoinen preparaatti kuivataan fosforipen-toksidilla tyhjössä.Phospholipase D, which is suitable for the enzymatic reaction, can be obtained from white cabbage in a known manner by known methods by homogenizing it, filtering the homogenate and centrifuging the aqueous phase for 45 minutes at 25,000 g. 2 volumes of acetone are added to the clear supernatant. The precipitate formed is decanted using a sinter sinter and the residue is centrifuged at 13,000 g for 20 minutes at 5 ° C. The acetone-wet enzyme-containing preparation is dried over phosphorus pentoxide in vacuo.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat biologisesti erittäin aktiivisia ja niillä on erityisesti selvä tuumorienvastainen vaikutus. Nämä arvokkaat farmakologiset ominaisuudet voidaan osoittaa in vitro ja in vivo käyttämällä standardimenetelmiä, esimerkiksi siten, että määritetään yleiskaavan I mukaisten glyseroli 2 ) -fosfo-L-seriini johdosten estovaikutus Ehrlich-askiitti-tuumorisolujen lisääntymiseen in vitro.The compounds of the general formula I and their salts are highly biologically active and have a particularly clear antitumor effect. These valuable pharmacological properties can be demonstrated in vitro and in vivo using standard methods, for example by determining the inhibitory effect of glycerol 2) -phospho-L-serine derivatives of general formula I on the proliferation of Ehrlich ascites tumor cells in vitro.
Tässä testissä (taulukko I) keksinnön mukaiset yhdisteet, esimerkiksi l-0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini (yhdiste n:o 1) l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini (yhdiste n:o 2) l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfo-L-seriini (yhdiste n:o 3) 1-0-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-O-heksadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini (yhdiste n:o 4) estävät jo erittäin alhaisissa konsentraatioissa merkittävästi Ehrlich-askiitti-tuumorisolujen solukasvua.In this test (Table I), the compounds of the invention, for example 1-O-hexadesyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine (Compound No. 1) 10-hexadesyl-2-fluoro-2 -deoxy-glycero-3-phospho-L-serine (Compound No. 2) 1-chloro-1-deoxy-3-O-hexadecyl-glycero-2-phospho-L-serine (Compound No. 3) 1 -O- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-O-hexadesyl-glycero-3-phospho-L-serine (Compound No. 4) significantly inhibits the cell growth of Ehrlich ascites tumor cells even at very low concentrations.
i4 82473i4 82473
Taulukko ITable I
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden aiheuttama Ehrlich-askiitti-tuumorisolujen lisääntymisen estyminen (%) in vitro konsentraatiosta riippuenInhibition of Ehrlich ascites tumor cell proliferation (%) by compounds of general formula I depending on in vitro concentration
Yhdiste n:o Konsentraatio '(μΜ) 100 20 10 5 2 1Compound No. Concentration '(μΜ) 100 20 10 5 2 1
Esto-% 1 95 80 55 30 10 16 2 95 82 51 18 13 10 3 93 81 68 38 17 15 4 100 74 36 10_ V 100 62 23 4 0 0 V = Vertailuaine: l-O-oktadesyyli-2-O-metyyli-glysero-3-fosfokoliiniBlocking% 1 95 80 55 30 10 16 2 95 82 51 18 13 10 3 93 81 68 38 17 15 4 100 74 36 10_ V 100 62 23 4 0 0 V = Reference substance: 10-octadecyl-2-O-methyl- glycero-3-phosphocholine
Keksinnön mukaisten yhdisteiden in vitro-teho on laadullisesti verrattavissa sytostaattisesti tehokkaaseen 1- 0-oktadesyyli-2-0-metyyli-glysero-3-fosfokoliiniin, joka jo on löytänyt kliinistä käyttöä syövän hoidossa (P.G. Munder et ai. julkaisussa: "Augmentig Agents in Cancer Therapy", S. 441 - 458, Raven Press, New York, 1981; W.E. Berdel et al. Cancer, 50, 1982, 2011 -2015). Vertailuaineeseen verrattuna keksinnön mukaisilla yhdisteillä on etuna, että merkittävä tuumorien vastainen vaikutus esiintyy jo oleellisesti alhaisemmissa konsentraa-tioissa, jolloin saman sytostaattisen vaikutuksen aikaansaamiseen on annettava huomattavasti alhaisempia annos-yksiköitä. Tämän ominaisuuden vuoksi voidaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä olettaa olevan edullista käyttöä ihmislääketieteessä tuumorisairauksien hoidossa ja profylaksiassa.The in vitro efficacy of the compounds of the invention is qualitatively comparable to the cytostatically effective 1-O-octadecyl-2-O-methyl-glycero-3-phosphocholine, which has already found clinical use in the treatment of cancer (PG Munder et al., "Augmentig Agents in Cancer Therapy ", pp. 441-458, Raven Press, New York, 1981; WE Berdel et al. Cancer, 50, 1982, 2011-2015). Compared to the reference substance, the compounds according to the invention have the advantage that a significant antitumor effect already exists at substantially lower concentrations, in which case considerably lower dosage units must be administered in order to obtain the same cytostatic effect. Because of this property, the compounds of the invention can be expected to have advantageous use in human medicine for the treatment and prophylaxis of tumor diseases.
Keksinnön mukaisten glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdosten selvä tuumorien vastainen vaikutus on kaikkiaan yllättävää, is 82473 koska tähän mennessä on oletettu (vrt. D.R. Hoffman et ai., Research Commun in Chem. Pathology and Pharmacology, 44, 1984, 239 - 306), että alkyylifosfolipidi-analogien tuumorien vastainen vaikutus on rajoittunut yhdisteisiin, joissa on fosfokoliiniryhmittymä.The clear antitumor activity of the glyero-3 (2) -phospho-L-serine derivatives according to the invention is surprising overall, as it has hitherto been assumed (cf. DR Hoffman et al., Research Commun in Chem. Pathology and Pharmacology, 44, 1984 , 239-306) that the antitumor activity of alkyl phospholipid analogs is limited to compounds with a phosphocholine moiety.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät niitä seoksena enteraaliseen tai parente-raaliseen applikointiin sopivan farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen inertin apuaineen ja/tai kantajan, kuten esimerkiksi farmaseuttisesti vaarattomien liuottimien, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasviöljyjen, poyalkyleeni-glykolien, vaseliinin ja vastaavien kanssa.The compounds of the general formula I can be used as medicaments, for example as pharmaceutical preparations containing them in admixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert excipient suitable for enteral or parenteral application and / or a carrier such as pharmaceutically acceptable solvents, gelatin, gum arabic, lactose, , talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petrolatum and the like.
Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkerakeina, lääkepuikkoina, kapseleina tai vastaavina, tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti nämä ovat steriloituja ja sisältävät apuaineita, kuten säilytysaineita, stabilointiaineita tai emulgointiaineita, osmoottisen paineen muuttamiseen tarkoitettuja suoloja ja vastaavia. Erityisesti voivat keksinnön mukaiset farmaseuttiset preparaatit olla yhdistelmiä muiden terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida näiden kanssa ja yhdessä edellä mainittujen apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa yhdistelmäpreparaateiksi.The pharmaceutical preparations may be in solid form, for example tablets, granules, suppositories, capsules or the like, or in liquid form, for example solutions, suspensions or emulsions. Optionally, these are sterilized and contain excipients such as preservatives, stabilizers or emulsifiers, salts for varying the osmotic pressure, and the like. In particular, the pharmaceutical preparations according to the invention may be in combination with other therapeutically valuable substances. The compounds according to the invention can be formulated with these and together with the above-mentioned auxiliaries and / or carriers as combination preparations.
Seuraavat esimerkit selventävät keksinöä lähemmin: ie 82473The following examples further illustrate the invention: ie 82473
Esimerkki 1: l-0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-qlysero-3-fosfo- L-seriini l-0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-fosforihappo: 335 mg (1 millimooli) l-0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glyserolia liuotetaan 10 ml:aan kuivaa tetrahydro-furaania, lisätään 0,6 ml pyridiiniä, näin saatu liuos lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 0°C:ssa liuokseen, jossa on 0,35 ml (3,755 millimoolia) fosforioksikloridia 3,5 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan vielä 3 tuntia 0°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 16 ml 10-prosenttista natriumbikarbonaattisuspensiota, sekoitetaan 15 minuuttia, säädetään pH-arvoon 7 laimealla suolahapolla ja uutetaan useita kertoja eetteri/klorofor-milla. Uutteet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 390 mg (92 % teoreettisesta) puhdistamatonta tuotetta, joka on riittävän puhdasta seuraaviin reaktioihin.Example 1: 1-O-Hexadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine 1-O-Hexadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycerophosphoric acid: 335 mg (1 mmol) 1-O-Hexadecyl-2-chloro-2-deoxyglycerol is dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran, 0.6 ml of pyridine is added, the solution thus obtained is added dropwise with stirring at 0 ° C to a solution of 0 , 35 ml (3.755 mmol) of phosphorus oxychloride in 3.5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and stirred for a further 3 hours at 0 ° C. 16 ml of 10% sodium bicarbonate suspension are then added, the mixture is stirred for 15 minutes, adjusted to pH 7 with dilute hydrochloric acid and extracted several times with ether / chloroform. The extracts are evaporated in vacuo to give 390 mg (92% of theory) of crude product which is sufficiently pure for the following reactions.
Rf: 0,15 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 50:25:6, v/v/v). 1 2 0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: 225 mg (0,54 millimoolia) l-O-heksadesyyli-2-kloori- 2 desoksi-glysero-3-fosforihappoa, 0,3 g (0,81 millimoolia) N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyli-esteriä ja 0,657 g (2,35 millimoolia) 2,4,6-tri-isopropyyli-bentseenisulfokloridia 13 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä sekoitetaan 36 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisätään muutama pisara vettä, haihdutetaan tyhjössä, tislataan useita kertoja tolueenin kanssa, jäännös otetaan eetteriin, suodatetaan ja haihdutetaan. Näin saatu puhdistamaton tuote adsorboidaan piihappogeeliin (35 g, KG 60, Merck 40 - 63 μπι) ja eluoidaan peräkkäin 50 ml: 11a kloroformia i7 82473 ja kloroformi/metanolilla (9:1). Saadaan 15 ml jakeita. Jakeet 6-12 yhdistetään ja haihdutetaan. Näin saadaan 161 mg (38 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta.Rf: 0.15 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 50: 25: 6, v / v / v). 1220-Hexadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-N-tert-butoxycarbonyl-L-serine benzhydryl ester: 225 mg (0.54 mmol) 10-Hexadesyl-2-chloro-2-deoxy-glycerol -3-phosphoric acid, 0.3 g (0.81 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-L-serine benzhydryl ester and 0.657 g (2.35 mmol) of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfochloride in 13 ml anhydrous pyridine is stirred for 36 hours at room temperature. Add a few drops of water, evaporate in vacuo, distill several times with toluene, take up the residue in ether, filter and evaporate. The crude product thus obtained is adsorbed onto silica gel (35 g, KG 60, Merck 40-63 μπι) and eluted successively with 50 ml of chloroform 172473 and chloroform / methanol (9: 1). 15 ml of fractions are obtained. Fractions 6-12 are combined and evaporated. This gives 161 mg (38% of theory) of pure product.
Rf: 0,72 (kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).Rf: 0.72 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 65: 35: 5, v / v / v).
1- 0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: 161 mg (0,21 millimoolia) l-O-heksadesyyli-2-kloori- 2- desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriini-bentshydryyliesteriä liuotetaan 30 ml:aan kuivaa kloroformia ja liuoksen läpi johdetaan sekoittaen 0°C:ssa kuivaa HCl-kaasua. Tämän jälkeen johdetaan 1 tunti kuivaa typpeä. Tämän jälkeen liuos pestään laimealla vesipitoisella ammoniakilla ja vedellä ja haihdutetaan. Näin saatu puhdistamaton tuote puhdistetaan piihappogeelillä (10 g KG 60, Merck 40 - 63 ^im; eluointi-aine: CHCl^/CH^OH, 2:1 v/v, nouseva metanoligradientti). Ohutlevykromatogrammin perusteella yhtenäisten jakeiden yhdistämisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 38 mg (36 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta.1-O-Hexadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine: 161 mg (0.21 mmol) of 10-hexadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho- The N-tert-butoxycarbonyl-L-serine benzhydryl ester is dissolved in 30 ml of dry chloroform and dry HCl gas is passed through the solution with stirring at 0 ° C. Dry nitrogen is then passed for 1 hour. The solution is then washed with dilute aqueous ammonia and water and evaporated. The crude product thus obtained is purified on silica gel (10 g KG 60, Merck 40-63 [mu] m; eluent: CHCl3 / CH2OH, 2: 1 v / v, increasing methanol gradient). On the basis of the thin-layer chromatogram, after combining the uniform fractions and evaporating the solvent, 38 mg (36% of theory) of pure product are obtained.
Rf: 0,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13/CH30H/H20 = 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.13 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / H 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
C22H45CIPN07 (502'1> Lask. C 52,63 H 9,04 N 2,79C22H45ClNNO7 (502'1> Calcd. C 52.63 H 9.04 N 2.79
Saatu C 51,76 H 8,82 N 2,60Found C 51.76 H 8.82 N 2.60
Analogisesti esimerkissä 1 annetun menetelmän kanssa valmistetaan esimerkkien 2-9 yhdisteet:In analogy to the procedure given in Example 1, the compounds of Examples 2-9 are prepared:
Esimerkki 2: l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-qlysero-3-fosfo-L-seriini ie 82473 l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-0-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glyserolista (334 mg, 1,05 millimoolia)Example 2: 10-Hexadecyl-2-fluoro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine 82473 10-Hexadecyl-2-fluoro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid: 10-Hexadecyl- 2-fluoro-2-deoxy-glycerol (334 mg, 1.05 mmol)
Saanto: 320 mg (76 % teoreettisesta)Yield: 320 mg (76% of theory)
Rf: 0,15 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH^ = 50:25:6, v/v/v).Rf: 0.15 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 4 = 50: 25: 6, v / v / v).
l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-O-heksadesyyli-2-fluori-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (184 mg, 0,46 millimooli)10-Hexadesyl-2-fluoro-2-deoxy-glycero-3-phospho-N-tert-butoxycarbonyl-L-serine benzhydryl ester: 10-Hexadecyl-2-fluoro-deoxy-glycero-3-phosphoric acid (184 mg, 0.46 millimoles)
Saanto: 190 mg (54 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 190 mg (54% of theory) of pure product
Rf: 0,75 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).Rf: 0.75 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 65: 35: 5, v / v / v).
l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glyseroli-3-fosfo-L-seriini: l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-Läseriini-bentshydryyliesteristä (190 mg, 0,25 millimoolia)10-Hexadecyl-2-fluoro-2-deoxy-glycerol-3-phospho-L-serine: 10-Hexadecyl-2-fluoro-2-deoxy-glycero-3-phospho-N-tert-butoxycarbonyl-Laserine-benzhydryl ester ( 190 mg, 0.25 mmol)
Saanto: 88 mg (72 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 88 mg (72% of theory) of pure product
Rf: 0,12 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl^/CH^OH/I^O = 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.12 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 2 OH / OH 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 3: l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-qlysero-2-fosfo-L-seriini l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfori-happo: l-kloori-l-desoksi-3-O-heksadesyyli-glyserolista (350 mg, 1,05 millimoolia) i9 82473Example 3: 1-Chloro-1-deoxy-3-O-hexadecyl-glycero-2-phospho-L-serine 1-Chloro-1-deoxy-3-O-hexadecyl-glycero-2-phosphoric acid: 1- chloro-1-deoxy-3-O-hexadesyl-glycerol (350 mg, 1.05 mmol) i9 82473
Saanto: 322 mg (74 % teoreettisesta)Yield: 322 mg (74% of theory)
Rf: 0,18 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13/CH.jOH/25 % NH^ = 50:25:6, v/v/v).Rf: 0.18 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 2 OH / 25% NH 4 = 50: 25: 6, v / v / v).
l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriifti-bentshydryyliesteri: l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfori-haposta (322 mg, 077 millimooli)1-Chloro-1-deoxy-3-O-hexadecyl-glycero-2-phospho-N-tert-butoxycarbonyl-L-serif-benzhydryl ester: 1-chloro-1-deoxy-3-O-hexadecyl-glycero-2- phosphoric acid (322 mg, 077 mmol)
Saanto: 318 mg (53 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 318 mg (53% of theory) of pure product
Rf: 0,80 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl^/CH^OH^S % NH^ = 65:35:5, v/v/v).Rf: 0.80 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 2 OH 2 S% NH 4 = 65: 35: 5, v / v / v).
1-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfoL-seriini: l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfo-N-ter.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri (308 mg, 0,40 millimoolia)1-Chloro-1-deoxy-3-O-hexadesyl-glycero-2-phospho-serine: 1-chloro-1-deoxy-3-O-hexadecyl-glycero-2-phospho-N-tert-butoxycarbonyl-L- serine benzhydryl ester (308 mg, 0.40 mmol)
Saanto: 87 mg (43 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 87 mg (43% of theory) of pure product
Rf.: 0,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC^/CH^OH/I^O = : 50:25:4, v/v/v).Rf .: 0.13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl 3 / CH 2 OH / OH 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 4: 1-kloori-l-desoksi-3-0-oktadeswli-qlysero-2-fosfo-L-serilni l-kloori-l-desoksi-3-0-oktadesyyli-glysero-2-fosforihappo: l-kloori-l-desoksi-3-O-oktadesyyli-glyserolista (417 mg, 1,15 millimoolia)Example 4: 1-Chloro-1-deoxy-3-O-octadecyl-glycero-2-phospho-L-serine 1-Chloro-1-deoxy-3-O-octadecyl-glycero-2-phosphoric acid: 1-chloro- 1-deoxy-3-O-octadecyl glycerol (417 mg, 1.15 mmol)
Saanto: 450 mg (89 % teoreettisesta) • Rf: 0,18 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl^/CH^OH^S % NH^ = 50:25:6, v/v/v).Yield: 450 mg (89% of theory) • Rf: 0.18 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl 3 / CH 2 OH · S% NH 4 = 50: 25: 6, v / v / v).
20 82473 l-kloori-l-desoksi-3-0-oktadesyyli-glysero-2-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-kloori-l-desoksi-3-0-oktadesyyli-glysero-2-fosforihaposta (320 mg, 0,.72 millimoolia)202424 1-Chloro-1-deoxy-3-O-octadecyl-glycero-2-phospho-N-tert-butoxycarbonyl-L-serine-benzhydryl ester: 1-chloro-1-deoxy-3-O-octadecyl-glycero-2- phosphoric acid (320 mg, 0.72 mmol)
Saanto: 258 mg (45 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 258 mg (45% of theory) of pure product
Rf: 0,80 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).Rf: 0.80 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 65: 35: 5, v / v / v).
l-kloori-l-desoksi-3-0-oktadesyyli-glysero-2-fosfo-L-seriini: l-kloori-l-desoksi-3-0-oktadesyyli-glysero-2-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteristä (258 mg, 0,32 millimoolia)1-chloro-1-deoxy-3-O-octadecyl-glycero-2-phospho-L-serine: 1-chloro-1-deoxy-3-O-octadecyl-glycero-2-phospho-N-tert-butoxycarbonyl- L-serine benzhydryl ester (258 mg, 0.32 mmol)
Saanto: 61 mg (36 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 61 mg (36% of theory) of pure product
Rf: 0,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl^/CH^OH/i^O = 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.13 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 2 OH / CH 2 Cl 2 = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 5: l-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-qlysero-3-fosfo-L-seriini l-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glyserolista (346 mg, 1 millimooli)Example 5: 10-Octadecyl-2-fluoro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine 10-Octadecyl-2-fluoro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid: 10-Octadecyl-2-fluoro- 2-deoxy-glycerol (346 mg, 1 mmol)
Saanto: 324 mg (76 % teoreettisesta)Yield: 324 mg (76% of theory)
Rf: 0,15 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 50:25:6, v/v/v).Rf: 0.15 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 50: 25: 6, v / v / v).
l-O-oktadesyyli-2-fluori-^-desoksi-glysero-S-fosfo-N-tert .butyylioksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (307 mg, 0,72 millimoolia) 21 8247310-Octadecyl-2-fluoro-N-deoxy-glycero-S-phospho-N-tert-butyloxycarbonyl-L-serine benzhydryl ester: 10-Octadecyl-2-fluoro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid (307 mg, 0 , 72 millimoles) 21 82473
Saanto 281 mg (50 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield 281 mg (50% of theory) of pure product
Rf: 0,75 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).Rf: 0.75 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 65: 35: 5, v / v / v).
l-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: 1-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteristä (281 mg, 0,36 millimooli)10-Octadecyl-2-fluoro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine: 1-O-Octadecyl-2-fluoro-2-deoxy-glycero-3-phospho-N-tert-butoxycarbonyl-L- serine benzhydryl ester (281 mg, 0.36 mmol)
Saanto: 54 mg (29 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 54 mg (29% of theory) of pure product
Rf: 0,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13, CH30H/H20 = 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.13 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3, CH 3 OH / H 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 6: l-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: l-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glyserolista (544 mg, 1,5 millimoolia)Example 6: 1-O-Octadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine: 1-O-octadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid: 1-10 -octadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycerol (544 mg, 1.5 mmol)
Saanto: 597 mg (90 % teoreettisesta)Yield: 597 mg (90% of theory)
Rf: 0,16 (Kiesegel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 50:25:6, v/v/v).Rf: 0.16 (Kiesegel 60, Alufolie Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 50: 25: 6, v / v / v).
1-O-oktadesyyli-2-klooiri-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-0-otadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (443 mg, 1 millimooli)1-O-Octadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-N-tert-butoxycarbonyl-L-serine benzhydryl ester: from 1-O-otadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid ( 443 mg, 1 mmol)
Saanto: 382 mg (48 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 382 mg (48% of theory) of pure product
Rf: 0,80 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).Rf: 0.80 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 65: 35: 5, v / v / v).
22 82473 l-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: l-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfο-Ν- tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryy lies teristä (382 mg, 0,48 millimoolia)22 82473 1-O-Octadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine: 1-O-Octadecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-Ν-tert. butoxycarbonyl-L-serine benzhydryl steels (382 mg, 0.48 mmol)
Saanto: 102 mg (40 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 102 mg (40% of theory) of pure product
Rf: =,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13/CH30H/H2= = 50:25:4, v/v/v).Rf: = 13 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / H 2 = = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 7: l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-qlysero-3-fosfo-L-seriini l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glyserolista (368 mg, 1,2 millimoolia)Example 7: 1-O-Tetradecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine 1-O-tetradecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid: 1-10- tetradesyl-2-chloro-2-deoxy-glycerol (368 mg, 1.2 mmol)
Saanto: 445 mg (96 % teoreettisesta)Yield: 445 mg (96% of theory)
Rf: 0,14 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NHj = 50:25:6, v/v/v).Rf: 0.14 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 4 = 50: 25: 6, v / v / v).
l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfο-Ν -tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (425 mg, 1,1 millimoolia)1-O-Tetradecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-β-tert-butoxycarbonyl-L-serine benzhydryl ester: from 1-O-tetradecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid ( 425 mg, 1.1 mmol)
Saanto: 423 mg (52 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 423 mg (52% of theory) of pure product
Rf: =,72 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).Rf: = 72 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 65: 35: 5, v / v / v).
l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo- L-seriini: l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-: N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteristä n 23 82473 (192 mg, 0,26 millimoolia)1-O-Tetradecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine: 1-O-tetradecyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-: N-tert-butoxycarbonyl -L-serine benzhydryl ester n 23 82473 (192 mg, 0.26 mmol)
Saanto: 39,5 mg (32 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 39.5 mg (32% of theory) of pure product
Rf: 0,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13/CH30H/H20 = 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.13 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / H 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 8: 1-0-(1-metvyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini 1-0-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-O-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-lista (363 mg, 1 millimooli)Example 8: 1-O- (1-Methyl-heptadesyl) -2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine 1-O- (1-methyl-heptadesyl) -2-chloro-2- deoxy-glycero-3-phosphoric acid: 10- (1-methyl-heptadesyl) -2-chloro-2-deoxy-glycerol (363 mg, 1 mmol)
Saanto: 372 mg (84 % teoreettisesta)Yield: 372 mg (84% of theory)
Rf: 0,15 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 50:25:6, v/v/v).Rf: 0.15 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 50: 25: 6, v / v / v).
1-0-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyli-esteri: 1-0-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (350 mg, 0,79 millimoolia)1-O- (1-Methyl-heptadesyl) -2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-N-tert-butoxycarbonyl-L-serine-benzhydryl ester: 1-O- (1-methyl-heptadesyl) - 2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid (350 mg, 0.79 mmol)
Saanto: 371 mg (59 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta : Rf: 0,80 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).Yield: 371 mg (59% of theory) of pure product: Rf: 0.80 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 65: 35: 5, v / v / v).
l-O-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: l-O-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyli-esteristä (370 mg, 0,59 millimoolia)10- (1-methyl-heptadesyl) -2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine: 10- (1-methyl-heptadesyl) -2-chloro-2-deoxy-glycero-3- phospho-N-tert-butoxycarbonyl-L-serine benzhydryl ester (370 mg, 0.59 mmol)
Saanto: 122 mg (39 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta 24 82473Yield: 122 mg (39% of theory) of pure product 24 82473
Rf: 0,14 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13/CH30H/H20 = 50 : 25 : 4 , v/v/v).Rf: 0.14 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / H 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 9: l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-qlysero-3-fosfo-L- seriini l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glyserolista (271 mg, 1,5 millimoolia)Example 9: 1-O-Pentyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine 1-O-pentyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid: 1-10- pentyl-2-chloro-2-deoxy-glycerol (271 mg, 1.5 mmol)
Saanto: 250 mg (64 % teoreettisesta)Yield: 250 mg (64% of theory)
Rf: 0,10 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 50:25 : 6 , v/v/v).Rf: 0.10 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 50:25: 6, v / v / v).
l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (208 mg, 0,8 millimoolia)1-O-Pentyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-N-tert-butoxycarbonyl-L-serine-benzhydryl ester: from 1-O-pentyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid ( 208 mg, 0.8 mmol)
Saanto: 407 mg (83 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 407 mg (83% of theory) of pure product
Rf: 0,70 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).Rf: 0.70 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3 / CH 3 OH / 25% NH 3 = 65: 35: 5, v / v / v).
1-O-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksi-L-seriinibentshydryyliesteri (406 mg, 0,66 millimoolia)1-O-pentyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine: 1-O-pentyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-N-tert-butoxy- L-serine benzhydryl ester (406 mg, 0.66 mmol)
Saanto: 64 mg (28 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 64 mg (28% of theory) of pure product
Rf: 0,11 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13,CH30H/H20 = 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.11 (Kieselgel 60, Aluminum Merck; CHCl 3, CH 3 OH / H 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
25 8247325 82473
Esimerkki 10: l-0-heksadesyyli-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriiniExample 10: 1-O-Hexadecyl-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine
Seosta, jossa on 1 g L-seriiniä, 1,9 ml 0,1 M asetaatti-puskuria (pH 5,6), jossa on 0,1 M kalsiumkloridia, 40 mg l-0-heksadesyyli-2-desoksi-glysero-fosforihappo-etyyliesteriä, 2 ml eetteri/kloroformia (9:1, v/v) ja 100 mg fosfolipaasi-D-preparaattia, joka on saatu noin 500 g:sta valkokaalia, sekoitetaan voimakkaasti 40 tuntia 40°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään 4,35 ml 0,1 M etyleenidiamiinitetra-etikkahappoa. Orgaaninen liuotin poistetaan johtamalla liuokseen typpeä. Seosta ja 4,3-kertainen tilavuus kloroformi-metanolia (5:8, v/v) sekoitetaan 30 minuuttia ja tällöin eronnut, reagoiman seriini erotetaan imun avulla. Suodosta ja 1 tilavuus vettä ja 3,7 tilavuutta kloroformia sekoitetaan 10 minuuttia, orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan. Saatu jäännös erotetaan pylväskromatograafisesti 20 g:11a karboksimetyylisellu-loosaa (Servacel CM 52), jolloin eluointi suoritetaan peräkkäin 75 ml:11a kloroformia (jae 1), kulloinkin 500 ml:lla kloroformi/metanolia (9:1, 8:2, 7:3, 1:1, v/v), jakeet 2-5. Lopputuote saadaan puhtaassa muodossa jakeesta 5.A mixture of 1 g of L-serine, 1.9 ml of 0.1 M acetate buffer (pH 5.6) with 0.1 M calcium chloride, 40 mg of 1-O-hexadesyl-2-deoxy-glycerol phosphoric acid ethyl ester, 2 ml of ether / chloroform (9: 1, v / v) and 100 mg of phospholipase D preparation obtained from about 500 g of white cabbage are stirred vigorously for 40 hours at 40 ° C. After cooling to room temperature, 4.35 ml of 0.1 M ethylenediaminetetraacetic acid are added. The organic solvent is removed by introducing nitrogen into the solution. The mixture and 4.3 times the volume of chloroform-methanol (5: 8, v / v) are stirred for 30 minutes, at which time the separated, reacted serine is filtered off with suction. The filtrate and 1 volume of water and 3.7 volumes of chloroform are stirred for 10 minutes, the organic phase is separated and evaporated. The residue obtained is separated by column chromatography on 20 g of carboxymethylcellulose (Servacel CM 52), eluting successively with 75 ml of chloroform (fraction 1), each time with 500 ml of chloroform / methanol (9: 1, 8: 2, 7: 3, 1: 1, v / v), verses 2-5. The final product is obtained in pure form from fraction 5.
Saanto: 15 mg (33 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 15 mg (33% of theory) of pure product
Rf: 0,13 (Merck, Kieselgel 60, valmislevyt; CHC13/CH30H/H20= 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.13 (Merck, Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 3 OH / H 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
Tämän menetelmän kanssa analogisesti valmistetaan esimerkkien 11 - 21 yhdisteet.In analogy to this method, the compounds of Examples 11 to 21 are prepared.
Esimerkki 11: l-O-heksadesyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-qlysero-3-fosfo-L-seriini 26 82 473 l-O-heksadesyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-glysero-3-fosfo-koliinista (40 mg)Example 11: 10-Hexadecyl-2-O- (2,2,2-trifluoroethyl) -chlyero-3-phospho-L-serine 26 82 473 10-Hexadecyl-2-O- (2,2,2-trifluoroethyl) -glyero-3-phosphocholine (40 mg)
Saanto: 12 mg (30 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 12 mg (30% of theory) of pure product
Rf: 0,13 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl^/CH^OH/^C^ 50:25:4, v/v/v)Rf: 0.13 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 2 OH / CH 2 Cl 2: 25: 4, v / v / v)
Esimerkki 12: l-O-heksadesyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)qlysero-3-fosfo-L-seriini l-O-heksadesyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-glysero-3-fosforihappo-2-bromimetyyliesteristä (40 mg)Example 12: 10-Hexadecyl-2-O- (2,2,2-trifluoroethyl) glycero-3-phospho-L-serine 10-Hexadesyl-2-O- (2,2,2-trifluoroethyl) -glyero-3 -phosphoric acid 2-bromomethyl ester (40 mg)
Saanto: 13,5 mg (35 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 13.5 mg (35% of theory) of pure product
Rf: 0,13 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHC13/CH.j0H/H20= 50 : 25: 4, v/v/v).Rf: 0.13 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 2 OH / H 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 13: l-kloori-l-desoksi-2-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini l-kloori-l-desoksi-2-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfokoliinistä (4 0 mg)Example 13: 1-Chloro-1-deoxy-2-O-hexadesyl-glycero-3-phospho-L-serine from 1-chloro-1-deoxy-2-O-hexadesyl-glycero-3-phosphocholine (40 mg)
Saanto: 15 mg (37 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 15 mg (37% of theory) of pure product
Rf: 0,14 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl3/CH3OH/H20= 50:25:4. v/v/v).Rf: 0.14 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 3 OH / H 2 O = 50: 25: 4. V / v / v).
Esimerkki 14: 1-0- (2,2,2-trifluorietyyli)-2-O-heksadesyyli-qlysero-3-fosfo-L-seriini 1-0-(2,2,2-trifluroietyyli)-2-O-heksadesyyli-glysero-Example 14: 1-O- (2,2,2-Trifluoroethyl) -2-O-hexadecyl-glycero-3-phospho-L-serine 1-O- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-O- hexadecyl-glycerol
IIII
27 8 2 4 7 3 3-fosfokoliinista (40 mg)27 8 2 4 7 3 3-phosphocholine (40 mg)
Saanto: 18 mg (44 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 18 mg (44% of theory) of pure product
Rf: 0,13 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl^/CH^OH/^C^ 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.13 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 2 OH / CH 2 Cl 2: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 15: 1-O-eikosanyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini l-0-eikosanyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo-n-butyyliesteristäExample 15: 1-O-Eicosanyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine from 1-O-eicosanyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid n-butyl ester
Saanto: 14,5 mg (34 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 14.5 mg (34% of theory) of pure product
Rf: 0,15 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl-j/CH^OH/^C^ 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.15 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 2 OH / CH 2 Cl 2: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 16: l-0-triakontyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo- L-seriini . l-0-triakontyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo- etyyliesteristä (60 mg)Example 16: 1-O-Triacontyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-L-serine. 1- O-Triacontyl-2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phosphoric acid ethyl ester (60 mg)
Saanto: 14 mg (33 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 14 mg (33% of theory) of pure product
Rf: 0,20 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl^/CH^OH/I^C^ 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.20 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 2 OH / CH 2 Cl 2: 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 17: l-Q-oktadesyyli-2-Q-(2,2,2-trifluorietyyli)-qlysero-3-fosfo-L-seriini l-O-oktadesyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-glysero- 28 82473 3-fosforihappo-bromimetyyliesteristä (40 mg)Example 17: 10-Octadecyl-2-Q- (2,2,2-trifluoroethyl) -glycero-3-phospho-L-serine 10-Octadecyl-2-O- (2,2,2-trifluoroethyl) -glycero- 28 82473 from 3-phosphoric acid bromomethyl ester (40 mg)
Saanto: 13,5 g (32 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 13.5 g (32% of theory) of pure product
Rf: 0,14 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl·^/CH^OH/t^O^ 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.14 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 2 OH / CH 2 Cl 2: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 18: 1.2- di-Q-heksadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini 1.2- di-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfokoliinista (40 mg)Example 18: 1,2-Di-Q-hexadesyl-glycero-3-phospho-L-serine from 1,2-di-O-hexadesyl-glycero-3-phosphocholine (40 mg)
Saanto: 13 mg (32 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 13 mg (32% of theory) of pure product
Rf: 0,22 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHC13/CH30H/H20= 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.22 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 3 OH / H 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 19: l-O-eikosanyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-qlysero-3-fosfo-L-seriini l-O-eikosanyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-glysero-3-fosfokoliinista (40 mg)Example 19: 10-Eicosananyl-2-O- (2,2,2-trifluoroethyl) -glycero-3-phospho-L-serine 10-Eicosanyl-2-O- (2,2,2-trifluoroethyl) -glycero- 3-phosphocholine (40 mg)
Saanto: 16 mg (40 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 16 mg (40% of theory) of pure product
Rf: 0,14 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHC13/CH30H/H20= 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.14 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 3 OH / H 2 O = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 20: 1- kloori-l-desoksi-3-O-(cis-9-oktadesenwli) -glysero- 2- fosfo-L-seriini 1- kloori-l-desoksi-3-O-(cis-9-oktadesenyyli)-glysero- 2- fosforihappoetyyliesteristä (40 mg)Example 20: 1-Chloro-1-deoxy-3-O- (cis-9-octadenyl) -glycero-2-phospho-L-serine 1-Chloro-1-deoxy-3-O- (cis-9-octadenyl) ) -glycero-2-phosphoric acid ethyl ester (40 mg)
Saanto: 15,5 mg (34 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 15.5 mg (34% of theory) of pure product
IIII
29 8247329 82473
Rf: 0,13 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHC1.j/CH.j 011/1^0= 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.13 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3 / CH 2 = 0: 1/0 = 50: 25: 4, v / v / v).
Esimerkki 21: 1-0-(2-metoksi-oktadesyYli)-2-kloori-2-desoksi-glysero- 3-f osf o-L-seriim 1-0-(2-metoksi-oktadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero- 3-fosforihappoetyyliesteristä (50 mg)Example 21: 1-O- (2-Methoxy-octadecyl) -2-chloro-2-deoxy-glycero-3-phospho-serum 1-O- (2-methoxy-octadecyl) -2-chloro-2- deoxy-glyero-3-phosphoric acid ethyl ester (50 mg)
Saanto: 16 mg (28 % teoreettisesta) puhdasta tuotettaYield: 16 mg (28% of theory) of pure product
Rf: 0,15 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl^/0^011/1120= 50:25:4, v/v/v).Rf: 0.15 (Merck Kieselgel 60, finished plates; CHCl 3/0 ^ 011/1120 = 50: 25: 4, v / v / v).
Claims (3)
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27823185 | 1985-07-03 | ||
| DD27823185A DD238979A1 (en) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF O-ALKYL GLYCEROPHOSPHOSERIN ANALOG |
| DD27823085 | 1985-07-03 | ||
| DD27823085A DD238978A1 (en) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-O-ALKYL-I-DES OXY-1 HALOGENGLYCERO-3-PHOSPHO-L-SERINES |
| DD27856185 | 1985-07-15 | ||
| DD27856285 | 1985-07-15 | ||
| DD27856085 | 1985-07-15 | ||
| DD27856185A DD239209A1 (en) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF O-ALKYL SUBSTITUTED GLYCERO AND DESOXYGLYCEROPHOSPHO SERINES |
| DD27856085A DD239208B1 (en) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-O-ALKYL-2-O-TRIFLUORALKYLGLYCEROPHOSPHO-L-SERINES |
| DD27856285A DD239405A1 (en) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | PROCESS FOR PREPARING TRIFLUORO ALKYL GLYCEROPHOSPHO-L-SERINES |
| PCT/EP1986/000390 WO1987000173A1 (en) | 1985-07-03 | 1986-07-02 | Derivatives of glycero-3(2)-phospho-l-serine and pharmaceutical preparations containing them |
| EP8600390 | 1986-07-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870732A FI870732A (en) | 1987-02-20 |
| FI870732A0 FI870732A0 (en) | 1987-02-20 |
| FI82473B true FI82473B (en) | 1990-11-30 |
| FI82473C FI82473C (en) | 1991-03-11 |
Family
ID=27509737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870732A FI82473C (en) | 1985-07-03 | 1987-02-20 | Process for the preparation of pharmacologically valuable glycero-3 (2) -phospho-L-cerine derivatives |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0229128B1 (en) |
| JP (1) | JPH0751588B2 (en) |
| DE (1) | DE3671630D1 (en) |
| DK (1) | DK167978B1 (en) |
| FI (1) | FI82473C (en) |
| HU (1) | HU198076B (en) |
| NO (1) | NO169171C (en) |
| WO (1) | WO1987000173A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1249063B (en) * | 1991-05-28 | 1995-02-11 | Fidia Spa | USE OF PHOSPHOLIPIDIC DERIVATIVES FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS HAVING IMMUNOSOPPRESSIVE ACTIVITY |
| ES2034885B1 (en) * | 1991-07-10 | 1994-03-01 | Menarini Lab | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CETOALQUILGLICEROFOSFOLIPIDOS. |
| DE4229877C2 (en) * | 1992-09-04 | 1994-09-15 | Max Delbrueck Centrum | Phospho- or phosphono- (N-acyl) -serines and their preparation |
| IT1311929B1 (en) * | 1999-04-28 | 2002-03-20 | Chemi Spa | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHOSPHATIDYLSERINS. |
| WO2005077963A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Institut Superieur Agricole De Beauvais | Saccharide and itol derivatives having an o-alkyl group or an o-alkyl group and an o-n butanyl group, uses as medicines in tumoral or benign proliferative pathologies |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1123142B (en) * | 1979-09-14 | 1986-04-30 | Lpb Ist Farm | USE OF GLYCERYLPHOSPHORIL DERIVATIVES IN THE THERAPY OF DYSLIPEMIA AND HEPATITIS, AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| DD222595A1 (en) * | 1984-01-24 | 1985-05-22 | Zi F Molekularbiologie | PROCESS FOR PREPARING 1-0-ALKYL-2-0- (2,2,2-TRIFLUORETHYL) GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINES |
-
1986
- 1986-07-02 WO PCT/EP1986/000390 patent/WO1987000173A1/en active IP Right Grant
- 1986-07-02 DE DE8686904150T patent/DE3671630D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-02 JP JP61503925A patent/JPH0751588B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-02 EP EP86904150A patent/EP0229128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-03 HU HU862805A patent/HU198076B/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-20 FI FI870732A patent/FI82473C/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-27 NO NO87870834A patent/NO169171C/en unknown
- 1987-03-02 DK DK106287A patent/DK167978B1/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI82473C (en) | 1991-03-11 |
| EP0229128A1 (en) | 1987-07-22 |
| DK106287A (en) | 1987-03-02 |
| JPS63500658A (en) | 1988-03-10 |
| DK167978B1 (en) | 1994-01-10 |
| JPH0751588B2 (en) | 1995-06-05 |
| NO169171C (en) | 1992-05-20 |
| NO870834D0 (en) | 1987-02-27 |
| NO169171B (en) | 1992-02-10 |
| WO1987000173A1 (en) | 1987-01-15 |
| DE3671630D1 (en) | 1990-07-05 |
| DK106287D0 (en) | 1987-03-02 |
| HUT43861A (en) | 1987-12-28 |
| FI870732A (en) | 1987-02-20 |
| HU198076B (en) | 1989-07-28 |
| FI870732A0 (en) | 1987-02-20 |
| NO870834L (en) | 1987-02-27 |
| EP0229128B1 (en) | 1990-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU681619B2 (en) | Lipid prodrugs for oral administration | |
| CZ541288A3 (en) | 4'-phosphate epipodophyllotoxin glucosides, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
| EP0237051B1 (en) | Prodrug compounds, process for the preparation thereof and sustained release preparation comprising the same | |
| Amann et al. | New potent Sialyltransferase inhibitors—synthesis of donor and of transition‐state analogues of Sialyl donor CMP‐Neu5Ac | |
| US4734225A (en) | D-mannite derivatives as starting products for the synthesis of phospholipids | |
| EP0092190A2 (en) | Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| US4916249A (en) | Glycero-3(2)-phospho-L-serine derivatives and salts thereof | |
| JP3102798B2 (en) | Inositol derivatives, formulations containing them and their use | |
| FI82473B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT VAERDEFULLA GLYCERO-3 (2) -FOSFO-L-CERINDERIVAT. | |
| JPH0531560B2 (en) | ||
| US4163748A (en) | Propane-1,3-diol phosphatides and method of preparing the same | |
| DK167810B1 (en) | Alkylphosphonoserine, a process for preparing it, and a pharmaceutical preparation which comprises such a compound | |
| Wakamiya et al. | Preparations of N. ALPHA.-Fmoc-O-((Benzyloxy) hydroxyphosphinyl). BETA.-Hydroxy. ALPHA.-Amino Acid Derivatives. | |
| US6096916A (en) | Synthesis of D-3 phosphorylated phosphoinositides and analogues | |
| AU690805B2 (en) | Heteroaryl-substituted deoxy glycero-phosphoethanolamines | |
| EP0257762B1 (en) | Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent | |
| TWI404723B (en) | Probe compounds for protein tyrosine phosphatase (ptp) and precursors thereof | |
| JPH0421694A (en) | Novel nucleoside-phospholipid complex | |
| JPH0696590B2 (en) | Novel 5-fluoro-2'-deoxyuridine-3'-phosphate derivative and salt thereof | |
| Artyushin et al. | Propargyl-substituted phosphonocarboxylates: efficient synthesis and application to click chemistry | |
| EP2270021A1 (en) | Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability | |
| JP2796089B2 (en) | Method for producing phospholipid derivative | |
| AU750407B2 (en) | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals | |
| CN101550162B (en) | Fostriecin derivant and pharmaceutical usage thereof | |
| JPH0560476B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA |