DD239405A1 - PROCESS FOR PREPARING TRIFLUORO ALKYL GLYCEROPHOSPHO-L-SERINES - Google Patents
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Abstract
Es ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 1-0-Trifluoralkylglycerophospho-L-serinen zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden 0-Trifluoralkylglycerophosphorsaeurealkylester mit L-Serin in Gegenwart von Phospholipase D umgesetzt.It is the object of the invention to develop a process for the preparation of 1-0-trifluoroalkylglycerophospho-L-serines. According to the invention, 0-trifluoroalkylglycerophosphoric acid alkyl esters are reacted with L-serine in the presence of phospholipase D.
Description
Zahlen 0,1,2,3 bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Trifluorylkylglycerophosphorsäurealkyiester der allgemeinen Formel II,Numbers are 0,1,2,3, and of their salts, characterized in that Trifluorylkylglycerophosphorsäurealkyiester of the general formula II,
CH -0-(CH2)n-CF3 ICH-O- (CH 2 ) n -CF 3 I
CH-O-RCHOIR
• ι · 0• ι · 0
CH2-0-r^-0-(CH2)m-XCH 2 -O-r ^ -O- (CH 2 ) m -X
°~ · · ' : '° ~ · · ':'
in der R und η die bereits genannten Bedeutungen haben, X die Bedeutungen H, OH, F, Cl, Br, CH3, NH2, NHCN3, N(CH3J2, N(CH3J3 besitzt und m für die Zahlen 2 bis 5 steht, wobei m auch die Zahl 1 sein kann, falls X ein Wasserstoffatom bedeutet, mit L-Serin in Gegenwart von Phospholipase D umsetzt.in which R and η have the meanings already mentioned, X has the meanings H, OH, F, Cl, Br, CH 3 , NH 2 , NHCN 3 , N (CH 3 J 2 , N (CH 3 J 3 and m for the numbers 2 to 5, where m can also be the number 1, if X is a hydrogen atom, with L-serine in the presence of phospholipase D is reacted.
Verfahren zur Herstellung von 1-0-Trifluoralkylglycerophospho-L-serin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkylrest mit 5 bis 30 C-AtomenA process for the preparation of 1-0-Trifluoralkylglycerophospho-L-serine derivatives of the general formula I in which R is an alkyl radical having 5 to 30 carbon atoms
22n3 CH-O-R0 22n 3 CH-OR 0
j ii :. -j ii:. -
' : CH^-O-'P-O-CH^-CHp-CH-COOH': CH ^ -O-'P-O-CH ^ -CHp-CH-COOH
OH NH2 ' OH NH 2 '
und η die Zahlen 0,1,2,3 bedeuten und von deren Salzen. Die Verbindungen haben eine enge strukturelle Beziehung zu Phosphatidylserinen, die Bestandteil jeder tierischen und pflanzlichen Zelle und anzahlreichen biochemischen Prozessen der Zelle beteiligt sind. Die Verbindungen der Formel I besitzen anstelle der in den Phosphatidylserinen im allgemeinen vorhandenen Acylgruppen Alkylgruppierungen und sind damit durch Phospholipasen A1 und A2 nicht spaltbar. Diese erhöhte Biostabilität ist zum Beispiel für Untersuchungen und für die Beeinflussung einer Reihe zellulärer Prozesse, bei denen Phosphatidylserine beteiligt sind, von Bedeutung, da ihre Bioverfügbarkeit, verglichen mit der natürlicher Phosphatidylserine, vergrößert istand η are the numbers 0,1,2,3 and their salts. The compounds have a close structural relationship with phosphatidylserines, which are part of every animal and plant cell and numerous biochemical processes of the cell. Instead of the acyl groups generally present in the phosphatidylserines, the compounds of the formula I have alkyl groups and are therefore not cleavable by phospholipases A 1 and A 2 . This increased biostability is important, for example, for studies and for influencing a number of cellular processes involving phosphatidylserines, as their bioavailability is increased compared to that of natural phosphatidylserines
Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutigsche bzw. chemische Industrie. Field of application of the invention is the pharmaceutical or chemical industry.
Es ist bekannt, daß sich Phosphatidylserine durch Kondensation von Phosphatidsäuren mit Serinderivaten oder durch Umsetzung von acylsubstituierten Glycerolhalohydrinen mit Phosphoserinen synthetisieren lassen (A. J. Slotboom et al., Chem.It is known that phosphatidylserines can be synthesized by condensation of phosphatidic acids with serine derivatives or by reaction of acyl-substituted glycerol halohydrins with phosphoserines (A.J. Slotboom et al., Chem.
Phys. Lipids, 5 [1970] 310-397; H. Eibl, Chem. Phys. Lipids, 26 [1980] 405-429; A. Hermetter et al., Chem. Phys. Lipids, 30 [1982]Phys. Lipids, 5 [1970] 310-397; H. Eibl, Chem. Phys. Lipids, 26 [1980] 405-429; Hermetter et al., Chem. Phys. Lipids, 30 [1982]
Auch in enzymatisch katalysierten Umsetzungen, bei denen der Phosphatidylrest natürlicher Phospholipide, zum Beispiel Eilecithin, auf Serin übertragen wird, sind Phosphatidylserine erhalten worden (P.Comfurius et al., Biochim. Biophys. Acta, 488 [1977] 36-42).Phosphatidylserines have also been obtained in enzymatically catalyzed reactions in which the phosphatidyl moiety of natural phospholipids, for example egg lecithin, is transferred to serine (P.Comfurius et al., Biochim. Biophys. Acta, 488 [1977] 36-42).
Diese Methode wurde bisher nur vereinzelt angewendet, da ablaufende Nebenreaktionen, zum Beispiel Hydrolyse, ihre Anwendung einschränkt.This method has hitherto been used only occasionally, since ongoing side reactions, for example hydrolysis, restrict their use.
Methoden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bisher noch nicht beschrieben worden.Methods for the preparation of compounds of the general formula I have not yet been described.
Es ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu entwickeln.It is the object of the invention to develop a process for the preparation of compounds of general formula I.
Erfindungsgemäß werden die Trifluoralkylglycerophospho-L-serin-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man Trifluoralkylglycerophosphorsäurealkylester der allgemeinen Formel II,According to the invention, the trifluoroalkylglycerophospho-L-serine derivatives of general formula I are prepared by reacting alkyl trifluoralkylglycerophosphates of general formula II,
CH2-O-CCH2)n-CF3 CH 2 -O-CCH 2 ) n -CF 3
CH-O-R0 CH-OR 0
in der R und η die bereits genannten Bedeutungen haben, X die Bedeutungen H, OH, F, Cl, Br, CH3, NH2, NHCH3, N(CH3J2, N(CH3J3 besitzt und m für die Zahlen 2 bis 5 steht, wobei m auch die Zahl 1 sein kann, falls X ein Wasserstoffatom bedeutet, mit L-Serin in Gegenwart von Phospholipase D, die im allgemeinen nach an sich bekannten Verfahren aus Weißkohl isoliert wird, umsetzt.in which R and η have the meanings already mentioned, X has the meanings H, OH, F, Cl, Br, CH 3 , NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 J 2 , N (CH 3 J 3 and m for the numbers 2 to 5, where m can also be the number 1, if X represents a hydrogen atom, with L-serine in the presence of phospholipase D, which is generally isolated by methods known per se from white cabbage.
Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man ein Phospholipid vom Typ Il in einer konzentrierten wäßrigen Lösung von L-Serin, die einen Puffer, zum Beispiel Acetat- oder Tris-Puffer, der einen pH-Wert von 4,8 bis 8 aufweist, sowie ein Calciumsalz, zum Beispiel Calciumchlorid (vorzugsweise 0,01 bis 0,1 M) enthält, in Gegenwart von Phospholipase D bei Temperatur zwischen 0 und 60 Grad C zur Reaktion bringt. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch Ether oder ein Gemisch von Ether mit einem weiteren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, zuzusetzen und die Umsetzung unter intensiver Durchmischung vorzunehmen. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Zeitraum von 0,5 bis 24 Stunden.The reaction is carried out by reacting a type II phospholipid in a concentrated aqueous solution of L-serine containing a buffer, for example acetate or Tris buffer, having a pH of 4.8 to 8, and Calcium salt, for example calcium chloride (preferably 0.01 to 0.1 M), in the presence of phospholipase D at temperature between 0 and 60 degrees C brings to reaction. It is advantageous to add to the reaction mixture ether or a mixture of ether with a further organic solvent, for example chloroform, and to carry out the reaction with thorough mixing. The reaction is generally carried out in a period of 0.5 to 24 hours.
Nach der Zugabe einer 0,1 M EDTA-Lösung zur Inaktivierung des Enzyms, wird das synthetisierte Phosphatidylserin-Analoge in üblicherweise isoliert und meist mit chromatographischen Methoden gereinigt.After adding a 0.1 M EDTA solution to inactivate the enzyme, the synthesized phosphatidylserine analog is usually isolated and purified, usually by chromatographic methods.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Synthese von racemischen Glycerophospho-L-serin-Derivaten und der entsprechenden optischen Steroisomeren.The process according to the invention enables the synthesis of racemic glycerophospho-L-serine derivatives and the corresponding optical stereoisomers.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch aktiv. Sie zeigen starke Antitumor-Wirksamkeit und vermögen zum Beispiel die Zeilproliferation von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen bereits bei sehr niedrigen Konzentrationen zu hemmen.The compounds according to the invention are biologically active. They show strong antitumor activity and, for example, are able to inhibit the cell proliferation of Ehrlich ascites tumor cells even at very low concentrations.
Tabelle 1 zeigt die konzentrationsabhängige Wachstumshemmung durch 2-0-Hexadecyl-1-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3-phospho-L-serin (Formel I: R = C16H33, η = 1).Table 1 shows the concentration-dependent growth inhibition by 2-0-hexadecyl-1-0- (2,2,2-trifluoroethyl) glycero-3-phospho-L-serine (formula I: R = C 16 H 33 , η = 1) ,
Wachstumshemmung (%) von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen durch 2-0-Hexadecyl-1-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3-phospho-L-serin in vitroGrowth inhibition (%) of Ehrlich ascitic tumor cells by 2-0-hexadecyl-1-0- (2,2,2-trifluoroethyl) glycero-3-phospho-L-serine in vitro
Konzentration (μ.Μ)Concentration (μ.Μ)
100 20 10 5100 20 10 5
100 74 36 10% Hemmung100 74 36 10% inhibition
Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert: ( The invention is illustrated by the following example: (
2-0-Hexadecyl-1-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3-phospho-L-serin (Formel I: R = Ci6H33, η = 1) Zu einer Lösung von 1 g L-Serin in 1,9 ml 0,1 M Acetatpuffer (pH 5,6), die 0,1 M an CaCI2 ist, werden 40 mg 2-0-Hexadecyl-1 -0-(2,2,2-trifluorethyDglycero-3-phosphocholin (Formel II: R = C16H33, η = 1,m = 2, X = N(CH3J3), 2ml Ether/Chloroform (9:1, v/v, ethanolfrei) und 100mg eines aus 500g Weißkohl gewonnenen Phospholipase-D-Präparates gegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei 40 Grad C wird das Gemisch bei 20 Grad C mit 4,35 ml 0,1 M EDTA-Lösung versetzt, die organische Phase durch Einleiten von Stickstoff verdampft und die wäßrige Phase mit dem 4,3fachen Volumen Chloroform/Methanol (5:8, v/v) 30 Minuten gerührt. Vom hierbei ausfallenden L-Serin wird abgesaugt, das Filtrat mit 1 Volumen Wasser und 3,7 Volumen Chloroform weitere 10 Minuten gerührt. Darauf wird die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an 20g Carboxymethylcellulose (Servacel CM52) säulenchromatographisch getrennt.2-0-hexadecyl-1-0- (2,2,2-trifluoroethyl) -glycero-3-phospho-L-serine (Formula I: R = Ci 6 H 33 , η = 1) To a solution of 1 g of L -Serine in 1.9 ml of 0.1 M acetate buffer (pH 5.6) which is 0.1 M in CaCl 2 , 40 mg of 2-0-hexadecyl-1-O- (2,2,2-trifluoroethylene glycero 3-phosphocholine (Formula II: R = C 16 H 33 , η = 1, m = 2, X = N (CH 3 J 3 ), 2 mL ether / chloroform (9: 1, v / v, ethanol free) and 100 mg After 4 hours of stirring at 40 ° C, the mixture is treated at 20 ° C with 4.35 ml of 0.1 M EDTA solution, the organic phase is evaporated by passing in nitrogen and the aqueous phase is stirred with 4.3 times the volume of chloroform / methanol (5: 8, v / v) for 30 minutes, the resulting precipitated L-serine is filtered off with suction, the filtrate is stirred with 1 volume of water and 3.7 volumes of chloroform for a further 10 minutes The organic phase is then separated off and concentrated, and the residue obtained is added to 20 g of carboxymethylcellulose (Servacel CM52) separated by column chromatography.
Nach Elution mit 75ml Chloroform (Fraktion 1), je 500ml Chloroform/Methanol (9:1,8:2,7:3,1:1, v/v; Fraktionen 2 bis 5) wird das Phosphatidylserin-Analoge durch Einengen der Fraktion 5 in reiner Form erhalten (18 mg). DC (Merck Kieselgel 60, Fertigplatte): Rf 0,13 (CHCI3ZCH3H20,50:24:4, v/v/v).After elution with 75 ml of chloroform (fraction 1), 500 ml of chloroform / methanol (9: 1.8: 2.7: 3.1: 1, v / v, fractions 2 to 5), the phosphatidylserine analogue is removed by concentration of the fraction 5 in pure form (18 mg). TLC (Merck Kieselgel 60, finished plate): Rf 0.13 (CHCl 3 ZCH 3 H 2 0.50: 24: 4, v / v / v).
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Cited By (1)
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| EP0338407A1 (en) * | 1988-04-19 | 1989-10-25 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | New alkylphosphonoserines, methods for preparing them, and pharmaceutical substances containing them |
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| WO1989010370A1 (en) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Cl-Pharma Aktiengesellschaft | New alkylphosphono- and phosphoserines, method for preparing them, and pharmaceutical substances containing them |
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